生地在调节肠道微生物中的用途
技术领域
本发明涉及医药保健领域，具体涉及一种生地及包含生地的组合物在改善和调节肠道微生物中的用途。
背景技术
人体内共生着大量微生物，尤其人体肠道内有1000-1150种约100万亿细菌，是人体最重要的“内生环境因素”，其数目是人体自身细胞数目的10倍左右。在正常情况下，肠道微生物处于一个动态平衡的生态环境，正常菌群不仅在消化、免疫和抗病毒方面发挥着不可替代的作用，而且肠道微生物的改变与机体健康或疾病特别是一些慢性疾病的发生具有极为密切的关系。当代社会环境下，人们工作强度大，生活压力大，人体长期处于各种应激状态，常常会导致肠道微生物失调，表现为肠道微生物在种类、数量、比例和生物学特性上的异常变化。菌群失调又反过来通过影响机体对营养物质的吸收削弱肠道的屏障功能，进一步加重疾病，形成一种恶性循环。研究证实，人体的多种疾病如长期腹泻、便秘、肥胖、食物过敏、胰腺炎、肝损伤、肠道炎症、肠易激综合征、消化道溃疡、糖尿病、克罗恩病(Crohn’sdisease)、心血管疾病、肿瘤等的发病都与肠道微生物密切相关。虽然目前还不清楚究竟是肠道微生物菌群的变化引起了代谢类疾病的发生，还是代谢类疾病的发生导致了肠道微生物菌群的变化，但是有一点可以肯定：通过改变肠道微生物菌群的构成，对人体的健康产生影响，同时也可能对某些疾病的治疗提供帮助。目前，肠道微生物已被认为是多种疾病的可能治疗靶标。
专利文献CN108289917A公开了一种治疗患有微生态失衡的个体的方法，包括确定患有微生态失衡的个体的肠道微生物组的第一代谢谱，通过向个体施用粪便细菌群落来将个体的肠道微生物组的第一代谢谱改变为第二代谢谱。
专利文献CN106620189A提供了一种改善肠道微生物结构的方法，及其在制备药物、营养品、保健品、食品、饮料等过程中的应用。此发明采用基于高通量测序技术以及多变量统计学方法找出了与宿主代谢密切相关的肠道细菌类群，如肠道中产短链脂肪酸的细菌大多为有益菌，其可以通过增加肠道中短链脂肪酸的含量起到抗炎、保护肠屏障功能、调节人体代谢与免疫等作用。短链脂肪酸产生菌包括布劳特氏菌属、Allobaculum、普氏菌属、拟杆菌属或Butyricimonas。肠道中产内毒素的细菌大多为有害菌，其可以通过增加肠道中内毒素含量引起炎症、损害肠屏障功能、引起人体代谢与免疫失调等作用。产生内毒素的细菌包括变形菌门的细菌。
目前为止，科学家已发现的肠道有益菌大体上可分成三大类，其中包括：乳杆菌类(如嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、詹氏乳杆菌、拉曼乳杆菌等)；双歧杆菌类(如长双歧杆菌、短双歧杆菌、卵形双歧杆菌、嗜热双歧杆菌等)；革兰氏阳性球菌(如粪链球菌、乳球菌、中介链球菌等)。
人体生物学是由人体基因组和人体微生物组两部分组成的，其中人体基因组的改变是极为困难的，但是人体肠道内微生物构成的改变相对比较容易。目前高热量饮食、快节奏生活，使得一部分人出现肠道微生物紊乱的情况，除非紧急情况，多数人会选择通过饮食进行调节，已有研究表明一些中药及一些药食同源的食品可以调节人体或动物的肠道微生物。如专利文献CN105596445A涉及丹皮赤芍在调节肠道微生物中的用途，发明人研究发现，丹皮赤芍不仅可以调节肠道微生物，且没有任何副作用，可以长期服用。又如专利文献CN102987383B公开了一种铁皮石斛-枇杷营养药对在肠道微生物调节中的应用，该营养药对具有调节肠道菌群结构、改善肠道内环境的作用。专利文献CN106038870A公开了一种调节肠道微生物菌群的组合物及其制备方法，所述的组合物包括益生菌、糖类及中药(苍术、山楂、葛根等)，该组合物促进益生菌繁殖、抑制有害菌繁殖，达到调节肠道菌群的效果。
生地(Rehmannia glutinosa Libosch)味甘、性大寒。归心，肝，肾经。清热凉血，养阴，生津。生地黄根茎主要含B-谷甾醇与甘露醇，及少量豆甾醇、微量的菜油甾醇(Campesterol)，还含地黄素(Rehmannin)、生物碱、脂肪酸、梓醇(Catalpol)、葡萄糖与0.0053％的维生素A类物质；根又含水苏糖、4.2％精氨酸与3.0％r-丁氨酸。怀庆地黄的根茎也含甘露醇、水苏糖、0.11％的梓醇、蔗糖、4.2％精氨酸、3.0％r-丁氨酸。
现有技术中，对于生地调节肠道微生物具有一定的研究，例如：
专利文献CN109247367A公开了一种基于药食同源的改善肠道营养饼干及其制备方法，所述的饼干中添加了中药提取物，能够从多方面改善肠道的微生态平衡，提高肠道动力机能，增强肠道的微生物屏障功能。其中，所述的中药提取物选自灵芝、鲜生地、黄芩、莱菔子等中药成分。专利文献CN108524749A公开了一种用于改善肠道菌群分布的中药组合物，所述的中药组合物包括生地黄、茯苓及天冬，所述的中药组合物能够增厚壁菌门/拟杆菌门的比例，促进肠道短链脂肪酸分泌，抑制炎症反应。但是以上现有技术均未对生地所调节的具体菌种进行披露，为弥补此缺陷，本发明中，发明人对生地调节肠道具体菌种做了相关研究。
