整合应激反应路径抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月13日提交的美国临时专利申请第62/598,377号和2018年6月27日提交的第62/690,857号的优先权益，各案的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开大体上涉及可用作整合应激反应(ISR)路径抑制剂的治疗剂。
背景技术
不同的细胞状况和应激将激活较为保守的信号传导路径，该路径称为整合应激反应(ISR)路径。ISR路径响应于固有的和外部的应激，如病毒感染、低氧、葡萄糖和氨基酸缺乏、癌基因活化、UV辐射以及内质网应激而激活。当ISR在这些因素中一个或多个因素的存在下激活时，真核起始因子2(eIF2，包含三个亚基，即α、β和γ)的α亚基变得磷酸化并通过结合至eIF2B复合物而迅速地减少总体蛋白质翻译。这一磷酸化作用抑制eIF2B介导的GDP交换成GTP(即，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性)，由此将复合物中的eIF2B与eIF2隔离，并减少细胞中大部分mRNA的整体蛋白质翻译。自相矛盾的是，eIF2α磷酸化还增加在5’非翻译区(UTR)中含有一个或多个上游开放阅读框架(uORF)的一小组mRNA的翻译。这些转录物包括转录调节蛋白转录激活因子4(ATF4)、转录因子CHOP、生长停滞和DNA损伤诱导蛋白GADD34以及β-分泌酶BACE-1。
在动物体内，ISR调节不同过程，如学习记忆、免疫、中间代谢、胰岛素产生和对内质网中未折叠蛋白质应激的抗性等中所涉及的主要翻译和转录程序。ISR路径激活也已经与包括癌症、神经退化性疾病、代谢疾病(代谢综合征)、自身免疫性疾病、炎症性疾病、肌肉骨胳疾病(如肌病)、血管疾病、眼部疾病以及遗传病症在内的多种病理病况相关联。通过eIF2α磷酸化进行的异常蛋白质合成也是若干其他人类遗传病症、囊肿性纤维化、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington disease)和朊病毒疾病所特有的。
发明内容
描述了整合应激反应(ISR)路径抑制剂，以及制备和使用所述化合物或其盐的方法。
附图说明
图1显示在某些测试化合物存在下，用毒胡萝卜素(Tg)诱导之后ATF4的抑制百分比。ATF4抑制百分比是以针对Tg处理(0％抑制)和未处理细胞(100％抑制)归一化的降低百分比计算。
图2显示在单独培养基或某些测试化合物存在下未应激的细胞中的蛋白质合成水平。合成水平针对单独培养基条件归一化，该单独培养基条件对应于100％蛋白质合成。
图3A和图3B显示在100nM(图3A)或1μM(图3B)浓度的若干测试化合物中的一种存在下，应激细胞中蛋白质合成的恢复百分比。恢复水平针对单独培养基条件并且针对单独Tg条件归一化，该单独培养基条件和单独Tg条件分别对应于100％和0％。图3C显示选定化合物的ATF4抑制百分比相对于蛋白质合成的恢复百分比。
图4A显示使用野生型CHO细胞(wtCM)或7PA2 CHO细胞(7PA2CM)，在用条件细胞培养基处理之后SH-SY5Y细胞中的代表性ATF4表达水平和β-肌动蛋白表达水平(对照)。
图4B显示在与7PA2 CHO细胞的条件培养基和若干测试化合物中的一种一起培育之后，SH-5Y5Y细胞中ATF4表达的抑制百分比。抑制水平针对单独培养基并且针对单独7PA2CHO细胞的条件培养基归一化，该单独培养基和单独条件培养基分别对应于100％和0％。
图5A显示在与或不与ISRIB一起培育情况下，来自WT C57BL/6小鼠或转基因APP/PS1小鼠的受刺激海马切片的长期增强作用(LTP)。LTP是基于所测量的在θ快速脉冲刺激(theta burst stimulation，TBS)之前20分钟至TBS之后60分钟的区场兴奋性突触后电位(fEPSP)斜率。图5B显示在对来自WT C57BL/6和用ISRIB治疗的APP/PS1小鼠(APP+ISRIB)以及来自用化合物3(APP+Cmp3)或化合物152(APP+Cmp152)或媒剂(APP)治疗的APP/PS1小鼠的切片进行条件刺激之后的最后10分钟内记录的反应。
图6A显示用于测量用化合物3对比用媒剂对照(“Veh”)治疗的衰老小鼠的学习能力的8臂放射状水迷宫(RAWM)任务的结果。图6B显示从化合物3对比媒剂对照(“Veh”)治疗的小鼠提取的海马中的ATF4表达水平，该表达水平针对β-肌动蛋白表达归一化。图6C显示从化合物3对比媒剂对照(“Veh”)治疗的小鼠提取的海马中针对β-肌动蛋白表达归一化的ATF4表达水平的个别数据点。
图7A显示未发生创伤性脑损伤(TBI)、具有TBI且未加治疗以及具有TBI且用化合物3治疗的小鼠的学习记忆测试结果。图7B显示未发生创伤性脑损伤(TBI)、具有TBI且未加治疗以及具有TBI且用化合物3治疗的小鼠的长期记忆测试结果。图7C显示未发生创伤性脑损伤(TBI)、具有TBI且未加治疗以及具有TBI且用化合物3治疗的小鼠的社交行为(由与同伴小鼠一起度过的时间指示)。
图8A显示来自空腹小鼠或用化合物3治疗的空腹小鼠的肌肉中的蛋白质合成情况。蛋白质合成针对β-肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于来自对照小鼠(进食)的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比。图8B显示来自进食小鼠、空腹小鼠以及用化合物3治疗的空腹小鼠且用嘌呤霉素染色的肌肉纤维横截面积(cross-sectional area，CSA)的观测结果。
图9A和图9B显示来自进食小鼠、空腹小鼠或施用化合物3(图9A)或化合物152(图9B)的空腹小鼠的腓肠肌的重量。图9C和图9D显示进食小鼠、空腹小鼠或施用化合物3(图9C)或化合物152(图9D)的空腹小鼠的蛋白质合成百分比，该百分比针对β-肌动蛋白表达归一化并且是以相对于进食小鼠的蛋白质合成水平的百分比计算的百分比。图9E和图9F显示来自进食小鼠、空腹小鼠或用化合物3(图9E)或化合物152(图9F)治疗的空腹小鼠的腓肠肌中肌肉萎缩素(Atrogin)-1的表达情况，该表达针对β-肌动蛋白表达归一化并且以表达水平与进食小鼠的表达水平的比较计算倍数变化。图9G显示来自进食小鼠、空腹小鼠和化合物152治疗的空腹小鼠且针对ATF4染色的肌肉纤维横截面积(CSA)的观测结果。
图10A-C显示单侧后肢固定并用媒剂对照或化合物3治疗的小鼠中移动后肢和固定后肢(引起固定诱发的肌肉萎缩)的腓肠肌(图10A)、胫前肌(图10B)和四头肌(图10C)中的蛋白质合成情况。蛋白质合成水平针对β-肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于对照小鼠(媒剂治疗)的可移动肢体中的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比计算。图10D显示针对ATF4染色的可移动后肢或固定后肢中腓肠肌的肌肉纤维横截面积(CSA)的观测结果。
图11A-C显示对照小鼠、患有恶病质诱发的肌肉萎缩的小鼠和患有恶病质诱发的肌肉萎缩并用化合物3治疗的小鼠的腓肠肌(图11A)、四头肌(图11B)和胫前肌(图11C)的肌肉重量。图11D-F显示对照小鼠、患有恶病质诱发的肌肉萎缩的小鼠和患有恶病质诱发的肌肉萎缩并用化合物3治疗的小鼠的腓肠肌(图11D)、四头肌(图11E)和胫前肌(图11F)中的蛋白质合成百分比(针对β-肌动蛋白表达归一化)。恶病质是通过将CT26结肠癌细胞注射至小鼠的侧腹中来诱发。
图12A-12C显示未治疗(媒剂)小鼠或从肿瘤注射后6天开始用化合物3治疗13天的小鼠体内皮下注射的CT26结肠癌细胞系肿瘤的肿瘤体积(图12A)、肿瘤重量(图12B)和肿瘤密度(图12C)。
图13A显示化合物152、化合物153或媒剂对照处理的系统中由无细胞表达产生的GFP的相对荧光强度(RFU)。图13B比较了6小时后用化合物152、化合物153或媒剂对照处理的GFP无细胞表达系统的RFU。
图14A和图14B显示工程改造成在化合物152或对照存在下培养的在甲醇诱导型启动子(pAOX-PLC；图14A)或组成型启动子(pGAP-PLC；图14B)下表达磷脂酶C(PLC)的酵母细胞SDS-PAGE凝胶。各图中的箭头指示PLC。
图14C和图14D显示工程改造成在化合物152或对照存在下培养的在甲醇诱导型启动子(pAOX-PLC；图14C)或组成型启动子(pGAP-PLC；图14D)下表达磷脂酶C(PLC)的酵母细胞所分泌的PLC的活性，并且由相对于对照的倍数变化指示。
图15A显示在1μm、5μm或10μm化合物152或化合物153存在下培养24小时的CHO细胞中分泌蛋白的SDS-PAGE凝胶。如图15B中所示，分泌的蛋白质相对于对照定量。
具体实施方式
定义
如本文所使用，除非另外清楚地指示，否则使用术语“一个(种)”等是指一个(种)或多个(种)。
本文中提到“约”一个值或参数包括(且描述)有关该值或参数本身的实施例。例如，提到“约X”的描述包括关于“X”的描述。
除非另外规定，否则如本文所使用，“烷基”是指具有指定碳原子数(即，C1-C10意思指一至十个碳原子)的饱和直链(即，未分支)或分支链单价烃链或其组合。特定烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些。烷基的实例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。
如本文所使用，“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的残基。特定亚烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20亚烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10亚烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10亚烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、具有1至5个碳原子(“C1-C5亚烷基”)、具有1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或具有1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些。亚烷基的实例包括但不限于如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2(CH2)2CH2-)、异亚丁基(-CH2CH(CH3)CH2-)、亚戊基(-CH2(CH2)3CH2-)、亚己基(-CH2(CH2)4CH2-)、亚庚基(-CH2(CH2)5CH2-)、亚辛基(-CH2(CH2)6CH2-)等基团。
除非另外规定，否则如本文所使用，“烯基”是指并且包括具有至少一个烯系不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10意思指二至十个碳原子)的不饱和直链(即，未分支)或分支链单价烃链或其组合。烯基可具有“顺式”或“反式”构型，或替代地，具有“E”或“Z”构型。特定烯基是具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些。烯基的实例包括但不限于如乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基等基团。
如本文所使用，“亚烯基”是指与烯基相同但具有二价的残基。特定亚烯基是具有2至20个碳原子(“C2-C20亚烯基”)、具有2至10个碳原子(“C2-C10亚烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10亚烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6亚烯基”)、具有2至4个碳原子(“C2-C4亚烯基”)或具有2至3个碳原子(“C2-C3亚烯基”)的那些。亚烯基的实例包括但不限于如亚乙烯基(ethenylene/vinylene)(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、1,4-亚丁-1-烯基(-CH＝CH-CH2CH2-)、1,4-亚丁-2-烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、1,6-亚己-1-烯基(-CH＝CH-(CH2)3CH2-)等基团。
除非另外规定，否则如本文所使用，“炔基”是指并且包括具有至少一个炔系不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)且具有指定碳原子数(即，C2-C10意思指二至十个碳原子)的不饱和直链(即，未分支)或分支链单价烃链或其组合。特定炔基是具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)或具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)的那些。炔基的实例包括但不限于如乙炔基(ethynyl/acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等基团。
如本文所使用，“亚炔基”是指与炔基相同但具有二价的残基。特定亚炔基是具有2至20个碳原子(“C2-C20亚炔基”)、具有2至10个碳原子(“C2-C10亚炔基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10亚炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6亚炔基”)、具有2至4个碳原子(“C2-C4亚炔基”)或具有2至3个碳原子(“C2-C3亚炔基”)的那些。亚炔基的实例包括但不限于如亚乙炔基(ethynylene/acetylenylene)(-C≡C-)、亚丙炔基(-C≡CCH2-)等基团。
除非另外规定，否则如本文所使用，“环烷基”是指并且包括具有指定碳原子数(即，C3-C10意思指三至十个碳原子)的饱和环状单价烃结构。环烷基可以由一个环组成，如环己基，或由多个环组成，如金刚烷基。包含多个环的环烷基可以是稠合环烷基、螺环烷基或桥接环烷基，或其组合。特定环烷基是具有3至12个环碳原子的那些。优选的环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-C6环烷基”)或具有3至4个环碳原子(“C3-C4环烷基”)的环状烃。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基等。
如本文所使用，“亚环烷基”是指与环烷基相同但具有二价的残基。亚环烷基可由一个环或多个环组成，所述多个环可以是稠合环、螺环或桥接环，或其组合。特定亚环烷基是具有3至12个环碳原子的那些。优选的亚环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3-C8亚环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-C6亚环烷基”)或具有3至4个环碳原子(“C3-C4亚环烷基”)的环状烃。亚环烷基的实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚降冰片基等。亚环烷基可通过相同环碳原子或不同环碳原子连接至其余结构。当亚环烷基通过两个不同的环碳原子连接至其余结构时，连接键可相对于彼此呈顺式或反式。例如，亚环丙基可包括1,1-亚环丙基和1,2-亚环丙基(例如顺-1,2-亚环丙基或反-1,2-亚环丙基)，或其混合物。
除非另外规定，否则“环烯基”是指并且包括具有至少一个烯系不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)且具有指定碳原子数(即，C2-C10意思指二至十个碳原子)的不饱和环状非芳香族单价烃结构。环烯基可以由一个环组成，如环己烯基，或由多个环组成，如降冰片烯基。优选的环烯基是具有3至8个环碳原子的不饱和环烃(“C3-C8环烯基”)。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯基等。
如本文所使用，“亚环烯基”是指与环烯基相同但具有二价的残基。
如本文所使用，“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，所述稠环可以是或可以不是芳香族环。特定芳基是具有6至14个环碳原子的那些(“C6-C14芳基”)。具有多个环且至少一个环是非芳香环的芳基可在芳香环位置处或在非芳香环位置处连接至母结构。在一种变化形式中，具有多个环且至少一个环是非芳香环的芳基在芳香环位置处连接至母结构。
如本文所使用，“亚芳基”是指与芳基相同但具有二价的残基。特定亚芳基是具有6至14个环碳原子的那些(“C6-C14亚芳基”)。
如本文所使用，“杂芳基”是指具有1至14个环碳原子和至少一个环杂原子的不饱和芳香族环状基团，所述环杂原子包括但不限于如氮、氧和硫等杂原子。杂芳基可以具有单个环(例如吡啶基、呋喃基)或多个稠环(例如吲哚嗪基、苯并噻吩基)，所述稠环可以是或可以不是芳香环。特定杂芳基是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至14元环；具有1至8个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至10元环；或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5元、6元或7元环。在一种变化形式中，特定杂芳基是具有1至6个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一变化形式中，特定杂芳基是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环芳香环。具有多个环且至少一个环是非芳香环的杂芳基可在芳香环位置处或在非芳香环位置处连接至母结构。在一种变化形式中，具有多个环且至少一个环是非芳香环的杂芳基在芳香环位置处连接至母结构。杂芳基可以在环碳原子或环杂原子处连接至母结构。
如本文所使用，“亚杂芳基”是指与杂芳基相同但具有二价的残基。
如本文所使用，“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠环且具有1至14个环碳原子和1至6个如氮、硫或氧等环杂原子的饱和或不饱和非芳香族环状基团。包含多个环的杂环可以是稠合杂环、桥接杂环或螺杂环，或其任何组合，但不包括杂芳基。杂环基可任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代。特定杂环基是具有1至13个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至14元环；具有1至11个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元环；具有1至9个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元环；具有1至7个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至8元环；或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至6元环。在一种变化形式中，杂环基包括具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个或1至6个环碳原子和1至2个、1至3个或1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一变化形式中，杂环基包括具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环非芳香环。
如本文所使用，“亚杂环基”是指与杂环基相同但具有二价的残基。
“卤代”或“卤素”是指原子数为9至85的第17族系列元素。优选的卤代基团包括氟、氯、溴和碘基。在一个残基被多个卤素取代的情况下，可以通过使用对应于所连接的卤素部分的数量的前缀来提及，例如二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，所述卤代基团可以但不一定是相同卤素；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。每个氢都被卤代基团置换的烷基称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟甲基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指卤素替代构成烷氧基的烷基部分的烃中每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(-OCF3)。
“羰基”是指基团C＝O。
“硫代羰基”是指基团C＝S。
“氧代”是指部分＝O。
除非另外说明，否则“任选地被取代”意思指一个基团可以未被取代或被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)关于该基团所列的取代基取代，其中所述取代基可相同或不同。在一个实施例中，任选地被取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选被取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，任选地被取代的基团具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个、2至3个、2至个4或2至5个取代基。在一个实施例中，任选地被取代的基团是未被取代的。
除非另外清楚地指示，否则如本文所使用，“个体”意图指哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、人类、牛科动物、马、猫科动物、犬科动物或啮齿动物。在一种变化形式中，个体是人。
如本文所使用，“治疗(treatment/treating)”是用于获得包括临床结果在内的有益或所希望的结果的方法。出于本公开的目的，有益或所希望的结果包括但不限于以下一种或多种：减少由疾病引起的一种或多种症状；降低疾病的程度；使疾病稳定(例如预防或延迟疾病的恶化)；预防或延迟疾病的扩散；延迟疾病的发生或复发；延迟或减慢疾病的进展；改善疾病状态；使疾病缓解(部分缓解或完全缓解)；减少治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量；增强另一种药物的作用；延迟疾病的进展；提高生活质量；和/或延长存活期。本公开的方法涵盖这些治疗方面中的任一个或多个。
如本文所使用，术语“有效量”意图指以给定治疗形式应有效的本发明化合物的此类量。本领域中应了解，有效量可以分为一次或多次剂量，即，可能需要单次剂量或多次剂量来达到所希望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂(例如化合物或其药学上可接受的盐)的情况下，可考虑有效量，并且单一药剂如果结合一种或多种其它药剂可实现或实现了所希望的或有益的结果，则可认为该药剂是以有效量提供。任一种共施用化合物的适合剂量可因各化合物的组合作用(例如加和作用或协同作用)而任选地减少。
“治疗有效量”是指足以产生所希望的治疗结果的化合物或其盐的量。
如本文所使用，“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理离散单元，每一单元含有所计算的与所需药物载体结合产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。单位剂型可以含有单药疗法或组合疗法。
如本文所使用，“药学上可接受”或“药理学上可接受”意思指一种材料不是在生物学上或在其它方面不合需要的，例如该材料可以并入施用给患者的药物组合物中，而不会引起任何明显不合需要的生物作用，或不会以有害方式与含有该材料的组合物的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地满足毒理学和制造测试所需的标准，和/或包括在美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)所制定的无活性成分指南中。
“药学上可接受的盐”是保持游离(非盐)化合物的至少某些生物活性并且可以作为药物或医药施用给个体的盐。例如，此类盐包括：(1)与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸，如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、酒石酸等形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时；或与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可通过制造工艺原位制备，或通过使呈游离酸或碱形式的纯化的本公开化合物分别与适合有机或无机碱或酸分别地反应，并在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。
如本文所使用，术语“赋形剂”意思指可用于制造药物或医药，如含有本公开化合物作为活性成分的片剂的惰性或无活性物质。术语赋形剂可包含各种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/囊封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、供肠胃外施用的溶液、用于咀嚼片的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂、或湿式造粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆(carbomers)、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/囊封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或单水合物；任选地与阿斯巴甜糖(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(单水合物，任选地与阿斯巴甜糖或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；以及湿式造粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
应理解，本文以“包含”描述的各方面和实施例包括“由实施例组成”和“基本上由实施例组成”。
当一种组合物被描述为“基本上由所列组分组成”时，该组合物含有明确地列出的组分，并且还可以含有不会显著地影响所治疗的疾病或病况的其它组分，如痕量杂质。然而，组合物不含除明确列出的组分外的会显著地影响所治疗的疾病或病况的任何其它组分；或如果组合物含有除所列出的组分外的显著地影响所治疗的疾病或病况的额外组分，则该组合物不含足以显著地影响所治疗的疾病或病况的浓度或量的这些额外组分。当一种方法被描述为“基本上由所列步骤组成”时，该方法含有所列的步骤，并且可以含有不会显著地影响所治疗的疾病或病况的其它步骤，但该方法不含除明确列出的步骤外的会显著地影响所治疗的疾病或病况的任何其它步骤。
当一个部分指示为被“至少一个”取代基取代时，它也涵盖刚好一个取代基的公开内容。
化合物
在一个方面，提供了一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X1和X2彼此独立地是CH或N；
Y1选自由以下组成的组：化学键、NRY1和O；条件是，当X1是N时，则Y1是化学键；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由以下组成的组：化学键、NRY2和O；条件是，当X2是N时，则Y2是化学键；
RY2是氢或C1-C6烷基；
m1、m2、n1、n2、p1、p2、q1及q2彼此独立地是0或1；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z1选自由以下组成的组：CRZ1-1RZ1-2、NRZ1-2、O、S和-CRZ1-1＝CRZ1-1-；
其中RZ1-1是H或R14；并且RZ1-2是H或R14；
Z2选自由以下组成的组：CRZ2-1RZ2-2、NRZ2-2；O、S和-CRZ2-1＝CRZ2-1-；
其中RZ2-1是H或R14；并且RZ2-2是H或R14；
Z3在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z3是C；
R13是氢或R14，或R13与RZ1-2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2-2一起形成带有R13的碳原子与Z2之间的双键；并且
x1是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z3是N时，则x1不是4；
任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2选自由以下组成的组：
式(A2-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z4选自由以下组成的组：CRZ4-1RZ4-2、NRZ4-2、O、S和-CRZ4-1＝CRZ4-1-；
其中RZ4-1是H或R16；并且RZ4-2是H或R16；
Z5选自由以下组成的组：CRZ5-1RZ5-2、NRZ5-2、O、S和-CRZ5-1＝CRZ5-1-；
其中RZ5-1是H或R16；并且RZ5-2是H或R16；
Z6在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z6是C；
R15是氢或R16，或R15与RZ4-2一起形成带有R15的碳原子与Z4之间的双键，或R15与RZ5-2一起形成带有R15的碳原子与Z5之间的双键；并且
x2是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z6是N时，则x2不是4；
任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
当存在时，R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R5a和R5b都是氢；
当存在时，R6a选自由以下组成的组：氢、-OR6a-a和-NR6a-bR6a-c；
当存在时，R6b是氢；
或替代地，R6a和R6b一起形成选自由以下组成的组的部分：-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-；
当存在时，R7a和R7b都是氢；
当存在时，R8a与R8b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R8a和R8b都是氢；
当存在时，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
当存在时，R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
当存在时，R10b是氢；
或替代地，R10a和R10b一起形成选自由以下组成的组的部分：-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-；
当存在时，R11a和R11b都是氢；
当存在时，R12a和R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R12a和R12b都是氢；
R6a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R10a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R6a-a与RY1可一起形成羰基(C＝O)部分；
或R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分；
R6a-b和R6a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；并且
R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(1-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是式(A1-a)的取代基
A2是式(A2-a)的取代基
并且其中RY1、RY2、r、s、Z1、RZ1-1、RZ1-2、Z2、RZ2-1、RZ2-2、Z3、x1、Z4、RZ4-1、RZ4-2、Z5、RZ5-1、RZ5-2、Z6、x2、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R13、R14、R15及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A1-a)选自由以下组成的组：
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-b)。
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-c)。
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-d)。
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A2-a)选自由以下组成的组：
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-b)。
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-c)。
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-d)。
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A2-a)或(A2-b)选自由以下组成的组：
在式(1-1)的化合物的一些实施例中，(A2-a)或(A2-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(1-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是式(A1-a)的取代基
A2选自由以下组成的组：
式(A2-a)的取代基
任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
并且其中X2、RY1、Y2、RY2、q2、r、s、Z1、RZ1-1、RZ1-2、Z2、RZ2-1、RZ2-2、Z3、x1、Z4、RZ4-1、RZ4-2、Z5、RZ5-1、RZ5-2、Z6、x2、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R9a、R9b、R10a、R10a-a、R10a-b、R10a-c、R10b、R13、R14、R15及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-b)。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-c)。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-d)。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中：
q2是1；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；
或替代地，R10a和R10b一起形成-CH2-O-CH2-部分；并且
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中：
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；并且
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基。在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R10a是氢。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中：
R9a和R9b都是氢；并且
R10a和R10b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中：
R9a和R9b都是氢；并且
R10a和R10b都是氢。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由NRY2和O组成的组；
RY2是氢或C1-C6烷基；
q2是1；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1是式(A1-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z1选自由以下组成的组：CRZ1-1RZ1-2、NRZ1-2、O、S和-CRZ1-1＝CRZ1-1-；
其中RZ1-1是H或R14；并且RZ1-2是H或R14；
Z2选自由以下组成的组：CRZ2-1RZ2-2、NRZ2-2、O、S和-CRZ2-1＝CRZ2-1-；
其中RZ2-1是H或R14；并且RZ2-2是H或R14；
Z3在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z3是C；
R13是氢或R14，或R13与RZ1-2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2-2一起形成带有R13的碳原子与Z2之间的双键；并且
x1是1、2、3或4，并且至少一个R14是卤素；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a是氢；并且
R10b是氢。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，RY1是氢。在式(1-2)的化合物的一些实施例中，RY1是C1-C6烷基。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，Y2是NRY2。在式(1-2)的化合物的一些实施例中，RY2是氢。在式(1-2)的化合物的一些实施例中，RY2是C1-C6烷基。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，Y2是O。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R1a和R1b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R1a和R1b都是氢。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R2a和R2b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R2a和R2b都是氢。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，R3a和R3b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R3a和R3b都是氢。在一些实施例中，R4a和R4b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R4a和R4b都是氢。在一些实施例中，R1a与R3a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和R3b都是氢。在一些实施例中，R3a与R4a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R3b和R4b都是氢。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基。在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-b)。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-c)。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-d)。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的苯基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的苯基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中：
q2是0；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a或-NR10a-bR10a-c；并且
R10b是氢。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中：
R10a是-OR10a-a或-NR10a-bR10a-c；并且
A2是式(A2-a)的取代基
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，R10a是-OR10a-a。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-b)。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-c)。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-d)。
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)或(A2-b)选自由以下组成的组：
在式(1-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)或(A2-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点。
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(1-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是式(A1-a)的取代基
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
并且其中X2、RY1、Y2、RY2、r、s、Z1、RZ1-1、RZ1-2、Z2、RZ2-1、RZ2-2、Z3、x1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R9a、R9b、R10a、R10a-a、R10a-b、R10a-c、R10b、R12a、R12b、R13、R14及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)选自由以下组成的组：
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-b)。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-c)。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-d)。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b都是氢。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH或N；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由以下组成的组：化学键、NRY2和O；条件是，当X2是N时，则Y2是化学键；
RY2是氢或C1-C6烷基；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z1选自由以下组成的组：CRZ1-1RZ1-2、NRZ1-2、O、S和-CRZ1-1＝CRZ1-1-；
其中RZ1-1是H或R14；并且RZ1-2是H或R14；
Z2选自由以下组成的组：CRZ2-1RZ2-2、NRZ2-2、O、S和-CRZ2-1＝CRZ2-1-；
其中RZ2-1是H或R14；并且RZ2-2是H或R14；
Z3在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z3是C；
R13是氢或R14，或R13与RZ1-2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2-2一起形成带有R13的碳原子与Z2之间的双键；并且
x1是1、2、3或4，并且至少一个R14是卤素；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；
R12a和R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R12a和R12b都是氢；
R10a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分；并且
R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，RY1是氢。在式(1-3)的化合物的一些实施例中，RY1是C1-C6烷基。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，X2是CH并且Y2是NRY2。在式(1-2)的化合物的一些实施例中，RY2是氢。在式(1-3)的化合物的一些实施例中，RY2是C1-C6烷基。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，X2是CH并且Y2是O。
在一些实施例中，X2是N并且Y2是化学键。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R1a和R1b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R1a和R1b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R2a和R2b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R2a和R2b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，R3a和R3b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R3a和R3b都是氢。在一些实施例中，R4a和R4b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R4a和R4b都是氢。在一些实施例中，R1a与R3a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和R3b都是氢。在一些实施例中，R3a与R4a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R3b和R4b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基。在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R10a是氢并且R10b是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R10a是-OR10a-a并且R10b是氢。在一些实施例中，R10a-a选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R10a-a是氢。在一些实施例中，R10a-a是C1-C6烷基。在一些实施例中，R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c并且R10b是氢。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c是氢。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c是C1-C6烷基。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
RY1是氢；
Y2是NRY2；
