野菊花提取物在制备防治光致皮肤损伤疾病的药物或者防晒品中的应用
技术领域
本申请涉及野菊花提取物的新用途，尤其涉及野菊花提取物在制备防治光致皮肤损伤疾病的药物或者防晒品中的应用。
背景技术
已有临床研究证实，紫外线(ultraviolet，UV)辐射可造成皮肤光损伤甚至皮肤癌症。随着UV照射时间的延长，照射部位的皮肤组织经历皮肤光老化→日光性角化病→皮肤癌的光致癌演进过程。皮肤癌包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、特发性出血性肉瘤、汗腺癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、血管肉瘤等。皮肤癌的临床治疗手段以放射治疗、光动力疗法和外科手术等。然而很少有药物用于临床上皮肤癌变的防治。
发明内容
为解决上述技术问题，本申请提供了野菊花提取物的新用途，为制备防治光致皮肤损伤疾病的药物提供了新选择，同时为制备新型防晒品提供了思路。
本申请具体技术方案如下：
野菊花提取物在制备防治光致皮肤损伤疾病的药物或者防晒品中的应用；
优选的，所述野菊花提取物为野菊花CO2超临界萃取物；
优选的，所述光致皮肤损伤疾病为紫外线诱导产生的皮肤损伤疾病。
值得一提的是，本申请中，所述“防治”的含义为“预防和/或治疗”，所述“防晒品”的含义为具有防晒功能的除药品形式以外的其它各种形式的防晒产品。
本申请一些实施例中，所述野菊花CO2超临界萃取物的提取工艺参数为：萃取压力20～30MPa，萃取温度40～50℃，萃取时间2～4h；
优选的，所述野菊花CO2超临界萃取物的提取工艺参数为：萃取压力 25MPa，萃取温度45℃，萃取时间3h。
本申请一些实施例中，所述光致皮肤损伤疾病包括光老化、日光性角化病与皮肤癌中的至少一种；
可选的，所述光老化的症状包括皱纹、水肿与红斑中的至少一种；
可选的，所述皮肤癌为皮肤鳞状细胞癌。
本申请一些实施例中，所述野菊花提取物防治光致皮肤损伤疾病与抑制皮肤血管扩张和增殖有关。
本申请一些实施例中，所述野菊花提取物防治光致皮肤损伤疾病与抑制皮肤血流量升高有关。
本申请一些实施例中，所述野菊花提取物防治光致皮肤损伤疾病与抑制皮肤ROS水平升高有关。
本申请一些实施例中，所述野菊花提取物防治光致皮肤损伤疾病与抑制表皮非典型增生有关。
本申请一些实施例中，所述野菊花提取物防治光致皮肤损伤疾病与降低皮肤炎症水平有关。
可选的，所述降低皮肤炎症水平具体表现为抑制皮肤中NF-κB通路蛋白与炎症细胞因子的表达水平；
可选的，所述NF-κB通路蛋白包括p-p65，所述炎症细胞因子包括IL-6 与TNF-α中的至少一种。
本领域技术人员知晓的是，p-p65为磷酸化的p65蛋白。
本申请一些实施例中，所述药物中野菊花提取物的浓度为 10～150mg/ml，优选为36～120mg/ml；可选的，所述药物为皮肤给药剂型；可选的，所述皮肤给药剂型为液体制剂；
可选的，所述防晒品包括防晒化妆品；可选的，所述防晒化妆品中野菊花提取物的浓度为10～150mg/ml，优选为36～120mg/ml；可选的，所述防晒化妆品包括防晒霜、防晒乳液、防晒喷雾与防晒凝胶中的至少一种。
本申请的有益效果：
本申请首次公开了野菊花提取物在制备防治光致皮肤损伤疾病的药物或者防晒品中的应用。
本申请研究结果显示：(1)野菊花提取物能够预防UV诱导的光老化损伤及皮肤癌；(2)野菊花提取物能够显著抑制UV诱导的皮肤血管扩张与增殖；(3)野菊花提取物能够显著抑制UV诱导的皮肤血流量升高；(4) 野菊花提取物能够显著抑制UV诱导的表皮非典型增生；(5)野菊花提取物能够抑制UV诱导的皮肤ROS水平升高；(6)野菊花提取物能够降低 UV诱导的皮肤炎症水平，进而抑制皮肤癌的发生。
上述研究结果表明：野菊花提取物能够在防治光致皮肤损伤疾病方面以及在制备新型的防晒品方面发挥重要作用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对本申请范围的限定。
图1为野菊花提取物对皮肤癌小鼠背部皮肤宏观损伤的影响。
图2为野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤血管的影响。
图3为野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤血流量的影响(n＝6，##p＜0.01 对比Control组；**p＜0.01对比Model组)。
