使用动态PET进行肝炎症分析
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月15日提交的美国临时专利申请第62/630,982号的优先权，该临时专利申请通过引用整体包含在此。
背景技术
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)影响了30％的总体群体，并且是肝脏相关并发症和死亡的首要因素。当由于除了过量酗酒并且与胰岛素耐药性相关的因素而使得脂肪沉积至肝脏(脂肪变性)时，NAFLD发生。
非酒精性脂肪肝炎(NASH)是NAFLD的一种更为严重的形式。肝脏中的脂肪累积导致肝细胞(肝脏细胞)炎症和损伤。NASH除了导致肝癌和肝脏衰竭之外，还可后续导致肝硬化，在该状况下，肝脏由于肝脏瘢痕化(肝纤维化)而无法正常运作。5-10％的NAFLD患者(即，美国500万-1000万人)将患上Nash，并且与仅患有肝脂肪变性相比较，Nash与更高的肝脏相关死亡率相关联。
就NAFLD而言，标识NASH以及将NASH与NAFLD进行区分是患者管理的重要部分。当前尚无能够定量肝脏炎症的现有成像技术，而定量肝脏炎症对于NASH评估而言至关重要。当前用于标识肝细胞炎症的传统方法是肝脏活检(提取组织)，随后进行临床组织病理学(对提取的组织进行显微镜检查)。
然而，肝脏活检存在许多问题。该程序是有创的，并且可能导致活检部位疼痛、出血、感染或意外损伤身体中的其他器官。进一步地，临床组织病理学需要对组织进行处理，并且由专家病理学家进行分析。这就导致活检执行的时间与获取结果的时间之间存在较大延迟，在许多情况下，该延迟高达一周。取决于由程序医师采集的活检样本，结果可能显著不同，并且不同的病理学家的解读也可能导致结果显著不同，该结果也可能在恰当诊断中引入临床误差。
发明内容
实施例提供了用于使用示踪剂运输动力学成像(诸如，动态正电子发射断层扫描(PET))来评估肝脏炎症和相关联的状况的方法和系统。图像重构设备能够使用示踪剂运输动力学成像(可包括但不限于首过灌注成像)的结果来确定与肝脏中的显像剂的动力学模型相关联的动力学参数。图像重构设备能够基于动力学参数中的一个或多个生成肝评分，诸如表征患者的NASH的肝脏炎症评分。
实施例提供了一种用于表征肝脏炎症的新型基于成像的方法，与传统肝脏活检相比较，该方法更为安全快速。PET扫描作为一种示例性示踪剂运输动力学成像方法，它是一种无创程序，并且避免了可能在活检期间发生的许多并发症(例如，疼痛、出血、感染等)。此外，与临床组织病理学不同，实施例能够在执行PET扫描之后立即提供结果，而在活检的情况下可能一周后才有结果。
一个实施例涉及一种用于确定与肝脏中的显像剂的动力学模型相关联的一个或多个动力学参数的方法，该方法由图像重构设备执行。图像重构设备接收对应于预先确定的时间段的多个显像剂活动。图像重构设备基于多个显像剂活动确定肝脏时间活动曲线和循环输入函数。图像重构设备基于肝脏时间活动曲线和循环输入函数确定与肝脏中的显像剂的动力学模型相关联的一个或多个动力学参数。
另一实施例涉及一种包括图像重构设备的系统。图像重构设备包括处理器和耦合至该处理器的非瞬态计算机可读介质，该非瞬态计算机可读介质包括能能由处理器执行以用于执行上文提到的方法的代码。
下文进一步详细地描述了这些和其他实施例。
术语
在讨论特定实施例之前，需要对一些术语进行详细描述。
“存储器”是可存储电子数据的任何合适的一个或多个设备。合适的存储器可包括非瞬态计算机可读介质，其存储指令，该指令可由处理器执行以用于实现期望的方法。存储器的示例可包括一个或多个芯片、盘驱动等。可使用任何合适的电、光和/或磁操作模式来操作此类存储器。
“处理器”是任何合适的一个或多个数据计算设备。处理器可包括一同运作以完成期望的功能的一个或多个微处理器。处理器可包括CPU，该CPU包括至少一个高速数据处理器，该至少一个高速数据处理器足以处理程序部件以用于执行用户和/或系统生成的请求。CPU可以是微处理器，诸如：AMD的速龙、毒龙和/或皓龙；IBM和/或Motorola的PowerPC；IBM和Sony的Cell处理器；Intel的赛扬、安腾、奔腾、至强和/或XScale；和/或其他处理器。
“显像剂”可以指一种化学化合物，可将其给予至人体并使用示踪剂运输动力学成像技术对其进行跟踪。例如，由于放射性衰变，显像剂可被跟踪。示例性显像剂可包括放射性示踪剂和造影剂。根据各种实施例，放射性示踪剂可结合正电子发射断层扫描(PET)成像使用，并且诸如基于碘酮的造影剂可结合计算机断层扫描(CT)成像使用，诸如基于钆的造影剂可结合磁共振成像(MRI)使用。
“放射性示踪剂(radiotracer/radioactive tracer)”或“放射性标记物”是由于其放射性衰减而可被跟踪的化学化合物。放射性示踪剂可以是其中一个或多个原子已由放射性同位素替代的化学化合物。放射性示踪剂可用作医疗成像系统的一部分，诸如正电子发射断层扫描(PET)。18氟代脱氧葡萄糖(FDG)是放射性示踪剂的示例。放射性示踪剂可具有相关联的放射性剂量，例如，10mCi，并且由医疗成像系统或扫描设备(诸如，PET扫描仪)可检测。
“显像剂活动”或“放射性示踪剂活动”可以指诸如放射性示踪剂的显像剂的放射性。放射性示踪剂活动也可以指一定体积的放射性示踪剂的放射性。例如，一毫升肝组织的放射性示踪剂活动(例如，0.01mCi)。放射性示踪剂活动也可以指放射性示踪剂在一时间段或时间帧期间的放射性。例如，一毫升肝组织在三十秒时间帧中的总放射性示踪剂活动。放射性示踪剂活动也可以指放射性示踪剂活动统计数据，诸如在一时间帧期间在一组织体积中的平均放射性示踪剂活动或放射性示踪剂活动的标准差。
“扫描设备”是一种能够检测显像剂活动(或放射性示踪剂)的设备。PET扫描仪是扫描设备的示例。扫描设备可包含“检测器环(detector ring)”，该检测器环包括“检测器块(detector block)”。检测器块可进一步包括闪烁晶体和光电倍增器。检测器环可由扫描设备使用以用于检测事件或活动，诸如撞击闪烁体的伽马光子。
“重合处理设备”是一种能够解析、处理或解读由扫描设备记录的数据的设备。例如，重合处理设备可以是计算机或其他硬件，其从扫描设备接收诸如时变电流或电压的信号，并且确定那些电流或电压是否对应于重合事件，诸如伽马光子对在几乎同一时间撞击相对或几乎相对的检测器块。
“图像重构设备”是一种能够根据放射性示踪剂活动重构图像的设备。图像重构设备能够生成放射性示踪剂活动在空间和时间上的三维(或更多维)模型。例如，图像重构设备可被用于生成示出一个时间段中在肝脏中的FDG活动。图像重构设备也能够计算放射性示踪剂统计数据，诸如在给定的感兴趣区中的平均FDG活动，或肝脏时间活动曲线和循环输入函数。图像重构设备能够基于这些放射性示踪剂统计数据确定与放射性示踪剂在肝脏中的动力学模型相关联的动力学参数。进一步地，图像重构设备能够基于动力学参数和其他统计数据(诸如，肝脏SUVR)生成多个肝评分。图像重构设备可以与重合处理设备通信，并且可从重合处理设备接收放射性示踪剂活动。图像重构设备可以是计算机，诸如台式计算机或膝上型计算机。
“感兴趣区”(ROI)是可在其上计算统计数据的体积。例如，感兴趣区可以是肝脏或循环组织的体积，可在该体积上计算总放射性示踪剂活动或平均放射性示踪剂活动。一个或多个感兴趣区可被用于估计对应于较大体积的统计数据，或被用于将统计数据与对应于较大体积的统计数据相关联。例如，肝脏组织的不同体积中的多个感兴趣区可被用于估计整个肝脏中的放射性示踪剂活动。
“时间活动曲线”是根据时间函数的放射性示踪剂活动。例如，时间活动曲线可以是根据时间函数表征肝脏中的FDG活动的函数。可使用曲线拟合从数据中导出或估计时间活动曲线。
“输入函数”是一种描述某过程的输入的函数。例如，输入函数可以是时间函数，该时间函数将血液的流动或“输入”(在循环输入函数的情况下)与器官(诸如，肝脏)相关联。
“标准化摄取值”(SUV)是组织的体积内的放射性示踪剂活动与全身的总放射性示踪剂活动的比值。例如，肝脏的标准化摄取值可以是肝脏中检测到的(例如，使用PET扫描)放射性示踪剂活动与全身的放射性示踪剂活动的比值。可根据注射剂量与患者体重的比值确定全身的放射性示踪剂活动。标准化摄取值的测量单位可以是g/mL，或在软组织中作为无单位量测量，其质量密度约为1g/mL。
“标准化摄取值比值”(SUVR)是标准化摄取值的比值。例如，标准化摄取值比值可以是肝脏的标准化摄取值与血液的标准化摄取值的比值。标准化摄取值比值是无单位量，并且可考虑身体因素。
“动力学模型”是一种描述某物运动的模型。例如，动力学模型可以是描述放射性示踪剂(诸如，FDG)在血液供应与肝组织细胞之间的运动的分室模型。动力学模型可由动力学参数表征。
“动力学参数”是用于表征动力学模型的参数。例如，动力学参数可以是速率常量，该速率常量指示某物(例如，显像剂)在分室模型中的隔室之间流动的速率，诸如显像剂从血流流动至干细胞组织中的速率。
“分数血液体积”(vb)是组织的一些体积中血液体积的比例。例如，vb可以指肝脏外的血液比例，并且其补数1-vb可以指肝脏组织内的血液比例。分数血液体积可被用作表征肝脏中的放射性示踪剂(诸如，FDG)的动力学模型的动力学参数。
“从血液到肝组织的速率”(K1)是血液中的显像剂流至肝组织细胞(肝细胞)中的速率。例如，从血液到肝组织的速率可以指FDG由葡萄糖转运蛋白从血液运输至肝组织的速率。从血液到肝组织的速率可被用作表征肝脏中的显像剂的动力学模型的动力学参数。
“从肝组织到血液的速率”(k2)是血液中的显像剂从肝组织细胞运动至血流的速率。从肝组织到血液的速率可被用作表征肝脏中的显像剂的动力学模型的动力学参数。
“磷酸化速率”(k3)是分子磷酸化的速率。例如，磷酸化速率可以指肝脏中的FDG由己糖激酶磷酸化为磷酸FDG-6(FDG-6P)的速率。磷酸化速率可被用作表征肝脏中的显像剂的动力学模型的动力学参数。
“去磷酸化速率”(k4)是分子去磷酸化的速率。例如，去磷酸化速率可以指肝脏中的FDG-6P去磷酸化为FDG的速率。去磷酸化速率可被用作表征肝脏中的显像剂的动力学模型的动力学参数。
“门静脉速率”(ka)是血液中的显像剂在通过门静脉进入肝脏之前流过胃肠系统的速率。门静脉速率可被用作表征肝脏中的显像剂的动力学模型的动力学参数。
“肝动脉分数”(fA)是血液中经由肝动脉流至肝脏中的显像剂相对于经由门静脉流至肝脏中的显像剂的分数。肝动脉分数可被用作表征肝脏中的显像剂的动力学模型的动力学参数。
“肝脂肪变性评分”是一种表征肝脂肪变性的评分。例如，肝脂肪变性评分可对应于NASH-CRN标准或另一评分方案的肝脂肪变性评分。肝脂肪变性评分可具有限定的范围(例如，0-3)，并且可基于评分的值被进一步表征。例如，评分为0或1可对应于“轻度肝脂肪变性”，评分为2可对应于“中度肝脂肪变性”，并且评分为3可对应于“重度肝脂肪变性”。