RY2是氢；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R10a-a是氢；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
Y2是NRY2；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R12a和R12b都是氢；并且
R10a-a与RY2一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
RY1是氢；
Y2是NRY2；
RY2是氢；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R10b是氢；
R12a和R12b都是氢；并且
R10a-a与RY2一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
RY1是氢；
Y2是NRY2；
RY2是氢；
R9a和R9b都是氢；
R10a是氢；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是N；
RY1是氢；
Y2是化学键；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R10a-a是氢；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是N；
RY1是氢；
Y2是化学键；
R9a和R9b都是氢；
R10a是氢；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
RY1是氢；
Y2是NRY2；
RY2是氢；
r和s都是1；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R10a-a是氢；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
Y2是NRY2；
r和s都是1；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R12a和R12b都是氢；并且
R10a-a与RY2一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
RY1是氢；
Y2是NRY2；
RY2是氢；
r和s都是1；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R10b是氢；
R12a和R12b都是氢；并且
R10a-a与RY2一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
RY1是氢；
Y2是NRY2；
RY2是氢；
r和s都是1；
R9a和R9b都是氢；
R10a是氢；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是N；
RY1是氢；
Y2是化学键；
r和s都是1；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R10a-a是氢；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中：
X2是N；
RY1是氢；
Y2是化学键；
r和s都是1；
R9a和R9b都是氢；
R10a是氢；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
R12a和R12b都是氢。在式(1-3)的化合物的一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(1-3)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的苯基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的苯基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点。
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(1-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是式(A1-a)的取代基
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R11a和R11b都是氢；
R12a和R12b都是氢；
并且其中X2、RY1、Y2、RY2、r、s、A1、Z1、RZ1-1、RZ1-2、Z2、RZ2-1、RZ2-2、Z3、x1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R13、R14及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，(A1-a)选自由以下组成的组：
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-b)。
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-c)。
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-d)。
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(1-4)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(2-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2选自由以下组成的组：
式(A2-a)的取代基
任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
并且其中X1、X2、Y1、RY1、Y2、RY2、q1、q2、r、s、Z1、RZ1-1、RZ1-2、Z2、RZ2-1、RZ2-2、Z3、x1、Z4、RZ4-1、RZ4-2、Z5、RZ5-1、RZ5-2、Z6、x2、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6a-a、R6a-b、R6a-c、R6b、R9a、R9b、R10a、R10a-a、R10a-b、R10a-c、R10b、R13、R14、R15及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，X1是CH并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，X1是CH，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中：
q1是1；
A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的选定的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2选自由以下组成的组：
式(A2-a)的取代基
任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R5a和R5b都是氢；
R6a选自由以下组成的组：氢、-OR6a-a和-NR6a-bR6a-c；
R6b是氢；
或替代地，R6a与R6b一起形成-CH2-O-CH2-部分；
R9a和R9b都是氢；
R10a选自由-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c组成的组；并且
R10b是氢；
或替代地，R10a和R10b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中：
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基；
R6a是氢；
R6b是氢；
R9a和R9b都是氢；
R10a选自由-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c组成的组；并且
R10b是氢；
或替代地，R10a和R10b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中：
q2是1；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；并且
R10a和R10b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的苯基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中：
q2是0；
A2是式(A2-a)的取代基
R10a是-OR10a-a；并且
R10b是氢。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-b)。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-c)。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-d)。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)或(A2-b)选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)或(A2-c)选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中：
R5a和R5b都是氢；
R6a与R6b一起形成-CH2-O-CH2-部分；
R10a选自由-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c组成的组；并且
R10b是氢；
或替代地，R10a和R10b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中：
q2是1；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；并且
R10a和R10b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的苯基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中：
q2是0；
A2是式(A2-a)的取代基
R10a是-OR10a-a；并且
R10b是氢。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-b)。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-c)。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)是(A2-d)。
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)或(A2-b)选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，(A2-a)或(A2-c)选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(2-2)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且(A2-a)或(A2-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且(A2-a)或(A2-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且A2是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(2-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
并且其中X1、X2、Y1、RY1、Y2、RY2、q1、r、s、Z1、RZ1-1、RZ1-2、Z2、RZ2-1、RZ2-2、Z3、x1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6a-a、R6a-b、R6a-c、R6b、R9a、R9b、R10a、R10a-a、R10a-b、R10a-c、R10b、R12a、R12b、R13、R14及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，X1是CH并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，X1是CH，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
q1是1；
A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的选定的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R5a和R5b都是氢；
R6a选自由以下组成的组：氢、-OR6a-a和-NR6a-bR6a-c；并且
R6b是氢；
或替代地，R6a与R6b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基；
R6a是氢；并且
R6b是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
R5a和R5b都是氢；并且
R6a与R6b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
X1和X2彼此独立地是CH或N；条件是，X1和X2中的至少一个是CH；
Y1选自由以下组成的组：化学键、NRY1和O；条件是，当X1是N时，则Y1是化学键；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由以下组成的组：化学键、NRY2和O；条件是，当X2是N时，则Y2是化学键；
RY2是氢或C1-C6烷基；
q1是1；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
R6a是氢；
R6b是氢；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；
R12a和R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R12a和R12b都是氢；
R10a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分；
R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；并且
条件是，当X2是N时，则：
A1是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；并且
A2是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R1a和R1b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R1a和R1b都是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R2a和R2b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R2a和R2b都是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，R3a和R3b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R3a和R3b都是氢。在一些实施例中，R4a和R4b独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R4a和R4b都是氢。在一些实施例中，R1a与R3a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和R3b都是氢。在一些实施例中，R3a与R4a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R3b和R4b都是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
X1是CH；
X2是CH；
Y1选自由NRY1和O组成的组；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由NRY2和O组成的组；
RY2是氢或C1-C6烷基；
q1和q2各自是1；并且
r和s都是1。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
X1是CH；
X2是CH；
Y1是NRY1；
RY1是氢；
Y2是NRY2；
RY2是氢；
q1是1；并且
r和s都是1。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基。在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b都是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R10a是氢并且R10b是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R10a是-OR10a-a并且R10b是氢。在一些实施例中，R10a-a选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R10a-a是氢。在一些实施例中，R10a-a是C1-C6烷基。在一些实施例中，R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c并且R10b是氢。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c是氢。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c是C1-C6烷基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A1是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的苯基。在一些实施例中，A1是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的苯基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的苯基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的苯基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
X1是N；
X2是CH；
Y1是化学键；
Y2选自由NRY2和O组成的组；
RY2是氢或C1-C6烷基；
q1是1；并且
r和s都是1。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
X1是N；
X2是CH；
Y1是化学键；
Y2是NRY2；
RY2是氢；
q1是1；并且
r和s都是1。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基。在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b都是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R10a是氢并且R10b是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R10a是-OR10a-a并且R10b是氢。在一些实施例中，R10a-a选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R10a-a是氢。在一些实施例中，R10a-a是C1-C6烷基。在一些实施例中，R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c并且R10b是氢。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c是氢。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c是C1-C6烷基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A1是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1是C6-C10芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
X1是CH；
X2是N；
Y1选自由NRY1和O组成的组；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2是化学键；
q1是1；
r和s都是1；
A1是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；并且
A2是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
X1是CH；
X2是N；
Y1是NRY1；
RY1是氢；
Y2是化学键；
q1是1；
r和s都是1；
A1是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；并且
A2是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b都是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R10a是氢并且R10b是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R10a是-OR10a-a并且R10b是氢。在一些实施例中，R10a-a选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R10a-a是氢。在一些实施例中，R10a-a是C1-C6烷基。在一些实施例中，R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c并且R10b是氢。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c是氢。在一些实施例中，R10a-b和R10a-c是C1-C6烷基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A1是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A1是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的苯基。在一些实施例中，A1是
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A2是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A2是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的苯基。在一些实施例中，A2是
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
q1是0；
A1是式(A1-a)的取代基
R6a是-OR6a-a；并且
R6b是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基；
R6a是氢；并且
R6b是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-b)。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-c)。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)是(A1-d)。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b都是氢。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
Y2是NRY2；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R12a和R12b都是氢；并且
R10a-a与RY2一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(2-3)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(2-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R11a和R11b都是氢；
R12a和R12b都是氢；
并且其中X1、X2、Y1、RY1、Y2、RY2、q1、r、s、Z1、RZ1-1、RZ1-2、Z2、RZ2-1、RZ2-2、Z3、x1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6a-a、R6a-b、R6a-c、R6b、R13、R14及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(2-4)的化合物的一些实施例中，X1是CH并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。
在式(2-4)的化合物的一些实施例中，X1是CH，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(2-4)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(2-4)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(2-4)的化合物的一些实施例中：
q1是1；
A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的选定的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R5a和R5b都是氢；
R6a选自由以下组成的组：氢、-OR6a-a和-NR6a-bR6a-c；并且
R6b是氢；
或替代地，R6a与R6b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(2-4)的化合物的一些实施例中，R5a和R5b都是氢；并且R6a与R6b一起形成-CH2-O-CH2-部分。
在式(2-4)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(2-4)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(2-4)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(2-4)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且A2是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(3-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
并且其中X1、X2、Y1、RY1、Y2、RY2、r、s、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6a-a、R6a-b、R6a-c、R6b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10a-a、R10a-b、R10a-c、R10b、R12a、R12b、R14及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，X1是CH并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，X1是CH，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中：
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R5a和R5b都是氢；
R6a选自由以下组成的组：氢、-OR6a-a和-NR6a-bR6a-c；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b都是氢。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(3-3)的化合物的一些实施例中：
X2是CH；
Y2是NRY2；
R9a和R9b都是氢；
R10a是-OR10a-a；
R12a和R12b都是氢；并且
R10a-a与RY2一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(3-3)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且(A2-a)或(A2-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且(A2-a)或(A2-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且A2是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(3-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R11a和R11b都是氢；
R12a和R12b都是氢；
并且其中X1、X2、Y1、RY1、Y2、RY2、r、s、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6a-a、R6a-b、R6a-c、R6b、R8a、R8b、R14及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，X1是CH并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，X1是CH，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中：
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R5a和R5b都是氢；
R6a选自由以下组成的组：氢、-OR6a-a和NR6a-bR6a-c；
R10b是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，R9a和R9b都是氢。在一些实施例中，R10a是氢。在一些实施例中，R10a是-OR10a-a。在一些实施例中，R10a是-NR10a-bR10a-c。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中：
X1是CH；
Y1是NRY1；
R5a和R5b都是氢；
R6a是-OR6a-a；
R8a和R8b都是氢；并且
R6a-a与RY1一起形成羰基(C＝O)部分。
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(3-4)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且(A2-a)或(A2-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点；并且A2是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，所述式(I)的化合物是式(4-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R7a和R7b都是氢；
R8a和R8b都是氢；
R11a和R11b都是氢；
R12a和R12b都是氢；
并且其中X1、X2、Y1、RY1、Y2、RY2、r、s、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R14及R16如式(I)的化合物中所定义。
在式(4-4)的化合物的一些实施例中，X1是CH并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。
在式(4-4)的化合物的一些实施例中，X1是CH，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(4-4)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，并且X2是CH。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(4-4)的化合物的一些实施例中，X1是N，Y1是化学键，X2是N并且Y2是化学键。在一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例中，r是0并且s是2。
在式(4-4)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(4-4)的化合物的一些实施例中，A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在式(4-4)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在式(4-4)的化合物的一些实施例中，A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A2选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
其中*表示与分子其余部分的连接点。
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-b)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，(A1-a)或(A1-c)选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1选自由以下组成的组：
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一些实施例中，A1是
在一个方面，提供了一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
m3是0或1；
n3是0或1；
r2是0、1或2；
s2是0、1或2；
X3是CH或N；
X4是CH或N；
条件是，X3和X4中的至少一个是CH；
Y3选自由以下组成的组：化学键、NRY3和O；
其中RY3是氢或C1-C6烷基；
Y4选自由以下组成的组：化学键、NRY4和O；
其中RY4是氢或C1-C6烷基；
条件是：
当X3是N时，则Y3是化学键并且m3是1；
当X4是N时，则Y4是化学键并且n3是1；
A3选自由以下组成的组：
式(A3-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2；O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
Z9在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z9是C；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；并且
x3是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z9是N时，则x3不是4；
任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4选自由以下组成的组：
式(A4-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
Z12在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z12是C；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；并且
x4是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z12是N时，则x4不是4；
任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R17a和R17b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R18a和R18b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R19a和R19b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R20a和R20b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R17a与R18a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R17a与存在的R19a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R17b和位于所述R19a偕位的R19b连同R17a一起都是氢；
或替代地，存在的R19a部分和存在的R20a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R19a偕位的R19b连同所述R20a部分一起以及位于所述R20a偕位的R20b连同所述R19a部分一起都是氢；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R21a和R21b都是氢；
当存在时，R22a和R22b都是氢；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R23a和R23b都是氢；
当存在时，R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2；
或替代地，R24a与RY4一起形成#-C(＝O)-O-基团，其中#表示与带有RY4的氮原子的连接点；
当存在时，R24b是氢；并且
当存在时，R25a和R25b都是氢；
或替代地，存在的R25a与A4的一个R29连同与其连接的原子一起形成任选地被一个或多个R29取代基取代的5-6元杂环烯基，并且R25b是H；
或替代地，存在的R25a、存在的R25b和A4的一个R29连同与其连接的原子一起形成任选地被一个或多个R29取代基取代的5-6元杂芳基；
并且另一个条件是，(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的一个适用：
(i)当m3是0并且n3是0时，则：
X3是CH并且Y3是NRY3；
X4是CH并且Y4是NRY4；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；
A3是式(A3-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
Z9在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z9是C；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x3是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z9是N时，则x3不是4；
A4是式(A4-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
Z12在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z12是C；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x4是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z12是N时，则x4不是4；并且
条件是，A3和A4不同时为选自由以下组成的组的部分：
(ii)当m3是0并且n3是1时，则：
r2是1或2；
s2是1或2；
X3是CH并且Y3是NRY3；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基；
R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2；
A3是式(A3-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
Z9在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z9是C；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x3是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z9是N时，则x3不是4；
A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
条件是，当R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基时，则R24a是-OH或-NH2；
(iii)当m3是1并且n3是0时，则：
X4是CH并且Y4是NRY4；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；
A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4是式(A4-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
Z12在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z12是C；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x4是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z12是N时，则x4不是4；
(iv)当m3是1并且n3是1时，则：
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
条件是：
当X3或X4中的一个是N时，则r2是1或2并且s2是1或2；并且
当R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基时，则R24a是-OH或-NH2。
在式(II)的化合物的一些实施例中：
m3是0或1；
n3是0或1；
r2是0、1或2；
s2是0、1或2；
X3是CH或N；
X4是CH或N；
条件是，X3和X4中的至少一个是CH；
Y3选自由以下组成的组：化学键、NRY3和O；
其中RY3是氢或C1-C6烷基；
Y4选自由以下组成的组：化学键、NRY4和O；
其中RY4是氢或C1-C6烷基；
条件是：
当X3是N时，则Y3是化学键并且m3是1；
当X4是N时，则Y4是化学键并且n3是1；
A3选自由以下组成的组：
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；并且
x3是0、1、2、3或4；
任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4选自由以下组成的组：
式(A4-b)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；并且
x4是0、1、2、3或4；
任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R17a和R17b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R18a和R18b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R19a和R19b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R20a和R20b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R17a与R18a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R17a与存在的R19a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R17b和位于所述R19a偕位的R19b连同R17a一起都是氢；
或替代地，存在的R19a部分和存在的R20a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R19a偕位的R19b连同所述R20a部分一起以及位于所述R20a偕位的R20b连同所述R19a部分一起都是氢；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R21a和R21b都是氢；
当存在时，R22a和R22b都是氢；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R23a和R23b都是氢；
当存在时，R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2；
或替代地，R24a与RY4一起形成#-C(＝O)-O-基团，其中#表示与带有RY4的氮原子的连接点；
当存在时，R24b是氢；并且
当存在时，R25a和R25b都是氢；
或替代地，存在的R25a和A4的一个R29连同与其连接的原子一起形成任选地被一个或多个R29取代基取代的5-6元杂环烯基，并且R25b是H；
或替代地，存在的R25a、存在的R25b和A4的一个R29连同与其连接的原子一起形成任选地被一个或多个R29取代基取代的5-6元杂芳基；
并且另一个条件是，(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的一个适用：
(i)当m3是0并且n3是0时，则：
X3是CH并且Y3是NRY3；
X4是CH并且Y4是NRY4；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；
A3是式(A3-b)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x3是0、1、2、3或4；
A4是式(A4-b)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x4是0、1、2、3或4；并且
条件是，A3和A4不同时为选自由以下组成的组的部分：
(ii)当m3是0并且n3是1时，则：
r2是1或2；
s2是1或2；
X3是CH并且Y3是NRY3；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基；
R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2；
A3是式(A3-b)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x3是0、1、2、3或4；
A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
条件是，当R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基时，则R24a是-OH或-NH2；
(iii)当m3是1并且n3是0时，则：
X4是CH并且Y4是NRY4；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；
A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4是式(A4-b)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x4是0、1、2、3或4；