图4为野菊花提取物对皮肤癌小鼠的皮肤组织结构的影响。其中，a表示UV照射31周时皮肤切片的HE染色和弹性纤维染色结果。HE染色观察小鼠皮肤病理变化(200×)，ED：表皮，DR：真皮，ST：皮下组织，DEJ：表皮真皮连接处，HF：毛囊，FP：灶性角化不全，IFI：炎性浸润。弹力纤维染色(400×)，EF：弹力纤维。b表示UV照射31周时的表皮厚度测定结果。小鼠表皮厚度变化(n＝5，##p＜0.01对比Control组，**p＜0.01对比 Model组)。
图5为野菊花提取物对皮肤癌小鼠的皮肤ROS水平的影响。
图6为野菊花提取物对皮肤癌小鼠的皮肤炎症水平的影响。其中，A、 B表示Western blot测定p-p65蛋白表达；C、D分别表示ELISA检测皮肤中IL-6、TNF-α的含量(n＝6，##p＜0.01对比Control组，*p＜0.05，**p＜ 0.01对比Model组)。
具体实施方式
如本文所用之术语：
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～ 3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，A和 /或B包括(A和B)和(A或B)。
本申请中，以“％”对浓度进行限定的溶液，除乙醇溶液为体积百分比以外，其余“％”均指质量体积百分比(g/ml)。
下面将结合具体实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一、实验原材料及设备
(一)实验设备
(二)实验试剂
(三)实验药物
野菊花CO2超临界萃取物(CISCFE)由发明人所在课题组提取得到，提取工艺为：萃取压力25MPa，萃取温度45℃，萃取时间3h。GC-MS鉴定出35种成分，主要为萜类及烯类成分；HPLC鉴定出5种成分(蒙花苷、绿原酸、金合欢素、木犀草素及木犀草苷)。
CISCFE低剂量供试液(CISCFE-L)：精密称取CISCFE 360mg，溶于10ml 的10％吐温-80溶剂中，配成所需浓度为36mg/ml供试液。
CISCFE高剂量供试液(CISCFE-H)：精密称取CISCFE 1200mg，溶于10ml 的10％吐温-80溶剂中，配成所需浓度为120mg/ml供试液。
烟酰胺供试液配制：精密称取烟酰胺粉末溶解在适量的10％吐温-80溶剂中配制成24.4mg/ml的烟酰胺溶液。
(四)实验动物
KM小鼠，体重约18～22g，雄性，SPF级，共70只；购于广州中医药大学实验动物中心，动物生产许可证编号：SCXK(粤)2018-0034，合格证号：44005800007154，动物饲养在广州中医药大学实验动物中心，动物使用许可证号：SYXK(粤)2018-0085。
二、实验方法
(一)实验动物的分组处理与给药
雄性SPF级KM小鼠，70只，体重18～22g。动物在温度为23±2℃、湿度为55±10％和观感周期为12h的SPF级环境下饲养，自由饮水和进食，正常饲养一周后随机分成5组，每组14只，分别为：脱毛对照组(Control)、模型组(Model)、CISCFE低剂量(CISCFE-L)、CISCFE高剂量(CISCFE-H)、烟酰胺组(VB3组)。
Control组：每天用电动剃须刀对小鼠背部进行脱毛处理(面积为 2.5×3cm2)，此外不做任何实验处理；
Model组：每天用电动剃须刀对小鼠背部进行脱毛处理(面积为 2.5×3cm2)，此外还需要进行紫外照射，每周四次(星期一、星期三、星期五、星期日)；
VB3组：每天用电动剃须刀对小鼠背部进行脱毛处理(面积为 2.5×3cm2)，在背部皮肤均匀涂布200μL/mouse的烟酰胺供试液，给药2 小时后，进行紫外照射，每周四次(星期一、星期三、星期五、星期日)；
CISCFE-L组：每天用电动剃须刀对小鼠背部进行脱毛处理(面积为 2.5×3cm2)，在背部皮肤均匀涂布100μL/mouse的CISCFE供试液，给药2 小时后，进行紫外照射，每周四次(星期一、星期三、星期五、星期日)；
CISCFE-H组：每天用电动剃须刀对小鼠背部进行脱毛处理(面积为 2.5×3cm2)，在背部皮肤均匀涂布100μL/mouse的CISCFE供试液，给药2 小时后，进行紫外照射，每周四次(星期一、星期三、星期五、星期日)。
具体的分组与给药情况见表1：
表1
具体的，Model组、CISCFE-L组、CISCFE-H组、VB3组的紫外照射实验均按照下述“(二)日光性皮肤癌小鼠模型的制备”进行。