发明内容
本发明人研究发现，生地能显著提高肠道内有益菌的数量，同时抑制有害菌的数量，可调节肠道微生物。
因此，本发明的一个目的是提供一种生地或包含生地的组合物在调节肠道微生物中的用途。本发明的还一个目的是提供一种生地或包含生地的组合物在制备药物中的用途，所述的药物为治疗与肠道紊乱相关疾病的药物。
本发明的第一方面，提供了生地在调节肠道微生物中的用途。
优选的，所述的生地可以为鲜地黄、干地黄或熟地黄。所述的生地根茎主要含B-谷甾醇与甘露醇，及少量豆甾醇、微量的菜油甾醇(Campesterol)，还含地黄素(Rehmannin)、生物碱、脂肪酸、梓醇、葡萄糖与的维生素A类物质；根又含水苏糖、精氨酸与r-丁氨酸。怀庆地黄的根茎也含甘露醇、水苏糖、的梓醇、蔗糖、精氨酸、r-丁氨酸。
优选的，所述的肠道微生物包括细菌、古细菌、原核生物或病毒中的一种或两种以上的组合。
根据生地在调节肠道微生物中的用途，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中细菌的数量，所述细菌选自乳酸杆菌属(Lactobacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、链球菌属(Streptococcus)、食物谷菌属(Victivallales)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、黄杆菌属(Flavonifractor)、颤杆菌克属(Oscillibacter)、梭菌属(Clostridiales)、肠单胞球菌属(Intestinimonas)、Fretibacterium菌属、Cloacibacillus菌属、Adlercreutzia菌属或产乙醇杆菌属(Ethanoligenens)中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中细菌的数量，所述细菌选自链球菌属(Streptococcus)、食物谷菌属(Victivallales)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、黄杆菌属(Flavonifractor)、颤杆菌克属(Oscillibacter)、梭菌属(Clostridiales)、肠单胞球菌属(Intestinimonas)、Fretibacterium菌属、Cloacibacillus菌属、Adlercreutzia菌属或产乙醇杆菌属(Ethanoligenens)中的一种或两种以上的组合。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中细菌的数量，所述细菌选自Lactobacillus mucosae、Bacteroides uniformis、Lactobacillus amylovorus、Lactobacillus johnsonii、Streptococcus gallolyticus、Streptococcus infantarius、Victivallales bacterium CCUG 44730、Ruminococcuschampanellensis、Flavonifractor plautii、Oscillibacter sp.PEA192、Clostridialesbacterium CCNA10、Oscillibacter valericigenes、Intestinimonasbutyriciproducens、Fretibacterium fastidiosum、Streptococcus equinus、Cloacibacillus porcorum、Adlercreutzia equolifaciens或Ethanoligenensharbinense中的一种或两种以上的组合。