(iv)当m3是1并且n3是1时，则：
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
条件是：
当X3或X4中的一个是N时，则r2是1或2并且s2是1或2；和
当R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基时，则R24a是-OH或-NH2。
在一些实施例中，所述式(II)的化合物是式(III)的化合物：
其中Y3、RY3、Y4、RY4、m3、n3、r2、s2、A3、Z7、RZ7-1、RZ7-2、Z8、RZ8-1、RZ8-2、Z9、x3、A4、Z10、RZ10-1、RZ10-2、Z11、RZ11-1、RZ11-2、Z12、x4、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a、R20b、R21a、R21b、R22a、R22b、R23a、R23b、R24a、R24b、R25a、R25b、R26、R27、R28及R29如式(II)的化合物中所定义；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述式(II)的化合物是式(IV)的化合物：
其中Y3、RY3、m3、r2、s2、A3、Z7、RZ7-1、RZ7-2、Z8、RZ8-1、RZ8-2、Z9、x3、A4、Z10、RZ10-1、RZ10-2、Z11、RZ11-1、RZ11-2、Z12、x4、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a、R20b、R21a、R21b、R22a、R22b、R23a、R23b、R24a、R24b、R25a、R25b、R26、R27、R28及R29如式(II)的化合物中所定义；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述式(II)的化合物是式(V)的化合物：
其中Y4、RY4、n3、r2、s2、A3、Z7、RZ7-1、RZ7-2、Z8、RZ8-1、RZ8-2、Z9、x3、A4、Z10、RZ10-1、RZ10-2、Z11、RZ11-1、RZ11-2、Z12、x4、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a、R20b、R21a、R21b、R22a、R22b、R23a、R23b、R24a、R24b、R25a、R25b、R26、R27、R28及R29如式(II)的化合物中所定义；
或其药学上可接受的盐。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，R17a和R17b独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a和R17b都是氢。在一些实施例中，R17a和R17b都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a和R17b都是甲基。在一些实施例中，R17a是氢并且R17b是C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a是氢并且R17b是甲基。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，R18a和R18b独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R18a和R18b都是氢。在一些实施例中，R18a和R18b都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R18a和R18b都是甲基。在一些实施例中，R18a是氢并且R18b是C1-C6烷基。在一些实施例中，R18a是氢并且R18b是甲基。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，R17a、R17b、R18a和R18b是氢。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，R17a、R17b、R18a和R18b独立地是C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a、R17b、R18a和R18b是甲基。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，R17a和R18a独立地是C1-C6烷基，并且R17b和R18b都是氢。R17a和R18a都是甲基，并且R17b和R18b都是氢。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，R17a与R18a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R17a与R18a一起形成亚乙基(-CH2-CH2-)部分，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R17a与R18a一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)部分，并且R17b和R18b都是氢。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，r2是1并且s2是1。在一些实施例中，R17a和R17b独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a和R17b都是氢。在一些实施例中，R17a和R17b都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a和R17b都是甲基。在一些实施例中，R17a是氢并且R17b是C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a是氢并且R17b是甲基。在一些实施例中，R18a和R18b独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R18a和R18b都是氢。在一些实施例中，R18a和R18b都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R18a和R18b都是甲基。在一些实施例中，R18a是氢并且R18b是C1-C6烷基。在一些实施例中，R18a是氢并且R18b是甲基。在一些实施例中，R17a、R17b、R18a和R18b是氢。在一些实施例中，R17a、R17b、R18a和R18b独立地是C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a、R17b、R18a和R18b是甲基。在一些实施例中，R17a和R18a独立地是C1-C6烷基，并且R17b和R18b都是氢。R17a和R18a都是甲基，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R17a与R18a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R17a与R18a一起形成亚乙基(-CH2-CH2-)部分，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R17a与R18a一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)部分，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R19a和R19b独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R19a和R19b都是氢。在一些实施例中，R19a和R19b都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R19a和R19b都是甲基。在一些实施例中，R19a是氢并且R19b是C1-C6烷基。在一些实施例中，R19a是氢并且R19b是甲基。在一些实施例中，R20a和R20b独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R20a和R20b都是氢。在一些实施例中，R20a和R20b都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R20a和R20b都是甲基。在一些实施例中，R20a是氢并且R20b是C1-C6烷基。在一些实施例中，R20a是氢并且R20b是甲基。在一些实施例中，R19a、R19b、R20a和R20b是氢。在一些实施例中，R19a、R19b、R20a和R20b独立地是C1-C6烷基。在一些实施例中，R19a、R19b、R20a和R20b是甲基。在一些实施例中，R19a和R20a独立地是C1-C6烷基，并且R19b和R20b都是氢。在一些实施例中，R19a和R20a都是甲基，并且R19b和R20b都是氢。在一些实施例中，R19a和R20a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R19b和R20b都是氢。在一些实施例中，R19a和R20a一起形成亚乙基(-CH2-CH2-)部分，并且R19b和R20b都是氢。在一些实施例中，R19a和R20a一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)部分，并且R19b和R20b都是氢。在一些实施例中，R17a与R19a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R17b和R19b都是氢。在一些实施例中，R17a与R19a一起形成亚乙基(-CH2-CH2-)部分，并且R17b和R19b都是氢。在一些实施例中，R17a与R19a一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)部分，并且R17b和R19b都是氢。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，r2是2并且s2是0。在一些实施例中，R17a和R17b独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a和R17b都是氢。在一些实施例中，R17a和R17b都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a和R17b都是甲基。在一些实施例中，R17a是氢并且R17b是C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a是氢并且R17b是甲基。在一些实施例中，R18a和R18b独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R18a和R18b都是氢。在一些实施例中，R18a和R18b都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R18a和R18b都是甲基。在一些实施例中，R18a是氢并且R18b是C1-C6烷基。在一些实施例中，R18a是氢并且R18b是甲基。在一些实施例中，R17a、R17b、R18a和R18b是氢。在一些实施例中，R17a、R17b、R18a和R18b独立地是C1-C6烷基。在一些实施例中，R17a、R17b、R18a和R18b是甲基。在一些实施例中，R17a和R18a独立地是C1-C6烷基，并且R17b和R18b都是氢。R17a和R18a都是甲基，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R17a与R18a一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R17a与R18a一起形成亚乙基(-CH2-CH2-)部分，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R17a与R18a一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)部分，并且R17b和R18b都是氢。在一些实施例中，R19a和R19b在每次出现时独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R19a和R19b在每次出现时独立地是氢或甲基。在一些实施例中，R19a和R19b在每次出现时都是氢。在一些实施例中，R19a和R19b在每次出现时都是C1-C6烷基。在一些实施例中，R19a和R19b在每次出现时都是甲基。在一些实施例中，R19a在每次出现时是氢并且R19b在每次出现时是C1-C6烷基。在一些实施例中，R19a在每次出现时是氢并且R19b在每次出现时是甲基。在一些实施例中，R19a在每次出现时是氢并且R19b在每次出现时是甲基。在一些实施例中，一个R19a是氢并且另一个R19a是C1-C6烷基，并且R19b在每次出现时是氢。在一些实施例中，一个R19a是氢并且另一个R19a是甲基，并且R19b在每次出现时是氢。在一些实施例中，R19a在每次出现时是氢，一个R19b是氢，并且另一个R19b是C1-C6烷基。在一些实施例中，R19a在每次出现时是氢，一个R19b是氢，并且另一个R19b是甲基。在一些实施例中，R17a与R19a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R17b和位于所述R19a偕位的R19b连同R17a一起都是氢。在一些实施例中，R17a与R19a部分一起形成亚乙基(-CH2-CH2-)部分，并且R17b和位于所述R19a偕位的R19b连同R17a一起都是氢。在一些实施例中，R17a与R19a部分一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)部分，并且R17b和位于所述R19a偕位的R19b连同R17a一起都是氢。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，R27在每次出现时独立地是卤素。在一些实施例中，R27在每次出现时独立地选自由氟代和氯代组成的组。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，R29在每次出现时独立地是卤素。在一些实施例中，R29在每次出现时独立地选自由氟代和氯代组成的组。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中：
m3是0并且n3是0；
X3是CH并且Y3是NRY3；
X4是CH并且Y4是NRY4；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；
A3是式(A3-b)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x3是0、1、2、3或4；
A4是式(A4-b)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x4是0、1、2、3或4；并且
条件是，A3和A4不同时为选自由以下组成的组的部分：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是0并且n3是0，X3是CH，Y3是NRY3，X4是CH，Y4是NRY4，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基，并且R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；(A3-b)选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是0并且n3是0，X3是CH，Y3是NRY3，X4是CH，Y4是NRY4，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基，并且R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；(A4-b)选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中：
m3是0并且n3是1；
r2是1或2；
s2是1或2；
X3是CH并且Y3是NRY3；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基；
R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2；
R25a和R25b都是氢；
A3是式(A3-b)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x3是0、1、2、3或4；并且
A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是0，n3是1，r2是1或2，s2是1或2，X3是CH，Y3是NRY3，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基，R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2，并且R25a和R25b都是氢；X4是CH。在一些实施例中，Y4是化学键。在一些实施例中，Y4是NRY4。在一些实施例中，RY4是氢。在一些实施例中，RY4是C1-C6烷基。在一些实施例中，RY4是甲基。在一些实施例中，RY4是乙基。在一些实施例中，Y4是O。在一些实施例中，R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基，并且R24a是-OH或-NH2。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。在一些实施例中，R23a与R23b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R24a是氢。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是0，n3是1，r2是1或2，s2是1或2，X3是CH，Y3是NRY3，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基、R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2，并且R25a和R25b都是氢；X4是N。在一些实施例中，R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基，并且R24a是-OH或-NH2。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。在一些实施例中，R23a与R23b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R24a是氢。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。在一些实施例中，R23a和R23b都是氢。在一些实施例中，R24a是氢。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是0，n3是1，r2是1或2，s2是1或2，X3是CH，Y3是NRY3，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基，R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2，并且R25a和R25b都是氢；(A3-b)选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是0，n3是1，r2是1或2，s2是1或2，X3是CH，Y3是NRY3，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基，R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2，并且R25a和R25b都是氢；A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A4选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是0，n3是1，r2是1或2，s2是1或2，X3是CH，Y3是NRY3，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基，R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2，并且R25a和R25b都是氢；A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A4选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中：
m3是1并且n3是0；
X4是CH并且Y4是NRY4；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；
A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4是式(A4-b)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x4是0、1、2、3或4。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是0，X4是CH，Y4是NRY4，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，并且R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；X3是CH。在一些实施例中，Y3是化学键。在一些实施例中，Y3是NRY3。在一些实施例中，RY3是氢。在一些实施例中，RY3是C1-C6烷基。在一些实施例中，RY3是甲基。在一些实施例中，RY3是乙基。在一些实施例中，Y3是O。在一些实施例中，X3是N。在一些实施例中，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基。在一些实施例中，R21a与R21b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是0，X4是CH，Y4是NRY4，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，并且R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A3选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是0，X4是CH，Y4是NRY4，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，并且R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A3选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是0，X4是CH，Y4是NRY4，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，并且R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；(A4-b)选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中：
m3是1并且n3是1；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
条件是：
当X3或X4中的一个是N时，则r2是1或2并且s2是1或2；和
当R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基时，则R24a是-OH或-NH2。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是1，并且R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；X3是CH。在一些实施例中，Y3是化学键。在一些实施例中，Y3是NRY3。在一些实施例中，RY3是氢。在一些实施例中，RY3是C1-C6烷基。在一些实施例中，RY3是甲基。在一些实施例中，RY3是乙基。在一些实施例中，Y3是O。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是1，并且R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；X3是N。在一些实施例中，R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基。在一些实施例中，R21a与R21b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是1，并且R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；X4是CH。在一些实施例中，Y4是化学键。在一些实施例中，Y4是NRY4。在一些实施例中，RY4是氢。在一些实施例中，RY4是C1-C6烷基。在一些实施例中，RY4是甲基。在一些实施例中，RY4是乙基。在一些实施例中，Y4是O。在一些实施例中，R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基，并且R24a是-OH或-NH2。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。在一些实施例中，R23a与R23b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R24a是氢。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。在一些实施例中，R23a和R23b都是氢。在一些实施例中，R24a是氢。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是1，并且R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；X4是N。在一些实施例中，R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基，并且R24a是-OH或-NH2。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。在一些实施例中，R23a与R23b一起形成酰亚胺基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R24a是氢。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。在一些实施例中，R23a和R23b都是氢。在一些实施例中，R24a是氢。在一些实施例中，R24a是-OH。在一些实施例中，R24a是-NH2。
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是1，并且R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A3选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是1，并且R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A3选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是1，并且R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A4选自由以下组成的组：
在式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的一些实施例中，其中m3是1，n3是1，并且R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A4选自由以下组成的组：
在一个方面，提供了一种式(X-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R30和R31彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素；
x5和x6彼此独立地是0、1、2、3、4或5；
Q1选自由以下组成的组：
其中*表示与
R32和R33都是氢，或R32与R33一起形成氧代(＝O)取代基。
在式(X-1)的化合物的一些实施例中，Q1是
在式(X-1)的化合物的一些实施例中，Q1是
在式(X-1)的化合物的一些实施例中，Q1是
在式(X-1)的化合物的一些实施例中，Q1是
在式(X-1)的化合物的一些实施例中，Q1是
在式(X-1)的化合物的一些实施例中，Q1是
在式(X-1)的化合物的一些实施例中，R30和R31彼此独立地并且在每次出现时独立地选自氟代和氯代。
在式(X-1)的化合物的一些实施例中，x5和x6都是1。在一些实施例中，x5是1并且x6是2。在一些实施例中，x5是2并且x6是1。在一些实施例中，x5和x6都是2。
在一个方面，提供了一种式(X-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R34和R35彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素；
x7和x8彼此独立地是0、1、2、3、4或5；
A5是5-12元杂芳基；
Q2选自由以下组成的组：
其中*表示与
R36和R37都是氢，或R36与R37一起形成氧代(＝O)取代基；
R38和R39都是氢，或R38与R39一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)部分；并且
T1是-CR40R41-或S(＝O)2-，其中R40选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2；并且R41是氢。
在式(X-2)的化合物的一些实施例中，Q2是
在式(X-2)的化合物的一些实施例中，Q2是
在式(X-2)的化合物的一些实施例中，Q2是
在式(X-2)的化合物的一些实施例中，Q2是
在式(X-2)的化合物的一些实施例中，Q2是
在式(X-2)的化合物的一些实施例中，Q2是
在式(X-2)的化合物的一些实施例中，R34和R35彼此独立地并且在每次出现时独立地选自氟代和氯代。
在式(X-1)的化合物的一些实施例中，x7和x8都是1。在一些实施例中，x7是1并且x8是2。在一些实施例中，x7是2并且x8是1。在一些实施例中，x7和x8都是2。
在一个方面，提供了一种式(X-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R42和R43彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素；
x9和x10彼此独立地是0、1、2、3、4或5；
R44和R45都是氢，或R44与R45一起形成亚乙基(-CH2-CH2-)部分；
A6是5-12元杂芳基；
A7是C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
Q3选自由以下组成的组：
其中*表示与
条件是，(i)或(ii)中的一个适用：
(i)q3是0，Q3是
(ii)q3是1，Q3是
在式(X-3)的化合物的一些实施例中，q3是0，Q3是
在式(X-3)的化合物的一些实施例中，q3是1，Q3是
在式(X-3)的化合物的一些实施例中，R44和R45都是氢。在式(X-3)的化合物的一些实施例中，R44与R45一起形成亚乙基(-CH2-CH2-)部分。
在式(X-3)的化合物的一些实施例中，R42和R43彼此独立地并且在每次出现时独立地选自氟代和氯代。
在式(X-3)的化合物的一些实施例中，x9和x10都是1。在一些实施例中，x9是1并且x10是2。在一些实施例中，x9是2并且x10是1。在一些实施例中，x9和x10都是2。
在一个方面，提供了一种式(X-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R46和R47彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素；
x11和x12彼此独立地是0、1、2、3、4或5；
R48是氢或-OH；
Q4选自由以下组成的组：
其中*表示与
R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63及R64彼此独立地是氢或C1-C6烷基。
在式(X-4)的化合物的一些实施例中，Q4是
在式(X-4)的化合物的一些实施例中，Q4是
在式(X-4)的化合物的一些实施例中，Q4是
在式(X-4)的化合物的一些实施例中，R48是氢。
在式(X-4)的化合物的一些实施例中，R48是-OH。
在式(X-4)的化合物的一些实施例中，R46和R47彼此独立地并且在每次出现时独立地选自氟代和氯代。
在式(X-4)的化合物的一些实施例中，x11和x12都是1。在一些实施例中，x11是1并且x12是2。在一些实施例中，x11是2并且x12是1。在一些实施例中，x11和x12都是2。
在一个方面，提供了一种式(X-5)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R65和R66彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素；
x13和x14彼此独立地是0、1、2、3、4或5；
Q5选自由以下组成的组：
其中*表示与
R67和R68都是氢，或R67与R68一起形成亚氨基(＝NH)取代基；并且
R69是氢或-NH2。
在式(X-5)的化合物的一些实施例中，Q5是
在式(X-5)的化合物的一些实施例中，Q5是
在式(X-5)的化合物的一些实施例中，R65和R66彼此独立地并且在每次出现时独立地选自氟代和氯代。
在式(X-5)的化合物的一些实施例中，x13和x14都是1。在一些实施例中，x13是1并且x14是2。在一些实施例中，x13是2并且x14是1。在一些实施例中，x13和x14都是2。
在一个方面，提供了一种式(X-6)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R70和R71彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素；
x15和x16彼此独立地是0、1、2、3、4或5；
n4是1或2；
T2是O或NH；并且
A8是5-12元杂芳基。
在式(X-6)的化合物的一些实施例中，n4是1。
在式(X-6)的化合物的一些实施例中，n4是2。
在式(X-6)的化合物的一些实施例中，T2是O。
在式(X-6)的化合物的一些实施例中，T2是NH。
在式(X-5)的化合物的一些实施例中，R70和R71彼此独立地并且在每次出现时独立地选自氟代和氯代。
在式(X-5)的化合物的一些实施例中，x15和x16都是1。在一些实施例中，x15是1并且x16是2。在一些实施例中，x15是2并且x16是1。在一些实施例中，x15和x16都是2。
在一个方面，提供了一种式(X-7)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R72和R73彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素；
x17和x18彼此独立地是0、1、2、3、4或5；
A9是5-12元杂芳基；并且
A10是5-12元杂芳基；
条件是，A9和A10不同时为选自由以下组成的组的部分：
在式(X-7)的化合物的一些实施例中，R72和R73彼此独立地并且在每次出现时独立地选自氟代和氯代。
在式(X-7)的化合物的一些实施例中，x17和x18都是1。在一些实施例中，x17是1并且x18是2。在一些实施例中，x17是2并且x18是1。在一些实施例中，x17和x18都是2。
在一个方面，提供了一种式(X-8)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R74和R75彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素；
x19和x20彼此独立地是0、1、2、3、4或5；
A11是C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
Q6选自由以下组成的组：
其中*表示与
T3是O或NH；
T4是O或NH；
R76选自氢、-OH和-NH2；
R77选自氢、-OH和-NH2；
R78是氢或-OH；并且
条件是，(i)或(ii)中的一个适用：
(i)当A11是C6-C10芳基时，Q6选自由以下组成的组：
(ii)当A11是5-12元杂芳基时，Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是C6-C10芳基，并且Q6选自由以下组成的组：
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是C6-C10芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是C6-C10芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是C6-C10芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是C6-C10芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是C6-C10芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是C6-C10芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是C6-C10芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是5-12元杂芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是5-12元杂芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，A11是5-12元杂芳基，并且Q6是
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，R74和R75彼此独立地并且在每次出现时独立地选自氟代和氯代。
在式(X-8)的化合物的一些实施例中，x19和x20都是1。在一些实施例中，x19是1并且x20是2。在一些实施例中，x19是2并且x20是1。在一些实施例中，x19和x20都是2。
在一个方面，提供了一种式(X-9)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R79和R80彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素；
x21和x22彼此独立地是0、1、2、3、4或5；
A12是C6-C10芳基或5-12元杂芳基；
Q7选自由以下组成的组：
其中*表示与
T5是O或NH；
T6是O或NH；
R81选自氢、-OH和-NH2；
R82选自氢、-OH和-NH2；
R83是氢或-OH；并且
条件是，(i)或(ii)中的一个适用：
(i)当A12是C6-C10芳基时，Q7选自由以下组成的组：
(ii)当A12是5-12元杂芳基时，Q7是
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，A12是C6-C10芳基，并且Q7选自由以下组成的组：
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，A12是C6-C10芳基，并且Q7是
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，A12是C6-C10芳基，并且Q7是
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，A12是C6-C10芳基，并且Q7是
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，A12是C6-C10芳基，并且Q7是
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，A12是C6-C10芳基，并且Q7是
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，A12是5-12元杂芳基，并且Q7是
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，A12是5-12元杂芳基，并且Q7是
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，A12是5-12元杂芳基，并且Q7是
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，R79和R80彼此独立地并且在每次出现时独立地选自氟代和氯代。
在式(X-9)的化合物的一些实施例中，x21和x22都是1。在一些实施例中，x21是1并且x22是2。在一些实施例中，x21是2并且x22是1。在一些实施例中，x21和x22都是2。
在一个方面，提供了一种式(XX)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X5是CH或N；
Y5选自由以下组成的组：化学键、NRY5和O；条件是，当X5是N时，则Y5是化学键；
RY5是氢或C1-C6烷基；
RN是氢或C1-C6烷基；
m4、n5、p3及q4彼此独立地是0或1；
r3和s3彼此独立地是0、1或2；
A13选自由以下组成的组：
任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R95取代基取代的5-10元杂芳基；
R95在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR95-aR95-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR95-aR95-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR95-aR95-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R95-a和R95-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R84a和R84b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R85a和R85b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R86a和R86b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R87a和R87b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或，R84a与R85a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或，R84a与存在的R86a部分一起形成C1-C6亚烷基部分；
或，存在的R86a部分和存在的R87a部分一起形成C1-C6亚烷基部分；
R88选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR88-aR88-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2和-S(O)2NR88-aR88-b；
其中R88-a和R88-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R89在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR89-aR89-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR89-aR89-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR89-aR89-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R89-a和R89-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
当存在时，R90a与R90b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R90a和R90b都是氢；
当存在时，R91a选自由以下组成的组：氢、-OR91a-a和-NR91a-bR91a-c；
当存在时，R91b是氢；
或替代地，R91a与R91b一起形成选自由以下组成的组的部分：-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-；
当存在时，R92a和R92b都是氢；
当存在时，R93a与R93b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R93a和R93b都是氢；
R91a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R91a-a与RY5可一起形成羰基(C＝O)部分；并且
R91a-b和R91a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
条件是，当m4是0，n5是0，并且q4是0时，则A13是式(A13-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z14选自由以下组成的组：CRZ14-1RZ14-2、NRZ14-2、C(RZ14-1RZ14-2)N(RZ14-2)、O、C(RZ14-1RZ14-2)O、S、C(RZ14-1RZ14-2)S和-CRZ14-1＝CRZ14-1-；
其中RZ14-1是氢或R16；并且RZ14-2是氢或R95；
Z15选自由以下组成的组：CRZ15-1RZ15-2、NRZ15-2、C(RZ15-1RZ15-2)N(RZ15-2)、O、C(RZ15-1RZ15-2)O、S、C(RZ15-1RZ15-2)S和-CRZ15-1＝CRZ15-1-；
其中RZ15-1是氢或R95；并且RZ15-2是氢或R95；
Z16在每次出现时独立地是CH、CR95或N；
R94是氢或R95，或R94与RZ14-2一起形成带有R94的碳原子与Z14之间的双键，或R94与RZ15-2一起形成带有R94的碳原子与Z15之间的双键；并且
x23是0、1、2、3或4。
在式(XX)的化合物的一些实施例中：
X5是CH或N；
Y5选自由以下组成的组：化学键、NRY5和O；条件是，当X5是N时，则Y5是化学键；
RY5是氢或C1-C6烷基；
RN是氢或C1-C6烷基；
m4、n5、p3及q4彼此独立地是0或1；
r3和s3彼此独立地是0、1或2；
A13选自由以下组成的组：
任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R95取代基取代的5-10元杂芳基；
R95在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR95-aR95-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR95-aR95-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR95-aR95-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R95-a和R95-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R84a和R84b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R85a和R85b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R86a和R86b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R87a和R87b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或，R84a与R85a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或，R84a与存在的R86a部分一起形成C1-C6亚烷基部分；