“肝炎症评分”是一种表征肝炎症的评分。例如，肝炎症评分可对应于NASH-CRN标准或另一评分方案的叶炎症评分和肝细胞气球样评分。肝炎症评分可具有限定的范围(例如，0-5)，并且可基于评分的值被进一步表征。例如，评分为0-2可对应于“轻度炎症”，评分为3可对应于“中度炎症”，并且评分为4-5可对应于“重度炎症”。
“肝纤维化”是一种表征肝纤维化的评分。例如，肝纤维化评分可对应于由NASH-CRN标准或另一评分或分期方案限定的纤维化分期。肝纤维化评分可具有限定的范围(例如，0-4)。
附图说明
图1示出了根据一些实施例的示例性系统的框图。
图2示出了根据一些实施例的示例性图像重构设备的框图。
图3示出了根据一些实施例的示例性方法的流程图。
图4示出了根据各种实施例的肝脏和肝脏感兴趣区的图形表示。
图5示出了根据各种实施例的肝脏的三分室模型和双血液输入模型。
图6示出了根据各种实施例的优化导出的双血液输入函数和该函数来自肝动脉和门静脉的分量的示例，该分量为：图像导出的单血液输入函数和门静脉输入函数(PVIF)。
图7A示出了根据各种实施例的使用单血液输入函数的肝脏时间活动曲线的拟合。
图7B示出了根据各种实施例的使用基于群体的双血液输入函数的肝脏时间活动曲线的拟合。
图7C示出了根据各种实施例的使用优化导出的双血液输入函数的肝脏时间活动曲线的拟合。
图7D示出了根据各种实施例的对应于使用单血液输入函数的肝脏时间活动曲线的拟合的残差。
图7E示出了根据各种实施例的对应于使用基于群体的双血液输入函数的肝脏时间活动曲线的拟合的残差。
图7F示出了根据各种实施例的对应于使用优化导出的双血液输入函数的肝脏时间活动曲线的拟合的残差。
图8示出了根据各种实施例的肝脏时间活动曲线与不同的输入函数模型拟合的赤池信息准则值。
图9示出了根据各种实施例的由不同的输入函数模型估计的FDG K1值。
图10A示出了根据各种实施例的组织病理学炎症评分与由图像导出的单血液输入函数估计的FDG K1之间的关联。
图10B示出了根据各种实施例的组织病理学炎症评分与由基于群体的双血液输入函数估计的FDG K1之间的关联。
图10C示出了根据各种实施例的组织病理学炎症评分与由优化导出的双血液输入函数估计的FDG K1之间的关联。
图11示出了根据各种实施例的磁共振质子密度脂肪分数(MR-PDFF)与脂肪变性评分之间的相关性。
图12示出了根据各种实施例的磁共振超声弹性成像术(MRE)与组织学纤维化评分之间的相关性。
图13示出了根据各种实施例的具有三个示例性ROI的代表性动态FDG PET K1图像。
图14示出了根据各种实施例的FDG K1与肝炎症评分之间的相关性。
图15示出了根据各种实施例的FDG K1与NAFLD活动性评分之间的相关性。
图16A示出了根据各种实施例的动力学参数k2与肝炎症之间的相关性。
图16B示出了根据各种实施例的动力学参数k3与肝炎症之间的相关性。
图16C示出了根据各种实施例的动力学参数k4与肝炎症之间的相关性。
图16D示出了根据各种实施例的动力学参数Ki与肝炎症之间的相关性。
图16E示出了根据各种实施例的肝脏标准化摄取值与肝炎症之间的相关性。
图17示出了根据各种实施例的由组织学炎症区分的K1分布的三个图示。
图18示出了根据各种实施例的每位患者中的分段之间的K1值的变异性。
图19A示出了根据各种实施例的具有低炎症分数和高炎症分数的患者中的分段K1值。
图19B示出了根据各种实施例的具有低NAS分数和高NAS分数的患者中的分段K1值。
图20A示出了根据各种实施例的MRI PDFF评分与组织学脂肪变性评分之间的相关性的图。
图20B示出了根据各种实施例的MRE值与Kleiner组织学纤维化评分之间的相关性的图。
图21A示出了根据各种实施例的FDG K1与肝炎症评分之间的相关性。
图21B示出了根据各种实施例的FDG K1与NAS评分之间的相关性。
图22A示出了根据各种实施例的组织学肝炎症与FDG从肝组织运输至血浆的速率(k2)之间的相关性的图。
图22B示出了根据各种实施例的组织学肝炎症与FDG由细胞中的己糖激酶磷酸化为磷酸FDG-6的速率(k3)之间的相关性的图。
图22C示出了根据各种实施例的组织学肝炎症评分与FDG去磷酸化的速率(k4)之间的相关性的图。
图22D示出了根据各种实施例的组织学肝炎症与FDG净流入速率(Ki)之间的相关性的图。
图22E示出了根据各种实施例的组织学肝炎症与SUV之间的相关性的图。
图23A示出了根据各种实施例的K1与重度炎症和轻度炎症之间的关联的ROC AUC曲线。
图23B示出了根据各种实施例的K1与高非酒精性脂肪肝活动性评分和低非酒精性脂肪肝活动性评分之间的关联的ROC AUC曲线。
图24A示出了根据各种实施例的22名患者中的每一位患者的八个分段中的K1的平均值(加上或减去变化)。
图24B示出了根据各种实施例的那些具有轻度炎症或重度炎症之间的不同的分离。
图24C示出了根据各种实施例的那些具有低NAS高NAS(低NAS≤4并且高NAS>4)之间的不同的分离。
具体实施方式
实施例涉及用于确定与肝脏中的显像剂的动力学模型相关联的一个或多个动力学参数的方法和系统。这些动力学参数可被用于确定可被用于评估患者的NAFLD和NASH的肝评分。动力学参数可由图像重构设备基于多个显像剂活动确定，该多个显像剂活动可被收集例如作为示踪剂运输动力学成像技术的一部分，包括但不限于：PET扫描、计算机断层摄影(CT)扫描、磁共振成像(MRI)等。下文结合PET扫描对实施例进行了讨论。然而，实施例并不限于使用PET扫描，并且也可结合各种实施例使用其他动态示踪剂运输动力学成像技术。
肝脏中的显像剂的动力学模型描述了显像剂预期是如何运动穿过肝脏和周围组织的，包括循环系统。结合与PET成像结合使用的示例性放射性示踪剂18氟代脱氧葡萄糖(FDG)对实施例进行了讨论。然而，实施例并不限于使用FDG，并且可结合本文讨论的示踪剂动力学建模方法使用其他类型的放射性示踪剂或显像剂。FDG例如由肝组织细胞从血流中吸收，并且也由肝组织细胞释放至血流中。这些过程发生的速率分别由动力学速率参数K1和k2描述。额外地，肝细胞中的FDG磷酸化为FDG-6P(导致肝细胞FDG下降)，并且FDG-6P去磷酸化为FDG(导致肝细胞FDG升高)。这些过程发生的速率分别由动力学速率参数k3和k4描述。这些动力学参数部分地表征了肝脏中的显像剂的动力学模型。
图像重构设备能够基于多个显像剂活动确定这些动力学参数，而进而可通过分析示踪剂运输动力学成像数据确定该多个显像剂活动。显像剂活动可被用于生成肝脏时间活动曲线(TAC)和循环输入函数。成像重构设备能够使用肝脏TAC、循环输入函数和动力学模型来共同地估计动力学参数。额外地，图像重构设备能够基于显像剂活动计算肝脏SUV和肝脏SUVR。
在一些实施例中，图像重构设备能够使用这些动力学参数以及SUV和SUVR以便生成肝评分，这可对应于与NASH-CRN标准或另一评分方案相关联的评分。
总而言之，实施例提供了用于生成与肝脏中的显像剂的动力学模型相关联的动力学参数的系统和方法。这些动力学参数可被用于生成表征肝脏脂肪变性、肝脏炎症和肝脏纤维化的肝评分。
图1示出了示例性系统100的框图，该示例性系统100包括扫描设备102、重合处理设备108和图像重构设备110。在一些实施例中，扫描设备102可以是PET扫描仪，并且可包括检测器块104的环。额外地示出了患者106。
扫描设备102能够检测对应于患者106中的显像剂(例如，放射性示踪剂)的显像剂活动。在扫描程序期间或之前，为患者106注射显像剂。显像剂在患者106体内时经历放射性衰减。放射性衰减导致显像剂发射正电子，即电子的反粒子。正电子在遇到电子之前在患者106的体内运动短距离(例如，一毫米)。当正电子遇到电子时，正电子-电子对湮灭，生成两个511keV伽马光子，该两个伽马光子具有大约相对的速度。这些伽马光子在撞击扫描设备102的相对或几乎相对的检测器块104之前行进穿过患者106。
检测器块104可包括多个闪烁体和光电倍增器管。当由电离辐射(例如，伽马光子)撞击时，闪烁体发出光。光电倍增器管将由入射光(即，来自闪烁体)生成的电流倍增。这些电流信号可被传送至重合处理设备108。
重合处理设备108包括用于处理来自扫描设备102的信号的任何合适的硬件。作为示例，重合处理设备108接收来自扫描设备102的电流信号，并评估“重合事件”，该事件对应于相对的检测器块104在几乎同一时间(例如，彼此间隔在六到十二纳秒内)生成电流。这些重合事件对应于成对的伽马光子撞击检测器块104，并且因此对应于那些伽马光子的生成和由显像剂发射正电子。每一个重合事件可表示沿着正电子发射连接两个检测器块104的响应线(LOR)。
由重合处理设备108生成的数据可被称为“显像剂活动数据”或“多个显像剂活动”。其可被表示为正弦图或列表模式数据，并且被提供至图像重构设备110以用于重构。
图像重构设备110包括用于根据多个显像剂活动重构图像的任何合适的硬件。在一些实施例中，硬件包括处理器和包括代码的计算机可读介质，该代码能由处理器执行以用于执行图像重构相关功能和其他功能。图像重构设备110能够使用任何合适的显示方法来生成多个显像剂活动的图像表示。作为示例，期望最大化方法，诸如有序子集期望最大化(OSEM)或Shepp-Vardi。作为另一示例，诸如筛分估算的贝叶斯方法。图像表示可以是三维或更多维图像，包括多个体素。例如，体素可表示多个时间帧中在1mm x 1mm x 1mm的立方体内的显像剂活动。形成图像的体素的整个集合可表示多个时间帧中整个肝脏和周围组织中的显像剂活动。
在一些实施例中，图像重构设备110能够限定感兴趣区(ROI)。ROI可以是体素的集合，其中体素是毗邻的或其他方式的，该集合限定了可在其上计算统计数据的区。作为示例，感兴趣区可以是25mm直径的球体内的体素集合。感兴趣区可被用于计算该区内的显像剂活动统计数据，例如，给定的时间帧中在该ROI内的总显像剂活动、该ROI内的平均显像剂活动或移动平均显像剂活动等等。
在一些实施例中，图像重构设备110能够确定时间活动曲线、循环输入函数、动力学参数、SUV、SUVR以及诸如肝炎症、肝脂肪变性和肝纤维化评分的肝评分。将在下文参考图2-图4进一步详细地讨论图像重构设备110。
图2示出了根据一些实施例的示例性图像重构设备200。图像重构设备200包括处理器202、显示器204、数据输入/输出部件206、通信元件208和数据存储部件210，该数据存储部件210包括通信模块212、图像重构模块214、动力学参数模块216和肝评分模块218。
图像重构设备200包括被用于实现某些设备功能的电路系统，这些设备功能诸如基于显像剂活动数据或多个显像剂活动构建图像、确定动力学参数、确定肝评分或发出警告。负责实现那些功能的功能性元件包括处理器202，该处理器202能够执行指令，该指令实现了图像重构设备200的功能和操作。处理器202能够访问数据存储210(或另一合适的存储器区或元件)来检取在执行指令中使用的指令或数据，诸如统计学分析脚本或应用。数据输入/输出元件206，诸如键盘、鼠标、触摸屏等，使得用户能够操作图像重构设备200并且输入数据(例如，采样条件、OSEM迭代或子集、ROI参数、注射剂量、患者体重等)。数据输入/输出元件可被配置成用于输出数据(例如，经由扬声器)。显示器204可被用于向用户输出数据或向用户发出警报。通信元件208(诸如，例如USB、PS/2、无线通信接口等的通信接口)能够实现图像重构设备200与其他设备之间的数据传输，其他设备诸如重合处理设备108或网络中的另一设备(诸如，局域网中的计算机)。