根据生地在调节肠道微生物中的用途，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中细菌的数量，所述细菌选自普雷沃菌属(Prevotella)、埃希氏菌属(Escherichia)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、螺杆菌属(Campylobacter)、丁酸弧菌属(Anaerostipes)、拟杆菌属(Bacteroides)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、志贺氏菌属(Shigella)、密螺旋体属(Treponema)或真杆菌属(Eubacterium)中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中细菌的数量，所述细菌选自普雷沃菌属(Prevotella)、埃希氏菌属(Escherichia)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、螺杆菌属(Campylobacter)、丁酸弧菌属(Anaerostipes)、志贺氏菌属(Shigella)、密螺旋体属(Treponema)或真杆菌属(Eubacterium)中的一种或两种以上的组合。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中细菌的数量，所述细菌选自Prevotella enoeca、Prevotella fusca、Prevotella bivia、Prevotella jejuni、Escherichia albertii、Porphyromonas asaccharolytica、Campylobacter jejuni、Prevotella ruminicola、Anaerostipes hadrus、Bacteroidescaecimuris、Prevotella sp.oral taxon 299、Bacteroides fragilis、unculturedbacterium IN-06、Prevotella scopos、Prevotella melaninogenica、Lactobacillusreuteri、Shigella dysenteriae、Campylobacter coli、Lactobacillus agilis、Treponema succinifaciens、Eubacterium eligens、Helicobacter cinaedi、Lactobacillus salivarius或Escherichia coli中的一种或两种以上的组合。
根据生地在调节肠道微生物中的用途，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中病毒的数量，所述的病毒为葡萄球菌属噬菌体(Staphy/ococcus phage)。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中病毒的数量，所述的病毒为Staphylococcus phage Andhra。
根据生地在调节肠道微生物中的用途，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中古细菌的数量，所述的古细菌选自甲烷短杆菌属(Methanobrevibacter)和/或甲烷球菌属(Methanosphaera)。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中古细菌的数量，所述的古细菌选自Methanobrevibacter smithii和/或Methanosphaerastadtmanae。
根据生地在调节肠道微生物中的用途，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中原生动物的数量，所述的原生动物为芽囊原虫(Blastocystis)。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中原生动物的数量，所述的原生动物选自Blastocystis sp.subtype 3、Blastocystishominis、Blastocystis sp.subtype 1或Blastocystis sp.subtype 2中的一种或两种以上的组合。
本发明的第二方面，提供了生地在制备药物中的用途，所述的药物为治疗与肠道菌群紊乱相关疾病的药物。
优选的，所述的生地可以为鲜地黄、干地黄或熟地黄。所述的生地根茎主要含B-谷甾醇与甘露醇，及少量豆甾醇、微量的菜油甾醇(Campesterol)，还含地黄素(Rehmannin)、生物碱、脂肪酸、梓醇、葡萄糖与的维生素A类物质；根又含水苏糖、精氨酸与r-丁氨酸。怀庆地黄的根茎也含甘露醇、水苏糖、的梓醇、蔗糖、精氨酸、r-丁氨酸。