或，存在的R86a部分和存在的R87a部分一起形成C1-C6亚烷基部分；
R88选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR88-aR88-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2和-S(O)2NR88-aR88-b；
其中R88-a和R88-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R89在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR89-aR89-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR89-aR89-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR89-aR89-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R89-a和R89-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
当存在时，R90a与R90b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R90a和R90b都是氢；
当存在时，R91a选自由以下组成的组：氢、-OR91a-a和-NR91a-bR91a-c；
当存在时，R91b是氢；
或替代地，R91a与R91b一起形成选自由以下组成的组的部分：-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-；
当存在时，R92a和R92b都是氢；
当存在时，R93a和R93b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R93a和R93b都是氢；
R91a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R91a-a与RY5可一起形成羰基(C＝O)部分；并且
R91a-b和R91a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
条件是，当m4是0，n5是0，并且q4是0时，则p3是1并且A13是式(A13-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z14选自由以下组成的组：CRZ14-1RZ14-2、NRZ14-2、C(RZ14-1RZ14-2)N(RZ14-2)、O、C(RZ14-1RZ14-2)O、S、C(RZ14-1RZ14-2)S和-CRZ14-1＝CRZ14-1-；
其中RZ14-1是氢或R16；并且RZ14-2是氢或R95；
Z15选自由以下组成的组：CRZ15-1RZ15-2、NRZ15-2、C(RZ15-1RZ15-2)N(RZ15-2)、O、C(RZ15-1RZ15-2)O、S、C(RZ15-1RZ15-2)S和-CRZ15-1＝CRZ15-1-；
其中RZ15-1是氢或R95；并且RZ15-2是氢或R95；
Z16在每次出现时独立地是CH、CR95或N；
R94是氢或R95，或R94与RZ14-2一起形成带有R94的碳原子与Z14之间的双键，或R94与RZ15-2一起形成带有R94的碳原子与Z15之间的双键；并且
x23是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，所述式(XX)的化合物是式(XX-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中RN、RY5、m4、n5、p3、q4、r3、s3、A13、R84a、R84b、R85a、R85b、R86a、R86b、R87a、R87b、R88、R89、R90a、R90b、R91a、R91b、R92a、R92b、R93a及R93b如关于式(XX)的化合物所定义。
在一些实施例中，所述式(XX)的化合物是式(XX-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中RN、m4、n5、p3、q4、r3、s3、A13、R84a、R84b、R85a、R85b、R86a、R86b、R87a、R87b、R88、R89、R90a、R90b、R91a、R91b、R92a、R92b、R93a及R93b如关于式(XX)的化合物所定义。
在式(XX)、(XX-I)和(XX-II)的化合物的一些实施例中，部分
在一些实施例中，所述式(XX)的化合物或所述式(XX-I)的化合物是式(XX-I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中RN、RY5、R88、R89、R93a及R93b如式(XX)的化合物中所定义，并且其中A13是式(A13-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z14选自由以下组成的组：CRZ14-1RZ14-2、NRZ14-2、C(RZ14-1RZ14-2)N(RZ14-2)、O、C(RZ14-1RZ14-2)O、S、C(RZ14-1RZ14-2)S和-CRZ14-1＝CRZ14-1-；
其中RZ14-1是氢或R16；并且RZ14-2是氢或R95；
Z15选自由以下组成的组：CRZ15-1RZ15-2、NRZ15-2、C(RZ15-1RZ15-2)N(RZ15-2)、O、C(RZ15-1RZ15-2)O、S、C(RZ15-1RZ15-2)S和-CRZ15-1＝CRZ15-1-；
其中RZ15-1是氢或R95；并且RZ15-2是氢或R95；
Z16在每次出现时独立地是CH、CR95或N；
R94是氢或R95，或R94与RZ14-2一起形成带有R94的碳原子与Z14之间的双键，或R94与RZ15-2一起形成带有R94的碳原子与Z15之间的双键；
x23是0、1、2、3或4；并且
R95在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR95-aR95-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR95-aR95-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR95-aR95-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)。
在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，RN是氢或C1-C6烷基。在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，RN是氢。
在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，RY5是氢或C1-C6烷基。在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，RY5是氢。
在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，R88是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，R88是氢。
在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢或卤素。在一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢、氟代或氯代。在一些实施例中，一个R89是氯代，并且其余R89取代基是氢。
在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，R93a与R93b一起形成氧代(＝O)取代基。在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，R93a和R93b都是氢。
在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，(A13-a)选自由以下组成的组：
在式(XX-I-1)的化合物的一些实施例中，部分
在一些实施例中，所述式(XX)的化合物或所述式(XX-I)的化合物是式(XX-I-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中RN、RY5、A13、R88及R89如式(XX)的化合物中所定义。
在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，RN是氢或C1-C6烷基。在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，RN是氢。
在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，RY5是氢或C1-C6烷基。在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，RY5是氢。
在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，R88是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，R88是氢。
在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢或卤素。在一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢、氟代或氯代。在一些实施例中，一个R89是氯代，并且其余R89取代基是氢。
在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，A13选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C14芳基；和任选地被一个或多个R95取代基取代的5-14元杂芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C14芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A13选自由以下组成的组：
在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的5-14元杂芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A13选自由以下组成的组：
在式(XX-I-2)的化合物的一些实施例中，部分
在一些实施例中，所述式(XX)的化合物或所述式(XX-I)的化合物是式(XX-I-2b)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中RN、RY5、A13、R88及R89如式(XX)的化合物中所定义。
在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，RN是氢或C1-C6烷基。在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，RN是氢。
在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，RY5是氢或C1-C6烷基。在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，RY5是氢。
在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，R88是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，R88是氢。
在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢或卤素。在一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢、氟代或氯代。在一些实施例中，一个R89是氯代，并且其余R89取代基是氢。
在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，A13选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C14芳基；和任选地被一个或多个R95取代基取代的5-14元杂芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C14芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A13选自由以下组成的组：
在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的5-14元杂芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A13选自由以下组成的组：
在式(XX-I-2b)的化合物的一些实施例中，部分
在一些实施例中，所述式(XX)的化合物或所述式(XX-I)的化合物是式(XX-I-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中RN、RY5、A13、R88及R89如式(XX)的化合物中所定义；
R91a选自由以下组成的组：氢、-OR91a-a和-NR91a-bR91a-c；
R91a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R91a-a与RY5可一起形成羰基(C＝O)部分；并且
R91a-b和R91a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，RN是氢或C1-C6烷基。在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，RN是氢。
在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，RY5是氢或C1-C6烷基。在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，RY5是氢。
在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，R88是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，R88是氢。
在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢或卤素。在一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢、氟代或氯代。在一些实施例中，一个R89是氯代，并且其余R89取代基是氢。
在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，R91a是氢或-OR91a-a。在一些实施例中，R91a是氢。在一些实施例中，R91a是-OR91a-a，其中R91a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；或R91a-a与RY5可一起形成羰基(C＝O)部分。在一些实施例中，R91a是-OR91a-a，其中R91a-a是氢。
在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，A13选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C14芳基；和任选地被一个或多个R95取代基取代的5-14元杂芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C14芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A13选自由以下组成的组：
在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的5-14元杂芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A13选自由以下组成的组：
在式(XX-I-3)的化合物的一些实施例中，部分
在一些实施例中，所述式(XX)的化合物或所述式(XX-I)的化合物是式(XX-II-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中RN、RY5、A13、R88及R89如式(XX)的化合物中所定义；
R91a选自由以下组成的组：氢、-OR91a-a和-NR91a-bR91a-c；
R91a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R91a-a与RY5可一起形成羰基(C＝O)部分；并且
R91a-b和R91a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
在式(XX-II-3)的化合物的一些实施例中，RN是氢或C1-C6烷基。在式(XX-II-3)的化合物的一些实施例中，RN是氢。
在式(XX-II-3)的化合物的一些实施例中，R88是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，R88是氢。
在式(XX-II-3)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在式(XX-II-3)的化合物的一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢或卤素。在一些实施例中，R89在每次出现时独立地是氢、氟代或氯代。在一些实施例中，一个R89是氯代，并且其余R89取代基是氢。
在式(XX-II-3)的化合物的一些实施例中，R91a是氢或-OR91a-a。在一些实施例中，R91a是氢。在一些实施例中，R91a是-OR91a-a，其中R91a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；或R91a-a与RY5可一起形成羰基(C＝O)部分。在一些实施例中，R91a是-OR91a-a，其中R91a-a是氢。
在式(XX-II-3)的化合物的一些实施例中，A13选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C14芳基；和任选地被一个或多个R95取代基取代的5-14元杂芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C14芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，A13选自由以下组成的组：
在式(XX-II-3)的化合物的一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的5-14元杂芳基。在一些实施例中，A13是任选地被一个或多个R95取代基取代的5-10元杂芳基。在一些实施例中，A13选自由以下组成的组：
在式(XX-II-3)的化合物的一些实施例中，部分
在本文的描述中，应理解，针对一个部分的每一描述、变化、实施例或方面可与针对其它部分的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一描述组合一般。例如，本文所提供的关于式(I)中X1的每一描述、变化、实施例或方面可以与关于m1、m2、n1、n2、p1、p2、q1、q2、r、s、X2、Y1、Y2、A1、A2、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b、R12a及R12b的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一组合一般。还应理解，适用时，关于式(I)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它各式，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。例如，适用时，关于式(I)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的式(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)、(2-2)、(2-3)、(2-4)、(3-3)、(3-4)及(4-4)中的任一个，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。类似地，本文所提供的关于式(II)中X3的每一描述、变化、实施例或方面可以与关于m3、n3、r2、s2、X4、Y3、Y4、A3、A4、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a、R20b、R21a、R21b、R22a、R22b、R23a、R23b、R24a、R24b、R25a及R25b的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一组合一般。还应理解，适用时，关于式(II)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它各式，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。例如，适用时，关于式(II)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的式(III)、(IV)和(V)中的任一个，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。类似地，本文所提供的关于式(XX)中X5的每一描述、变化、实施例或方面可以与关于RN、Y5、RY5、m4、n5、p3、q4、r3、s3、A13、R84a、R84b、R85a、R85b、R86a、R86b、R87a、R87b、R88、R89、R90a、R90b、R91a、R91b、R92a、R92b、R93a及R93b的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一组合一般。还应理解，适用时，关于式(XX)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它各式，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。例如，适用时，关于式(XX)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的式(XX-I)、(XX-II)、(XX-I-1)、(XX-I-2)、(XX-I-2b)、(XX-I-3)及(XX-II-3)中的任一个，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。
还提供了本文所提到的化合物的盐，如药学上可接受的盐。本公开还包括所述化合物的任一种或全部立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其它形式。因此，如果描绘了给定化合物的特定立体化学形式，如特定对映异构形式或非对映异构形式，则应理解，该化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或任何其它形式均在本文中描述且包含在本发明内。
本文中详述的化合物一方面可呈纯化形式并且包含呈纯化形式的化合物的组合物在本文中有详述。提供了包含如本文中详述的化合物或其盐的组合物，如含大体上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，含有如本文中详述的化合物或其盐的组合物呈大体上纯的形式。除非另外规定，否则“大体上纯”意图指一种组合物含有不超过35％的杂质，其中该杂质表示除占该组合物相当大比例的化合物或其盐外的化合物。在一些实施例中，提供了含大体上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物含有不超过25％、20％、15％、10％或5％的杂质。在一些实施例中，提供了含大体上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物含有或不超过3％、2％、1％或0.5％的杂质。
在一些实施例中，提供了选自表1中化合物的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐。尽管表1中描述的某些化合物呈特定立体异构体和/或非立体化学形式，但应理解，表1中化合物中的任一种的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其它形式也描述于本文中。
表1
药物组合物和配制物
本公开包括含本文中详述的任何化合物的药物组合物。因此，本公开包括含如本文中详述的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可呈适合口服、经颊、肠胃外、鼻、表面或直肠施用的形式或适于通过吸入施用的形式。
本文中详述的化合物一方面可呈纯化形式并且包含呈纯化形式的化合物的组合物在本文中有详述。提供了包含如本文中详述的化合物或其盐的组合物，如含大体上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，含有如本文中详述的化合物或其盐的组合物呈大体上纯的形式。
在一种变化形式中，本文中的化合物是所制备的供施用给个体的合成化合物。在另一变化形式中，提供了含有呈大体上纯形式的化合物的组合物。在另一变化形式中，本公开包括含本文中详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一变化形式中，提供了施用化合物的方法。所述纯化形式、药物组合物以及施用化合物的方法适合于本文详述的任何化合物或其形式。
本文中详述的化合物或其盐可被配制用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、经颊或直肠)、肠胃外(例如肌肉内、皮下或静脉内)、表面或透皮递送形式。化合物或其盐可在适合载体存在下配制以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软质弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖衣片、口含片、胶状物、分散液、栓剂、软膏、巴布剂(泥罨剂)、糊剂、散剂、敷料、乳膏、溶液、贴片、气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水乳液)、溶液及酏剂。
本文所描述的一种或数种化合物或其盐可用于制备配制物，如药物配制物，通过将一种或多种化合物或其盐作为活性成分与药学上可接受的载体，如上文所提到的载体组合来制备。取决于系统的治疗形式(例如透皮贴片对比口服片剂)，载体可以呈各种形式。此外，药物配制物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂以及用于调整渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含化合物的配制物还可含有其它物质，这些物质具有有用的治疗特性。药物配制物可通过已知医药方法制备。适合配制物可见于以引用的方式并入本文中的例如《雷氏药学大全(Remington’s PharmaceuticalSciences)》,Mack Publishing Company,宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA),第20版(2000)。
施用给个体的本文所描述的化合物可呈公认的口服组合物形式，如片剂、包衣片剂、以及在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或悬浮液。可用于制备此类组合物的载体的实例有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。用于软壳凝胶胶囊的可接受的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外，药物配制物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂以及用于调整渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
任何本文所描述的化合物都可配制成呈任何所述剂量形式的片剂，例如，本文所描述的化合物或其盐可被配制成10mg片剂。
还描述了包含本文所提供的化合物的组合物。在一种变化形式中，该组合物包含化合物或其盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一变化形式中，提供了含大体上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，该组合物是用作人类或兽医学药剂。在一些实施例中，该组合物用于本文所描述的方法中。在一些实施例中，该组合物用于治疗本文所描述的疾病或病症。
使用方法和用途
本文中详述化合物和组合物，如含有本文所提供的任何式的化合物或其盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可用于本文所提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物还可用于体外方法中，如将化合物或组合物施用至细胞用于筛选目的和/或用于进行质量控制测定的体外方法。
本文提供了一种治疗有需要个体的疾病或病症的方法，该方法包含施用本文所描述的化合物或其任何实施例、变化或方面，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述化合物、其药学上可接受的盐或组合物是根据本文所描述的施用剂量和/或方法施用给个体。
相信本文所描述的化合物或其盐以及本文所描述的组合物可有效治疗多种疾病和病症。在一些实施例中，本文所描述的化合物或其盐或本文所描述的组合物可用于治疗由整合应激反应(ISR)路径介导的疾病或病症的方法中。在一些实施例中，所述疾病或病症是由真核翻译起始因子2α(eIF2α)或真核翻译起始因子2B(eIF2B)所介导。在一些实施例中，所述疾病或病症是由eIF2α磷酸化和/或eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性介导。
在一些实施例中，本文所描述的化合物或其盐或本文所描述的组合物可用于治疗疾病或病症的方法中，其中所述疾病或病症是神经退化性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢综合征、癌症、血管疾病、肌肉骨胳疾病(如肌病)、眼部疾病或遗传病症。
在一些实施例中，所述疾病或病症是神经退化性疾病。在一些实施例中，神经退化性疾病是白质消融性疾病、儿童共济失调伴CNS髓鞘形成减少、智力障碍综合征、阿尔茨海默氏病、朊病毒疾病、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)疾病、佩梅氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、认知障碍、创伤性脑损伤、术后认知功能障碍(PCD)、神经耳科综合征、听力损失、亨廷顿氏病、中风、慢性创伤性脑病变、脊髓损伤、痴呆、额颞叶型痴呆(FTD)、抑郁症或社交行为障碍。在一些实施例中，认知障碍是由衰老、辐射、败血症、癫痫发作、心脏病发作、心脏手术、肝衰竭、肝性脑病、麻醉、脑损伤、脑手术、局部缺血、化学疗法、癌症治疗、重大疾病、脑震荡、纤维肌痛或抑郁症引起。在一些实施例中，神经退化性疾病是阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，神经退化性疾病是年龄相关性认知障碍。在一些实施例中，神经退化性疾病是创伤性脑损伤。
在一些实施例中，本文所描述的化合物或其盐或本文所描述的组合物可用于治疗阿尔茨海默氏病的方法中。在一些实施例中，神经退化、认知障碍和/或淀粉样病变减轻。
在一些实施例中，所述疾病或病症是炎症性疾病。在一些实施例中，炎症性疾病是关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、幼年型特发性关节炎、哮喘、过敏性哮喘、支气管哮喘、肺结核、慢性气管病症、囊肿性纤维化、丝球体肾炎、膜性肾病、结节病、血管炎、鱼鳞病、移植物排斥反应、间质性膀胱炎、异位性皮炎或炎症性肠病。在一些实施例中，炎症性肠病是克罗恩氏病(Crohn’disease)、溃疡性结肠炎或乳糜泻。
在一些实施例中，所述疾病或病症是自身免疫性疾病。在一些实施例中，自身免疫性疾病是全身性红斑狼疮、1型糖尿病、多发性硬化或类风湿性关节炎。
在一些实施例中，所述疾病或病症是代谢综合征。在一些实施例中，代谢综合征是酒精性脂肪肝、肥胖症、葡萄糖不耐、胰岛素抵抗、高血糖症、脂肪肝、血脂异常、高脂质血症、高同型半胱氨酸血症或2型糖尿病。
在一些实施例中，所述疾病或病症是癌症。在一些实施例中，癌症是胰腺癌、乳癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、食道癌、胃肠道间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌症、甲状腺癌、胃肠癌、慢性骨髓性白血病、肝细胞癌、结肠癌、黑素瘤、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、小脑发育不良性神经节细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、导管腺癌、腺鳞癌、肾胚细胞瘤、腺泡细胞癌、成神经细胞瘤或肺癌。在一些实施例中，分泌细胞癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、慢性淋巴细胞性白血病、意义未明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤或急性成淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，所述疾病或病症是肌肉骨胳疾病(如肌病)。在一些实施例中，所述肌肉骨胳疾病是肌病、肌肉营养不良、肌肉萎缩、肌肉消瘦或肌肉减少症。在一些实施例中，肌肉萎缩症是杜兴氏肌肉营养不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)、贝克氏病(Becker’s disease)、强直性肌营养不良、X连锁扩张型心肌症、脊髓性肌萎缩(SMA)或施密特型干骺端软骨发育不良(metaphyseal chondrodysplasia,Schmid type，MCDS)。在一些实施例中，肌病是骨骼肌萎缩。在一些实施例中，肌肉骨胳疾病(如骨骼肌萎缩)是由衰老、慢性疾病、中风、营养不良、卧床休息、骨科损伤、骨折、恶病质、饥饿、心力衰竭、阻塞性肺病、肾衰竭、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、败血症、免疫病症、癌症、ALS、烧伤、去神经、糖尿病、肌肉废用、肢体固定、机械去负荷、肌炎或营养不良引起。
在一些实施例中，所述疾病或病症是遗传病症，如唐氏综合征或MEHMO综合征(智力迟钝、癫痫发作、性腺机能减退、小头畸形和肥胖症)。
在一些实施例中，本文所描述的化合物或其盐或本文所描述的组合物可用于治疗肌肉骨胳疾病的方法中。在一些实施例中，骨骼肌质量、品质和/或强度增加。在一些实施例中，肌肉蛋白合成增加。在一些实施例中，骨骼肌纤维萎缩受到抑制。
在一些实施例中，所述疾病或病症是血管疾病。在一些实施例中，血管疾病是动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、颈动脉疾病、深层静脉栓塞、柏格氏病(Buerger’s disease)、慢性静脉高压、血管钙化、毛细血管扩张症或淋巴水肿。
在一些实施例中，所述疾病或病症是眼部疾病。在一些实施例中，眼部疾病是青光眼、年龄相关性黄斑变性、炎症性视网膜疾病、视网膜血管疾病、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、红斑痤疮、休格连氏综合征(Sjogren′s syndrome)或增生性视网膜病变中的新血管生成。
在一些实施例中，本文提供了一种抑制ISR路径的方法。相信本文所描述的化合物或其盐和本文所描述的组合物可有效抑制ISR路径。在一些实施例中，该抑制ISR路径的方法包含通过将本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、或本文所描述的药物组合物施用或递送至细胞来抑制细胞中的ISR路径。在一些实施例中，该抑制ISR路径的方法包含通过向个体施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、或本文所描述的药物组合物来抑制个体体内的ISR路径。ISR路径的抑制可通过本领域中已知的方法，如蛋白质印迹法、免疫组织化学法或报导体细胞系测定法确定。
在一些实施例中，ISR路径的抑制包含结合eIF2B。在一些实施例中，ISR路径的抑制包含增加蛋白质翻译、增加eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子GEF)活性、延迟或预防细胞的凋亡、和/或抑制一个或多个mRNA的翻译，所述一个或多个mRNA包括含至少一个上游开放阅读框架(uORF)的5’非翻译区(5'UTR)。
在一些实施例中，本文提供了使用本文所描述的化合物或盐增加蛋白质产生的方法。蛋白质产生相对于在无该化合物或盐的相同条件下增加。可在体内或体外增加蛋白质产生。例如，可通过将所述化合物或盐施用给个体来增加体内蛋白质的产生。在一些实施例中，使用化合物或盐，用无细胞蛋白质合成系统(CFPS)或基于细胞的蛋白质表达系统，在体外增加蛋白质的产生。产生的蛋白质可以是异源蛋白质(例如重组蛋白)或原初蛋白质。异源蛋白质可使用编码该蛋白质的重组核酸产生。在一些实施例中，产生的蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。蛋白质产生增加可通过本领域中已知的方法，如蛋白质印迹法免疫组织化学法确定。
无细胞蛋白质合成(CFPS)系统一般是已知的，并且包括用于在体外环境中表达蛋白质的细胞机器。在一些实施例中，CFPS系统包括细胞提取物(如真核细胞提取物)，该细胞提取物包括蛋白质表达机器。在一些实施例中，CFPS系统中的细胞机器包含真核细胞机器，如真核起始因子2(eIF2)和/或真核起始因子2B(eIF2B)，或其一个或多个亚基。
在一些实施例中，存在一种无细胞蛋白质合成(CFPS)系统，该系统包含真核起始因子2(eIF2)和编码蛋白质的核酸以及如本文所描述的化合物或盐。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，CFPS系统包括含eIF2的细胞提取物。在一些实施例中，CFPS系统还包含eIF2B。
在一些实施例中，存在一种产生蛋白质的方法，该方法包含使无细胞蛋白质合成(CFPS)系统与如本文所描述化合物或其盐接触，该CFPS系统包含真核起始因子2(eIF2)和编码蛋白质的核酸。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，CFPS系统包括含eIF2的细胞提取物。在一些实施例中，CFPS系统还包含eIF2B。在一些实施例中，所述方法包含纯化该蛋白质。
在一些实施例中，存在一种产生蛋白质的方法，该方法包含使真核细胞与如本文所描述的化合物或盐接触，该真核细胞包含编码蛋白质的核酸。在一些实施例中，该方法包含在含化合物或盐的体外培养基中培养细胞。在一些实施例中，编码蛋白质的核酸是重组核酸。在一些实施例中，真核细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。在其它实施例中，真核细胞是酵母细胞(如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或毕赤酵母(Pichia pastoris))、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞(如HeLa细胞)、幼仓鼠肾脏细胞(如BHK21细胞)、鼠类骨髓瘤细胞(如NSO或Sp2/0细胞)、HT-1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，所述方法包含纯化该蛋白质。
在一些实施例中，存在一种培养含编码蛋白质的核酸的真核细胞的方法，该方法包含使真核细胞与体外培养基接触，该体外培养基包含如本文所描述的化合物或盐。在一些实施例中，编码蛋白质的核酸是重组核酸。在一些实施例中，真核细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。在其它实施例中，真核细胞是酵母细胞(如酿酒酵母或毕赤酵母)、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞(如HeLa细胞)、幼仓鼠肾脏细胞(如BHK21细胞)、鼠类骨髓瘤细胞(如NSO或Sp2/0细胞)、HT-1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，所述方法包含纯化该蛋白质。
在一些实施例中，存在一种体外细胞培养基，该培养基包含本文所描述的化合物或盐以及供细胞生长的养分。在一些实施例中，该培养基包含真核细胞，该真核细胞包含编码蛋白质的核酸。在一些实施例中，该培养基还包含用于诱导蛋白质表达的化合物。在一些实施例中，编码蛋白质的核酸是重组核酸。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，真核细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。在其它实施例中，真核细胞是酵母细胞(如酿酒酵母或毕赤酵母)、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞(如HeLa细胞)、幼仓鼠肾脏细胞(如BHK21细胞)、鼠类骨髓瘤细胞(如NSO或Sp2/0细胞)、HT-1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。
在一些实施例中，本文提供了一种增加细胞或无细胞表达系统中的蛋白质翻译的方法。在一些实施例中，在施用化合物、其盐或组合物之前，细胞经受应激。在一些实施例中，蛋白质翻译增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、100％、125％、150％、175％、200％、250％或300％或更高百分比。在一些实施例中，蛋白质翻译增加约10％至约300％(如约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约100％、约100％至约125％、约125％至约150％、约150％至约175％、约175％至约200％、约200％至约250％、或约250％至约300％)。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于施用化合物、其盐或组合物之前增加。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于未应激的细胞增加，未应激的细胞是细胞未经历激活ISR的特定应激的一种基础情况。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于ISR具有活性的应激细胞增加。
一些本文所描述的化合物在ISR应激或非ISR应激条件下均使细胞中的蛋白质合成增加，而不会完全抑制ATF4翻译。示例性化合物包括化合物150、化合物153和化合物30，或其盐。尽管ATF4参与各种病变，但ATF4蛋白质是例如在氧化应激反应、胆固醇代谢、蛋白质折叠氨基酸合成以及自噬期间恢复应激细胞中的细胞动态平衡的一个重要因素。因此，对于某些治疗来说，限制ATF4抑制作用可能是优选的。在一些实施例中，使用所述化合物使蛋白质合成增加约10％或更高百分比、约20％或更高百分比、约30％或更高百分比、约40％或更高百分比、约50％或更高百分比、约60％或更高百分比、约70％或更高百分比、约80％或更高百分比、约90％或更高百分比、约100％或更高百分比、约125％或更高百分比、约150％或更高百分比、约175％或更高百分比、约200％或更高百分比、约250％或更高百分比、或约300％或更高百分比，其中使ATF4蛋白质表达抑制约75％或更低百分比、约50％或更低百分比、约40％或更低百分比、约30％或更低百分比、约20％或更低百分比、约10％或更低百分比、或约5％或更低百分比。在一些实施例中，使用所述化合物使蛋白质合成增加约10％至约300％(如约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约100％、约100％至约125％、约125％至约150％、约150％至约175％、约175％至约200％、约200％至约250％，或约250％至约300％)，其中使ATF4蛋白质表达抑制约75％或更低百分比(如约50％或更低百分比、约40％或更低百分比、约30％或更低百分比、约20％或更低百分比、约10％或更低百分比、或约5％或更低百分比)。
在一些实施例中，本文提供了一种增加细胞中的蛋白质翻译的方法。在一些实施例中，在施用化合物、其盐或组合物之前，细胞经受应激。在一些实施例中，蛋白质翻译增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、100％、125％、150％、175％、200％、250％或300％或更高百分比。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于施用化合物、其盐或组合物之前增加。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于未应激的细胞增加，未应激的细胞是细胞未经历激活ISR的特定应激的一种基础情况。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于ISR具有活性的应激细胞增加。
在一些实施例中，本文提供了一种增加细胞中eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性的方法。在一些实施例中，本文提供了一种延迟或预防细胞的凋亡的方法。在一些实施例中，本文提供了一种抑制一个或多个mRNA的翻译的方法，所述一个或多个mRNA包括含至少一个上游开放阅读框架(uORF)的5’非翻译区(5'UTR)，编码具有翻译偏好的蛋白质，所述蛋白质包括但不限于ATF4、ATF2、ATF5、CHOP、GADD34、BACE-1、C/EBPα或MAP1LC3B。在一些实施例中，mRNA编码ATF4、BACE-1、GADD34或CHOP。在一些实施例中，mRNA编码ATF4。
在一些实施例中，ATF4、BACE-1、GADD34或CHOP的表达受到抑制。在一些实施例中，ATF4的表达受到抑制。在一些实施例中，Aβ的表达受到抑制。ATF4尤其增加GADD45A、CDKN1A和EIF4EBP1的表达，GADD45A、CDKN1A和EIF4EBP1分别编码DDIT-1、p21和4E-BP1。这些蛋白质诱导肌肉骨胳疾病(如骨骼肌萎缩)，并且可以通过抑制ATF4的表达进行调节。因此，在一些实施例中，CDKN1A、GADD45A或EIF4EBP1中一种或多种的表达受到抑制。
在一些实施例中，所述化合物、其盐或组合物抑制一个或多个mRNA的翻译，其IC50值小于约1μM，如小于约750nM、600nM、500nM、300nM、200nM、100nM、80nM、60nM、40nM、25nM或更低，所述一个或多个mRNA包括含至少一个上游开放阅读框架(uORF)的5’非翻译区(5'UTR)。在一些实施例中，所述化合物、其盐或组合物抑制一个或多个mRNA的翻译，其IC50值在约1nM与1μM之间，如在约10nM与600nM之间、在15nM与200nM之间或在20nM与180nM之间，所述一个或多个mRNA包括含至少一个上游开放阅读框架(uORF)的5’非翻译区(5'UTR)。