(二)日光性皮肤癌小鼠模型的制备
使用功率为300W、UVA与UVB辐射剂量比约为93:7的Osram(欧司朗)灯作为UV光源。造模前，提前15分钟对紫外灯进行预热，并隔一定时间用紫外辐射仪进行辐射强度测定，待光源稳定后，再将相应组别小鼠分别放入自制的小鼠笼内，鼠笼与UV光源相距30cm，进行照射。根据预实验结果及相应参考文献，最小红斑量(MED)为100mJ/cm2。第1周小鼠的照射剂量为一个MED，每周四次(星期一、星期三、星期五、星期日)，往后每周照射剂量比前一周递增一个MED，直到第四周4个MED为止，之后保持4个MED直至皮肤癌模型建立成功。
(三)野菊花提取物对紫外线诱导的小鼠皮肤癌的防治作用的研究
1.野菊花提取物对癌变小鼠背部皮肤宏观损伤的影响
实验期间密切观察小鼠背部皮肤的变化，选择三个时间段，用异氟烷将小鼠麻醉后对其背部正中皮肤拍照。
2.野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤血流量的影响
在皮肤癌阶段取材前一天，用异氟烷麻醉小鼠，接着使用激光散斑血流灌注成像仪(PeriCam PSI System，Perimed AB，Jarfalla，Sweden)测量小鼠背部皮肤血流灌注量。测量距离为21-22厘米，检测时间为60秒，根据记录到的33张灌注图像计算出平均图像。使用LSCI系统软件对平均图像进行分析，通过评估背部感兴趣的五个区域(ROIs)来确定平均灌注量。
3.野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤血管的影响
最后一次给药造模结束后，将小鼠处死并取其背部病变皮肤，进行拍照观察各组小鼠背部皮肤的血管。
4.亚野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤组织病理学的影响
在31周造模给药结束后处死小鼠，并立即剪下各组小鼠背部皮肤0.5 ×0.5cm2置于中性缓冲福尔马林溶液中固定48小时后，进行以下操作：
4.1野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤组织结构的影响
(1)脱水
取出固定于10％中性福尔马林溶液的组织进行梯度脱水。脱水程序： 10％中性福尔马林1h×2→75％乙醇1.5h→85％乙醇1.5h→95％乙醇1.5h→无水乙醇1h×3→TO 1.5h×2→石蜡2h×2。
(2)石蜡包埋
(3)石蜡切片机切片(4μm)
(4)苏木素-伊红(hematoxylin and eosin，HE)染色
染色前3-4h将载玻片置于60℃烘箱中进行烤片，使组织牢固贴附于载玻片。染色步骤：TO型生物制片透明剂3min×3→无水乙醇5min→无水乙醇2min→95％乙醇1min→75％乙醇1min→流水1min→苏木精10min→流水1min→盐酸乙醇分化3s→流水10min→95％乙醇30s→醇溶伊红30s→95％乙醇30s→无水乙醇2min×2→TO型生物制片透明剂3min×2。
(5)封片
组织周围滴中性树胶，盖片，晾片。
(6)拍片
皮肤组织经HE染色后，在光学显微镜下观察皮肤组织角质层、表皮层和真皮层的状况；观察毛囊、汗腺、皮脂腺等附属器官的形态及数目；以及观察是否有炎性细胞浸润及出血现象等。
在200倍视野下分别随机选取5个非重叠视野进行观察，以估算本样品代表小鼠皮肤表皮的平均厚度。并利用Image Pro Plus 6.0图像分析软件计算皮肤组织的表皮厚度。
4.2野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤弹力纤维的影响
(1)石蜡切片4μm，常规脱蜡至水。
(2)切片入配制好的酸性氧化液内5min。
(3)自来水稍洗。
(4)用酸性漂白液漂白5min。
(5)自来水冲洗5min。
(6)70％乙醇稍洗1-2min。
(7)入醛品红染色液加盖浸染10min。
(8)入70％乙醇浸洗2次，至切片无紫色液体脱出为止。
(9)自来水稍洗。
(10)橙黄G染色液滴染1s。
(11)自来水稍洗1-2min。
(12)无水乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封固。
(13)拍片，在光学显微镜下观察弹力纤维的数量、形态及分布的变化情况。
5.野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤ROS水平影响
在31周造模给药结束后处死小鼠，立即切取小鼠背部皮肤0.5×0.5cm2，采用OCT包埋，进行冷冻切片，厚度8μm。切片上滴加适量DCFH-DA溶液，于37℃保湿盒中避光孵育30min。PBS冲洗3-5遍后，将切片置于荧光倒置显微镜下进行荧光激发，观察切片荧光强度及拍照。
6.野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤炎症水平的影响
6.1 ELISA法检测皮肤组织TNF-α、IL-6水平
10％PBS匀浆液制备：快速剪取小鼠背部皮肤组织约100mg，经预冷的 PBS缓冲液漂洗2次后滤纸拭干，冰浴条件下将组织剪碎，加入9倍量预冷的PBS缓冲液，插入预冷的研磨仪转子中，以60Hz频率进行匀浆，3min，匀浆后在3000g，4℃条件下冷冻离心20min，取上清液，分装，用于IL-6、 TNF-α的含量测定。
ELISA法检测皮肤组织TNF-α、IL-6水平：
(1)ELISA 96孔板包被，每孔加入100μL 1×Capture Antibody，4℃， 12h。
(2)弃去液体，每孔加入300μL 1×washing buffer，浸洗30s后倒掉，在吸水纸上拍干，重复4次。每孔加入200μL 1×Assay Diluent A，摇床室温孵育1h。
(3)弃去液体，洗板4次，加入标准品与样本，摇床室温孵育2h。
标准品：参照试剂盒的使用说明书，先配置最高浓度的标准品，然后用稀释液依次梯度稀释，得到8个不同浓度的标准品。
(4)弃去液体，洗板4次，每孔加入100μL diluted Detection Antibodysolution，摇床室温孵育1h。
(5)弃去液体，洗板4次，每孔加入100μL diluted Avidin-HRP solution，摇床室温孵育30min。
(6)弃去液体，洗板5次，每孔加入100μL TMB Substrate solution，避光孵育20min。
(7)每孔加入100μL终止液，立即在酶标检测450nm波长处的吸光度值。
6.2野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤NF-κB蛋白的影响
(1)Western blot样品制备：快速剪取小鼠背部皮肤组织约100mg，冰浴条件下将组织剪碎，加入RIPA裂解工作液(10μL/mg样本)后，插入预冷的研磨仪转子中，以60Hz频率进行匀浆，3min×2，冰上裂解30min，间歇涡旋；匀浆在4℃，12000g下离心10min，吸取上清。测量并计算总蛋白浓度后，加入裂解液与5×loading buffer将每个样品的浓度稀释到5μg/μL。然后100℃金属浴变性5min，分装，-80℃保存。
(2)制备分离胶：按下表比例配制分离胶。混匀后将约7mL分离胶注入一块1.5mm玻璃板槽中，于槽上从左至右慢慢加入蒸馏水，避免用力过猛扰动下层分离胶，室温下静置30min。
(3)制备浓缩胶：待分离胶完全凝固后，弃去水层，吸水纸吸尽板内蒸馏水。按照下表比例配制浓缩胶，将约3mL浓缩胶注入一块1.5mm玻璃板槽中。迅速从左至右小心插入加样梳，避免过程中产生气泡影响泳道。
室温下静置至浓缩胶完全凝固。
(4)拔梳子：将玻璃槽固定于电泳装置上，向两块玻璃槽之间及电泳槽内加入1×电泳液，缓慢竖直向上拔去加样梳。
(5)上样：每孔加入适量蛋白样品及marker。
(6)电泳：上层浓缩胶80V恒压30min，下层分离胶110V恒压90min。
(7)转膜：按照胶的大小剪取适当尺寸的0.22μm PVDF膜，甲醇中浸泡5min使其活化。按如下三明治顺序固定胶与膜：架子黑面-海绵-滤纸-胶 -PVDF膜-滤纸-海绵-夹子白面。随后200mA恒流90min将胶上蛋白转移至 PVDF膜上。
(8)洗膜：膜置于TBST中，摇床浸洗3遍，每次5min。
(9)封闭：膜置于5％脱脂奶粉中，摇床上慢速封闭至少1h，具体封闭时间可根据一抗灵活调整。
(10)洗膜：膜置于TBST中，摇床浸洗3遍，每次5min。
(11)一抗孵育：根据说明书提供的比例p-p65(1:2000)和GAPDH (1:1000)用4％BSA稀释一抗，随后将膜浸泡于一抗中，4℃孵育过夜。
(12)洗膜：一抗回收，膜置TBST中，摇床浸洗3遍，每次5min。
(13)二抗孵育：根据说明书提供的比例(1:2000)用5％脱脂奶粉稀释二抗(GoatAnti-Rabbit IgG H&L(HRP))，并将膜放置于二抗中，室温孵育1h。