优选的，所述的肠道菌群包括细菌、古细菌、原核生物或病毒中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述的与肠道菌群紊乱相关疾病选自长期腹泻、便秘、肥胖、食物过敏、胰腺炎、肝损伤、肠道炎症、肠易激综合征、消化道溃疡、肾结石、糖尿病、类风湿性关节炎、白塞病、心血管疾病、脑血管疾病、肿瘤、瘫痪、眼病、多发性硬化症、强直性脊柱炎、帕金森症、焦虑、自闭症、抑郁症或慢性疲劳症中的一种或两种以上的组合。
本发明的第三方面，提供了包含生地的组合物在调节肠道微生物中的用途。
优选的，所述的生地可以为鲜地黄、干地黄或熟地黄。所述的生地根茎主要含B-谷甾醇与甘露醇，及少量豆甾醇、微量的菜油甾醇(Campesterol)，还含地黄素(Rehmannin)、生物碱、脂肪酸、梓醇、葡萄糖与的维生素A类物质；根又含水苏糖、精氨酸与r-丁氨酸。怀庆地黄的根茎也含甘露醇、水苏糖、的梓醇、蔗糖、精氨酸、r-丁氨酸。
优选的，所述的肠道微生物包括细菌、古细菌、原核生物或病毒中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中细菌的数量，所述细菌选自乳酸杆菌属(Lactobacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、链球菌属(Streptococcus)、食物谷菌属(Victivallales)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、黄杆菌属(Flavonifractor)、颤杆菌克属(Oscillibacter)、梭菌属(Clostridiales)、肠单胞球菌属(Intestinimonas)、Fretibacterium菌属、Cloacibacillus菌属、Adlercreutzia菌属或产乙醇杆菌属(Ethanoligenens)中的一种或两种以上的组合。
更优选的，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中细菌的数量，所述细菌选自链球菌属(Streptococcus)、食物谷菌属(Victivallales)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、黄杆菌属(Flavonifractor)、颤杆菌克属(Oscillibacter)、梭菌属(Clostridiales)、肠单胞球菌属(Intestinimonas)、Fretibacterium菌属、Cloacibacillus菌属、Adlercreutzia菌属或产乙醇杆菌属(Ethanoligenens)中的一种或两种以上的组合。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中细菌的数量，所述细菌选自Lactobacillus mucosae、Bacteroides uniformis、Lactobacillus amylovorus、Lactobacillus johnsonii、Streptococcus gallolyticus、Streptococcus infantarius、Victivallales bacterium CCUG 44730、Ruminococcuschampanellensis、Flavonifractor plautii、Oscillibacter sp.PEA192、Clostridialesbacterium CCNA10、Oscillibacter valericigenes、Intestinimonasbutyriciproducens、Fretibacterium fastidiosum、Streptococcus equinus、Cloacibacillus porcorum、Adlercreutzia equolifaciens或Ethanoligenensharbinense中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中细菌的数量，所述细菌选自普雷沃菌属(Prevotella)、埃希氏菌属(Escherichia)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、螺杆菌属(Campylobacter)、丁酸弧菌属(Anaerostipes)、拟杆菌属(Bacteroides)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、志贺氏菌属(Shigella)、密螺旋体属(Treponema)或真杆菌属(Eubacterium)中的一种或两种以上的组合。