在一些实施例中，所述化合物、其盐或组合物抑制ATF4的表达，其IC50值小于约1μM，如小于约750nM、600nM、500nM、300nM、200nM、100nM、80nM、60nM、40nM、25nM或更低。在一些实施例中，所述化合物、其盐或组合物抑制ATF4的表达，其IC50值在约1nM与1μM之间，如在约2nM与800nM之间、在10nM与600nM之间、在15nM与200nM之间或在20nm与180nM之间。
在一些方面，半数最大抑制浓度(IC50)是对一种物质抑制特定生物或生物化学功能的有效性的量度。在一些方面，IC50是指示将给定生物过程或一个过程中的组分如酶、细胞、细胞受体或微生物抑制一半所需抑制剂的量的定量量度。在体外和体内确定IC50的方法是本领域中已知的。
在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，个体是灵长类动物、牛科动物、绵羊科动物、猪科动物、马科动物、犬科动物、猫科动物、兔或啮齿动物。在一些实施例中，个体是人。在一些实施例中，个体患有本文所公开的疾病或病症中的任一种。在一些实施例中，个体有发展本文所公开的疾病或病症中的任一种的风险。
在一些实施例中，个体是人。在一些实施例中，人的年龄是至少约或是约21岁、25岁、30岁、35岁、40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80或85岁中的任一种。在一些实施例中，所述人是儿童。在一些实施例中，人的年龄是小于约或是约21岁、18岁、15岁、12岁、10岁、8岁、6岁、5岁、4岁、3岁、2或1岁中的任一种。
本文还提供了本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、或本文所描述的药物组合物在制造药剂中的用途。在一些实施例中，制造药剂是用于治疗本文所描述的病症或疾病。在一些实施例中，制造药剂是用于预防和/或治疗由ISR路径介导的病症或疾病。在一些实施例中，制造药剂是用于预防和/或治疗由eIF2α或eIF2B介导的病症或疾病。在一些实施例中，制造药剂是用于预防和/或治疗由eIF2α磷酸化和/或eIF2B的GEF活性介导的病症或疾病。
组合
在某些方面，将本文所描述的化合物与一种或多种额外药剂组合施用给个体以治疗疾病，所述一种或多种额外药剂可治疗该疾病。例如，在一些实施例中，将有效量的化合物与一种或多种额外抗癌剂组合施用给个体以治疗癌症。
在一些实施例中，额外药剂(如额外抗癌剂)的活性受激活的ISR路径抑制。ISR抑制剂，如本文所描述的化合物之一，可抑制ISR路径以增强额外药剂的功能。举例来说，某些BRAF抑制剂(例如维罗非尼(vemurafenib)或达拉非尼(dabrafenib))通过ATF4的表达激活BRAF突变型黑素瘤细胞(例如具有V600F突变的BRAF)中的ISR路径。在一些实施例中，存在一种治疗癌症的方法，该方法包含向患有癌症的个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的BRAF抑制剂。在一些实施例中，存在一种治疗BRAF突变型黑素瘤的方法，该方法包含向患有BRAF突变型黑素瘤的个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的BRAF抑制剂。在一些实施例中，存在一种治疗BRAF突变型黑素瘤的方法，该方法包含向患有BRAF突变型黑素瘤的个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的维罗非尼或达拉非尼。
作为另一个实例，使用某些抗癌剂(如泛素-蛋白酶体路径抑制剂(如硼替佐米(bortezomib))、Cox-2抑制剂(例如塞内昔布(celecoxib))、铂类抗肿瘤药物(例如顺铂(cisplatin))、蒽环霉素(anthracycline)(例如阿霉素(doxorubicin))或拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide))治疗癌症，但这些抗癌剂可能对实体肿瘤的功能有限。某些实体肿瘤(例如乳癌)的耐药性已经与ATF4稳定化和自噬的诱导相关联。在一些实施例中，将有效量的本文所描述的ISR抑制剂化合物施用给患有癌症的个体以增加对一种或多种抗癌剂的敏感性。
在一些实施例中，存在一种治疗个体的难治性癌症(如实体肿瘤)的方法，该方法包含向该个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的抗癌剂。在一些实施例中，存在一种治疗个体的难治性癌症(如实体肿瘤)的方法，该方法包含向该个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的泛素-蛋白酶体路径抑制剂(例如硼替佐米)、Cox-2抑制剂(例如塞内昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如顺铂)、蒽环霉素(例如阿霉素)或拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷)。在一些实施例中，难治性癌症是乳癌。在一些实施例中，难治性癌症是黑素瘤。
在一些实施例中，使用本文所描述的化合物与一种或多种抗癌剂，如抗肿瘤剂、免疫检查点抑制剂或任何其它适合抗癌剂的组合来治疗癌症。示例性免疫检查点抑制剂包括抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗GITR抗体、抗OX-40抗体、抗LAG3抗体、抗TIM-3抗体、抗41BB抗体、抗CTLA-4抗体。示例性抗肿瘤剂可包括例如抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、抗代谢物、抗生素、激素和激素类似物、信号转导路径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、蛋白酶体抑制剂以及癌症代谢抑制剂。其它抗癌剂可包括以下一种或多种：免疫刺激剂、抗体或其片段(例如抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗CD52抗体或抗VEGF抗体或其片段)或免疫毒素(例如抗CD33抗体或其片段、抗CD22抗体或其片段、卡奇霉素(calicheamicin)缀合物或绿脓杆菌外毒素缀合物)。
另外，经显示，ATF4介导的CHOP表达可调控肿瘤中骨髓源性抑制细胞(MDSC)的功能和积累。肿瘤中的MDSC使激发T细胞功能的能力减弱并减少抗肿瘤或抗癌反应。某些免疫治疗剂(如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗GITR抗体、抗OX-40抗体、抗LAG3抗体、抗TIM-3抗体、抗41BB抗体或抗CTLA-4抗体)已被用于增强针对癌症的免疫反应。ATF4介导的AXL表达已与针对黑素瘤中抗PD1疗法的不良反应相关联。在一些实施例中，将有效量的本文所描述的ISR抑制剂化合物施用给患有癌症的个体以增加对一种或多种免疫治疗剂的敏感性。在一些实施例中，存在一种治疗个体的难治性癌症(如黑素瘤)的方法，该方法包含向该个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的免疫治疗剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗GITR抗体、抗OX-40抗体、抗LAG3抗体、抗TIM-3抗体、抗41BB抗体或抗CTLA-4抗体)。在一些实施例中，难治性癌症是黑素瘤。
剂量和施用方法
施用给个体(如人)的化合物的剂量可随具体化合物或其盐、施用方法以及所治疗的具体疾病，如癌症的类型和分期而变化。在一些实施例中，化合物或其盐的量是治疗有效量。
一方面，化合物的有效量可以是在约0.01与约100mg/kg之间的剂量。本公开化合物的有效量或剂量可通过常规方法，如建立模型、剂量递增或临床试验确定，其中要考虑常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径、药剂的药物动力学、待治疗的疾病的严重程度和病程、受试者的健康状况、病况和体重。示例性剂量范围是约每天约0.7mg至7g、或每天约7mg至350mg、或每天约350mg至1.75g、或每天约1.75至7g。
一方面，本文所提供的方法中的任一种可包含向个体施用药物组合物，该药物组合物含有有效量的本文所提供的化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂。
本文所提供的化合物或组合物可根据有效剂量方案施用给个体，持续所希望的时间段或持续时间，如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、或至少约12个月或更长时间，在一些变化形式中，施用可持续个体生命的持续时间。在一种变化形式中，化合物是根据每天或间歇性时程施用。化合物可在一段时间内连续地(例如每天至少一次)施用给个体。给药频率也可小于每天一次，例如每周约给药一次。给药频率可为每天超过一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包括‘休药期’(例如每天给药一次，持续7天，随后停药7天，重复任何14天时间段，如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率都可采用任何本文所描述的化合物以及任何本文所描述的剂量。
制品和试剂盒
本公开另外提供制品，所述制品在适合的包装中包含本文所描述的化合物或其盐、本文所描述的组合物、或本文所描述的一个或多个单元剂量。在某些实施例中，该制品用于任何本文所描述的方法中。适合包装是本领域中已知的并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、广口瓶、柔性包装等。制品可进一步灭菌和/或密封。
本公开还提供了用于进行本公开的方法的试剂盒，所述试剂盒包含一种或多种本文所描述的化合物、或包含本文所描述的化合物的组合物。所述试剂盒可采用任一种本文所公开的化合物。在一种变化形式中，试剂盒采用了本文所描述的化合物或其盐。试剂盒可用于任一种或多种本文所描述的用途，并因此，可含有关于治疗本文所描述的任何疾病，例如关于治疗癌症的说明书。
试剂盒一般包含适合的包装。试剂盒可包括含任何本文所描述的化合物的一个或多个容器。每一组分(如果存在多种组分)可包装在独立容器中，或在交叉反应性和保存期限容许的情况下，一些组分可组合于一个容器中。
试剂盒可以呈单位剂型、成批包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量形式。例如，提供的试剂盒可含有足够剂量的本文所公开的化合物和/或可用于本文中详述的疾病的额外药物活性化合物，以向个体提供有效的治疗，持续较长时间段，如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月中的任一种或更长时间。试剂盒还可包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药店(例如医院药店和调制药房)中储存和使用的量包装。
试剂盒可任选地包括一组说明书，一般是书面说明书，不过，含有与本公开方法中组分的用法有关的说明书的电子储存媒体(例如磁盘或光盘)也是可接受的。包括在试剂盒中的说明书一般包括关于各组分和其施用给个体的信息。
通用合成方法
本公开的化合物可通过下文且更确切地说，以下实例(如以下实例中提供的方案)中大体上描述的多种方法制备。在以下方法描述中，各符号当用于所描绘的各式中时，这些符号应理解为表示本文以上关于这些式所描述的基团。
当希望获得一种化合物的特定对映异构体时，这可由相应的对映异构体混合物，使用适于分离或拆分对映异构体的常规程序实现。因此，例如，非对映异构衍生物可通过使对映异构体混合物，例如外消旋体与适当手性化合物反应来制备。接着，可通过任何便利的手段，例如通过结晶来分离非对映异构体，并回收所希望的对映异构体。在另一种拆分方法中，可使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。或者，必要时，可在一种所描述的方法中，通过使用适当的手性中间体获得特定对映异构体。
在希望获得一种化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物的情况下，也可将色谱法、再结晶和其它常规分离程序用于中间体或终产物。
还涵盖本文所提供的化合物或其盐的溶剂合物和/或多晶型物。溶剂合物含有化学计算量或非化学计算量的量的溶剂，并且通常是在结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学特性和电学特性、稳定性和/或溶解性。多种因素可能引起单一晶体形式占主导，如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度。
在希望获得一种化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物的情况下，也可将色谱法、再结晶和其它常规分离程序用于中间体或终产物。
以下方案中将描绘制备根据本公开的化合物的通用方法。
本文所公开的化合物，如式(C-3)、(C-4)、(C-5)和(C-6)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。式(C-1)的化合物与羧酸(B-1a)或羧酸衍生物(例如式(B-1b)的酰基氯)在适合的条件下反应，以得到式(C-2)的化合物。式(C-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-2a)或羧酸衍生物(例如式(B-2b)的酰基氯)反应，以得到式(C-3)的化合物。式(C-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与式(B-3)的氧杂环丙烷衍生物反应，以得到式(C-4)的化合物。式(C-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与卤代烷基衍生物，如式(B-4)的溴烷基化合物反应，以得到式(C-5)的化合物。式(C-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-5a)或羧酸衍生物(例如式(B-5b)的酰基氯)反应，以得到式(C-6)的化合物。
本文所公开的化合物，如式(D-3)、(D-4)、(D-5)和(D-6)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。式(D-1)的化合物与羧酸(B-1a)或羧酸衍生物(例如式(B-1b)的酰基氯)在适合的条件下反应，以得到式(D-2)的化合物。式(D-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-2a)或羧酸衍生物(例如式(B-2b)的酰基氯)反应，以得到式(D-3)的化合物。式(D-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与式(B-3)的氧杂环丙烷衍生物反应，以得到式(D-4)的化合物。式(D-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与卤代烷基衍生物，如式(B-4)的溴烷基化合物反应，以得到式(D-5)的化合物。式(D-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-5a)或羧酸衍生物(例如式(B-5b)的酰基氯)反应，以得到式(D-6)的化合物。
本文所公开的化合物，如式(E-3)、(E-4)、(E-5)和(E-6)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。式(E-1)的化合物与羧酸(B-1a)或羧酸衍生物(例如式(B-1b)的酰基氯)在适合的条件下反应，以得到式(E-2)的化合物。式(E-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-2a)或羧酸衍生物(例如式(B-2b)的酰基氯)反应，以得到式(E-3)的化合物。式(E-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与式(B-3)的氧杂环丙烷衍生物反应，以得到式(E-4)的化合物。式(E-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与卤代烷基衍生物，如式(B-4)的溴烷基化合物反应，以得到式(E-5)的化合物。式(E-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-5a)或羧酸衍生物(例如式(B-5b)的酰基氯)反应，以得到式(E-6)的化合物。
本文所公开的化合物，如式(F-3)、(F-4)、(F-5)和(F-6)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。式(F-1)的化合物与羧酸(B-1a)或羧酸衍生物(例如式(B-1b)的酰基氯)在适合的条件下反应，以得到式(F-2)的化合物。式(F-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-2a)或羧酸衍生物(例如式(B-2b)的酰基氯)反应，以得到式(F-3)的化合物。式(F-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与式(B-3)的氧杂环丙烷衍生物反应，以得到式(F-4)的化合物。式(F-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与卤代烷基衍生物，如式(B-4)的溴烷基化合物反应，以得到式(F-5)的化合物。式(F-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-5a)或羧酸衍生物(例如式(B-5b)的酰基氯)反应，以得到式(F-6)的化合物。
本文所公开的化合物，如式(G-3)、(G-4)、(G-5)和(G-6)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。式(G-1)的化合物与羧酸(B-1a)或羧酸衍生物(例如式(B-1b)的酰基氯)在适合的条件下反应，以得到式(G-2)的化合物。式(G-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-2a)或羧酸衍生物(例如式(B-2b)的酰基氯)反应，以得到式(G-3)的化合物。式(G-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与式(B-3)的氧杂环丙烷衍生物反应，以得到式(G-4)的化合物。式(G-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与卤代烷基衍生物，如式(B-4)的溴烷基化合物反应，以得到式(G-5)的化合物。式(G-2)的化合物可首先任选地脱保护，再与羧酸(B-5a)或羧酸衍生物(例如式(B-5b)的酰基氯)反应，以得到式(G-6)的化合物。
列举的实施例
以下列举的实施例代表本发明的一些方面。
实施例1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X1和X2彼此独立地是CH或N；
Y1选自由以下组成的组：化学键、NRY1和O；条件是，当X1是N时，则Y1是化学键；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由以下组成的组：化学键、NRY2和O；条件是，当X2是N时，则Y2是化学键；
RY2是氢或C1-C6烷基；
m1、m2、n1、n2、p1、p2、q1及q2彼此独立地是0或1；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z1选自由以下组成的组：CRZ1-1RZ1-2、NRZ1-2、O、S和-CRZ1-1＝CRZ1-1-；
其中RZ1-1是H或R14；并且RZ1-2是H或R14；
Z2选自由以下组成的组：CRZ2-1RZ2-2、NRZ2-2、O、S和-CRZ2-1＝CRZ2-1-；
其中RZ2-1是H或R14；并且RZ2-2是H或R14；
Z3在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z3是C；
R13是氢或R14，或R13与RZ1-2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2-2一起形成带有R13的碳原子与Z2之间的双键；并且
x1是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z3是N时，则x1不是4；
任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2选自由以下组成的组：
式(A2-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z4选自由以下组成的组：CRZ4-1RZ4-2、NRZ4-2、O、S和-CRZ4-1＝CRZ4-1-；
其中RZ4-1是H或R16；并且RZ4-2是H或R16；
Z5选自由以下组成的组：CRZ5-1RZ5-2、NRZ5-2、O、S和-CRZ5-1＝CRZ5-1-；
其中RZ5-1是H或R16；并且RZ5-2是H或R16；
Z6在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z6是C；
R15是氢或R16，或R15与RZ4-2一起形成带有R15的碳原子与Z4之间的双键，或R15与RZ5-2一起形成带有R15的碳原子与Z5之间的双键；并且
x2是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z6是N时，则x2不是4；
任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
当存在时，R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R5a和R5b都是氢；
当存在时，R6a选自由以下组成的组：氢、-OR6a-a和-NR6a-bR6a-c；
当存在时，R6b是氢；
或替代地，R6a和R6b一起形成选自由以下组成的组的部分：-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-；
当存在时，R7a和R7b都是氢；
当存在时，R8a与R8b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R8a和R8b都是氢；
当存在时，R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
当存在时，R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
当存在时，R10b是氢；
或替代地，R10a和R10b一起形成选自由以下组成的组的部分：-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-；
当存在时，R11a和R11b都是氢；
当存在时，R12a和R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R12a和R12b都是氢；
R6a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R10a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R6a-a与RY1可一起形成羰基(C＝O)部分；
或R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分；
R6a-b和R6a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；并且
R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
实施例2.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(1-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是式(A1-a)的取代基
并且
A2是式(A2-a)的取代基
实施例3.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(1-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是式(A1-a)的取代基
并且
A2选自由以下组成的组：
式(A2-a)的取代基
任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
实施例4.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(1-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是式(A1-a)的取代基
并且
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
实施例5.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(1-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是式(A1-a)的取代基
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R11a和R11b都是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
实施例6.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(2-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
并且
A2选自由以下组成的组：
式(A2-a)的取代基
任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
实施例7.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(2-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
并且
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
实施例8.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(2-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R11a和R11b都是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
实施例9.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(3-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
并且
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
实施例10.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(3-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R11a和R11b都是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
实施例11.根据实施例1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(4-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基；或任选地被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R7a和R7b都是氢；
R8a和R8b都是氢；
R11a和R11b都是氢；并且
R12a和R12b都是氢。
实施例12.一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
m3是0或1；
n3是0或1；
r2是0、1或2；
s2是0、1或2；
X3是CH或N；
X4是CH或N；
条件是，X3和X4中的至少一个是CH；
Y3选自由以下组成的组：化学键、NRY3和O；
其中RY3是氢或C1-C6烷基；
Y4选自由以下组成的组：化学键、NRY4和O；
其中RY4是氢或C1-C6烷基；
条件是：
当X3是N时，则Y3是化学键并且m3是1；
当X4是N时，则Y4是化学键并且n3是1；
A3选自由以下组成的组：
式(A3-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
Z9在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z9是C；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；并且
x3是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z9是N时，则x3不是4；
任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4选自由以下组成的组：
式(A4-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
Z12在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z12是C；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；并且
x4是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z12是N时，则x4不是4；
任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R17a和R17b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R18a和R18b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R19a和R19b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R20a和R20b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R17a与R18a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R17a与存在的R19a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R17b和位于所述R19a偕位的R19b连同R17a一起都是氢；
或替代地，存在的R19a部分和存在的R20a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R19a偕位的R19b连同所述R20a部分一起以及位于所述R20a偕位的R20b连同所述R19a部分一起都是氢；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R21a和R21b都是氢；
当存在时，R22a和R22b都是氢；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R23a和R23b都是氢；
当存在时，R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2；
或替代地，R24a与RY4一起形成#-C(＝O)-O-基团，其中#表示与带有RY4的氮原子的连接点；
当存在时，R24b是氢；并且
当存在时，R25a和R25b都是氢；
或替代地，R25a当存在时和A4的一个R29连同与其连接的原子一起形成任选地被一个或多个R29取代基取代的5-6元杂环烯基，并且R25b是H；
或替代地，存在的R25a和存在的R25b以及A4的一个R29连同与其连接的原子一起形成任选地被一个或多个R29取代基取代的5-6元杂芳基；
并且另一个条件是，(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的一个适用：
(i)当m3是0并且n3是0时，则：
X3是CH并且Y3是NRY3；
X4是CH并且Y4是NRY4；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；
A3是式(A3-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
Z9在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z9是C；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x3是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z9是N时，则x3不是4；
A4是式(A4-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
Z12在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z12是C；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x4是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z12是N时，则x4不是4；并且
条件是，A3和A4不同时为选自由以下组成的组的部分：
(ii)当m3是0并且n3是1时，则：
r2是1或2；
s2是1或2；
X3是CH并且Y3是NRY3；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基；
R24a选自由以下组成的组：氢、-OH和-NH2；
A3是式(A3-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z7选自由以下组成的组：CRZ7-1RZ7-2、NRZ7-2、O、S和-CRZ7-1＝CRZ7-1-；
其中
RZ7-1是H或R27；并且
RZ7-2是H或R27；
Z8选自由以下组成的组：CRZ8-1RZ8-2、NRZ8-2、O、S和-CRZ8-1＝CRZ8-1-；
其中
RZ8-1是H或R27；并且
RZ8-2是H或R27；
Z9在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z9是C；
R26是氢或R27，或R26与RZ7-2一起形成带有R26的碳原子与Z7之间的双键；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x3是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z9是N时，则x3不是4；
A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
条件是，当R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基时，则R24a是-OH或-NH2；
(iii)当m3是1并且n3是0时，则：
X4是CH并且Y4是NRY4；
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基；
A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4是式(A4-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z10选自由以下组成的组：CRZ10-1RZ10-2、NRZ10-2、O、S和-CRZ10-1＝CRZ10-1-；
其中
RZ10-1是H或R29；并且
RZ10-2是H或R29；
Z11选自由以下组成的组：CRZ11-1RZ11-2、NRZ11-2、O、S和-CRZ11-1＝CRZ11-1-；
其中
RZ11-1是H或R29；并且
RZ11-2是H或R29；
Z12在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z12是C；
R28是氢或R29，或R28与RZ10-2一起形成带有R28的碳原子与Z10之间的双键；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
x4是0、1、2、3或4，条件是，当一个Z12是N时，则x4不是4；
(iv)当m3是1并且n3是1时，则：
R21a与R21b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
A3是任选地被一个或多个R27取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R27取代基取代的5-10元杂芳基；
R27在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR27-aR27-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR27-aR27-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR27-aR27-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R27-a和R27-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A4是任选地被一个或多个R29取代基取代的C6-C10芳基，或任选地被一个或多个R29取代基取代的5-10元杂芳基；
R29在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR29-aR29-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR29-aR29-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR29-aR29-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R29-a和R29-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
条件是：
当X3或X4中的一个是N时，则r2是1或2并且s2是1或2；并且
当R23a与R23b一起形成氧代(＝O)取代基时，则R24a是-OH或-NH2。
实施例12.一种式(XX)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X5是CH或N；
Y5选自由以下组成的组：化学键、NRY5和O；条件是，当X5是N时，则Y5是化学键；
RY5是氢或C1-C6烷基；
RN是氢或C1-C6烷基；
m4、n5、p3及q4彼此独立地是0或1；
r3和s3彼此独立地是0、1或2；
A13选自由以下组成的组：
任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R95取代基取代的5-10元杂芳基；
R95在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR95-aR95-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR95-aR95-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR95-aR95-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R95-a和R95-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R84a和R84b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R85a和R85b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R86a和R86b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R87a和R87b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或，R84a与R85a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或，R84a与存在的R86a部分一起形成C1-C6亚烷基部分；
或，存在的R86a部分与存在的R87a部分一起形成C1-C6亚烷基部分；
R88选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR88-aR88-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2和-S(O)2NR88-aR88-b；
其中R88-a和R88-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R89在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR89-aR89-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR89-aR89-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR89-aR89-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R89-a和R89-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
当存在时，R90a与R90b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R90a和R90b都是氢；
当存在时，R91a选自由以下组成的组：氢、-OR91a-a和-NR91a-bR91a-c；
当存在时，R91b是氢；
或替代地，R91a与R91b一起形成选自由以下组成的组的部分：-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-；
当存在时，R92a和R92b都是氢；
当存在时，R93a与R93b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R93a和R93b都是氢；
R91a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R91a-a与RY5可一起形成羰基(C＝O)部分；并且
R91a-b和R91a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
条件是，当m4是0，n5是0，并且q4是0时，则p3是1并且A13是式(A13-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z14选自由以下组成的组：CRZ14-1RZ14-2、NRZ14-2、C(RZ14-1RZ14-2)N(RZ14-2)、O、C(RZ14-1RZ14-2)O、S、C(RZ14-1RZ14-2)S和-CRZ14-1＝CRZ14-1-；
其中RZ14-1是氢或R16；并且RZ14-2是氢或R95；
Z15选自由以下组成的组：CRZ15-1RZ15-2、NRZ15-2、C(RZ15-1RZ15-2)N(RZ15-2)、O、C(RZ15-1RZ15-2)O、S、C(RZ15-1RZ15-2)S和-CRZ15-1＝CRZ15-1-；
其中RZ15-1是氢或R95；并且RZ15-2是氢或R95；
Z16在每次出现时独立地是CH、CR95或N；
R94是氢或R95，或R94与RZ14-2一起形成带有R94的碳原子与Z14之间的双键，或R94与RZ15-2一起形成带有R94的碳原子与Z15之间的双键；并且
x23是0、1、2、3或4。
实施例13.一种选自由表1的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例15.一种治疗有需要个体的由整合应激反应(ISR)路径介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的根据实施例1至13中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或治疗有效量的根据实施例14所述的药物组合物。
实施例16.根据实施例14所述的方法，其中所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物是与治疗有效量的一种或多种额外抗癌剂组合施用。
实施例17.根据实施例15所述的方法，其中所述疾病或病症是由eIF2α磷酸化和/或eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性介导。
实施例18.根据实施例15至17中的任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是由蛋白质合成减少介导。
实施例19.根据实施例15至18中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是由ATF4、CHOP或BACE-1的表达介导。
实施例20.根据实施例15至19中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是神经退化性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢综合征、癌症、血管疾病、眼部疾病、肌肉骨胳疾病或遗传病症。
实施例21.根据实施例20所述的方法，其中所述疾病是白质消融性疾病、儿童共济失调伴CNS髓鞘形成减少、智力障碍综合征、阿尔茨海默氏病、朊病毒疾病、克雅氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)疾病、认知障碍、额颞叶型痴呆(FTD)、创伤性脑损伤、术后认知功能障碍(PCD)、神经耳科综合征、听力损失、亨廷顿氏病、中风、慢性创伤性脑病变、脊髓损伤、痴呆或认知障碍、关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、幼年型特发性关节炎、哮喘、过敏性哮喘、支气管哮喘、肺结核、慢性气管病症、囊肿性纤维化、丝球体肾炎、膜性肾病、结节病、血管炎、鱼鳞病、移植物排斥反应、间质性膀胱炎、异位性皮炎或炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、全身性红斑狼疮、1型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、酒精性脂肪肝、肥胖症、葡萄糖不耐、胰岛素抵抗、高血糖症、脂肪肝、血脂异常、高脂质血症、2型糖尿病、胰腺癌、乳癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、食道癌、胃肠道间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌症、甲状腺癌、胃肠癌、慢性骨髓性白血病、肝细胞癌、结肠癌、黑素瘤、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、小脑发育不良性神经节细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、导管腺癌、腺鳞癌、肾胚细胞瘤、腺泡细胞癌、肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、意义未明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、佩梅氏病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、颈动脉疾病、深层静脉栓塞、柏格氏病、慢性静脉高压、血管钙化、毛细血管扩张症或淋巴水肿、青光眼、年龄相关性黄斑变性、炎症性视网膜疾病、视网膜血管疾病、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、红斑痤疮、休格连氏综合征或增生性视网膜病变中的新血管生成、高同型半胱胺酸血症、骨骼肌萎缩、肌病、肌肉营养不良、肌肉消瘦、肌肉减少症、杜兴氏肌肉营养不良(DMD)、贝克氏病、强直性肌营养不良、X连锁扩张型心肌症、脊髓性肌萎缩(SMA)、唐氏综合征、MEHMO综合征、施密特型干骺端软骨发育不良(MCDS)、抑郁症或社交行为障碍。