通信模块212能够实现图像重构设备200与其他设备之间的数据传输，其他设备诸如重合处理设备108或网络上的其它设备或计算机，该网络诸如局域网(LAN)或诸如互联网的网络。
图像重构模块214包括代码，该代码使得处理器202能够根据多个显像剂活动生成图像。这些显像剂活动可由图像重构设备200使用通信元件208和通信模块212从重合处理设备108接收。图像重构模块214可使得处理器202能够基于这些显像剂活动使用多个适当的重构方法生成三维或更多维模型。图像重构模块214可包括代码，该代码使得处理器在显示器204上显示图形用户界面(GUI)，允许图像重构设备的用户经由数据输入/输出206与图像交互。例如，GUI可使得用户能够使用手部随意绘图或使用形状(诸如，球体或矩形棱镜)来限定感兴趣区。图形用户界面也可允许用户重新限定图像重构参数，诸如，在诸如OSEM的图像重构方法中的迭代数量和子集数量。
进一步地，图像重构模块214包括代码或指令，该代码或指令使得处理器202能够计算一个或多个感兴趣区上的统计数据。例如，一时间段中该感兴趣区中的总显像剂活动，或该感兴趣区中的平均显像剂活动。额外地，图像重构模块214使得处理器能够基于多个感兴趣区计算统计数据，例如，两个感兴趣区之间的总显像剂活动或平均显像剂活动之间的差异，或多个感兴趣区的显像剂活动之和或平均显像剂活动。
额外地，图像重构模块214包括代码或指令，该代码或指令实现了时间活动曲线(TAC)的生成，该TAC描述了一时间段中一个或多个体素或感兴趣区中的显像剂活动。图像重构设备可使用任何数量的合适的方法来生成时间活动曲线，该合适的方法包括回归分析，并且将在下文进一步详细地讨论该方法。图像重构模块214可包括代码，该代码实现了时间活动曲线的图形显示。进一步地，图像重构模块214可包括代码，该代码实现了输入函数的确定，诸如基于循环感兴趣区中的显像剂活动的循环输入函数、或基于根据循环感兴趣区中的显像剂活动生成的时间活动曲线的循环输入函数。
动力学参数模块216包括代码或指令，该代码或指令使得处理器202能够确定与肝脏中的显像剂的动力学模型相关联的动力学参数。图像重构设备200能够基于存储在数据存储210上的模型或参数关系确定描述肝脏的动力学模型或分室模型。动力学参数模型216可包括代码，该代码使得用户能够经由输入/输出206输入或限定模型。动力学参数模块216可包括代码，该代码使得处理器能够执行任何数量的适当的方法以用于基于时间活动曲线确定动力学参数。例如，动力学参数模块216可包括代码，该代码实现了基于最小二乘曲线拟合来进行联合参数估计，该最小二乘曲线拟合诸如Levenberg-Marquardt或阻尼最小二乘方法。动力学参数模块216额外地包括代码，该代码实现了基于显像剂活动计算肝脏SUV和肝脏SUVR。
肝评分模块218包括代码，该代码使得处理器202能够基于动力学参数、肝脏SUV和肝脏SUVR确定一个或多个肝评分，包括肝炎症评分、肝脂肪变性评分和肝纤维化评分。作为示例，肝评分模块218可包括数据库或查找表，该数据库或查找表将动力学参数、SUV或SUVR关联至肝炎症、肝脂肪变性或肝纤维化。肝评分模块也可包括代码，该代码限定了这些评分与肝脏SUV和肝脏SUVR之间的功能性关系。
进一步地，肝评分模块218包括代码，该代码使得处理器202将肝评分与预先确定的阈值相比较，并且当一个或多个肝评分超过预先确定的阈值时发出警报。
作为示例，警报可以是在显示器204上出现的视觉指示符，诸如象形或符号(例如，感叹号或大“X”)显示。作为另一示例，警报可以是显示的消息，诸如“肝炎症评分超过安全阈值”。警报可包括由扬声器、蜂鸣器等经由数据输入/输出206生成的音频音调。作为另一示例，警报可包括经由通信元件208和通信模块212传送至另一设备的电子消息，诸如经由互联网传送至计算机的电子邮件消息，或传送并且存储在服务器数据库中的消息。警报消息可包括有关警报的任何相关信息，诸如肝评分、阈值、患者特性(诸如，身高、体重、性别等)、显像剂活动数据、剂量等。
在一些实施例中，数据存储210包括能由处理器202执行以用于执行方法的代码。该方法包括图像重构设备200，该图像重构设备200接收对应于预先确定的时间段的多个显像剂活动。在一些实施例中，从重合处理设备处接收多个显像剂活动。图像重构设备200基于多个显像剂活动确定肝脏时间活动曲线和循环输入函数。进一步地，图像重构设备确定与肝脏中的显像剂的动力学模型相关联的一个或多个动力学参数。
根据各种实施例，图像重构设备200基于一个或多个动力学参数生成表征肝脏中的肝脏炎症的输出。例如，图像重构设备200可生成输出，该输出指示肝脏中存在(或不存在)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。根据各种实施例，输出可以是视觉输出(例如，打印的或显示的，诸如报告、图像或图)或可听输出(例如，播放的，诸如警报、声音或语音)，指示肝脏中是否存在NAFLD或NASH。根据一些实施例，输出可被传送至电子设备。在一些实施例中，输出可被进一步分析，以作出有关肝脏中的NAFLD或NASH的确定。
在一些实施例中，该方法进一步包括图像重构设备200基于显像剂的注射剂量、多个显像剂活动和体重确定肝脏标准化摄取值。图像重构设备200基于肝脏标准化摄取值和血液标准摄取值确定肝脏标准化摄取值比值。进一步地，图像重构设备200基于一个或多个动力学参数和SUVR确定肝评分。
图3示出了根据实施例的用于确定动力学参数的方法的流程图300。
在步骤302中，图像重构设备接收对应于预先确定的时间段的多个显像剂活动。在一些实施例中，使用正电子发射断层扫描(PET)确定显像剂活动。在一些实施例中，图像重构设备从作为扫描系统的一部分的重合处理设备接收这些显像剂活动。在其他实施例中，图像重构设备从另一设备或计算机接收这些显像剂活动。例如，显像剂活动可能先前已被扫描和记录，并且存储在计算机或服务器数据库上。
显像剂活动可对应于作为成像程序(诸如，PET扫描)的一部分而被诸如患者体内的放射性示踪剂(诸如，FDG)。时间段对应于扫描过程的时间长度。例如，如果为患者注射了一定剂量的FDG并且扫描达一个小时的时段，则该时间段可以是一个小时。在一些实施例中，扫描时间可被减少至少于10分钟或减少至少于5分钟。时间段可包括多个时间帧。例如，一小时时间段可包括60个一分钟时间帧。时间帧的时间长度可以不同。例如，一个一小时时间段可被分为49个时间帧，其中30个十秒时间帧、10个六十秒时间帧以及9个三百秒时间帧。
在一些实施例中，多个显像剂活动对应于一组正弦函数或列表模式数据或由一组正弦函数或列表模式数据表示。在一些实施例中，多个显像剂活动由体素表示，并且对应于多个时间帧中的时间帧以及组织的体积。例如，显像剂活动可对应于5mm x 5mm x 5mm立方体，其具有相对于一些参考点的给定空间坐标和时间帧，诸如00：00→00：30秒、扫描程序的前三十秒。在一些实施例中，多个显像剂活动在后续使用之前被预先处理。例如，诸如有序子集期望最大化(OSEM)的迭代方法可被用于将显像剂活动重构为PET图像。
在步骤304中，图像重构设备能够分配肝脏感兴趣区(ROI)和循环ROI。在一些实施例中，图像重构设备可接收由诸如腹部放射科医生的用户分配的ROI和循环ROI。这些ROI限定了可在其上计算统计数据的体积，例如，给定时间段中该区中的总显像剂活动或平均显像剂活动。例如，ROI可以是定位在肝脏的一些位置处的25mm直径球体。
可参考图4更好地理解感兴趣区，图4示出了肝脏400的前视图的图。
肝脏400包括右叶402，该右叶402包括右上后子分段404、右上前子分段406、右下后子分段408和右下前子分段410。肝脏400额外地包括左叶412，该左叶412包括左上中子分段414、左上侧向子分段416、左下中子分段418和左下侧向子分段420。进一步示出了两个肝脏感情去区422和424。
肝脏ROI 422和424被示出为右上前子分段406和左下侧向子分段420上的两个球体。这些肝脏感兴趣区对应于它们封围的肝脏组织的体积。
尽管仅示出了两个肝脏ROI，但是一些实施例允许存在更多ROI。例如，肝脏ROI可被放置在肝脏404-410和414-420的每一个分段上。图像重构设备能够对每一个ROI中的显像剂活动进行组合或求平均，以生成全局肝脏显像剂活动，这可进而被用于生成肝脏TAC。例如，可通过对ROI 424-426中的显像剂活动求平均来确定肝脏中的平均显像剂活动的估计。
循环ROI对应于其所封围的循环组织。循环ROI能够捕获血液中流过循环系统(诸如，降主动脉)的显像剂活动。
尽管感兴趣区被示出为球体，但是感兴趣区可呈现任何体积。例如，ROI可以是矩形棱柱、圆柱体、圆锥、十二面体、金字塔形、无定形体素阵列、非连续体积分布等。
返回图3，在步骤306中，图像重构设备确定对应于肝脏感兴趣区的第一组显像剂活动。例如，第一组显像剂活动可对应于一时间段中在肝脏ROI内的显像剂活动。
在步骤308中，图像重构设备基于多个显像剂活动生成或确定肝脏时间活动曲线。肝脏TAC根据时间的函数描述肝脏中的显像剂活动。可以以多种方式确定肝脏TAC，以下仅作为非限制性示例。
图像重构设备能够对第一组显像剂活动求平均以确定肝脏TAC。作为示例，如果存在10个感兴趣区，每一个对应于1000个体素和100个时间帧，第一组显像剂活动可对应于与那些感兴趣区和时间帧对应的1000000个显像剂活动。图像重构设备能够对10000个显像剂活动对应于每一个单个时间帧求平均，以生成100个平均的显像剂活动。替代地，图像重构设备能够执行一些其他方法来组合显像剂活动。例如，图像重构设备能够执行显像剂活动的加权平均，使得来自特定感兴趣区的显像剂活动的权重高于其他显像剂活动。可替代地计算其他统计数据，诸如每一个时间帧跨所有ROI的总显像剂活动。
在一些实施例中，肝脏TAC是上文描述的平均或组合显像剂活动的集合。在其他实施例中，肝脏TAC是基于平均显像剂活动确定的时间函数。例如，图像重构设备能够使用内插方法，诸如线性或样条内插，以生成肝脏TAC的函数性表示。
在步骤310中，图像重构设备确定对应于一个或多个循环感兴趣区的第二组显像剂活动。这些显像剂活动对应于由一个或多个循环ROI封围的循环组织的体积中的显像剂活动。例如，降主动脉中的循环ROI包括给定的时间段中在降主动脉中测得的显像剂活动，并且第二组显像剂活动可对应于那些显像剂活动。
在步骤312中，图像重构设备基于多个显像剂活动生成或确定循环输入函数。循环输入函数对应于循环系统对于肝脏的显像剂活动贡献。与肝脏TAC类似，可通过使用ROI确定循环输入函数。可以以多种方式确定循环输入函数，以下仅作为非限制性示例。