更优选的，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中细菌的数量，所述细菌选自普雷沃菌属(Prevotella)、埃希氏菌属(Escherichia)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、螺杆菌属(Campylobacter)、丁酸弧菌属(Anaerostipes)、志贺氏菌属(Shigella)、密螺旋体属(Treponema)或真杆菌属(Eubacterium)中的一种或两种以上的组合。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中细菌的数量，所述细菌选自Prevotella enoeca、Prevotella fusca、Prevotella bivia、Prevotella jejuni、Escherichia albertii、Porphyromonas asaccharolytica、Campylobacter jejuni、Prevotella ruminicola、Anaerostipes hadrus、Bacteroidescaecimuris、Prevotella sp.oral taxon 299、Bacteroides fragilis、unculturedbacterium IN-06、Prevotella scopos、Prevotella melaninogenica、Lactobacillusreuteri、Shigella dysenteriae、Campylobacter coli、Lactobacillus agilis、Treponema succinifaciens、Eubacterium eligens、Helicobacter cinaedi、Lactobacillus salivarius或Escherichia coli中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中病毒的数量，所述的病毒为葡萄球菌属噬菌体(Staphylococcus phage)。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的抑制肠道中病毒的数量，所述的病毒为Staphylococcus phage Andhra。
优选的，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中古细菌的数量，所述的古细菌选自甲烷短杆菌属(Methanobrevibacter)和/或甲烷球菌属(Methanosphaera)。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中古细菌的数量，所述的古细菌选自Methanobrevibacter smithii和/或Methanosphaerastadtmanae。
优选的，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中原生动物的数量，所述的原生动物为芽囊原虫(Blastocystis)。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的调节肠道微生物为选择性的增加肠道中原生动物的数量，所述的原生动物选自Blastocystis sp.subtype 3、Blastocystishominis、Blastocystis sp.subtype 1或Blastocystis sp.subtype 2中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述的包含生地的组合物为生地与选自补气药、补血药、补阴药、温化寒痰药、凉血止血药、化瘀止血药、利水消肿药、清热凉血药或肠道菌中的一种或两种以上的组合。
其中，所述补气药选自：人参、西洋参、党参、太子参、黄芪、白术、山药、白扁豆、甘草、大枣、刺五加、绞股蓝、红景天、沙棘、饴糖或蜂蜜中的一种或两种以上的组合；所述补血药选自：当归、白芍、阿胶、何首乌、龙眼肉或楮实子中的一种或两种以上的组合；所述补阴药选自：北沙参、南沙参、百合、麦冬、天冬、石斛、玉竹、黄精、明党参、枸杞子、墨旱莲、女贞子、桑椹、黑芝麻、龟甲、鳖甲、银耳、燕窝或鱼鰾胶中的一种或两种以上的组合；所述温化寒痰药选自：半夏、天南星、白芥子、皂荚、旋覆花、川贝母、瓜蒌、竹茹、竹沥、天竺黄、前胡、桔梗或胖大海中的一种或两种以上的组合；所述凉血止血药选自：小蓟、大蓟、地榆、槐花、侧柏叶、白茅根、郁金或苎麻根中的一种或两种以上的组合；所述化瘀止血药选自：三七、茜草、蒲黄、花蕊石、降香或血余炭中的一种或两种以上的组合；所述利水消肿药选自：茯苓、薏仁、猪苓、泽泻、冬瓜皮、玉米须、葫芦、香加皮、枳椇子、泽漆、蝼蛄或荠菜