实施例22.一种产生蛋白质的方法，所述方法包含使真核细胞与根据实施例1至13中任一项所述的化合物或盐接触，所述真核细胞包含编码所述蛋白质的核酸。
实施例23.根据实施例22所述的方法，所述方法包含在包含所述化合物或盐的体外培养基中培养所述细胞。
实施例24.一种培养含编码蛋白质的核酸的真核细胞的方法，所述方法包含使所述真核细胞与体外培养基接触，所述体外培养基包含根据实施例1至13中任一项所述的化合物或盐。
实施例25.根据实施例22至24中任一项所述的方法，其中所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。
实施例26.根据实施例22至25中任一项所述的方法，其中所述细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
实施例27.根据实施例22至25中任一项所述的方法，其中所述细胞是酵母细胞、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞、幼仓鼠肾脏细胞、鼠类骨髓瘤细胞、HT-1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。
实施例28.一种产生蛋白质的方法，所述方法包含使无细胞蛋白质合成(CFPS)系统与根据实施例1至13中任一项所述的化合物或盐接触，所述CFPS系统包含真核起始因子2(eIF2)和编码蛋白质的核酸。
实施例29.根据实施例22至28中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是抗体或其片段。
实施例30.根据实施例22至28中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是重组蛋白、酶、过敏性肽、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白或凝血因子。
实施例31.根据实施例22至30中任一项所述的方法，所述方法包含纯化所述蛋白质。
实施例32.一种体外细胞培养基，所述培养基包含根据实施例1至13中任一项所述的化合物或盐和供细胞生长的养分。
实施例33.根据实施例32所述的细胞培养基，所述细胞培养基包含真核细胞，所述真核细胞包含编码蛋白质的核酸。
实施例34.根据实施例32或33所述的细胞培养基，所述细胞培养基另外包含用于诱导蛋白质表达的化合物。
实施例35.根据实施例32至34中任一项所述的细胞培养基，其中所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。
实施例36.根据实施例32至35中任一项所述的细胞培养基，其中所述蛋白质是抗体或其片段。
实施例37.根据实施例32至35中任一项所述的细胞培养基，其中所述蛋白质是重组蛋白、酶、过敏性肽、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白或凝血因子。
实施例38.根据实施例32至37中任一项所述的细胞培养基，其中所述真核细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
实施例39.根据实施例32至37中任一项所述的细胞培养基，其中所述细胞是酵母细胞、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞、幼仓鼠肾脏细胞、鼠类骨髓瘤细胞、HT-1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。
实施例40.一种无细胞蛋白质合成(CFPS)系统，所述系统包含真核起始因子2(eIF2)和编码蛋白质的核酸，以及根据实施例1至13中任一项所述的化合物或盐。
实施例41.根据实施例40所述的CFPS系统，所述系统包括含eIF2的真核细胞提取物。
实施例42.根据实施例40或41所述的CFPS系统，所述系统另外包含eIF2B。
实施例43.根据实施例40至42中任一项所述的CFPS系统，其中所述蛋白质是抗体或其片段。
实施例44.根据实施例40至43中任一项所述的CFPS系统，其中所述蛋白质是重组蛋白、酶、过敏性肽、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白或凝血因子。
实施例1A.一种式(1-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X2是CH；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由NRY2和O组成的组；
RY2是氢或C1-C6烷基；
q2是1；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1是式(A1-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z1选自由以下组成的组：CRZ1-1RZ1-2、NRZ1-2、O、S和-CRZ1-1＝CRZ1-1-；
其中RZ1-1是H或R14；并且RZ1-2是H或R14；
Z2选自由以下组成的组：CRZ2-1RZ2-2、NRZ2-2、O、S和-CRZ2-1＝CRZ2-1-；
其中RZ2-1是H或R14；并且RZ2-2是H或R14；
Z3在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z3是C；
R13是氢或R14，或R13与RZ1-2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2-2一起形成带有R13的碳原子与Z2之间的双键；并且
x1是1、2、3或4，并且至少一个R14是卤素；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
R10a是氢；并且
R10b是氢。
实施例2A.根据实施例1A所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中x1是1并且R14是卤素。
实施例3A.一种式(1-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X2是CH或N；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由以下组成的组：化学键、NRY2和O；条件是，当X2是N时，则Y2是化学键；
RY2是氢或C1-C6烷基；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z1选自由以下组成的组：CRZ1-1RZ1-2、NRZ1-2、O、S和-CRZ1-1＝CRZ1-1-；
其中RZ1-1是H或R14；并且RZ1-2是H或R14；
Z2选自由以下组成的组：CRZ2-1RZ2-2、NRZ2-2、O、S和-CRZ2-1＝CRZ2-1-；
其中RZ2-1是H或R14；并且RZ2-2是H或R14；
Z3在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z3是C；
R13是氢或R14，或R13与RZ1-2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2-2一起形成带有R13的碳原子与Z2之间的双键；并且
x1是1、2、3或4，并且至少一个R14是卤素；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；
R12a和R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R12a和R12b都是氢；
R10a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分；并且
R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
实施例4A.根据实施例3A所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中x1是1并且R14是卤素。
实施例5A.一种式(2-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X1和X2彼此独立地是CH或N；条件是，X1和X2中的至少一个是CH；
Y1选自由以下组成的组：化学键、NRY1和O；条件是，当X1是N时，则Y1是化学键；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由以下组成的组：化学键、NRY2和O；条件是，当X2是N时，则Y2是化学键；
RY2是氢或C1-C6烷基；
q1是1；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
R6a是氢；
R6b是氢；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；
R12a和R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R12a和R12b都是氢；
R10a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R10a-a与RY2可一起形成羰基(C＝O)部分；
R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；并且
条件是，当X2是N时，则：
A1是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；并且
A2是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
实施例6A.根据实施例5A所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是CH并且X2是CH。
实施例7A.根据实施例5A所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是N并且X2是CH。
实施例8A.根据实施例5A所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X1是CH；
X2是N；
A1是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；并且
A2是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。
实施例9A.一种式(XX)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X5是CH或N；
Y5选自由以下组成的组：化学键、NRY5和O；条件是，当X5是N时，则Y5是化学键；
RY5是氢或C1-C6烷基；
RN是氢或C1-C6烷基；
m4、n5、p3及q4彼此独立地是0或1；
r3和s3彼此独立地是0、1或2；
A13选自由以下组成的组：
任选地被一个或多个R95取代基取代的C6-C10芳基；和
任选地被一个或多个R95取代基取代的5-10元杂芳基；
R95在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR95-aR95-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR95-aR95-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR95-aR95-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R95-a和R95-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R84a和R84b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R85a和R85b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R86a和R86b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R87a和R87b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或，R84a与R85a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或，R84a与存在的R86a部分一起形成C1-C6亚烷基部分；
或，存在的R86a部分与存在的R87a部分一起形成C1-C6亚烷基部分；
R88选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR88-aR88-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2和-S(O)2NR88-aR88-b；
其中R88-a和R88-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R89在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR89-aR89-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR89-aR89-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR89-aR89-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R89-a和R89-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
当存在时，R90a与R90b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R90a和R90b都是氢；
当存在时，R91a选自由以下组成的组：氢、-OR91a-a和-NR91a-bR91a-c；
当存在时，R91b是氢；
或替代地，R91a与R91b一起形成选自由以下组成的组的部分：-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-；
当存在时，R92a和R92b都是氢；
当存在时，R93a与R93b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R93a和R93b都是氢；
R91a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R91a-a与RY5可一起形成羰基(C＝O)部分；并且
R91a-b和R91a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
条件是，当m4是0，n5是0，并且q4是0时，则p3是1并且A13是式(A13-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z14选自由以下组成的组：CRZ14-1RZ14-2、NRZ14-2、C(RZ14-1RZ14-2)N(RZ14-2)、O、C(RZ14-1RZ14-2)O、S、C(RZ14-1RZ14-2)S和-CRZ14-1＝CRZ14-1-；
其中RZ14-1是氢或R16；并且RZ14-2是氢或R95；
Z15选自由以下组成的组：CRZ15-1RZ15-2、NRZ15-2、C(RZ15-1RZ15-2)N(RZ15-2)、O、C(RZ15-1RZ15-2)O、S、C(RZ15-1RZ15-2)S和-CRZ15-1＝CRZ15-1-；
其中RZ15-1是氢或R95；并且RZ15-2是氢或R95；
Z16在每次出现时独立地是CH、CR95或N；
R94是氢或R95，或R94与RZ14-2一起形成带有R94的碳原子与Z14之间的双键，或R94与RZ15-2一起形成带有R94的碳原子与Z15之间的双键；并且
x23是0、1、2、3或4。
实施例10A.根据实施例9A所述的化合物，其中所述式(XX)的化合物是式(XX-I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
实施例11A.根据实施例所10A述的化合物，其中所述式(XX-I)的化合物是式(XX-I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中RN、RY5、R88、R89、R93a及R93b如式(XX)的化合物中所定义，并且其中A13是式(A13-a)的取代基
其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z14选自由以下组成的组：CRZ14-1RZ14-2、NRZ14-2、C(RZ14-1RZ14-2)N(RZ14-2)、O、C(RZ14-1RZ14-2)O、S、C(RZ14-1RZ14-2)S和-CRZ14-1＝CRZ14-1-；
其中RZ14-1是氢或R16；并且RZ14-2是氢或R95；
Z15选自由以下组成的组：CRZ15-1RZ15-2、NRZ15-2、C(RZ15-1RZ15-2)N(RZ15-2)、O、C(RZ15-1RZ15-2)O、S、C(RZ15-1RZ15-2)S和-CRZ15-1＝CRZ15-1-；
其中RZ15-1是氢或R95；并且RZ15-2是氢或R95；
Z16在每次出现时独立地是CH、CR95或N；
R94是氢或R95，或R94与RZ14-2一起形成带有R94的碳原子与Z14之间的双键，或R94与RZ15-2一起形成带有R94的碳原子与Z15之间的双键；
x23是0、1、2、3或4；并且
R95在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR95-aR95-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR95-aR95-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR95-aR95-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)。
实施例12A.根据实施例10A所述的化合物，其中所述式(XX-I)的化合物是式(XX-I-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
实施例13A.根据实施例10A所述的化合物，其中所述式(XX-I)的化合物是式(XX-I-2b)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
实施例14A.根据实施例10A所述的化合物，其中所述式(XX-I)的化合物是式(XX-I-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
实施例15A.根据实施例9A所述的化合物，其中所述式(XX)的化合物是式(XX-II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
实施例16A.根据实施例15A所述的化合物，其中所述式(XX-II)的化合物是式(XX-II-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
实施例17A.一种选自由表1的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例18A.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例19A.一种治疗有需要个体的由整合应激反应(ISR)路径介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的根据实施例1A至17A中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或治疗有效量的根据实施例18A所述的药物组合物。
实施例20A.根据实施例19A所述的方法，其中所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物是与治疗有效量的一种或多种额外抗癌剂组合施用的。
实施例21A.根据实施例19A所述的方法，其中所述疾病或病症是由eIF2α磷酸化和/或eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性介导。
实施例22A.根据实施例19A至21A中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是由蛋白质合成减少介导。
实施例23A.根据实施例19A至22A中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是由ATF4、CHOP或BACE-1的表达介导。
实施例24A.根据实施例19A至23A中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是神经退化性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢综合征、癌症、血管疾病、眼部疾病、肌肉骨胳疾病或遗传病症。
实施例25A.根据实施例24A所述的方法，其中所述疾病是白质消融性疾病、儿童共济失调伴CNS髓鞘形成减少、智力障碍综合征、阿尔茨海默氏病、朊病毒疾病、克雅氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)疾病、认知障碍、额颞叶型痴呆(FTD)、创伤性脑损伤、术后认知功能障碍(PCD)、神经耳科综合征、听力损失、亨廷顿氏病、中风、慢性创伤性脑病变、脊髓损伤、痴呆或认知障碍、关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、幼年型特发性关节炎、哮喘、过敏性哮喘、支气管哮喘、肺结核、慢性气管病症、囊肿性纤维化、丝球体肾炎、膜性肾病、结节病、血管炎、鱼鳞病、移植物排斥反应、间质性膀胱炎、异位性皮炎或炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、全身性红斑狼疮、1型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、酒精性脂肪肝、肥胖症、葡萄糖不耐、胰岛素抵抗、高血糖症、脂肪肝、血脂异常、高脂质血症、2型糖尿病、胰腺癌、乳癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、食道癌、胃肠道间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌症、甲状腺癌、胃肠癌、慢性骨髓性白血病、肝细胞癌、结肠癌、黑素瘤、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、小脑发育不良性神经节细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、导管腺癌、腺鳞癌、肾胚细胞瘤、腺泡细胞癌、肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、意义未明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、佩梅氏病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、颈动脉疾病、深层静脉栓塞、柏格氏病、慢性静脉高压、血管钙化、毛细血管扩张症或淋巴水肿、青光眼、年龄相关性黄斑变性、炎症性视网膜疾病、视网膜血管疾病、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、红斑痤疮、休格连氏综合征或增生性视网膜病变中的新血管生成、高同型半胱胺酸血症、骨骼肌萎缩、肌病、肌肉营养不良、肌肉消瘦、肌肉减少症、杜兴氏肌肉营养不良(DMD)、贝克氏病、强直性肌营养不良、X连锁扩张型心肌症、脊髓性肌萎缩(SMA)、唐氏综合征、MEHMO综合征、施密特型干骺端软骨发育不良(MCDS)、抑郁症或社交行为障碍。
实施例26A.一种产生蛋白质的方法，所述方法包含使真核细胞与根据实施例1A至17A中任一项所述的化合物或盐接触，所述真核细胞包含编码所述蛋白质的核酸。
实施例27A.根据实施例26A所述的方法，所述方法包含在包含所述化合物或盐的体外培养基中培养所述细胞。
实施例28A.一种培养含编码蛋白质的核酸的真核细胞的方法，所述方法包含使所述真核细胞与体外培养基接触，所述体外培养基包含根据实施例1至17A中任一项所述的化合物或盐。
实施例29A.根据实施例26A至28A中任一项所述的方法，其中所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。
实施例30A.根据实施例26A至29A中任一项所述的方法，其中所述细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
实施例31A.根据实施例26A至29A中任一项所述的方法，其中所述细胞是酵母细胞、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞、幼仓鼠肾脏细胞、鼠类骨髓瘤细胞、HT-1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。
实施例32A.一种产生蛋白质的方法，所述方法包含使无细胞蛋白质合成(CFPS)系统与根据实施例1A至17A中任一项所述的化合物或其盐接触，所述CFPS系统包含真核起始因子2(eIF2)和编码蛋白质的核酸。
实施例33A.根据实施例26A至32A中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是抗体或其片段。
实施例34A.根据实施例26A至32A中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是重组蛋白、酶、过敏性肽、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白或凝血因子。
实施例35A.根据实施例26A至34A中任一项所述的方法，所述方法包含纯化所述蛋白质。
实施例36A.一种体外细胞培养基，所述细胞培养基包含根据实施例1A至17A中任一项所述的化合物或盐和供细胞生长的养分。
实施例37A.根据实施例36A所述的细胞培养基，所述细胞培养基包含真核细胞，所述真核细胞包含编码蛋白质的核酸。
实施例38.根据实施例36A或37A所述的细胞培养基，所述细胞培养基另外包含用于诱导蛋白质表达的化合物。
实施例39A.根据实施例36A至38A中任一项所述的细胞培养基，其中所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。
实施例40A.根据实施例36A至39A中任一项所述的细胞培养基，其中所述蛋白质是抗体或其片段。
实施例41A.根据实施例36A至39A中任一项所述的细胞培养基，其中所述蛋白质是重组蛋白、酶、过敏性肽、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白或凝血因子。
实施例42A.根据实施例36A至41A中任一项所述的细胞培养基，其中所述真核细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
实施例43A.根据实施例36A至41A中任一项所述的细胞培养基，其中所述细胞是酵母细胞、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞、幼仓鼠肾脏细胞、鼠类骨髓瘤细胞、HT-1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。
实施例44A.一种无细胞蛋白质合成(CFPS)系统，所述系统包含真核起始因子2(eIF2)和编码蛋白质的核酸，以及根据实施例1A至17A中任一项所述的化合物或盐。
实施例45A.根据实施例40A所述的CFPS系统，所述系统包括含eIF2的真核细胞提取物。
实施例46A.根据实施例44A或45A所述的CFPS系统，所述系统另外包含eIF2B。
实施例47A.根据实施例44A至46A中任一项所述的CFPS系统，其中所述蛋白质是抗体或其片段。
实施例48A.根据实施例44A至47A中任一项所述的CFPS系统，其中所述蛋白质是重组蛋白、酶、过敏性肽、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、抗凝血蛋白或凝血因子。
实例
尽管已在某种程度上详细地描述和说明了本发明，但应理解，本公开仅借助于实例提出，并且在不脱离如权利要求书所界定的本发明的精神和范围的情况下，本领域的普通技术人员可采用各部分的组合和布置的许多变化。
所描述的实例中的化学反应可易于适于制备本文所公开的多种其它化合物，并且认为用于制备本公开化合物的替代性方法在本公开的范围内。例如，可通过本领域的普通技术人员显而易见的修饰，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除所描述试剂外的本领域中已知的其它适合试剂、或通过常规地改变反应条件、试剂和起始物质，成功地合成根据本公开的非示例性化合物。或者，本文所公开或本领域中已知的其它反应将被认为适用于制备本公开的其它化合物。
在一些情况下，将立体异构体分离以得到单一对映异构体或非对映异构体作为单一未知的立体异构体，并且任意地绘制为单一异构体形式。适当时，给出关于分离方法以及洗脱时间和次序的信息。在生物实例中，测试化合物是根据其中所描述的合成程序制备。对于可获得特定旋转的未知绝对立体化学的任何给定化合物，该化合物的生物学数据是使用与所述特定旋转相关的对映异构体或非对映异构体获得。
在一些情况下，光学旋转是在Jasco DIP-360数字极化计上，以589nm波长(钠D线)确定并且以给定温度T(以℃表示)下的[α]DT报导。适当时，给出有关溶剂和浓度(以g/100mL表示)的信息。
缩写：
br.s. 宽单峰
氯仿-d氘化氯仿
甲醇-d4 氘化甲醇
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘化二甲亚砜
d 双峰
EDC.HCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH乙醇
g 克
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)
HOBT羟基苯并三唑
HPLC高效液相色谱法
L 升
LCMS液相色谱质谱法
MeCN乙腈
MeOH甲醇
mg毫克
mL毫升
mmol毫摩尔
m 多重峰
NMR 核磁共振
iPrOH 异丙醇
q 四重峰
RT室温
s 单峰
SFC 超临界流体色谱
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
t 三重峰
实例
实例1
合成反-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺
在室温下，向反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基三氟乙酸盐(100mg，0.252mmol，1equiv)于MeCN(10mL)中的搅拌的溶液中添加2-((4-氯苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(84mg，0.454mmol，1.8equiv)和K2CO3(70mg，0.504mmol，2equiv)。在90℃下将反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗化合物，该粗化合物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状化合物的反-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯苯氧基)2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物1-6mg，5％)。LCMS:467[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(t,J＝8.2Hz,4H),6.96(d,J＝8.5Hz,4H),4.44(s,2H),3.91(dq,J＝29.5,6.4,5.7Hz,3H),3.57(d,J＝11.4Hz,2H),2.81-2.72(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.75(dd,J＝11.9,4.6Hz,2H),1.35-1.21(m,3H),1.13(t,J＝12.6Hz,2H)。
实例2
合成反-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺
步骤1-合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸：
向4-氯-3-氟苯酚(1g，0.068mol，1equiv)和2-氯乙酸(2.5g，0.273mol，4equiv)于水(20mL)中的搅拌的混合物中添加NaOH(1.08g，0.273mol，4equiv)，并在100℃下将反应混合物加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，通过使用3N HCl(20mL)中和反应混合物。过滤出所得固体并用水洗涤残余物，并真空干燥，得到呈白色固体状的2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(700mg，51％)。LCMS:204[M+H]+。
步骤2-合成反-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(500mg，2.43mmol，1equiv)于DMF(5mL)中的搅拌的混合物中添加DIPEA(1.6mL，9.76mmol，4equiv)、HOBT(540mg，3.18mmol，1.5equiv)和EDC.HCl(702mg，3.66mmol，1.5equiv)。在室温下，将反应混合物搅拌30分钟，接着，添加反-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(838mg，9.76mmol，4equiv)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。反应完成后，过滤出反应混合物并用水洗涤残余物，并真空干燥，得到呈白色固体状的反-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，18％)。LCMS:399[M+H]+。
步骤3-合成反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐：
向反-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.395mmol，1equiv)于DCM(5mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(3mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将该粗化合物用己烷(10mL)和乙醚研磨，并真空干燥，得到呈褐色固体状的反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(100mg，89％)。LCMS:300[M+H]+。
步骤4-合成反-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺：
向反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(100mg，0.24mmol，1equiv)和2-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(67mg，0.338mmol，1.4equiv)于MeCN(5mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(99mg，0.72mmol，3equiv)。在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取，并用水(2×20mL)和盐水溶液(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗混合物，该粗混合物通过反相HPLC纯化，得到呈浅绿色固体状的反-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物2-7mg，4％)。LCMS:503[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝6.36Hz,2H),7.37-7.57(m,2H),7.06(d,J＝11.74Hz,2H),6.83(m,2H),4.48(s,4H),3.97(m.,1H),3.89(d,J＝6.85Hz,1H),3.80(m,1H),3.55(m,3H),1.85(m,1H),1.77(d,J＝14.18Hz,3H),1.35(br.s.,1H),1.23(br.s.,2H)。
实例3
合成2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
步骤1-合成(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温下，向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.500g，2.500mmol，1.0equiv)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加2-((4-氯苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.460g，2.500mmol，2.0equiv)。在100℃下，将所得反应混合物加热12小时。通过1H NMR监测反应进程。通过添加水淬灭反应并过滤出由此产生的沉淀。用水(25mL×2)洗涤所获得的固体，并真空干燥，得到呈白色固体状的(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.700g，73％产率)。LCMS 386.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.38(m,J＝8.77Hz,2H),6.89-7.01(m,J＝8.77Hz,2H),6.74(d,J＝7.45Hz,1H),4.84(d,J＝4.38Hz,1H),3.82-3.99(m,3H),3.17(d,J＝5.26Hz,1H),2.75-2.92(m,2H),2.25-2.41(m,2H),1.91-2.07(m,2H),1.65(d,J＝10.52Hz,2H),1.37(s,9H)。
步骤2-合成1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐：
在室温下，向(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.700g，21.822mmol，1.0equiv)于DCM(30mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。在减压下去除DCM和过量的三氟乙酸，得到呈油状的1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(0.800g，100％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(br.s.,1H),8.18(br.s.,2H),7.27-7.45(m,J＝9.21Hz,2H),6.92-7.04(m,J＝8.77Hz,2H),4.24-4.33(m,1H),3.62(d,J＝10.96Hz,2H),3.04-3.33(m,5H),2.01-2.20(m,2H),1.86-1.96(m,1H),1.78(d,J＝13.15Hz,1H)。
步骤3-合成2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺：
在室温下，向1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(0.700g，1.758mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-(4-氯苯氧基)乙酸(0.396g，1.934mmol，1.1equiv)和HATU(1.340g，3.517mmol，2.0equiv)。将反应混合物搅拌10分钟，接着添加DIPEA(1.6mL，8.793mmol，5.0equiv)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗化合物，该粗化合物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物5-0.550g，70％产率)。LCMS:453.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.16(m,1H),7.34(d,J＝8.77Hz,2H),6.90-7.01(m,2H),5.59(br.s.,1H),4.48(s,2H),4.14(br.s.,1H),3.94(dq,J＝4.60,10.01Hz,1H),3.78(br.s.,1H),2.90(br.s.,2H),1.82(d,J＝10.09Hz,1H),1.58-1.75(m,1H)。
实例4
合成反-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2-羟基丙酰胺
步骤1-合成反-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)氧杂环丙烷-2-甲酰胺：
向反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺(300mg，1.063mmol，1equiv)于DMF(15mL)中的搅拌的混合物中添加三乙胺(0.5mL，4.252mmol，4equiv)、HOBT(144mg，1.595mmol，1.5equiv)和EDC.HCl(305mg，1.595mmol，1.5equiv)。在室温下，将反应混合物搅拌30分钟。接着，添加氧杂环丙烷-2-甲酸(140mg，1.595mmol，1.5equiv)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，添加水(50mL)并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(2×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的反-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)氧杂环丙烷-2-甲酰胺(300mg)，其不经任何进一步纯化就用于下一步骤。LCMS:353[M+H]+。
步骤2-合成反-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2-羟基丙酰胺：
向反-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)氧杂环丙烷-2-甲酰胺(300mg，0.849mmol，1equiv)和4-氯苯酚(108mg，0.849mmol，1equiv)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(234mg，1.698mmol，2equiv)并在100℃下将所得反应混合物加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗混合物，该粗混合物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的反-3-(4-氯苯氧基)-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2-羟基丙酰胺(化合物8-50mg)。LCMS 481[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝8.77Hz,1H),7.69(d,J＝8.77Hz,1H),7.34(d,J＝9.21Hz,4H),6.97(d,J＝9.21Hz,4H),5.94(d,J＝5.70Hz,1H),4.45(s,2H),4.19(br.s.,1H),4.01-4.12(m,2H),3.58(br.s.,2H),1.74(br.s.,4H),1.23(br.s.,4H)。
实例5
合成反-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2-羟基丙酰胺
步骤1-合成反-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)氧杂环丙烷-2-甲酰胺：
向反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺(1000mg，3.18mmol，1equiv)于DMF(30mL)中的搅拌的混合物中添加三乙胺(1.8mL，12.72mmol，3equiv)、HOBT(643mg，4.77mmol，1.5equiv)和EDC.HCl(643mg，4.77mmol，1.5equiv)。在室温下，将反应混合物搅拌30分钟。添加氧杂环丙烷-2-甲酸(420mg，4.77mmol，1.5equiv)并在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取，并用水和盐水溶液(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的反-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)氧杂环丙烷-2-甲酰胺(220mg，20％产率)。LCMS:370[M+H]+。
步骤2-合成反-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2-羟基丙酰胺：
向反-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)氧杂环丙烷-2-甲酰胺(100mg，0.27mmol，1equiv)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(75mg，0.54mmol，2equiv)，随后添加4-氯-3-氟苯酚(40mg，0.27mmol，1equiv)。在100℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取，并用水和盐水溶液(2×30mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗混合物，该粗混合物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的反-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2-羟基丙酰胺(化合物9-60mg，48％产率)。LCMS:517[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝7.89Hz,1H),7.70(d,J＝8.33Hz,1H),7.41-7.57(m,2H),7.00-7.13(m,2H),6.84(d,J＝8.33Hz,2H),5.98(br.s,1H),4.49(s,2H),4.04-4.25(m,2H),3.58(br.s,2H),1.74(s,4H),1.23-1.45(m,4H)。
实例6
合成反-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺
向反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.63mmol，1equiv)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(264mg，1.9mmol，3equiv)，随后添加2-((4-氯苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(175mg，0.95mmol，1equiv)。在100℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物用水(70mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取，并用水和盐水溶液(2×30mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗混合物，该粗混合物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的反-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物10-20mg，15％产率)。LCMS:485[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.33Hz,2H),7.49(t,J＝8.55Hz,1H),7.31(d,J＝8.77Hz,2H),7.06(d,J＝8.77Hz,1H),6.96(d,J＝8.33Hz,2H),6.84(d,J＝8.77Hz,1H),4.48(s,2H),3.94(d,J＝5.26Hz,1H),3.85(s,2H),3.56(br.s.,2H),1.90(s,4H),1.75(s,4H)。
实例7
合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((3S)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)乙酰胺
步骤1-合成((3S)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温下，向(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.500g，2.47mmol，1.0equiv)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加2-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.602g，2.98mmol，2.0equiv)。在100℃下，将所得反应混合物加热12小时。通过1H NMR色谱法确定产物形成。通过添加水停止反应并过滤出由此产生的沉淀。用水(25mL×2)洗涤所获得的固体，并真空干燥，得到((3S)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。(1.0g，95％产率，呈白色固体状)。LMCS 403[M+H]+。
步骤2-合成1-(((3S)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)-λ4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮三氟乙酸盐：
在室温下，向((3S)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.48mmol，1.0equiv)于DCM(30mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。在减压下去除DCM和过量三氟乙酸，得到1-(((3S)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)-λ4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮三氟乙酸盐(1.3g，100％产率，呈黄色油状)。LCMS 303[M+H]+。
步骤3-合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((3S)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)乙酰胺：
在室温下，向1-(((3S)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)-λ4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮三氟乙酸盐(1.0g，2.48mmol，1.0equiv)于DMF(15mL)中的溶液中添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.607g，2.97mmol，1.2equiv)和HATU(1.89g，4.96mmol)。将所得反应混合物搅拌10分钟，并添加DIPEA(2.1mL，12.4mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗产物通过反相HPLC纯化，得到2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((3S)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)乙酰胺(化合物11-30mg，呈灰白色固体状)。LCMS 489[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝7.02Hz,1H),7.30-7.54(m,2H),7.03(m,2H),6.69-6.92(m,2H),4.93(br.s.,1H),4.51(s,1H),4.00(d,J＝7.02Hz,1H),3.84-3.94(m,2H),3.81(br.s.,1H),2.69(d,J＝12.72Hz,1H),2.27-2.42(m,2H),2.16(m.,2H),1.75(br.s.,1H),1.62(d,J＝9.21Hz,2H),1.46(d,J＝7.02Hz,1H),1.32(br.s.,1H),1.23(br.s.,1H)。
实例8
合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((3R)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)乙酰胺
步骤1-合成((3R)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温下，向(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.500g，2.47mmol，1.0equiv)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加2-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.602g，2.98mmol，2.0equiv)。在100℃下，将所得反应混合物加热12小时。通过1H NMR色谱法确定产物形成。通过添加水停止反应并过滤出由此产生的沉淀。用水(25mL×2)洗涤所获得的固体，并真空干燥，得到((3R)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。(1.1g，呈白色固体状)。LCMS:403[M+H]+。
步骤2-合成1-(((3R)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)-λ4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮三氟乙酸盐：
在室温下，向((3R)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.48mmol，1.0equiv)于DCM(30mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。在减压下去除DCM和过量三氟乙酸，得到1-(((3R)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)-λ4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮三氟乙酸盐(1.4g，呈油状)。LCMS:303[M+H]+。
步骤3-合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((3R)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)乙酰胺：
在室温下，向1-(((3R)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)-λ4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮三氟乙酸盐(1.0g，2.48mmol，1.0equiv)于DMF(15mL)中的溶液中添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.607g，2.97mmol，1.2equiv)和HATU(1.89g，4.96mmol)。将所得反应混合物搅拌10分钟，接着添加DIPEA(2.1mL，12.4mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗产物通过反相HPLC纯化，得到2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((3R)-1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-3-基)乙酰胺(化合物12-10mg，呈灰白色固体状)。LCMS:489[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝7.02Hz,1H),7.30-7.54(m,2H),7.03(m,2H),6.69-6.92(m,2H),4.93(br.s.,1H),4.51(s,1H),4.00(d,J＝7.02Hz,1H),3.84-3.94(m,2H),3.81(br.s.,1H),2.69(d,J＝12.72Hz,1H),2.27-2.42(m,2H),2.16(m.,2H),1.75(br.s.,1H),1.62(d,J＝9.21Hz,2H),1.46(d,J＝7.02Hz,1H),1.32(br.s.,1H),1.23(br.s.,1H)。
实例9
合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
步骤1-合成(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温下，向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.500g，2.500mmol，1.0equiv)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加2-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.507g，2.500mmol，1.0equiv)。在100℃下，将所得反应混合物加热12小时。通过1H NMR监测反应进程。通过添加水停止反应并过滤出由此产生的沉淀。用水(25mL×2)洗涤所获得的固体，并真空干燥，得到呈白色固体状的(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.000g，99％产率)。LCMS:403.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(t,J＝8.77Hz,1H),7.05(dd,J＝2.63,11.40Hz,1H),6.84(dd,J＝1.75,8.77Hz,1H),6.74(d,J＝7.45Hz,1H),4.86(d,J＝3.95Hz,1H),3.98(d,J＝6.58Hz,1H),3.82-3.93(m,2H),3.17(br.s.,1H),2.74-2.90(m,2H),2.26-2.42(m,2H),1.90-2.09(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤2-合成1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐：
在室温下，向(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.48mmol，1.0equiv)于DCM(30mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。在减压下去除DCM和过量三氟乙酸，得到呈黄色油状的1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(1.00g，96％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(br.s.,1H),8.15(br.s.,2H),7.50(t,J＝9.21Hz,1H),7.09(d,J＝11.40Hz,1H),6.85(d,J＝7.89Hz,1H),5.75(br.s.,1H),4.29(br.s.,1H),4.00(br.s.,2H),3.62(d,J＝10.96Hz,2H),3.28(br.s.,2H),3.18(d,J＝10.52Hz,3H),2.07(d,J＝11.84Hz,2H),1.83-2.01(m,2H)。
步骤3-合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺：
在室温下，向1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(1.00g，2.40mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.540g，2.64mmol，1.1equiv)和HATU(1.830g，4.80mmol，2.0equiv)。将反应混合物搅拌10分钟，接着添加DIPEA(1.7mL，9.41mmol，5.0equiv)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗化合物，该粗化合物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物13-0.500g，43％产率)。LCMS:489.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝7.89Hz,1H),7.45(t,J＝8.77Hz,1H),7.49(t,J＝8.99Hz,1H),7.05(d,J＝2.63Hz,1H),7.07(d,J＝2.63Hz,1H),6.84(d,J＝8.77Hz,2H),4.87(br.s.,1H),4.50(s,2H),4.00(d,J＝6.58Hz,1H),3.83-3.95(m,2H),3.60(d,J＝7.45Hz,1H),2.74-2.98(m,2H),2.27-2.46(m,2H),1.99-2.15(m,2H),1.65(br.s.,2H),1.38-1.57(m,2H)。
实例10
合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮
步骤1-合成(1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温下，向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.250g，1.25mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.281g，1.37mmol，1.1equiv)和HATU(0.950g，2.50mmol，2.0equiv)。将反应混合物搅拌10分钟，接着添加DIPEA(0.7mL，3.75mmol，5.0equiv)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(25mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物，使该粗化合物在己烷中结晶，得到呈灰白色固体状的(1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.480g，100％产率)。LCMS:387.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(t,J＝8.99Hz,1H),7.05(dd,J＝2.85,11.62Hz,1H),6.91(d,J＝7.02Hz,1H),6.80(dd,J＝2.41,8.99Hz,1H),4.87(q,J＝14.62Hz,2H),4.15(d,J＝13.59Hz,1H),3.72(d,J＝14.03Hz,1H),3.48(br.s.,1H),3.07(t,J＝11.62Hz,1H),2.68-2.78(m,1H),1.74(br.s.,2H),1.38(s,9H),1.16-1.26(m,2H)。
步骤2-合成1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙-1-酮三氟乙酸盐：
在室温下，向(1-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.480g，1.24mmol，1.0equiv)于DCM(30mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(3mL)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。在减压下去除DCM和过量三氟乙酸，得到呈黄色油状的1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙-1-酮三氟乙酸盐(1.00g，100％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(br.s.,3H),7.47(t,J＝8.77Hz,1H),7.05(dd,J＝2.85,11.62Hz,1H),6.81(dd,J＝1.97,8.99Hz,1H),4.96(d,J＝14.47Hz,1H),4.87(d,J＝14.91Hz,1H),4.32(d,J＝13.59Hz,1H),3.82(d,J＝14.03Hz,1H),3.27(br.s.,1H),3.08(t,J＝12.72Hz,1H),2.63-2.79(m,2H),1.91(br.s.,2H),1.39-1.57(m,1H),1.25-1.38(m,2H)。
步骤3-合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
在室温下，向1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙-1-酮三氟乙酸盐(0.500g，1.25mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.518,3.75mmol，3.0equiv)，随后添加2-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.355g，1.75mmol，2.0equiv)。在100℃下，将所得反应混合物加热12小时。通过LCMS确定产物形成。通过添加水(70mL)停止反应并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(5×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗混合物，该粗混合物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物14-120mg，20％产率)。LCMS:489.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(q,J＝9.21Hz,2H),6.98-7.11(m,2H),6.81(d,J＝8.77Hz,1H),6.85(d,J＝8.77Hz,1H),5.61(br.s.,1H),4.81-5.01(m,3H),4.29(d,J＝13.16Hz,1H),3.95-4.08(m,3H),3.82(d,J＝13.15Hz,1H),2.97-3.16(m,3H),2.81-2.97(m,2H),2.63-2.78(m,2H),1.97(br.s.,2H),1.45(br.s.,2H),1.26(d,J＝19.29Hz,2H)。
实例11
合成反-5-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺
步骤1-合成反-(4-(5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：
向5-氯苯并呋喃-2-甲酸(0.274g，1.4mmol，1.5equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.5mL，2.7mmol，3.0equiv)，随后添加HATU(0.706g，1.8mmol，2.0equiv)并将所得反应混合物搅拌30分钟。添加反-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.90mmol，1.0equiv)并在室温下将反应混合物搅拌过夜，并过滤出所得到的沉淀，并用过量甲醇洗涤，得到呈灰白色固体状的反-(4-(5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，64％产率)。LCMS:393[M+H]+。
步骤2-合成反-N-(4-氨基环己基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐：
向反-(4-(5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.89mmol，1equiv)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(5mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将该粗化合物用己烷(10mL)和乙醚研磨，并真空干燥，得到呈灰白色固体状的反-N-(4-氨基环己基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐(500mg，定量产率)。LCMS:293[M+H]+。
步骤3-合成反-5-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺：
向反-N-(4-氨基环己基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.200g，0.51mmol，1.0equiv)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.3mL，1.5mmol，3.0equiv)，随后添加HATU(0.388g，1.02mmol，2.0equiv)。将所得混合物搅拌30分钟。添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.164g，0.76mmol，1.5equiv)并在室温下，将反应混合物搅拌过夜，并过滤出所得到的沉淀，并用过量甲醇洗涤，得到呈灰白色固体状的反-5-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物17-100mg，42％产率)。LCMS:479[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝7.89Hz,1H),8.01(d,J＝8.33Hz,1H),7.87(d,J＝2.19Hz,1H),7.69(d,J＝8.77Hz,1H),7.32-7.60(m,3H),7.07(dd,J＝2.63,11.40Hz,1H),6.85(d,J＝10.96Hz,1H),4.51(s,2H),3.76(d,J＝9.21Hz,1H),3.60(br.s.,1H),1.73-1.98(m,4H),1.28-1.54(m,4H)。
实例12
合成反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
步骤1-合成反-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：
向6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酸(0.025g，0.11mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.2mL，0.33mmol，3.0equiv)，随后添加HATU(0.089g，0.23mmol，2.0equiv)并将所得混合物搅拌30分钟。添加反-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.025g，0.11mmol，1.0equiv)并在室温下将反应混合物搅拌过夜，并过滤出所得到的沉淀，并用过量甲醇洗涤，得到呈灰白色固体状的反-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，定量产率)。LCMS:410[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝8.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.0Hz,1H),3.71(br.s.,2H),3.18(br.s.,2H),1.80(d,J＝12.7Hz,3H),1.54(d,J＝9.6Hz,2H),1.38(s,9H),1.25(d,J＝11.4Hz,2H)。
步骤2-合成反-N-(4-氨基环己基)-6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐：
向反-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.16mmol，1equiv)于DCM(2mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(3mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将该粗化合物用己烷(10mL)和乙醚(10mL)研磨，并真空干燥，得到呈灰白色固体状的反-N-(4-氨基环己基)-6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐(70mg，定量产率)。LCMS:310[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(br.s.,2H),7.67(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),3.75(br.s.,2H),2.98(br.s.,2H),1.97(d,J＝11.0Hz,2H),1.89(d,J＝10.5Hz,2H),1.68-1.47(m,2H),1.47-1.34(m,2H)。
步骤3-合成反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺：
向反-N-(4-氨基环己基)-6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.070g，0.15mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.45mmol，3.0equiv)，随后添加HATU(0.114g，0.30mmol，2.0equiv)并将所得混合物搅拌30分钟。添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.40g，0.18mmol，1.5equiv)并在室温下将反应混合物搅拌过夜，并过滤出所得到的沉淀，并用过量甲醇洗涤，得到呈白色固体状的反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物18-15mg，18％产率)。LCMS:497[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝9.21Hz,1H),8.39(br.s.,1H),8.12(d,J＝8.33Hz,1H),7.99(d,J＝8.33Hz,1H),7.66(d,J＝8.77Hz,1H),7.50(t,J＝8.77Hz,1H),7.07(d,J＝13.59Hz,1H),6.86(d,J＝11.40Hz,1H),4.51(s,2H),3.77(br.s.,1H),3.60(br.s.,1H),1.81(d,J＝13.59Hz,4H),1.59(d,J＝11.40Hz,2H),1.39(d,J＝11.84Hz,2H)。
实例13
合成反-5-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺
步骤1-合成反-(4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：
向5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸(0.050g，0.25mmol，1.0equiv)于DMF(05mL)中的溶液中添加DIPEA(0.2mL，0.75mmol，3.0equiv)，随后添加HATU(0.190g，0.50mmol，2.0equiv)并将所得混合物搅拌30分钟。添加反-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.90mmol，1.0equiv)并在室温下将反应混合物搅拌过夜，并过滤出所得到的沉淀，并用过量甲醇洗涤，得到呈灰白色固体状的反-(4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，定量产率)。LCMS:394[M+H]+。
步骤2-合成反-N-(4-氨基环己基)-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐：
向反-(4-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol，1equiv)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(5mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将该粗化合物用己烷(10mL)和乙醚研磨，并真空干燥，得到呈灰白色固体状的反-N-(4-氨基环己基)-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐(100mg，定量产率)。LCMS:294[M+H]+。
步骤3-合成反-5-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺：
向反-N-(4-氨基环己基)-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.100g，0.25mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.75mmol，3.0equiv)，随后添加HATU(0.190g，0.50mmol，2.0equiv)，将所得混合物搅拌30分钟。添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.083g，0.38mmol，1.5equiv)并在室温下将反应混合物搅拌过夜，并过滤出所得到的沉淀，并用过量甲醇洗涤，得到呈灰白色固体状的反-5-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物19-70mg，60％产率)。LCMS:481[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝7.45Hz,1H),7.96(d,J＝8.33Hz,1H),7.49(t,J＝8.99Hz,1H),7.26(br.s.,1H),7.15(d,J＝8.77Hz,1H),7.04(d,J＝4.38Hz,1H),6.84(d,J＝8.33Hz,2H),5.06-5.17(m,1H),4.49(s,2H),3.56(br.s.,2H),3.43(d,J＝10.09Hz,1H),3.18(br.s.,1H),1.77(br.s.,4H),1.32(br.s.,4H)。
实例14
合成5-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺
在室温下，向1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(0.105g，0.25mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸(0.050g，0.25mmol，1.0equiv)和HATU(0.190g，9.0mmol，2.0equiv)。将所得反应混合物搅拌10分钟，接着添加DIPEA(0.2mL，0.75mmol，3.0equiv)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的5-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物20-10mg)。LCMS:483[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),7.26(br.s.,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝11.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,2H),5.08-5.17(m,1H),4.87(br.s.,1H),4.00(d,J＝6.6Hz,1H),3.89(br.s.,1H),3.57(br.s.,1H),3.45(dd,J＝16.2,11.0Hz,2H),3.14-3.23(m,1H),2.80(br.s.,2H),2.33(br.s.,2H),2.06(d,J＝17.1Hz,2H),1.65(br.s.,2H),1.48ppm(d,J＝12.3Hz,2H)。
实例15
合成6-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-2-萘甲酰胺
在室温下，向1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(0.202g，0.485mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加6-氯-2-萘甲酸(0.100g，0.485mmol，1.0equiv)和HATU(0.369g，0.970mmol，2.0equiv)。将所得反应混合物搅拌10分钟。添加DIPEA(187mg，1.48mmol，3.0equiv)并在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，该粗品通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的6-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-2-萘甲酰胺(化合物21-60mg，26％产率)。LCMS:491[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.53(m,2H),8.05-8.18(m,2H),7.98(s,2H),7.60(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝11.8,2.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.91-5.07(m,1H),3.98-4.11(m,2H),3.79-3.98(m,2H),2.93-3.10(m,3H),2.31(d,J＝13.6Hz,3H),1.85(d,J＝11.0Hz,2H),1.66(d,J＝11.8Hz,2H)。
实例16
合成6-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺
在室温下，向1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇(0.138g，0.48mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加6-氯喹啉-2-甲酸(0.100g，0.48mmol，1.0equiv)和HATU(0.365g，0.96mmol，2.0equiv)。将所得反应混合物搅拌10分钟。添加DIPEA(0.24mL，1.44mmol，3.0equiv)并在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过反相HPLC纯化，得到白色固体状的6-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺(化合物22-15mg，6.5％产率)。LCMS:492[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(s,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(dd,J＝4.8,8.8Hz,2H),7.88(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(d,J＝3.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.90(br.s.,1H),4.04(d,J＝7.0Hz,1H),3.95-3.86(m,2H),3.85(br.s.,1H),3.00-2.82(m,2H),2.40-2.27(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.79(br.s.,2H),1.71(d,J＝11.0Hz,2H)。
实例17
合成反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)喹啉-2-甲酰胺
在室温下，向反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺(0.200g，0.6mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加6-氯喹啉-2-甲酸(0.138g，0.6mmol，1.0equiv)和HATU(0.456g，1.2mmol，2.0equiv)。将反应混合物搅拌10分钟。添加DIPEA(0.31mL，1.8mmol，3.0equiv)并在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)喹啉-2-甲酰胺(化合物23-110mg，34％产率)。LCMS:490[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.33-8.14(m,3H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.11-7.01(m,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.83(d,J＝7.5Hz,1H),3.65(br.s.,1H),2.01-1.71(m,4H),1.69-1.53(m,2H),1.47-1.32(m,2H)。
实例18
合成反-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在室温下，向反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺(0.200g，0.6mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.108g，0.6mmol，1.0equiv)和HATU(0.456g，1.2mmol，2.0equiv)。将反应混合物搅拌10分钟。添加DIPEA(0.31mL，1.8mmol，3.0equiv)并在室温下将所得反应混合物持续搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的反-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物24-90mg，30％产率)。LCMS:446[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.79(d,J＝7.9Hz,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝5.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),7.13-7.00(m,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),4.51(s,2H),3.78(br.s.,1H),3.63(br.s.,1H),1.82(d,J＝16.2Hz,4H),1.57-1.30(m,4H)。
实例19
合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)乙酰胺
步骤1-合成1-(4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇：
在室温下，向2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(1.00g，6.39mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加2-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(1.19g，6.39mmol，1.0equiv)。在100℃下，将所得反应混合物加热12小时。通过1H NMR监测反应进程。通过添加水淬灭反应并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。用己烷和乙醚研磨所得粗物质，得到呈灰白色固体状的1-(4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇(0.330g，15％产率)。LCMS:359.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.39(m,1H),7.06(dd,J＝2.9,11.6Hz,1H),6.83(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),4.97(br.s.,1H),4.05-3.95(m,1H),3.89(dd,J＝5.9,9.9Hz,1H),3.85-3.74(m,1H),2.81-2.57(m,3H),1.69(d,J＝11.4Hz,2H),1.13-1.06(m,6H),1.01-0.88(m,6H)。
步骤-2：合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)乙酰胺：
在室温下，向1-(4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇(0.169g，0.472mmol，1.0equiv)于DMF(2mL)中的溶液中添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.096g，0.472mmol，1.0equiv)和HATU(0.358g，0.944mmol，2.0equiv)。将反应混合物搅拌10分钟，接着添加DIPEA(0.4mL，2.36mmol，5.0equiv)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物，该粗化合物通过反相HPLC纯化，得呈灰白色固体状的到2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)乙酰胺(化合物25-0.015g，6％产率)。LCMS:545.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.38(m,2H),7.09(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(d,J＝13.6Hz,1H),6.88-6.73(m,2H),5.76(br.s.,1H),5.08(d,J＝15.3Hz,1H),5.01-4.85(m,2H),4.00(br.s.,2H),1.69(br.s.,2H),1.23(br.s.,12H)。
实例20
合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺
步骤1-合成4-(3-溴丙氧基)-2-氯-1-氟苯：
向3-氯-4-氟苯酚(0.100g，0.68mmol，1.0equiv)于乙醇(5mL)中的溶液中添加K2CO3(0.187g，1.36mmol，2.0equiv)，随后添加3-氯-4-氟苯酚(0.151g，0.75mmol，1.1equiv)。在80℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过NMR色谱法确定产物形成。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物，该粗化合物通过快速色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，得到呈黄色半固体状的4-(3-溴丙氧基)-2-氯-1-氟苯(0.090g，50％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.33(m,1H),7.14-7.03(m,1H),6.90-6.76(m,1H),4.22-3.96(m,3H),3.71-3.55(m,1H),2.30-2.09(m,1H),1.10(t,J＝7.0Hz,2H)。
步骤2-合成(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯：
向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.067g，0.36mmol，1.0equiv)于DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(0.059g，0.430mmol，1.2equiv)，随后添加4-(3-溴丙氧基)-2-氯-1-氟苯(0.090g，0.36mmol，1.0equiv)。在100℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过NMR色谱法确定产物形成。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈粗品的(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.056g，50％产率)，该粗品不经任何进一步纯化就用于下一步骤。LCMS:387.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.36(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.83(t,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),4.14(t,J＝6.4Hz,1H),4.08-3.93(m,1H),3.17(br.s.,2H),2.76(br.s.,1H),2.27-2.05(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.64(br.s.,3H),1.57-1.44(m,1H),1.37(s,9H)。
步骤3-合成1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐：