(14)洗膜：二抗回收，膜置于TBST中，摇床浸洗3遍，每次5min。
(15)显影：按1:1的比例在避光处配制化学发光液，将膜浸泡于发光液后即可曝光显影。使用Image J软件进行定量分析。
三、实验结果及分析
(一)野菊花提取物对癌变小鼠背部皮肤宏观损伤的影响
如图1所示，在整个实验期间，Control组小鼠背部皮肤未见明显变化，肉眼观察其背部皮肤呈现正常的皮肤纹理。经UV照射9周后，Model组小鼠背部皮肤出现皱纹、水肿、红斑等光老化宏观损伤。而CI-SCFE能显著改善上述UV照射引起的症状。
UV照射24周后，Model组小鼠宏观损伤表现为有鳞屑的红斑、丘疹状病变。UV照射31周后Model组小鼠表观表现为红斑状的丘疹并伴随糜烂，局部反复破溃出血结痂，凹凸不平，触之坚韧(皮肤鳞状细胞癌表型)。经过预防性给药的CI-SCFE组(CISCFE-L组和CISCFE-H组)，在UV照射后，小鼠背部皮肤仅见出现光老化的现象，即大量的深浅皱纹等，未见丘疹。结果提示我们，CI-SCFE能够在不同的阶段分别抑制光老化损伤及皮肤癌的形成。
(二)野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤血管的影响
血管扩张与增殖与肿瘤的发生发展密切相关。如图2所示，UV诱导的皮肤癌小鼠(Model组)可观察到明显的血管扩张与增殖，而预防性给予CI-SCFE的小鼠皮肤血管扩张与增殖得到显著抑制。
(三)野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤血流量的影响
丰富的血流为肿瘤的发生发展提供了大量的营养条件。如图3所示， UV诱导的Model组小鼠其平均血流灌注量较Control得到了显著提高(p ＜0.01)。而CI-SCFE可显著抑制UV诱导的血流量升高(p＜0.01)。
(四)野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤组织结构的影响
如图4所示，Model组小鼠可见表皮非典型增生，表皮厚度较Control 组极大提高(p＜0.01)，高度的角化过度，形状不规则，部分肿瘤向真皮侵袭，伴有鳞癌角珠，真皮内大量炎性细胞浸润。而CI-SCFE组(CISCFE-L 组和CISCFE-H组)可显著降低表皮增生、增厚(p＜0.01)，无明显的异型性细胞，炎性浸润得到了显著改善。弹力纤维具有支撑、抗牵拉作用，赋予皮肤弹性，对外界机械损伤有防护作用。UV诱导的皮肤癌组织(Model 组)中弹力纤维断裂，部分降解成颗粒状或无定形团块。而CI-SCFE可显著改善弹力纤维的断裂以及降解。上述结果表明CI-SCFE可显著抑制UV诱导的皮肤癌。
(五)野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤ROS水平影响
长期的UV照射导致过量的ROS产生，诱导氧化应激，从而损伤DNA 等，促进肿瘤的发生与发展。如图5所示，皮肤癌小鼠(Model组)皮肤组织内ROS含量异常升高，而CI-SCFE能够抑制ROS升高。上述结果表明 CI-SCFE能够改善UV诱导的氧化应激，抑制皮肤癌的发生。
(六)野菊花提取物对皮肤癌小鼠皮肤炎症水平的影响
慢性炎症与肿瘤密切相关，炎症已被列为肿瘤的十大特征之一。NF-κB 是炎症的核心转录介质，大多数与炎症、细胞存活、增殖、侵袭、血管生成和转移有关的基因产物都受到NF-κB的调控。此外，功能性NF-κB是表皮细胞向上迁移和分化过程中生长抑制控制所必须的，在皮肤癌的发生中起着核心作用。细胞因子如IL-6和TNF-α等在炎症部位持续存在会导致各种病理的发生，包括癌症。
如图6所示，在本实验中UV诱导的皮肤癌皮肤组织中p-p65、IL-6和 TNF-α得到了显著提升(p＜0.01)，表明大量炎症积聚在癌症组织中。而 CI-SCFE可显著降低p-p65、IL-6和TNF-α的表达，表明CI-SCFE可以通过减轻炎症损伤抑制皮肤癌的发生。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本申请的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在上面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本申请的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