图像重构设备能够根据第二组显像剂活动对显像剂活动求平均。作为示例，如果有一个对应于1000个体素和100个时间帧的循环ROI，则第二组显像剂活动可对应于与该ROI和那些时间帧对应的100000个循环显像剂活动。图像重构设备能够对1000个显像剂活动对应于每一个单个时间帧求平均，以生成100个平均循环显像剂活动。
在一些实施例中，图像重构设备根据如上文描述的平均显像剂活动生成循环输入函数。可以使用与肝脏TAC基本相同的方式生成循环输入函数。在一些实施例中，循环输入函数由平均显像剂活动表示。在其他实施例中，循环输入函数是连续或接近连续的时间函数，并且使用内插、曲线拟合或任何其他适当的方法确定该循环输入函数。
在步骤314中，图像重构设备基于肝脏TAC和循环输入函数确定对应于显像剂在肝脏中的动力学模型的一个或多个动力学参数。可参考图5更好地理解步骤314。
图5示出了肝脏中的FDG的示例性动力学模型。肝脏中的放射性示踪剂的动力学模型描述了肝脏中的放射性示踪剂的运动和数量。动力学模型可以是分室模型，其中放射性示踪剂的位置或状态由不同的分室表示。肝脏中的FDG的动力学模型可以是三室模型502，该三室模型502包括血浆中的FDG室504、肝组织细胞中的FDG室506以及代谢的FDG-6P室508。图5也示出了双血液输入模型510，包括肝动脉中的FDG室512和门静脉中的FDG室514。额外地，图6示出了方程516，它将血浆中的FDG室504与双血液输入模型510相关联。进一步地，图6示出了五个动力学参数：K1、k2、k3、k4、ka和fA。
血浆中的FDG室604描述了患者的血流中的FDG的放射性示踪剂活动。这些放射性示踪剂活动由函数Cp(t)表示，该函数将室中的放射性示踪剂活动描述为时间函数。随着FDG循环通过患者的血流，一些FDG被运输至肝组织细胞中。FDG从血浆中的FDG室604运动至肝组织细胞中的FDG室606的速率即为第一动力学参数K1。FDG也能够弥漫或被运输离开肝组织细胞而进入血流。FDG从肝组织细胞中的FDG室606运动至血浆中的FDG室604的速率即为第二动力学参数k2。
由双血液输入模型610对血浆中的FDG室604进行进一步建模。肝脏经由肝固有动脉和门静脉接收血液。由此，双血液输入模型由两个室组成：一个是由放射性示踪剂活动函数CA(t)描述的肝主动脉中的FDG室；一个是由放射性示踪剂活动函数Cv(t)描述的门静脉中的FDG室。CA(t)、Cv(t)与Cp(t)之间的关系由方程616描述。fA，即肝动脉分数，描述了经由肝动脉被递送至肝脏中的血液的比例，并且(1-fA)描述了剩余的比例。
经由固有肝动脉进入肝脏的血液来自肝总动脉，该血液进而来自腹动脉，而来自腹动脉的血液进一步来自腹主动脉。相反，经由门静脉进入肝脏的血液首先通过胃肠道系统，然后经由肠系膜上静脉和脾静脉的汇合处到达肝脏。因此，一些FDG在经由门静脉到达肝脏之前即出现分散。分散与速率动力学参数ka有关，其描述了门静脉中的FDG在进入肝脏之前通过胃肠道系统的速率。门静脉输入函数Cv(t)可被描述为主动脉输入函数CA(t)的分散版：
三室模型的第二室是肝组织细胞中的FDG室606。该室描述了在肝组织细胞中的FDG。对应于该室中的放射性示踪剂的放射性示踪剂活动由Cf(t)描述。如上文陈述的，FDG可以以速率k2被运输或弥漫离开肝组织细胞。FDG也可在肝组织细胞中被磷酸化为FDG-6P。虽然FDG没有离开肝组织细胞，但是FDG-6P具有其自有的室，并且磷酸化被视为从肝组织中的FDG室606流出至代谢的FDG-6P室608。FDG由肝组织细胞磷酸化为FDG-6P的速率是动力学参数k3。FDG-6P也可被去磷酸化为FDG。这由动力学模型描述为从代谢的FDG-6P室608运动至肝组织细胞中的FDG室606。FDG-6P去磷酸化为FDG的速率是动力学参数k4。
三室模型的第三室是代谢的FDG-6P室608。该室中的放射性示踪剂活动由函数Cm(t)描述。如上文所描述的，放射性示踪剂进入和离开该室的运动的速率分别由动力学参数k3和k4描述。
作为时间函数的室中放射性示踪剂活动的变化与该室中的放射性示踪剂活动、相邻室中的放射性示踪剂活动以及上文描述的动力学参数成比例。例如，代谢的FDG-6P室608中的放射性示踪剂活动的变化是放射性示踪剂活动的函数Cm(t)、放射性示踪剂活动的函数Cf(t)和动力学参数k3和k4的函数。由方程表达如下：
实际上，放射性示踪剂活动的变化与从相邻室进入该室的量以及离开该室本身的量成比例。
以此方式，可限定有关放射性示踪剂活动的变化的差分方程系统：
其中：
方程4
由PET扫描测量的总放射性示踪剂活动CT(t；θ)是不同室的放射性示踪剂活动之和，乘以分数血液体积vb，即一种描述肝脏中的血液的体积的比例的动力学参数：CT(t；θ)＝(1-vb)[Cf(t)+Cm(t)]+vb[(1-fA)CV(t)+fACA(t)]
方程5
其中，θ＝[vb，K1，k2，k3，k4，ka，fA]T，θ是收集所有动力学参数的矢量。
在一些实施例中，主动脉输入函数CA(t)是使用循环感兴趣区确定的“循环输入函数”，如上文所描述的。在一些实施例中，循环输入函数(即，主动脉输入函数)对应于来自循环感兴趣区的放射性示踪剂活动，例如，降主动脉中多个时间帧中的每一个时间帧的放射性示踪剂活动。可使用主动脉输入函数使用上文描述的分散方程来确定门静脉输入函数。
图像重构设备能够使用任何适当的数学分析根据上文方程来确定动力学参数。例如，使用建模方程和非线性最小二乘估计估计来对动力学参数进行联合估计：
其中，参数
一种根据一些实施例的方法额外地包括图像重构设备基于放射性示踪剂注射剂量、多个放射性示踪剂活动和体重确定肝脏标准化摄取值。
肝脏标准化摄取值是肝脏中的放射性示踪剂活动与分布于患者全身(由体重表示)的总注射剂量的比值。放射性示踪剂的注射剂量是已知的放射性示踪剂活动或放射性剂量。例如，可以向患者注射10mCi剂量的FDG。图像重构设备能够使用多种方法来确定肝脏中的放射性示踪剂活动。例如，可对来自多个肝脏ROI的放射性示踪剂活动求平均以确定每分钟体积的平均放射性示踪剂活动。平均放射性示踪剂活动可乘以肝脏的总体积以便估计肝脏的放射性示踪剂活动。
图像重构设备能够通过下述步骤确定肝脏标准化摄取值：首先将注射剂量除以体重，然后基于多个放射性示踪剂活动确定肝脏中的放射性示踪剂活动，然后将肝脏中的放射性示踪剂活动除以每单位体重注射剂量。
一种根据一些实施例的方法额外地包括图像重构设备基于肝脏标准化摄取值和血液标准化摄取值确定肝脏标准化摄取值比值。肝脏标准化摄取值比值是肝脏标准化摄取值与血液标准化摄取值的比值。可以使用与肝脏SUV类似的方式确定血液SUV，例如，使用感兴趣区来表征血液中的放射性示踪剂活动，确定注射的放射性示踪剂活动与体重的比值，以及将血液放射性示踪剂活动除以每单位体重的放射性示踪剂剂量来确定血液SUV。
返回图3，在步骤316中，图像重构设备基于一个或多个动力学参数和肝脏SUVR确定一个或多个肝评分。图像重构设备可将动力学参数中的一个或多个用作肝评分函数的输入。在一些实施例中，图像重构设备仅基于动力学参数K1确定肝炎症评分。例如，可根据如下方程计算肝炎症评分HI：HI＝9–6.7*K1。在该示例中，1.33的K1将得到1的肝炎症评分，并且K1等于0.6将得到5的肝炎症评分。
图像重构设备也能够使用不同的动力学参数或动力学参数的组合来确定肝炎症评分。例如，图像重构设备能够确定动力学参数的加权平均，并且基于该加权平均确定肝炎症评分。
在一些实施例中，图像重构设备还基于肝脏标准化摄取值比值确定肝脂肪变性评分。例如，肝脂肪变性评分HS可以是肝脏SUVR的函数，诸如HS＝14–10*SUVR。在该非限制性示例中，1.3的肝脏SUVR对应于1的肝脂肪变性评分，并且1.1的肝脏SUVR对应于3的肝脂肪变性评分。
在一些实施例中，图像重构设备基于肝脏标准化摄取值比值和一个或多个动力学参数中的至少一个动力学参数确定肝纤维化评分HF。例如，可基于K1与SUVR的比值确定肝纤维化评分。
在步骤318中，图像重构设备将肝评分与阈值肝评分相比较，并且如果肝评分中的一个或多个超过对应的阈值评分，则发出警报。警报可包括视觉警报，诸如在显示屏(诸如来自图2的图像重构设备200的显示器204)上出现的警告。警报也可包括音频，诸如响铃、音调或录音消息。进一步地，警报可包括发送至另一计算机或设备的电子消息，诸如发送至医生的电子邮箱账户的电子邮件消息或发送至服务器计算机的消息。警报可包括有关肝评分的相关信息，诸如肝评分本身和患者统计数据(例如，年龄、体重、身高等)，该警报还可包括一个或多个动力学参数。
在步骤320处，图像重构设备可基于一个或多个动力学参数生成表征肝脏中的肝脏炎症的输出。例如，图像重构设备可生成输出，该输出指示肝脏中存在(或不存在)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。可从步骤316处确定的肝评分的角度生成该输出。在一些实施例中，图像重构设备可基于一个或多个动力学参数生成表征肝脏中的肝脏炎症的输出，而不需要确定肝评分或在确定肝评分之前。
步骤304-314大体上描述了用于使用ROI来确定动力学参数的步骤。如上文描述的，针对肝脏和循环系统两者限定了ROI，并且由图像重构设备使用以分别用于生成肝脏TAC和循环输入函数。肝脏TAC和循环输入函数由图像重构设备使用来确定如上文描述的一个或多个动力学参数。然而，一些实施例提供了用于使用参数成像方法确定动力学参数的替代方法。将在下文描述这些方法。
如上文提到的，图像重构设备接收对应于预先确定的时间段的多个显像剂活动。这些显像剂活动对应于患者身体中空间和时间上的显像剂活动，由此使得每一个显像剂活动对应于组织的特定体积和在其期间观察到显像剂活动的时间帧。组织的这些体积可由如上文所描述的体素表示，并且对应于不同的时间帧的多个显像剂活动可与每一个体素对应。
作为上文描述的方法的替代，图像重构设备能够确定多个肝脏TAC，其中每一个肝脏TAC对应于一个体素，而不是针对整个肝脏生成单个肝脏TAC。每一个体素的肝脏TAC可被表示为对应于该体素的显像剂活动的顺序矢量。例如，如果六十分钟扫描程序被分为60个一分钟的时间帧，则给定体素的肝脏TAC可被表示为在该60分钟扫描程序的每一个一分钟的时间帧期间在该组织的体积内记录的显像剂活动。替代地，每一个体素的肝脏TAC可以是显像剂活动的时间函数，该时间函数是基于对应的体素显像剂活动使用曲线拟合、内插等的任何合适的方法确定的，如上文所描述的。
图像重构设备不确定动力学参数的单个集合θ＝[vb，K1，k2，k3，k4，ka，fA]T，而能够确定显像剂活动数据的每一个体素的动力学参数。图像重构设备能够使用与上文的方法类似的方法来确定每一个体素的动力学参数，图像重构设备不使用单个肝脏TAC执行联合参数估计，而是针对多个肝脏TAC中的每一个肝脏TAC执行联合参数估计。
这样一来，图像重构设备能够生成动力学参数的参数图，即体素的集合，其中每一个体素对应于一组动力学参数。图像重构设备能够根据参数图使用任何多个合适的方法生成单组动力学参数。