中的一种或两种以上的组合；所述清热凉血药选自：大黄炭、玄参、牡丹皮、赤芍、紫草、水牛角或溪黄草中的一种或两种以上的组合；所述的肠道菌选自乳酸杆菌属(Lactobacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、链球菌属(Streptococcus)、食物谷菌属(Victivallales)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、黄杆菌属(Flavonifractor)、颤杆菌克属(Oscillibacter)、梭菌属(Clostridiales)、肠单胞球菌属(Intestinimonas)、Fretibacterium菌属、Cloacibacillus菌属、Adlercreutzia菌属、产乙醇杆菌属(Ethanoligenens)、甲烷短杆菌属(Methanobrevibacter)、甲烷球菌属(Methanosphaera)或芽囊原虫(Blastocystis)中的一种或两种以上的组合。
进一步优选的，所述的补血药为当归。
进一步优选的，所述补气药为黄芪。
进一步优选的，所述补阴药为黄精。
优选的，所述的肠道菌选自Lactobacillus mucosae、Bacteroides uniformis、Lactobacillus amylovorus、Lactobacillus johnsonii、Streptococcus gallolyticus、Streptococcus infantarius、Victivallales bacterium CCUG 44730、Ruminococcuschampanellensis、Flavonifractor plautii、Oscillibacter sp.PEA192、Clostridialesbacterium CCNA10、Oscillibacter valericigenes、Intestinimonasbutyriciproducens、Fretibacterium fastidiosum、Streptococcus equinus、Cloacibacillus porcorum、Adlercreutzia equolifaciens、Ethanoligenensharbinense、Methanobrevibacter smithii、Methanosphaera stadtmanae、Blastocystissp.subtype 3、Blastocystis hominis、Blastocystis sp.subtype 1或Blastocystissp.subtype 2中的一种或两种以上的组合。
本发明的第四方面，提供了包含生地的组合物在制备药物中的用途，所述的药物为治疗与肠道菌群紊乱相关疾病的药物。
优选的，所述的生地可以为鲜地黄、干地黄或熟地黄。所述的生地根茎主要含B-谷甾醇与甘露醇，及少量豆甾醇、微量的菜油甾醇(Campesterol)，还含地黄素(Rehmannin)、生物碱、脂肪酸、梓醇、葡萄糖与的维生素A类物质；根又含水苏糖、精氨酸与r-丁氨酸。怀庆地黄的根茎也含甘露醇、水苏糖、的梓醇、蔗糖、精氨酸、r-丁氨酸。
优选的，所述的包含生地的组合物为生地与选自补气药、补血药、补阴药、温化寒痰药、凉血止血药、化瘀止血药、利水消肿药、清热凉血药或肠道菌中的一种或两种以上的组合。
其中，所述补气药选自：人参、西洋参、党参、太子参、黄芪、白术、山药、白扁豆、甘草、大枣、刺五加、绞股蓝、红景天、沙棘、饴糖或蜂蜜中的一种或两种以上的组合；所述补血药选自：当归、白芍、阿胶、何首乌、龙眼肉或楮实子中的一种或两种以上的组合；所述补阴药选自：北沙参、南沙参、百合、麦冬、天冬、石斛、玉竹、黄精、明党参、枸杞子、墨旱莲、女贞子、桑椹、黑芝麻、龟甲、鳖甲、银耳、燕窝或鱼鰾胶中的一种或两种以上的组合；所述温化寒痰药选自：半夏、天南星、白芥子、皂荚、旋覆花、川贝母、瓜蒌、竹茹、竹沥、天竺黄、前胡、桔梗或胖大海中的一种或两种以上的组合；所述凉血止血药选自：小蓟、大蓟、地榆、槐花、侧柏叶、白茅根、郁金或苎麻根中的一种或两种以上的组合；所述化瘀止血药选自：三七、茜草、蒲黄、花蕊石、降香或血余炭中的一种或两种以上的组合；所述利水消肿药选自：茯苓、薏仁、猪苓、泽泻、冬瓜皮、玉米须、葫芦、香加皮、枳椇子、泽漆、蝼蛄或荠菜中的一种或两种以上的组合；所述清热凉血药选自：大黄炭、玄参、牡丹皮、赤芍、紫草、水牛角或溪黄草中的一种或两种以上的组合；所述的肠道菌选自乳酸杆菌属(Lactobacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、链球菌属(Streptococcus)、食物谷菌属(Victivallales)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、黄杆菌属(Flavonifractor)、颤杆菌克属(Oscillibacter)、梭菌属(Clostridiales)、肠单胞球菌属(Intestinimonas)、Fretibacterium菌属、Cloacibacillus菌属、Adlercreutzia菌属、产乙醇杆菌属(Ethanoligenens)、甲烷短杆菌属(Methanobrevibacter)、甲烷球菌属(Methanosphaera)或芽囊原虫(Blastocystis)中的一种或两种以上的组合。
进一步优选的，所述的补血药为当归。
进一步优选的，所述补气药为黄芪。
进一步优选的，所述补阴药为黄精。
优选的，所述的肠道菌选自Lactobacillus mucosae、Bacteroides uniformis、Lactobacillus amylovorus、Lactobacillus johnsonii、Streptococcus gallolyticus、Streptococcus infantarius、Victivallales bacterium CCUG 44730、Ruminococcuschampanellensis、Flavonifractor plautii、Oscillibacter sp.PEA192、Clostridialesbacterium CCNA10、Oscillibacter valericigenes、Intestinimonasbutyriciproducens、Fretibacterium fastidiosum、Streptococcus equinus、Cloacibacillus porcorum、Adlercreutzia equolifaciens、Ethanoligenensharbinense、Methanobrevibacter smithii、Methanosphaera stadtmanae、Blastocystissp.subtype 3、Blastocystis hominis、Blastocystis sp.subtype 1或Blastocystissp.subtype 2中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述的肠道菌群选自细菌、古细菌、原生动物或病毒中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述的与肠道菌群紊乱相关疾病选自长期腹泻、便秘、肥胖、食物过敏、胰腺炎、肝损伤、肠道炎症、肠易激综合征、消化道溃疡、肾结石、糖尿病、类风湿性关节炎、白塞病、心血管疾病、脑血管疾病、肿瘤、瘫痪、眼病、多发性硬化症、强直性脊柱炎、帕金森症、焦虑、自闭症、抑郁症或慢性疲劳症中的一种或两种以上的组合。
本发明所述的包含生地的组合物，生地与选自补气药、补血药、补阴药、温化寒痰药、凉血止血药、化瘀止血药、利水消肿、清热凉血药或肠道菌中的一种或两种以上的组合的份数比为1-99:99-1。
优选的，所述包含生地的组合物中还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
优选的，所述包含生地的组合物的剂型选自：片剂、胶囊、丸剂、注射剂、吸入剂、含片、栓剂、乳剂、微乳剂、亚微乳剂、纳米颗粒、凝胶剂、粉剂、悬乳液、乳膏剂、胶冻剂、喷雾剂等。
优选的，所述包含生地的组合物可采取的给药方式选自：口服、肠给药、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、鞘内注射等。
本发明所述的生地为生地粉或生地提取物。
优选的，所述的生地为生地提取物。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的生地为生地粉。
本发明还提供了一种生地粉的制备方法，包括如下步骤：
(1)生地洗净浸泡；
(2)切片；
(3)干燥：
(4)粉碎。
优选的，所述的步骤(1)中生地洗净浸泡的时间为10-30min；更优选的，所述浸泡时间为20-25min。
优选的，所述的步骤(2)中将生地切成1-2mm的薄片。
优选的，所述的步骤(3)中的干燥方式选自晒干、烘干、低温干燥、真空干燥或阴干，使得生地表面水分≤0.5％。
优选的，所述的生地粉为将生地粉碎至100-1200目。更优选的，所述的生地粉为将生地经粉碎至800-1200目。
优选的，所述的生地提取物的提取方法选自：溶剂浸提法、渗漉法、煎煮法、回流法、连续回流法、超声提取法、超临界流体萃取法、水蒸气蒸馏法、升华法、树脂吸附分离法或凝胶色谱分离法。