作为第一示例，肝脏ROI可由图像重构设备或腹部放射科医生分配至参数图。图像重构设备不如上文所描述的对肝脏ROI中的显像剂活动求平均，而是能够对参数图的肝脏ROI中的动力学参数求平均，以生成与肝脏中的显像剂的动力学模型相关联的单组动力学参数。该单组动力学参数可由图像重构设备使用以用于确定一个或多个肝评分，如上文参考步骤316描述的。
作为进一步替代，图像重构设备能够使用对应于那些体素的动力学参数来确定对应于每一个体素的一个或多个肝评分，以生成肝评分图。图像重构设备或腹部放射科医生可将肝脏ROI分配至肝评分图，并对肝脏ROI上的肝评分求平均，以生成对应于整个肝脏的单组肝评分。
本文描述的方法可在任何动物(例如，人类)上采用。在一些实施例中，在接受如本文描述的动态PET方法之前，该人类被怀疑患有肝脏疾病或具有肝脏疾病的至少一项指示符。示例性肝脏疾病指示符可包括但不限于：接受了肝脏活检、由超声检测到的脂肪肝、患者BMI评分高、具有一个或多个糖尿病风险因素、和/或肝脏酶水平升高(例如，丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST))。
本文提到的计算机系统中的任一个可利用任何合适数量的子系统。在一些实施例中，计算机系统包括单个计算机装置，其中这些子系统可以是该计算机装置的部件。在其他实施例中，计算机系统可包括多个计算机装置，其中每一个计算机装置作为带有内部部件的子系统。
计算机系统可包括多个部件或子系统，例如，由外部接口或内部接口连接在一起。在一些实施例中，计算机系统、子系统或装置能够在网络上通信。在此类情况下，一个计算机可被视为客户端，并且另一计算机可被视为服务器，其中每一个计算机可以作为同一计算机系统的一部分。客户端和服务器可各自包括多个系统、子系统或部件。
应当理解的是，本发明的实施例中的任一个可以使用硬件(例如，专用集成电路或现场可编程门阵列)以控制逻辑的形式实现，和/或使用计算机软件和通用可编程处理器以模块化或集成的方式实现。如本文所使用的，处理器包括单核处理器、同一集成芯片上的多核处理器或单个电路板上或联网的多个处理单元。基于本公开以及本文所提供的教导，本领域的普通技术人员将知道和理解使用硬件以及硬件和软件的组合来实现本发明的实施例的其他方式和/或方法。
本申请中所描述的软件组件或功能中的任何一个都可以实现为软件代码，这些软件代码由处理器使用例如常规的或面向对象的技术并且使用任何合适的计算机语言(诸如，例如，Java、C、C++、C#、Objective-C、Swift或诸如Perl或Python的脚本语言)来执行。软件代码可作为一系列指令或命令被存储在计算机可读介质上以用于存储和/或传输，合适的介质包括随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、诸如硬盘或软盘的磁介质、或诸如光盘(CD)或DVD(数字通用盘)的光介质、闪存存储器等。计算机可读介质可以是此类存储或传输设备的任何组合。
也可使用针对经由有线、光、和/或符合各种协议的无线网络(包括互联网)传输而适配的载波信号对此类程序进行编码和传送。由此，可使用通过此类程序编码的数据信号创建根据本发明的实施例的计算机可读介质。可使用兼容设备来封装使用该程序编码进行编码的计算机可读介质，或与其他设备分开地提供该计算机可读介质(例如，经由互联网下载)。任何此类计算机可读介质可驻留在单个计算机产品上或单个计算机产品(例如，硬盘、CD或整个计算机系统)内，并且可存在于系统或网络内的不同的计算机产品上或存在于系统或网络内的不同的计算机产品内。计算机系统可包括监视器、打印机或用于向用户提供本文提到的结果中的任一个的其他适合的显示器。
本文描述的方法中的任一个可以全部地或部分地使用包括一个或多个处理器的计算机系统执行，该一个或多个处理器可被配置成用于执行步骤。由此，实施例可涉及计算机系统，该计算机系统被配置成用于执行本文描述的方法中的任一个的步骤，其中可能有不同的部件执行相应步骤或相应的步骤群组。尽管呈现为编号步骤，但是可同时执行本文方法的步骤或以不同的顺序执行本文方法的步骤。额外地，这些步骤中的多个部分可与来自其他方法的其他步骤的多个部分一同使用。同样，步骤的全部或多个部分可以是可选的。额外地，可以使用模块、电路或用于执行这些步骤的其他装置来执行方法中的任一个的步骤。
在不偏离本发明的实施例的精神和范围的情况下，可以以任何合适的方式组合具体实施例的特定细节。然而，本发明的其他实施例可以涉及与每一个单独方面、或这些单独方面的特定组合相关的特定实施例。已在上文出于说明和描述的目的呈现了针对本发明的示例性实施例的描述。其不旨在是穷尽的，也不旨在将本发明限制至所描述的精确形式，并且鉴于上文的教导，许多修改和变型是可能的。实施例被选择并被描述以便最好地解释本发明的原理及其实践应用，由此使本领域的其他技术人员能够以各种实施例和适于所设想的具体用途的各种修改来对本发明进行最佳地利用。
对于“一(a/an)”或“该(the)”的叙述旨在表示“一个或多个”，除非具体地指示了相反含义。使用“或(or)”旨在表示“包容性的或”，而不是“排他性的或”，除非具体地指示了相反含义。
本文提及的所有专利、专利申请、出版物和描述出于所有目的通过引用整体包含在此。其中任何内容均不被认为是现有技术。
可参考下文涉及用于使用本文描述的分析方法来诊断NAFLD或NASH的患者研究的示例更好地理解实施例。
示例1
患者特性
第一项患者研究中纳入了十四名NAFLD患者。这些患者接受肝脏活检以作为常规临床护理的一部分，或为了入组临床试验而接受肝脏活检。具有酗酒、慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎或除了NAFLD的其他慢性肝脏疾病史的患者被排除在该第一项患者研究之外。
肝脏组织病理学
在超声引导下进行了肝脏活检，并根据非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络(NASH-CRN)标准对其进行了评分。NAFLD活动性评分(NAS，范围0-8)由脂肪变性的严重程度、炎症和肝细胞气球样组成。虽然大于4的NAS评分已被报告为与NASH的存在相关，但是注意到叶炎症和气球样变性的评分表示肝炎症和损伤，并且因此被组合来创造总体“肝炎症”评分(范围0-5)。在该第一项患者研究中，>3的炎症评分被视为指示了重度炎症，并且<3和＝3的评分被分别视为轻度炎症和中度炎症。
动态18F-FDG PET/CT
扫描方案：使用GE Discovery 690 PET/CT扫描仪进行了动态18F-FDG PET研究。指示糖尿病患者在服用短效胰岛素的午夜和早间剂量之后保持他们的长效胰岛素剂量。为每一个患者注射10 mCi 18F-FDG。在静脉内推注给药后立即开始列表模式飞行时间数据获取，持续一个小时。在PET扫描结束时，进行低剂量CT扫描以对PET进行衰减校正。使用采样安排表将动态PET数据分为49个时间帧：30 x 10s、10 x 60s和9 x 300s。随后使用软件使用标准有序子集期望最大化(OSEM)算法和2次迭代以及32个子集来重构动态PET图像。
提取血液和组织时间活动曲线(TAC)：在肝脏的八个分段上放置了八个球形感兴趣区(ROI)，每一个直径均为25 mm，并避开主要血管。由腹部放射科医生对这些ROI放置进行微调和确认。从动态图像中提取全部8个ROI中的平均FDG活动，以用于形成全局肝脏TAC。将额外的ROI放置在降主动脉区以用于提取图像导出的主动脉输入函数。
双输入动力学建模
带有双血液输入函数的分室模型(DBIF)：FDG动力学通常遵循如图5中所示的两组织分室模型。葡萄糖转运蛋白以速率常量K1(mL/min/mL)将18F-FDG从血液运输至肝组织，并且以速率k2(1/min)将18F-FDG从肝组织运输至血液。FDG由细胞中的己糖激酶以速率k3(1/min)磷酸化为磷酸FDG 6，并且去磷酸化过程的发生速率为k4(1/min)。Cp(t)、Cf(t)和Cm(t)分别表示血浆中的FDG浓度室、肝组织中的游离态FDG室和组织中的代谢的磷酸FDG-6。在使用单血液输入函数(SBIF)进行传统动力学建模时，仅考虑了来自主动脉的血液供应，并且因此输入函数Cp(t)与主动脉输入函数CA(t)等效。为了考虑肝脏中双血液供应的影响，可使用主动脉输入CA(t)和门静脉输入CV(t)的流动权重和来建模双血液输入函数(DBIF)：
Cp(t)＝(1-fA)CV(t)+fACA(t) 方程.7
其中fA是促成整体肝脏血液流动的肝动脉的分数。如图6中所示，鉴于门静脉中的FDG在进入肝脏之前以ka(1/min)的速率流过胃肠道系统，因此门静脉可被视为额外的分室。由此，门静脉输入函数CV(t)遵循如下分析解
其表示了主动脉输入函数CA(t)的分散版。因此，组合分室模型由一组差分方程等效地描述：
其中
可由PET测得的总活动是不同分室之和：CT(t；θ)＝(1-vb)[Cf(t)+Cm(t)]+vb[(1-fA)CV(t)+fACA(t)]，方程.5其中，vb是分数血液体积，并且θ＝[vb，K1，k2，k3，k4，ka，fA]T是收集所有未知参数的矢量。
动力学和输入参数的联合估计：通过使用建模方程和如下非线性最小二乘估计来拟合测得的肝脏TAC
其中，WRSS(θ)表示曲线拟合的二乘的加权残差，并且wm表示时间帧m的加权因子。如果为参数fA和ka分配固定的总体均值，则其将与基于群体的BDIF等效。基于患者数据集的初始分析，动力学参数的初始值被设为vb＝0.01、K1＝1.0、k2＝1.0、k3＝0.01、k4＝0.01、ka＝1.0、fA＝0.01。
动力学模型比较
比较了如下三个输入模型：使用SBIF的传统模型、使用基于群体的DBIF的模型和使用优化导出的DBIF的模型。在第一项患者研究中，从动态FDG-PET图像中的降主动脉区导出SBIF。为了利用基于群体的报告的DBIF的群体平均值，使用了如下门静脉输入模型：
门静脉输入模型非常类似于方程1中基于指数的模型，但是不能轻易地集成进差分方程中以用于联合估计。先前针对FDG报告了
使用统计标准进行比较：使用两个预先确定的用于TAC模型选择的统计标准在三个模型之间进行比较：校正的赤池信息准则(AIC)和F测试。
AIC限定如下
其中n表示未知参数的总数，并且其中对于SBIF和基于群体的DBIF模型，n＝5，并且对于优化导出的DBIF模型，n＝7。此处，由于比值
F测试使用如下方程将复杂模型2与简单模型1相比较
其中，自由度程度(未知参数的数量)n2＞n1。F值越大，则指示拟合越好。如果F测试的p值是0.05或更低，则认为模型2显著优于模型1。
使用组织病理学炎症数据进行评估：根据他们的组织病理学炎症评分，第一项患者研究中的患者被分为三组：轻度炎症(<3)、中度炎症(＝3)和重度炎症(>3)。为了检查FDG动力学参数区分不同的炎症群组的能力，使用0.05水平下的两样本双侧t测试来测试群组平均值的差异，并且使用曼-惠特尼U测试来测试群组中位数的差异。第一项患者研究中，低于0.05的P值被视为统计上显著。
结果
患者特性
大多数(75％)患者为白人，而25％患者为西班牙裔。队列中有67％的患者为女性，75％的患者在40-70岁之间，并且25％的患者在18-39岁之间。平均BIM为34±6kg/m2。PET扫描之前的平均空腹血糖为115±33mg/dL。患者群体的NAS评分合理分布(58％的患者NAS评分≥5)。三分之二的患者肝炎症评分≥3。
双血液输入函数的展示
图6展示了根据患者数据集的优化导出的DBIF。在图中仅示出了前5分钟，并且5分钟之后的曲线彼此非常类似。DBIF是图像导出的SBIF与从优化导出的门静脉输入函数的加权组合。在该示例中，加权因子fA为0.19。因为来自肝动脉的部分较小(19％)而来自门静脉的部分较大(81％)，因此DBIF的峰值远低于SBIF的峰值。
TAC拟合质量的评估
图7A-图7C示出了使用图像导出的SBIF、基于群体的DBIF和优化导出的DBIF的肝脏TAC的拟合。在图7D-图7F中示出了这些拟合的残差图。由于输入函数中缺少门静脉分量，因此使用SBIF拟合无法拟合早期时间峰和晚期时间峰。基于群体的DBIF提供了改进的峰拟合，但由于特定患者数据集的群体平均值不准确，其仍会受到晚期时间点误差的影响。在这两个方式的残差图(图7D和图E)中观察到了线性趋势，指示拟合中存在系统偏差。优化导出的DBIF根据数据估计输入参数，并且将早期时间和晚期时间两者处的峰紧密地拟合。去除了线性趋势，并且残差变得渐进正态。
该三个拟合的AIC值分别为-81、-140和-159。在图8中，进一步比较了队列中所有个体患者的三个输入模型的AIC值。SBIF的平均AIC为-23±30，基于群体的DBIF的平均AIC为-69±34，而优化导出的DBIF的平均AIC为-128±34。在所有患者中，优化导出的DBIF的AIC最低。
表1中给出了F测试的结果。不同的患者中，将优化导出的DBIF与SBIF相比较的最小F值为80.5，并且将优化导出的DBIF与基于群体的DBIF模型相比较的最小F值为13.4，两者均大于使用n1＝5和n2＝7针对0.05的p值计算的F关键值3.2。个体患者中F测试的p值均较小(<0.0001)，指示与传统SBIF和基于群体的DBIF模型相比较，优化导出的DBIF更适合用于TAC拟合。
表1：模型比较的F统计数据(0.05的显著性水平下的F关键值为3.2)
表2：由不同的输入函数方式估计的FDG动力学参数的平均值和标准差
动力学参数变化
三个输入模型得出不同的动力学参数估计值。表2中列出了由三个方式估计的动力学参数k1、k2、k3、k4和Ki＝K1k3/(k2+k3)的平均值和标准差。第一项患者研究中需要可逆动力学模型(即，k4＞0)以用于准确地建模肝脏中的FDG TAC。忽略模型中的k4降低了AIC值较高情况下的TAC拟合质量(结果未示出)。与图像导出的SBIF相比较，优化导出的DBIF显著地提高了以下参数的平均值：K1(0.5112相对于0.9829)、k2(0.4983相对于1.1053)、k3(0.0008相对于0.0141)和Ki(0.0008相对于0.0119)，均p<0.0001。个体患者中K1的平均差异为101％，至多为150％，如图9中所示。与基于群体的DBIF相比较，优化导出的DBIF显著地提高了以下参数的平均值：k3(0.0011相对于0.0141,p<0.0001),k4(0.0196相对于0.0534,p＝0.0034)和Ki(0.0010相对于0.0119,p<0.0001)。尽管由优化导出的DBIF模型和基于群体的DBIF模型得出的K1的平均值彼此类似(0.9787相对于0.9829)，但是在每一名个体患者中，由该两个模型得出的K1值却差异很大(图9)。平均变化为27％，至多为44％。与组织病理学数据的关联
图10示出了肝脏炎症的组织病理学级别与由不同的输入模型得出的FDG K1之间的关联。标准箱线图反映了K1在轻度炎症群组、中度炎症群组和重度炎症群组的每一个中的中位数、25％百分位数和75％百分位数。总体而言，FDG K1值随着炎症等级上升而下降。在表3中汇总了用于比较群组平均值的统计测试和用于比较群组中位数的U测试的结果。SBIF模型和基于群体的DBIF模型均不能区分轻度炎症群组、中度炎症群组和重度炎症群组(p>0.05)。相比之下，由优化导出的DBIF模型得出的K1更好地与炎症等级相关联，并且更好地在轻度炎症群组、重度炎症群组与中度炎症群组之间进行区分(p<0.05)。
表3：用于使用由SBIF、基于群体的(PB)DBIF和优化导出(OD)的DBIF估计的FDG K1在不同的肝脏炎症群组之间进行比较的t测试和U测试的P值。
确定NAFLD/脂肪肝疾病患者的肝脏炎症对于对NASH与简单肝脂肪变性进行区分至关重要。使用动力学建模的动态FDG-PET具有提供用于表征肝炎症的无创成像生物标志物的潜力。动态肝脏FDG-PET数据的准确动力学建模需要考虑肝脏中的双血液供应的影响。尽管可根据动态图像中的主动脉导出来自肝动脉的输入函数，但是仍难以根据动态PET导出门静脉输入函数，因为与临床PET扫描仪的空间分辨率(4-8mm)相比较，门静脉的大小(10-15mm)较小。部分体积效应、噪声和呼吸运动都会影响门静脉输入函数的准确性。
标准SBIF模型简单地忽略了门静脉输入函数，并且因此提供的FDG动力学参数不准确。K1参数是肝脏炎症的主要感兴趣参数，其通常被SBIF低估，如本研究中所展现的。为了考虑双血液效应，在第一项患者研究中应用了基于群体的DBIF模型。
根据TAC拟合质量和与组织病理学炎症等级的关联，优化导出的DBIF模型提供了最佳性能。因为使用肝脏组织动力学参数联合估计了输入模型的参数，因此该估计更加适应于个体患者并且实现较低的AIC值和较高的F值。在第一项患者研究中，两个DBIF模型参数ka和fA分别为1.627±1.427和0.044±0.054。fA估计值远小于基于动脉采样报告的群体平均值0.25。这一点可以通过图像导出的输入函数与动脉血液输入之间的差异解释。所得的K1参数估计值与由SBIF和优化导出的DBIF得出的K1参数估计值存在显著差异。尽管K1值不存在用于验证这些估计值的真值(ground truth)，但是评估统计信息标准和分析K1与肝脏炎症等级的关联提供了用于证明经改良的DBIF模型的优越性能的可行方式。
实施例提供了使用组织病理学参照对动力学建模进行验证。尚无研究展现使用组织病理学真值对于生理测量的影响。实施例提供了DBIF在改善人类患者中FDG-PET生物标志物与组织病理学炎症之间的关联的影响的第一直接证据。
在第一患者研究中，检查了用于分析表征肝脏炎症的动态FDG-PET数据的三个不同的动力学模型。统计拟合质量度量和分析与组织病理学的关联指示了双血液输入函数的建模对于肝脏时间活动曲线的准确动力学建模至关重要。优化导出的DBIF模型改善了FDGK1与肝脏炎症等级之间的关联，并且比传统但血液输入安徽省农户和基于群体的DBIF更加适用于在人类NASH研究中进行动态FDG-PET动力学分析。示例2
研究设计和群体：
第二项患者研究被设计作为一项横断面研究，其针对的群体为患有脂肪肝疾病且已接受或将接受肝脏活检以作为常规临床护理的一部分或用于入组临床试验的患者。所有患者均在肝脏活检后6个月内接受了成像研究(PET扫描)。成像的优选时间为肝脏活检后至少2周并且在肝脏活检后3个月内。从活检开始延迟2周是为了允许任何局部活检后炎症有时间消退。记录了入组的患者的基线临床和实验室值。所有患者也在进行PET扫描的同一天接受了磁共振-质子密度脂肪分数(MR-PDFF)来通过MRI定量肝脂肪。进行MR超声弹性成像术(MRE)来确定纤维化。
入选和排除标准：
患有确诊脂肪肝疾病、接受肝脏活检、年龄>18岁并且能够提供知情同意的患者有资格入组本研究。怀孕患者和囚犯被排除在本研究之外。其他排除标准为存在酗酒、慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎或除了非酒精性脂肪肝疾病以外的其他慢性肝脏疾病史。尽管18F-FDG安全、广泛使用且安全性特性出色，但是需要排除对18F-FDG存在任何过敏情况或无法在PET扫描仪中躺大约一个小时的患者。
研究目的：
这是一项概念验证研究，其主要目的在于标识肝炎症的FDG-PET生物标志物。该目的的实现方法为将患有活检确定的肝炎症评分(叶炎症和气球样变性之和)的患者的FDG动力学参数与组合的NAFLD活动性评分(NAS)相比较。可通过将肝脏叶和分段中的动力学参数可视化和定量来分析炎症的分布。次要目的在于通过将FDG-PET参数与由活检和MR-PDFF确定的脂肪变性评分相比较来标识肝脂肪变性的FDG-PET生物标志物。
肝脏组织学：
根据国家指南，肝脏活检被认为是足够的，并且由单名专家病理学家根据非酒精性脂肪肝炎临床研究网络(NASH-CRN)对肝脏活检进行评分。所有活检均在超声引导下采集，并记录下活检的分段。将根据现行标准对活检进行染色。将记录脂肪变性位置(0区、1区、2泛域、3全肺泡)。由NASH-CRN队列开发的脂肪肝炎和脂肪变性组合评分称为NAFLD活动性评分(NAS)。NAS由脂肪变性的严重程度(0-3)、炎症的严重程度(0-3)和肝细胞气球样的严重程度(0-2)组成。尽管已报告组合NAS≥4与NASH的存在相关，但是注意到叶炎症和气球样变性的评分表示了肝炎症。将叶炎症评分和气球样变性评分组合以提供总体“肝炎症”评分。评分之和≥3被认为是重度炎症。使用Kleiner纤维化量表来评估肝脏纤维化，如先前已描述的。
PET扫描和示踪剂动力学建模：
动态18F-FDG PET建模：使用GE Discovery 690PET/CT扫描仪进行了动态18F-FDGPET研究。指示糖尿病患者在服用短效胰岛素的午夜和早间剂量之后保持他们的长效胰岛素剂量。测量了所有患者的PET前血糖。为每一个患者注射10mCi FDG。在静脉内推注给药后立即开始列表模式数据获取，持续一个小时。在PET扫描结束时，进行低剂量CT扫描以对PET进行衰减校正。来自PET/CT扫描的总有效辐射剂量约为7.5mSv。使用采样安排表将动态PET数据分为49个时间帧：30x10s、10x60s、以及9x300s。使用具有有序子集期望最大化(OSEM)算法的软件重构动态PET图像。
示踪剂动力学建模：在肝脏的八个分段(排除尾状叶)上放置了八个球形感兴趣区(ROI)，每一个直径均为25mm。由有经验的MRI放射科医生对这些ROI放置进行微调和确认。从动态序列中提取组合肝脏ROI中的平均FDG活动来形成肝脏的时间活动曲线。将额外的ROI放置在降主动脉区以用于提取图像导出的血液输入函数。使用动力学建模包来基于预先确定的3室模型(图5)估计动力学参数。建模算法还已采用了额外的室来校正由肝脏中的双血液供应系统导致的分散效应。使用组织学评分进行的统计相关性分析中纳入了以下参数：四个不同的微动力学参数K1、k2、k3、k4，这些参数表示室之间FDG的运输速率常量(在图5中指示)；以及宏观参数Ki＝K1*k3/(k2+k3)，该参数指示总体FDG净流入速率。也使用标准公式计算了FDG注射一小时后的标准化摄取值(SUV)。SUV比值(SUVR)被计算为肝脏SUV与血液SUV的比值，以用于调整身体因素。