更优选的，所述的提取方法选自溶剂浸提法、煎煮法或树脂吸附分离法。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的生地为生地提取物。
本发明还提供了一种生地提取物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将生地原料烘干，粉碎得生地粗粉；
(2)生地粗粉用溶剂提取，过滤后进行减压浓缩得浓缩液；
(3)将浓缩液过吸附柱进行水、乙醇洗脱，得洗脱液；
(4)减压浓缩洗脱液，脱色处理，精制，减压浓缩至浸膏，干燥后得生地提取物。
优选的，所述的步骤(1)中烘烤的温度为80-110℃。
优选的，所述的步骤(1)中生地原料经粉碎至10-100目。
优选的，所述的步骤(2)中溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或丙酮。更优选的，所述溶剂为45％-90％乙醇溶液。
优选的，所述步骤(3)中吸附柱填料选自HPD系列、ADS系列、HZ系列、XAD系列和D系列大孔树脂填料中的一种或一种以上的组合。更优选的，所述吸附柱填料选自：HPD100、HZ18和D101中的一种或一种以上的组合。
优选的，所述步骤(4)中干燥方式选自喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥、近红外干燥和微波干燥中的一种或一种以上的组合。更优选为真空干燥，干燥温度为30-50℃。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1：生地改变的肠道微生物物种。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1生地粉的制备
选用药用价值较高的生地进行制备，将采收的生地倒入冷水里浸泡25min，清洗干净，生地切成2mm的薄片，放入低温干燥箱中进行干燥，温度范围：30-40℃，湿度范围：10-20％RH，使得生地表面水分≤0.5％，随即将烘干的生地趁热及时输入粉碎机内进行粉碎，粉碎至600目，将粉碎成粉末的生地粉进行灭菌处理后真空包装。
实施例2乙醇浸提法制备生地提取物
选用药用价值较高的生地进行制备，将生地原料烘干，烘烤温度为80℃，粉碎至50目得生地粗粉，生地粗粉用80％乙醇溶液提取4次，提取液过滤后进行减压浓缩得生地浓缩液，将生地浓缩液过吸附柱进行洗脱，吸附柱填料为HPD100，先用纯化水洗涤，除去杂质，再用60％、70％、80％乙醇洗脱得洗脱液，减压浓缩洗脱液，脱色处理，精制，减压浓缩至浸膏，经冷冻干燥后得生地提取物。
实施例3水煎煮法制备生地提取物
选用药用价值较高的生地进行提取，称取100g生地，置适宜容积的煎器中，加水约600mL浸没药材1h，煮沸后加热0.5h。分离煎出液，药渣进行二次煎煮，煎出液与第一次煎出液混合，用量筒量取体积，若体积超过600mL则将煎出液进一步煮沸浓缩至约600mL，达到相应体积后将煎出液进行真空包装，装至7-8个小袋中，放入4℃保存待用。
实施例4生地对肠道微生物的影响
本实验以实验用猴子为实验对象，实验药物为按照实施例3制备的生地提取物，给药方式为经鼻灌胃给药，灌胃为每天一次，连续14天。采集灌胃14天中每天、灌胃前后各1天的粪便。实验标准如下：猴子饲养按照非灵长类实验动物饲养标准执行，每天早上8点对动物笼底进行冲洗，将一不锈钢网放入动物笼底，之后等待猴子自行排便，排便后核对猴子ID，对粪便进行拍照，使用采便管采集粪便，注意采集过程中避开与网面接触的粪便，之后放入-80℃冰箱保存。
DNA的提取采用强力粪便DNA提取试剂盒(Qiagen，USA)进行提取，每个样品提取100ng DNA，用非接触式超声波破碎仪制成300-400bp的DNA片段，使用高通量测序平台文库构建定向优化试剂盒VAHTS Nano DNA Library Prep Kit for Illumina(Vazyme，中国)进行测序，测序深度达3千万-5千万每个样品，对每个测序读数进行质量控制，对于非人源序列采用Kraken及Bracken进行分析，以自定义的数据库作为参考，此数据库包括在2017年12月22日前RefSeq中所有的细菌、古细菌、病毒、真菌和原生动物的基因组。
实验结果见图1及表1所示，对实验结果进行统计后发现，生地提取物对肠道微生物的影响包括选择性的增加肠道中一些细菌、原生动物、古生菌的数量，同时抑制肠道中另外一些细菌的数量以及抑制肠道中一些病毒来发挥作用。
表1生地改变的肠道微生物物种
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