统计分析
计算了动力学参数与肝炎症评分和NAS评分两者之间的相关性皮尔逊相关性系数以及它们的95％置信区间。为了比较患有轻度炎症(<3)和重度炎症(≥3)的患者的动力学参数或比较具有低NAS评分(≤4)或高NAS评分(>4)的患者的动力学参数，使用了0.05水平下(双侧)的2样本t测试。适当使用频率和百分比来显示患者的临床特性。
结果：
患者特性
入组了十二名接受肝脏活检的患者，这些患者还接受了动态18F-FDGPET成像和MRI以用于通过MR-PDFF进行脂肪定量，并且用于通过MRE进行纤维化定量。专家病理学家根据NASH-CRN阅读肝脏活检，并且对PET扫描和MRI发现保持盲态。PET扫描距肝脏活检的平均时间为9.4周(范围：3.9-17.9周)。表4a示出了患者的基线人口统计特性和生物化学特性。大多数(75％)患者为白人，而25％患者为西班牙裔。队列中有67％的患者为女性，75％的患者在40-70岁之间，并且25％的患者在18-39岁之间。平均BMI为33.7±6.0kg/m2(范围：25.3-43.1kg/m2)并且平均腰围为110.1±11.8cm(范围：94-127cm)。其中三名患者患有糖尿病，8名患有高血压，并且六名患者患有高脂血；两名患者同时患有该三种疾病。四名患者正在服用二甲双胍(一名患者被推测患有高胰岛素血症而非糖尿病，因此也在服用二甲双胍)。PET扫描之前的平均空腹血糖范围为115±33mg/dL(范围：92-202mg/dL)。表4b示出了患者的组织学特性。在83％的患者中注意到了2-3级脂肪变性。绝大多数(75％)患者患有0期或1(1a/1b/1c)期纤维化，并有2名患者患有2期纤维化，1名患者患有3期纤维化。患者群体的NAS评分合理分布(58％的患者NAS评分≥5)。67％的患者肝炎症评分≥3。通过与MR-PDFF和MRE评分相关性测试了活检读数的内部有效性。如图11和图12中所示，脂肪变性(r＝0.8438；p＝0.0006)和纤维化(r＝0.8065；p＝0.00271)的组织学评分与MR-PDFF(脂肪分数％)和MRE(kPa)相比较分别有显著的相关性。
表4a.患者基线人口统计特性和生物化学特性
表4b.患者的组织学特性
FDG微观动力学和肝脏炎症：
利用上文提到的示踪剂动力学建模测量了18F-FDG的运输动力学(图5)。K1测量了FDG从血液运输至肝组织，反映了血液流动和葡萄糖转运蛋白的表达两者。如上文提到的，K1是根据来自八个肝脏分段中的每一个的值的汇总计算的，在该八个肝脏分段中，如代表性图像中所示地放置了25mm的球形ROI。肝炎症作为根据NASH-CRN标准确定的叶炎症和气球样变性的组织学评分之和而被测量。NAFLD活动性评分(或NAS)是脂肪变性和肝炎症之和。如图14中所示，FDG K1与肝炎症评分显著地相关(r＝-0.7721,p＝0.0032)。也注意到K1与总体NAS评分显著地相关(r＝-0.7189，p＝0.0084；图15)。来自肝脏分段的最高K1值与组织学肝炎症评分同等相关(r＝-0.7611,p＝0.0032)。K1值随着肝炎症和NAS评分上升而降低。
计算了表示室之间的FDG运输速率常量(在图5中指示)的其他微观动力学参数，即k2(释放)、k3(磷酸化)、k4(去磷酸化)，以及指示总体FDG流入速率的宏观参数，即Ki＝K1*k3/(k2+k3)。也计算了FDG注射一小时后的SUV。SUV和Ki是用于表征总体葡萄糖利用的最为广泛地使用的参数。如表5和图16A-E中所示，动力学参数k2(r＝-0.4857；p＝0.1094)、k3(r＝0.3436；p＝0.2742)、k4(r＝-0.09191；p＝0.7763)与肝炎症不相关。Ki(r＝0.1872；p＝0.5603)或SUV(r＝0.288；p＝0.364)也与组织学肝炎症不相关。
表5：FDG动力学参数和与肝炎症和NAS的相关性的汇总
*p<0.05
肝脏中的K1的分布
认为患有NASH的患者中的疾病分布在分布上是各种各样的。在所测量的八个肝脏分段中评估K1值的异质性。注意到个体患者中分段之间的K1值各有不同。在图17中示出了代表性图像，描绘了三名组织学炎症评分升高的患者的图像，其中将分段之间的FDG摄取的异质性可视化。图18中示出了平均K1值和分段之间的K1值的标准差。12名患者的分段之间的K1值的中位标准差为0.16(范围：0.05-0.29)。来自所有患者的每一个分段的平均K1显示了那些具有轻度炎症(<3)或重度炎症(≥3)(图19A)或低NAS评分(≤4)/高NAS评分(>4)(图19B)的分段之间的明显分离。
FDG-PET与由组织学和MRI得出的脂肪变性测量的相关性
对葡萄糖摄取的FDG-PET测量进行了探索性分析。表6列出了FDG动力学参数和其与肝脂肪变性和MR-PDFF评分的相关性。SUV不与组织学脂肪变性(r＝-0.0148,p＝0.9636)相关，也不与MR-PDFF(r＝-0.0337,p＝0.9173)相关。相反，SUV比值(SUVR)是通过作为肝脏SUV与血液SUV的比值来计算以用于调整身体因素，该SUV比值从活检评分来看与肝脂肪变性(r＝-6016；p＝0.0385)显著相关，也与MR-PDFF(r＝-0.6916；p＝0.0127)显著相关。在不同的FDG动力学参数中，K1和k3倾向于与组织学脂肪变性和MR-PDFF相关，但是没有达到显著性。通过组织学或MR-PDFF，其他参数k2、k4和Ki不与脂肪变性相关。
表6：FDG动力学参数和通过活检和MR-PDFF的与肝脂肪变性的相关性的汇总
*p<0.05
示例3
研究设计和群体：
第三项患者研究被设计作为一项横断面研究，其针对的群体为患有脂肪肝疾病且已接受过肝脏活检或将接受肝脏活检的患者。成像研究的时间窗口范围为进行肝脏活检后2周(允许任何局部活检后炎症有时间消退)到6个月。记录了入组该研究的患者的基线临床和实验室值。所有患者也接受了MRI质子密度脂肪分数(PDFF)，以根据预先确定的标准使用MRI定量肝脂肪。进行MR超声弹性成像术(MRE)来评估肝脏硬度。
入选和排除标准
大于18岁、确诊脂肪肝疾病、正在接受肝脏活检并且能够提供知情同意的患者有资格入组该第三项患者研究。怀孕患者、囚犯和具有酗酒、慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎或其他慢性肝脏疾病史的人被排除在该第三项患者研究之外。对于FDG的任何过敏史或无法躺在PET扫描仪的床台上达大约1个小时被视为本研究的排除原因之一。
研究目的
主要目的在于确定与肝炎症的组织学发现相关的FDG PET动力学参数。次要目的在于确定肝炎症的分布。
腰围和体重指数
使用卷尺测量来使用标准方法确定腰围，并且根据给予知情同意时的体重(单位：千克)除以身高(单位：米)的平方来测量体重指数(BMI)。
肝脏组织学发现
由单名专家病理学家根据非酒精性脂肪肝炎临床研究网络(NASH CRN)的组织学评分系统对肝脏活检标本进行评分。确定了患者的如由NASH CRN开发的NAFLD活动性评分(NAS)(脂肪变性[0-3级]、叶炎症[0-3级]和气球样变性[0-2级]的组合评分)。尽管已报告大于等于4的组合NAS与NASH的存在相关，但是注意到叶炎症和气球样变性的评分表示了肝炎症。叶炎症评分和气球样变性评分之和被视为肝炎症评分。小于等于3的评分被视为表示轻度炎症，而大于3的评分表示重度炎症。使用Kleiner纤维化分期来评估肝脏纤维化。
MR超声弹性成像术和MR质子密度脂肪分数
MRI—使用1.5-T扫描仪(Optima MR450w,GE Healthcare)进行MRI研究。告知所有患者在检查前至少4小时禁食禁水。由在腹部协会接受了训练且有8年经验的一名放射科医生解读MR图像。
MR超声弹性成像术：在患者右上象限放置一个声学无源驱动器，并且以60Hz的频率振动。使用2D梯度回波脉冲序列，其参数如下：轴向成像平面；片数，4；片厚，8mm；间距，5mm；FOV，42cm2；矩阵，256×64；激励次数，1；带宽，31.25；TR/TE，50/21.8；以及翻转角，30°。此外，使用反演算法处理剪切波以生成弹性图。在片上绘制ROI，并且计算平均值。当使用的相位和幅度阈值为5时，注意排除大的肝脏血管、肝脏的边缘(被认为是来自肝脏边缘的波的宽度的一半)、以及弹性图和掩模图像上指示的信噪比差的任何区域。
MRI质子密度脂肪分数：使用六梯度回波屏息脉冲序列(IDEAL IQ,GEHealthcare)并使用如下参数获取MRI PDFF：轴向成像平面；片厚，12mm；间距，6mm；FOV，50cm2；矩阵，192×192；激励次数，0.68；
TR/TE，12.4/5.9；以及翻转角，7°。通过在整个肝脏放置9个ROI，其中每一个肝分段中放置一个ROI，由此计算了PDFF，并且确定了平均值。
PET和示踪剂动力学建模
动态FDG PET：使用PET/CT扫描仪(Discovery 690,GE Healthcare)进行了动态FDG PET研究。告知患有糖尿病的患者放弃服用早间剂量的短效胰岛素、长效隔夜剂量胰岛素或放弃服用该两个剂量。在PET之前测量所有患者的血糖水平。将患者定位，以允许肝脏被覆盖在PET/CT扫描仪的轴向FOV(≈16cm2)中。根据常规临床方案，为每一名患者注射370MBq的FDG。在IV推注给药后立即开始列表模式数据获取，持续一个小时。在完成PET之后，进行低剂量CT扫描，以对PET进行衰减校正。来自PET/CT扫描的总有效辐射剂量约为7.5mSv。使用如下采样安排表将动态PET数据分为49个时间帧：30×10s、10×60s和9×300s。使用借助有序子集期望最大化算法的软件重构动态PET图像。
示踪剂动力学建模：在肝脏的八个分段(排除尾状叶)上放置了八个球形ROI，每一个直径均为25mm。由经验丰富的腹部放射科医生对这些ROI放置进行微调和确认。将该八个ROI的时间活动曲线平均，以形成肝脏的时间活动曲线。将额外的ROI放置在降主动脉区以用于提取图像导出的血液输入函数。使用动力学建模包来基于三室模型估计动力学参数。建模算法还使用额外的室来校正由肝脏中的双血液供应系统导致的分散效应。测量了表示室之间FDG运输速率常量的四个不同的微动力学参数：FDG从血液运输至肝组织[K1]、FDG从肝组织运输至血浆[k2]、FDG由细胞中的已糖激酶磷酸化为磷酸FDG 6[k3]以及FDG去磷酸化[k4]，和指示了总体FDG净流入速率的宏观动力学参数(Ki)，其中Ki＝K1×[k3/(k2+k3)]。还使用标准公式来计算FDG注射1小时后的SUV。SUV比值被计算为肝脏SUV与血液SUV的比值，以用于调整身体因素。
统计分析
样本量—22名患者的样本量提供了检查0.6的相关性的85％检验力，以及在0.05的水平下(双侧)检测群组平均值之间的1.5-SD差异的效应值的80％检验力。计算了动力学参数与肝炎症评分和NAS评分两者之间的关联的皮尔逊相关性系数，以及它们的95％CI。为了比较具有轻度炎症(等级，≤3)和重度炎症(等级，>3)的患者或具有低NAS评分(等级，≤4)或高NAS评分(等级，>4)的患者的动力学参数，使用了具有患者随机截距的混合效应模型。为了评估K1与重度炎症和轻度炎症之间的关联，以及K1与高NAS评分和低NAS评分之间的关联，使用逻辑回归以及近似最佳K1切点的灵敏度和特异性来估计ROC AUC曲线。在适当情况下，将患者的临床特性表达为频率和百分比或平均值和SD。在0.05水平下(双侧)评估统计显著性。
结果
患者特性
入组了二十二名正在接受肝脏活检的患者，并且所有患者均接受了动态FDG PET和MRI(MRI PDFF和MRE)。从肝脏活检到PET和MRI的平均间期为8.1±4.1周。表7示出了基线时的患者人口统计特性和生物化学特性。简单来讲，绝大多数患者为白人或西班牙裔(90％)，64％为女性，并且四分之三以上的患者年龄介于40-70岁，队列中患者的年龄范围为18至70岁。平均BMI为33.2±5.2(范围，24–43.1)，并且平均腰围为108.9±11.3cm(范围，88–127cm)。其中七名患者患有糖尿病，10名患有高血压，并且七名患者患有高脂血，两名患者同时患有该三种疾病。八名患者正在服用二甲双胍(其中一名患者未患有糖尿病，但是推测患有高胰岛素血症，因此也在服用二甲双胍)，并且没有患者服用胰岛素。进行PET之前的平均空腹血糖水平为116±33mg/dL(范围，83–202mg/dL)。表7示出了患者的组织病理学特性。尽管绝大多数患者患有2或3级脂肪变性，但是肝炎症评分(等级，≤3或>3)和纤维化评分的分布是合理的。通过与MRI PDFF和MRE评分相关性测试了活检读数的内部有效性，因为这些值都是确认无误的。图20A-20B示出了MRI质子密度脂肪分数(PDFF)和MR超声弹性成像术(MRE)与组织学脂肪变性和纤维化评分之间的相关性。圆圈表示个体患者的PDFF评分，并且实线表示斜率。图20A示出了MRI PDFF评分与组织学脂肪变性评分的相关性的图。图20B示出了MRE值与Kleiner组织学纤维化评分的相关性的图。如图20A-图20B中所示，分别与MRI PDFF(表达为百分比脂肪分数)和MRE值(表达为千帕)相比较，注意到脂肪变性的组织病理学评分(r＝0.7627；p<0.0001)和纤维化的组织病理学评分(r＝0.7703；p＝0.0001)之间存在显著相关性。
表7.患者基线人口统计特性、生物化学特性和组织学特性
FDG微观动力学和肝脏炎症
K1与肝炎症评分显著地相关(r＝-0.7284；p＝0.0001)(图21A)。也注意到K1与总体NAS评分显著地相关(r＝-0.675；p＝0.0006)(图21B)。K1值与肝炎症和NAS负相关。图22A-22E示出了组织学肝炎症与微观动力学参数、宏观动力学参数以及标准化摄取值(SUV)的相关性。圆圈表示个体患者的FDG动力学，并且实线表示评分。图22A示出了组织学肝炎症与FDG从肝组织运输至血浆的速率(k2)的相关性的图。图22B示出了组织学肝炎症与FDG由细胞中的己糖激酶磷酸化为磷酸FDG-6的速率(k3)之间的相关性的图。图22C示出了组织学肝炎症评分与FDG去磷酸化的速率(k4)之间的相关性的图。图22D示出了组织学肝炎症与FDG净流入速率(Ki)之间的相关性的图。图22E示出了组织学肝炎症与SUV之间的相关性的图。如表8和图22A-E中所示，动力学参数k3(r＝0.1114；p＝0.6215)或k4(r＝-0.1529；p＝0.4970)与肝炎症不相关。此外，未注意到Ki(r＝0.0305；p＝0.8929)或SUV(r＝0.1325；p＝0.5566)与组织学肝炎症存在相关性。注意到k2与肝炎症(r＝-0.5048；p＝0.0382)以及K2与NAS(r＝-0.4325；p＝0.0444)之间存在弱相关性。
表8：FDG动力学参数和与肝炎症和NAS的相关性的汇总
*p<0.01
ROC分析
如图23A-图23B中所示，K1具有与炎症(ROC AUC值，0.88)和NAS评分(ROC AUC值，0.89)两者的强关联。图23A-图23B示出了与FDG从血液运输至肝组织的速率(K1)的关联的ROC AUC曲线分析，如使用逻辑回归执行的。黑线表示ROC AUC曲线，并且对角线表示参照。图23A示出了K1与重度炎症和轻度炎症之间的关联(ROC AUC值，0.8803)的ROC AUC曲线。图23B示出了K1与高非酒精性脂肪肝活动性评分和低非酒精性脂肪肝活动性评分之间的关联(ROC AUC值，0.8929)的ROC AUC曲线。K1＝0.94mL/min/mL的切点对应于检测肝炎症的78％的灵敏度和85％的特异性，而K1＝1.02mL/min/mL的切点分别对应于NAS评分的93％的灵敏度和88％的特异性。
葡萄糖运输的分段异质性
认为患有NASH的患者中的疾病分布是各种各样的。评估了在八个肝脏分段上测得的K1值的异质性。图24A示出了22名患者中的每一个的八个分段中的K1的平均值(加上或减去变化)。当根据患者的组织学炎症评分(其中轻度炎症表示为评分≤3，并且重度炎症表示为评分>3)对患者进行分离时，注意到FDG摄取有明显模式。相较于患有重度炎症的患者，轻度炎症群组的K1值的平均值和中位数(范围)分别为1.1139±0.21mL/min/mL和1.1220mL/min/mL(0.7681–1.2926mL/min/mL)，而重度炎症患者的K1值的平均值为0.8318±0.14mL/min/mL，并且中位数(范围)为0.83mL/min/mL(0.6203–1.0038mL/min/mL)。在表9中示出了分段的每一个中的K1评分，这些评分揭示随着NASH进展，K1出现了总体下降。应当注意的是，患有轻度炎症和重度炎症的患者之间存在明显分离(图24B)(p＝0.022)，并且当基于NAS(其中，低NAS≤4，而高NAS>4)对患者进行分离时，也注意到了这一点。
表9：按轻度炎症和重度炎症分离的FDG从血液运输至肝组织的分段速率(K1值，单位：mL/min/mL)
注—K1＝FDG从血液运输至肝组织的速率。
a轻度炎症由小于等于3的组织学炎症评分表示。
b重度炎症由大于3的组织学炎症评分表示。
使用动态FDG PET和先进的示踪剂动力学建模，并且将肝脏中的双血液供应考虑在内，利用了葡萄糖代谢的动力学特性，并且对肝脏葡萄糖利用的基础分子过程进行区域性量化。剖析葡萄糖摄取途径的步骤，使得表征与NAFLD中的组织病理学变化有关。实施例将动态FDG PET发现与肝脏组织学发现相比较。具体而言，摄取途径中的第一个步骤，即FDG从血浆运输至细胞内室(K1)，与组织学炎症显著相关。也在总体NAFLD活动性评分(NAS)中注意到了这一相关性，其中K1的降低与NAS评分升高相关联。胰岛素耐药性、肝内脂肪增加(推测导致肝脏血流减少)、以及疾病进展伴纤维组织沉积、胶原蛋白沉积或伴该两者的组合可能导致K1降低伴疾病状态恶化。表示磷酸化的参数k3随着炎症的变化而升高。已注意到脂肪变性加重伴随着葡萄糖磷酸化速率升高，并且其可能受到胰岛素敏感性的影响。本文讨论的方法要求通过放弃服用隔夜剂量的长效胰岛素、早间剂量的短效胰岛素或该两个剂量来控制外源性胰岛素，尽管队列中没有患者正在服用胰岛素。八名患者(其中七名患者患有糖尿病，一名患者患有明显的高胰岛素血症)正在服用二甲双胍，并且他们的K1值未受影响。
FDG PET的当前临床使用主要限于静态PET方案，该静态PET方案在稍后时间点(通常在FDG注射后60分钟)检查示踪剂空间分布，提供标准化摄取值(SUV)作为葡萄糖利用的半定量测量。静态FDG PET可被用于研究受到肥胖症和NAFLD影响的生理肝脏过程。然而，这一使用FDG PET的静态方式可能无法发挥其在评估患有NAFLD的患者的全部潜力。在另一方面，动态FDG PET(本文根据各种实施例对其进行了讨论)获取显示FDG在多个时间点处的活动的图像，以用于监测空间和时间分布，实现了通过示踪剂动力学建模来利用FDG摄取的动力学特性的能力。这些从动态FDG PET导出的动力学参数表示肝脏对FDG的摄取和捕获的基本分子过程，该基本分子过程可更好地表征肝脏疾病的状态。
动态PET提供代谢过程的变化的无创三维实时图像(由此是四维(4-D)图像)，并且实现了对于器官内的区域性差异的研究。鉴于先进的示踪剂动力学建模考虑了肝脏中的双血液供应，可利用葡萄糖代谢的动力学特性，并且肝葡萄糖利用的基础分子过程可被量化。利用这些益处，肝脏中的18F-FDG PET摄取动力学充当工具，以用于与肝脏活检相关联地确定患有非酒精性脂肪肝疾病的患者的肝炎症和脂肪变性的变化。
肝葡萄糖摄取随着NAFLD的疾病恶化而降低。摄取途径中的第一个步骤，或FDG从血浆运输至细胞内室(FDG-K1)，与组织学炎症显著相关。也在总体NAFLD活动性评分(NAS)中注意到了这一相关性—即K1的降低与NAS评分升高相关联。本文考虑了葡萄糖摄取和磷酸化/去磷酸化的其他微观动力学参数之间的相关性。这些参数显示了随着炎症变化而升高(磷酸化)或下降(释放)的趋势。已注意到脂肪变性加重伴随着葡萄糖磷酸化速率升高。必须考虑FDG摄取可能会受到胰岛素敏感性或外源性胰岛素给药的变化的影响。通过暂停使用隔夜长效和/或早间短效胰岛素来控制外源性胰岛素，尽管该队列中没有患者使用胰岛素。四名患者正在服用二甲双胍(其中三名患者患有糖尿病，一名患者开始使用二甲双胍治疗明显的高胰岛素血症)，并且他们的K1值未受影响。
鉴于研究显示了所意识到的肝脏异质性，尤其是在诸如NAFLD/NASH的疾病中注意到的肝脏异质性，测量了九个肝脏分段中的八个分段(除去尾状叶)的动力学。首先，肝脏的分段之间存在FDG摄取动力学的异质性。这显示了FDG-PET确定整个肝脏中每一个分段中的葡萄糖摄取的变化的能力，此外显示了NASH的异质性。每一个个体患者具有独特的变异性模式。该变异性很可能收到昼夜变化或可能影响FDG摄取的其他外在因素的影响。异质性可至少部分是由脉管供应的差异所导致，因为每一个分段显示了截然不同的摄取动力学模式。其次，尽管存在异质性，但是当按重度炎症或轻度炎症/NAS群组进行分析时，患者的每一个分段的K1的平均值显示了取决于炎症水平的FDG摄取的明显区别。这可表明尽管疾病分布存在异质性，但是随着疾病进展，所有分段都受到影响，并且导致所有肝脏分段出现总体生理变化。异质性可至少部分是由脉管供应的差异所导致，因为每一个分段显示了截然不同的摄取动力学模式。
由于脂肪变性仍是NASH的一个重要组成部分，上文讨论了与脂肪变性相关的FDG动力学参数。SUVR(肝脏与血液区的SUV比值)被用于降低身体因素的影响。如通过肝脏活检和MR-PDFF注意到的，SUVR与肝脂肪变性负相关，这再次为肝葡萄糖摄取下降伴随着脂肪变性加重这一概念提供了支持。存在与MR-PDFF值的较强相关性，这可能反映了脂肪分数是由比活检样本更大的肝脏质量计算所得。
实施例使用18F-FDG PET扫描作为用于检测并且定量肝炎症的变化的工具。共同检测脂肪变性和炎症的能力可填补NASH诊断领域的重要空白。