在室温下，向(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.056g，0.145mmol，1.0equiv)于DCM(30mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。在减压下去除DCM和过量三氟乙酸，得到呈油状的1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐(0.100g，定量产率)。LCMS:287.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(br.s.,2H),7.52-7.41(m,1H),7.16-6.98(m,1H),6.84(d,J＝6.6Hz,1H),4.21-3.95(m,1H),3.55(d,J＝11.0Hz,1H),3.32(br.s.,2H),3.09(br.s.,2H),3.02(br.s.,1H),2.95(br.s.,1H),2.23-1.96(m,4H),1.78(d,J＝11.0Hz,2H),1.67(d,J＝11.8Hz,1H)。
步骤4-合成2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺：
在室温下，向1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐(0.627g，1.93mmol，1.0equiv)于DMF(5mL)中的溶液中添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.394g，1.93mmol，1.0equiv)和HATU(1.46g，3.86mmol，2.0equiv)。将反应混合物搅拌10分钟，接着添加DIPEA(1mL，5.79mmol，5.0equiv)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物，该粗化合物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物28-0.020g，3％产率)。LCMS:473.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.57-7.41(m,2H),7.04(s,1H),7.07(s,1H),6.83(t,J＝9.6Hz,2H),4.50(s,2H),4.01(t,J＝6.1Hz,2H),3.60(br.s.,1H),2.80(d,J＝11.4Hz,2H),2.38(t,J＝6.8Hz,2H),1.95(t,J＝10.7Hz,2H),1.92-1.82(m,2H),1.68(d,J＝9.6Hz,2H),1.54-1.42(m,2H)。
实例21
合成5-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
在室温下，向1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙-2-醇三氟乙酸盐(0.200g，0.48mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加5-氯苯并呋喃-2-甲酸(0.095g，0.48mmol，1.0equiv)和HATU(0.364g，0.96mmol，2.0equiv)。在室温下，将所得反应混合物搅拌10分钟并添加DIPEA(0.3mL，1.44mmol，3.0equiv)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的5-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物29-50mg，21％产率)。LCMS:481.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.08(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),6.89-6.82(m,1H),4.92(s,1H),4.02(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),3.95-3.86(m,3H),3.76(s,1H),3.34(s,9H),2.94(d,J＝11.6Hz,1H),2.88(s,1H),2.10(t,J＝12.7Hz,2H),1.74(s,2H),1.63(t,J＝12.3Hz,2H)。
实例22
合成反-6-氯-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)喹啉-2-甲酰胺
步骤1-合成反-(4-(6-氯喹啉-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：
向6-氯喹啉-2-甲酸(100mg，0.48mmol，1equiv)和反-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(103mg，0.48mmol，1equiv)于DMF(5mL)中的搅拌的混合物中添加HATU(365mg，0.96mmol，2equiv)并在室温下持续搅拌30分钟。添加DIPEA(0.3ml，1.44mmol，3equiv)并且在室温下再搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中，过滤出由此得到的黄色沉淀并且再用水(20mL×2)洗涤。真空干燥由此得到的固体，得到呈黄色固体状的反-(4-(6-氯喹啉-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，71.85％)。LCMS:404.6[M+H]+
步骤2-合成反-N-(4-氨基环己基)-6-氯喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐：
向反-(4-(6-氯喹啉-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.297mmol，1equiv)于DCM(5mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(0.5mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈浅粉色固体状的反-N-(4-氨基环己基)-6-氯喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐(130mg，定量产率)。LCMS:304.4[M+H]+
步骤3-合成反-6-氯-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)喹啉-2-甲酰胺：
在室温下，将反-N-(4-氨基环己基)-6-氯喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐(130mg，0.311mmol，1equiv)和K2CO3(130mg，0.935mmol，3equiv)于DMF(10mL)中的搅拌的混合物搅拌30分钟。添加2-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(63mg，0.311mmol，1equiv)并在70℃下加热过夜。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(4×20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的反-6-氯-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)喹啉-2-甲酰胺(化合物30-35mg，30％)。LCMS:506.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝8.5Hz,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(t,J＝8.7Hz,2H),7.88(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),4.00(d,J＝7.1Hz,1H),3.92(d,J＝8.8Hz,2H),3.81(d,J＝10.9Hz,1H),2.79(d,J＝11.8Hz,1H),2.69(d,J＝8.6Hz,1H),1.98(d,J＝11.9Hz,2H),1.92-1.85(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.21(q,J＝12.9,11.8Hz,3H)。
实例23
合成反-6-氯-N-(4-((2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基)氨基)环己基)喹啉-2-甲酰胺
步骤1-合成反-(4-(6-氯喹啉-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯：
向6-氯喹啉-2-甲酸(100mg，0.48mmol，1equiv)和反-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(103mg，0.48mmol，1equiv)于DMF(5mL)中的搅拌的混合物中添加HATU(365mg，0.96mmol，2equiv)并在室温下持续搅拌30分钟。添加DIPEA(0.3ml，1.44mmol，3equiv)并在室温下再搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物倒入水(50ml)中，过滤出由此得到的黄色沉淀并且再用水(20mL×2)洗涤。真空干燥所获得的固体，得到呈黄色固体状的反-(4-(6-氯喹啉-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，71.85％)。LCMS:404.6[M+H]+
步骤2-合成反-N-(4-氨基环己基)-6-氯喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐：
向反-(4-(6-氯喹啉-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.297mmol，1equiv)于DCM(5mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(0.5mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈浅粉色固体状的反-N-(4-氨基环己基)-6-氯喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐(130mg，定量产率)。LCMS:304.4[M+H]+
步骤3-合成反-6-氯-N-(4-((2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基)氨基)环己基)喹啉-2-甲酰胺：
向反-N-(4-氨基环己基)-6-氯喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐(130mg，0.311mmol，1equiv)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(130mg，0.935mmol，3equiv)并在室温下搅拌30分钟。添加4-(2-溴乙氧基)-1-氯-2-氟苯(80mg，0.311mmol，1equiv)并在80℃下加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(4×20mL)和盐水溶液(1×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，该粗品通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的反-6-氯-N-(4-((2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基)氨基)环己基)喹啉-2-甲酰胺(化合物31-5mg，3.3％)。LCMS:476.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝8.5Hz,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,1H),8.39-8.33(m,2H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(t,J＝8.6Hz,2H),7.88(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.09(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.04(t,J＝5.6Hz,2H),3.81(dq,J＝11.0,7.1,6.1Hz,1H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),1.99-1.92(m,2H),1.87(d,J＝12.4Hz,2H),1.56-1.47(m,2H),1.23(s,1H),1.18-1.09(m,2H)。
实例24
合成反-5-氯-N-(4-((2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基)氨基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺
步骤1-合成反-N-[4-[(5-氯苯并呋喃-2-羰基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯：
向5-氯苯并呋喃-2-甲酸(0.300g，1.53mmol，1.0equiv)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(0.872g，2.3mmol，1.5equiv)和反-N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.327g，1.53mmol，1equiv)，随后添加DIPEA(0.395g，3.06mmol，2.0equiv)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。反应完成后，将反应混合物用水稀释，并过滤出所得到的沉淀，并使所获得的粗产物在MeOH中结晶，得到呈灰白色固体状的反-N-[4-[(5-氯苯并呋喃-2-羰基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.450g，75％产率)。LCMS:393.3[M+H]+
步骤2-合成反-N-(4-氨基环己基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐：
向反-N-[4-[(5-氯苯并呋喃-2-羰基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.450g，1.15mmol，1.0equiv)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(4mL)。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。通过LCMS确定产物形成。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到反-N-(4-氨基环己基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.450g，定量产率)。LCMS:292.3[M+H]+
步骤3-合成4-(2-溴乙氧基)-1-氯-2-氟-苯：
向4-氯-3-氟-苯酚(1.00g，6.83mmol，1.0equiv)于EtOH(30mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(1.414g，10.25mmol，1.5equiv)，随后添加1,2-二溴乙烷(1.284g，6.83mmol，1.0equiv)并在80℃下将混合物搅拌过夜。通过LCMS和TLC确定产物形成。反应完成后，减压浓缩反应混合物。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得粗产物通过快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，得到4-(2-溴乙氧基)-1-氯-2-氟-苯(0.60g，35％产率)。LCMS:252.3[M+H]+
步骤4-合成反-5-氯-N-(4-((2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基)氨基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺：
向反-N-(4-氨基环己基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.100g，0.25mmol，1.0equiv)于DMF(3mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.053g，0.38mmol，1.5equiv)，随后添加4-(2-溴乙氧基)-1-氯-2-氟-苯(0.063g，0.25mmol，1.0equiv)并在60℃下将混合物搅拌过夜。通过LCMS和TLC确定产物形成。反应完成后，减压浓缩混合物。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(15mL×6)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。所得粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的反-5-氯-N-(4-((2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基)氨基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物32-8.6mg，7.5％产率)。LCMS:465.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,2H),7.07(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),4.02(t,J＝5.4Hz,2H),3.81-3.67(m,1H),2.90(s,2H),1.98-1.90(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.42(q,J＝12.8,12.3Hz,2H),1.23(s,1H),1.10(q,J＝12.4Hz,2H)。
实例25
反-2-(4-氯苯氧基)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺的手性拆分
通过手性SFC将对映异构体(+)-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物3-[α]D20＝12.47°(c＝0.109，MeOH)；洗脱时间：6.89分钟)和(-)-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物4-[α]D20＝-13.5°(c＝0.0976，MeOH)；洗脱时间：12.75分钟)分离(Daicel
实例26
反-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺的手性拆分
通过手性SFC将对映异构体(+)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物6-[α]D20＝15.55°(c＝0.1075，MeOH)；洗脱时间：12.16分钟)和(-)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物7-[α]D20＝-8.41°(c＝0.1067，MeOH)；洗脱时间：16.97分钟)分离(Daicel
实例27
2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺的手性拆分
通过手性SFC将对映异构体(-)-2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物15-洗脱时间：16.39)和(+)-2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物16-[α]D20＝7.91°(c＝0.1045，MeOH)；洗脱时间：24.53分钟)分离(Daicel
实例28
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺的手性拆分
通过手性SFC将对映异构体(-)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物26-[α]D20-7.23°(c＝0.1098，MeOH)；洗脱时间：9.15分钟)和(+)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物27-[α]D20 7.84°(c＝0.1012，MeOH)；洗脱时间：12.52分钟)分离(CHIRALPAK-AD-H，250×20mm，5μm)。利用分析级液体二氧化碳和HPLC级EtOH(0.1％三氟乙酸)的等度程序。
实例29
合成反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2-萘甲酰胺
在室温下，向反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.100g，0.241mmol，1.0equiv)于DMF(5mL)中的溶液中添加6-氯-2-萘甲酸(0.050g，0.241mmol，1.0equiv)和HATU(0.137g，0.36mmol，1.50equiv)。将反应混合物搅拌10分钟。添加DIPEA(0.5mL)并在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗品，使该粗品在MeOH中结晶，得到呈灰白色固体状的反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)环己基)-2-萘甲酰胺(化合物145-60mg，51.28％产率)。LCMS:489.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.37(m,2H),8.11(s,1H),8.09-7.95(m,3H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(dd,J＝2.6,11.4Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),4.52(s,2H),3.81(br.s.,1H),3.63(br.s.,1H),1.91(br.s.,2H),1.85(br.s.,2H),1.53-1.29(m,4H)。
实例30
合成6-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺
向6-氯-N-(哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.100g，0.247mmol，1.0equiv)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.102g，0.742mmol，3.0equiv)，随后添加4-(3-溴丙氧基)-1-氯-2-氟苯(0.072g，0.272mmol，1.0equiv)并在80℃下将混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(15mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。所得粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的6-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺(化合物146-25mg，21％产率)。LCMS:476.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(br.s.,1H),9.01(d,J＝7.5Hz,1H),8.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(br.s.,1H),8.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.95-7.85(m,1H),7.51(t,J＝9.0Hz,1H),7.10(d,J＝11.4Hz,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.11(br.s.,2H),3.60(d,J＝11.4Hz,2H),3.27-3.07(m,3H),2.17(br.s.,2H),2.12-1.88(m,3H)。
实例31
合成反-5-氯-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺
向反-N-(4-氨基环己基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.250g，0.62mmol，1.0equiv)于DMF(3mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.128g，0.93mmol，1.5equiv)，随后添加2-[(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]氧杂环丙烷(0.125g，0.62mmol，1.0equiv)并在80℃下将混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(15mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。所得粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的反-5-氯-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物147-35mg，11.5％产率)。LCMS 495.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.41(m,3H),7.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),6.84(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.01(ddd,J＝9.0,6.0,3.7Hz,1H),3.95-3.82(m,2H),3.76(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),2.74(s,1H),1.94(d,J＝11.6Hz,2H),1.84(d,J＝12.2Hz,2H),1.41(q,J＝12.6Hz,2H),1.23(s,1H),1.14(d,J＝12.2Hz,2H)。
实例32
合成5-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
向5-氯-N-(哌啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(0.200g，0.63mmol，1.0equiv)于DMF(3mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.131g，0.95mmol，1.5equiv)，随后添加4-(3-溴丙氧基)-1-氯-2-氟-苯(0.168g，0.63mmol，1.0equiv)并在60℃下将混合物搅拌过夜。通过LCMS确定产物形成。用水稀释反应混合物并在室温下搅拌10分钟，并过滤出由此得到的固体，用过量水洗涤。真空干燥所获得的固体物质并用己烷洗涤，得到5-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物148-180mg，61％产率)。LCMS465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(dd,J＝11.3,7.7Hz,2H),7.06(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),3.76(dtd,J＝13.8,10.1,9.6,4.4Hz,1H),2.88(d,J＝11.2Hz,2H),2.41(t,J＝7.1Hz,2H),1.98(t,J＝11.5Hz,2H),1.86(p,J＝6.6Hz,2H),1.81-1.72(m,2H),1.61(qd,J＝12.1,3.6Hz,2H),1.24(d,J＝5.1Hz,2H)。
实例33
合成反-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(4-(((6-氯喹啉-2-基)甲基)氨基)环己基)乙酰胺
步骤1-合成2-(溴甲基)-6-氯喹啉：
向6-氯-2-甲基喹啉(1.0g，5.6mmol，1equiv)于CCl4(10mL)中的搅拌的溶液中添加NBS(1.1g，6.18mmol，1.1equiv)和AIBN(0.10g，0.56mmol，0.1equiv)。在80℃下，反应混合物加热3小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将应混合物用碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释并用DCM(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(0至50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，得到2-(溴甲基)-6-氯喹啉(0.400g)。LCMS 255.9[M+H]+
步骤2-合成反-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(4-(((6-氯喹啉-2-基)甲基)氨基)环己基)乙酰胺：
向反-N-(4-氨基环己基)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.566g，1.37mmol，0.1equiv)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.212g，2.1mmol，1.5equiv)，随后添加2-(溴甲基)-6-氯喹啉(0.35g，1.37mmol，1equiv)。在室温下，将反应混合物搅拌3小时。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(25mL×3)萃取。将合并的有机层用水(15mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗化合物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的反-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(4-(((6-氯喹啉-2-基)甲基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物151-0.040g，6％产率)。LCMS 476.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝6.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(s,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(t,J＝12.6Hz,2H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝12.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.9Hz,1H),4.48(s,2H),4.01(s,2H),3.58(d,J＝10.4Hz,1H),3.17(s,1H),2.39(s,2H),1.93(dd,J＝16.3,10.2Hz,2H),1.76(d,J＝12.3Hz,2H),1.28-1.09(m,5H)。
实例34
合成反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺
向2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙酸(1.0g，4.67mmol，1.0equiv)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(2.5mL，14.01mmol，3.0equiv)，随后添加HATU(3.5g，9.34mmol，3.0equiv)。将所得混合物搅拌30分钟。添加反-N-(4-氨基环己基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(1.7g，4.67mmol，2.0equiv)并在室温下将反应混合物搅拌过夜。过滤出由此得到的沉淀并用过量甲醇洗涤，得到呈灰白色固体状的反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(化合物156-700mg，31％产率)。LCMS 478[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.25(m,J＝8.8Hz,2H),7.03-6.88(m,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(s,1H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.18(br.s.,1H),4.50-4.37(m,3H),3.57(br.s.,2H),3.44(d,J＝11.8Hz,1H),3.22-3.10(m,1H),1.76(br.s.,4H),1.34(d,J＝9.2Hz,4H)。
实例35
5-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的手性拆分
通过手性SFC将对映异构体(+)-5-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物149-[α]D20＝-13.09(c＝0.1016w/v％，MeOH)；洗脱时间：15.61分钟)和(-)-5-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物150-[α]D20＝+13.16(c＝0.1006w/v％，MeOH)；洗脱时间：17.32分钟)分离(Daicel
实例36
6-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺的手性拆分
通过手性SFC将对映异构体(+)-6-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺(化合物152-[α]D20＝-95.75(c＝0.1036w/v％，MeOH)；洗脱时间：22.17分钟)和(-)-6-氯-N-(1-(3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺(化合物153-[α]D20＝+113.73(c＝0.1016w/v％，MeOH)；洗脱时间：27.55分钟)分离(Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μm)。利用分析级液体二氧化碳和HPLC级EtOH(0.2％DEA)的等度程序。
实例37
反-5-氯-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺的手性拆分
通过手性SFC将对映异构体(+)-反-5-氯-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物154-[α]D20＝+13.91(c＝0.1049w/v％，MeOH)；洗脱时间：11.77分钟)和(-)-反-5-氯-N-(4-((3-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物155-[α]D20＝-12.46(c＝0.1011w/v％，MeOH)；洗脱时间：18.08分钟)分离(Daicel
实例38
反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的手性拆分
通过手性SFC将对映异构体(+)-反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(化合物158-[α]D20＝+26.68(c＝0.053w/v％，MeOH)；洗脱时间：11.45分钟)和(-)-反-6-氯-N-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)环己基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(化合物157-[α]D20＝-15.97(c＝0.063w/v％，MeOH)；洗脱时间：10.09分钟)分离(Daicel
实例39
合成反-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)环己基)乙酰胺
向反-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-((3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)环己基)乙酰胺(100mg，0.21mmol，1equiv)于DCM(5mL)中的搅拌的溶液中添加Et3N(0.2mL，1.1mmol，5equiv)。在氮气氛下，将混合物搅拌15分钟。将异吲哚啉(26mg，1.05mmol，5equiv)添加至混合物中并将反应混合物冷却至0℃。将光气(20％于甲苯中，1mL)逐滴添加至混合物中。使温度升高至室温并在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用DCM(50mL×2)萃取。用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗化合物，该粗化合物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的反-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)环己基)乙酰胺(化合物159-25mg，24％产率)。LCMS 493.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,4H),7.01-6.93(m,4H),4.84(h,J＝4.5Hz,1H),4.45(s,2H),4.18(dd,J＝10.9,3.2Hz,1H),4.08(dd,J＝10.9,5.2Hz,1H),3.64(t,J＝8.9Hz,2H),3.54-3.42(m,1H),3.37(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),1.86-1.77(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.57(q,J＝12.7,12.3Hz,2H),1.38(tt,J＝13.1,6.5Hz,2H)。
生物实例
实例B1-ATF4表达抑制测定
在37℃和5％CO2下，将HEK293T细胞维持在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的杜尔贝科氏改良型伊格氏培养基(Dulbecco’sModified Eagle’s Media，DMEM)中。在达到80％汇合之后，将细胞剥离并接种于6孔板上的完全培养基中，使其恢复过夜，并在100nM或1μM浓度(抑制百分比测定)或范围自1nM至1μM的各种浓度(IC50测定)的测试化合物存在下，用100nM毒胡萝卜素(Tg)处理3小时。未处理细胞或仅用Tg处理的细胞用作对照。
在用Tg和测试化合物处理3小时之后，用SDS-PAGE溶解缓冲液溶解细胞。将溶解产物转移至1.5ml管中并用超声波处理3分钟，并且使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)定量总蛋白质的量。将等量的蛋白质装载于SDS-PAGE凝胶上。将蛋白质转移至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。
使用ATF4(11815)抗体作为一次抗体(Cell Signaling Technologies)。使用辣根过氧化酶(HRP)缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白质免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ，通过光密度测定法进行。
在100nM或1μM某些测试化合物存在下，用Tg诱导之后ATF4的抑制百分比显示于表2和图1中。ATF4抑制百分比是以针对Tg处理(0％抑制)和未处理细胞(100％抑制)归一化的降低百分比计算。表2中还显示了测试化合物的IC50计算值。在ISR应激条件(由Tg处理引起)下，ATF4表达一般上调。因此，由测试化合物引起的ATF4表达抑制指示ISR路径的抑制。
表2
实例B2-蛋白质翻译测定
在37℃和5％CO2下，将CHO细胞维持在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM中。在达到80％汇合之后，将细胞剥离并接种于6孔板上的完全培养基中，使其恢复过夜，并用1μM测试化合物处理2小时(用于评估在未受应激条件下蛋白质的合成水平)、或用100nM和1μM测试化合物处理1小时且接着用300nMTg以及100nM和1μM测试化合物共处理(用于评估在应激条件下蛋白质合成的恢复情况)。仅用Tg处理的细胞用作对照。
2小时处理之后，通过在完全培养基中添加10μg/ml嘌呤霉素(Sigma Aldrich)，保持30分钟，来更换培养基。去除培养基并用SDS-PAGE溶解缓冲液溶解细胞。将溶解产物转移至1.5ml管中并用超声波处理3分钟，并且使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)定量总蛋白质的量。将等量的蛋白质(30μg)装载于SDS-PAGE凝胶上。将蛋白质转移至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。
使用嘌呤霉素(12D10)抗体作为一次抗体(Merck Millipore)。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白质免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ，通过光密度测定法进行。
在单独培养基或某些测试化合物存在下未受应激的细胞(无Tg处理)中蛋白质合成的增加百分比显示于表3和图2中。这些百分比水平针对单独培养基条件归一化，该单独培养基条件对应于100％蛋白质合成。所有化合物均刺激蛋白质合成高于基线，指示测试化合物使未受应激的细胞中蛋白质的合成增加。
由100nM或1μM测试化合物引起的应激细胞(用Tg处理)中蛋白质合成的恢复百分比分别显示于图3A和3B中，以及表3中。恢复水平针对单独培养基条件并且针对单独Tg条件归一化，该单独培养基条件和单独Tg条件分别对应于100％和0％。
表3
表2和3中概述的数据显示，在ISR诱导条件下，一些化合物在ATF4抑制和蛋白质合成方面具有不同的活性。也就是说，一些化合物能够有效地抑制ATF4表达，但不恢复蛋白质合成。其它化合物在ISR诱导条件下有效地恢复蛋白质合成，但不抑制ATF4表达。又其它化合物抑制ATF4表达并恢复蛋白质合成。某些化合物(如化合物30、150、153)显示增加的蛋白质翻译以及有限的(小于50％)ATF4抑制作用。图3C显示选定化合物的ATF4抑制百分比(参见实例B1)相对于蛋白质合成的恢复百分比。针对活性的这种差异调节表示当选择用于所希望用途的特定化合物时可以利用的独特特征。
实例B3-在Aβ刺激下进行的ATF4抑制测定
使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞作为Aβ单体和低n寡聚物的来源，所述CHO细胞稳定表达并入家族性阿尔茨海默氏病突变V717F的人APP751。这些细胞，称为7PA2CHO细胞，在100mm培养皿中用杜尔贝科氏改良型伊格氏培养基(DMEM)培养，该培养基含有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml青霉素、链霉素以及200μg/ml G418。在达到90-100％汇合后，用5mL不含谷氨酰胺的无血清DMEM洗涤细胞并在5mL所述DMEM中培育约16小时。收集条件培养基(CM)。
在37℃和5％CO2下，将SH-SY5Y细胞维持在补充有10％胎牛血清(FBS)、青霉素和链霉素的RPMI 1640培养基中。在达到80％汇合之后，将细胞剥离并接种于6孔板上的完全培养基中，使其恢复48小时，并在1μM测试化合物3、6、15、17、23、149、152或153存在下，用来自WT CHO细胞或7PA2 CHO细胞的CM处理16小时。
在16小时处理之后，去除培养基并用SDS-PAGE溶解缓冲液溶解细胞。将溶解产物转移至1.5ml管中并用超声波处理3分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)定量总蛋白质的量。将等量的蛋白质(30μg)装载于SDS-PAGE凝胶上。将蛋白质转移至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。
使用ATF4(11815)抗体作为一次抗体(Cell Signaling Technologies)。使用β-肌动蛋白抗体作为对照一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白质免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ，通过光密度测定法进行。
由来自WT CHO细胞(wtCM)或7PA2 CHO细胞(7PA2CM)的CM处理引起的代表性ATF4表达水平显示于图4A中。将所述表达水平针对β-肌动蛋白表达归一化并将所述水平与由wtCM处理的SH-SY5Y细胞中的ATF4表达水平(归一化至1)相比较计算倍数变化。
在与来自7PA2 CHO细胞的CM一起培育之后由测试化合物引起的SH-SY5Y细胞中ATF4表达的抑制百分比显示于图4B中。ATF4抑制百分比是以针对来自7PA2 CHO细胞处理的CM(0％抑制)和来自WT CHO细胞处理的CM(100％抑制)归一化的降低百分比计算。
实例B4-电生理学和长期增强作用
如Ardiles等人,泛连接蛋白1调控成年小鼠中的双向海马突触可塑性(Pannexin1regulates bidirectional hippocampal synaptic plasticity in adult mice.),《细胞神经科学前沿(Front Cell Neurosci)》,第8卷,art.326(2014)中所描述，制备海马切片。用异氟烷对六至十一个月大的WT C57BL/6或转基因APP/PS1小鼠(Jackson Lab 34829-JAX)进行深层麻醉并迅速取出小鼠的脑部。使用振荡切片机(Leica VT1200S；德国努斯洛赫(Nussloch,Germany)的Leica Microsystems)，从每只动物解剖得到5-10个切片(350μm)放入冰冷的解剖缓冲液中。在条件刺激之前20分钟，将切片与5μM ISRIB、5μM化合物3、1μM化合物152或媒剂(含有0.1％DMSO的完全培养基)一起培育。通过用同心双极刺激电极递送的0.2毫秒脉冲刺激Schaffer侧支，引起突触反应，并在细胞外记录于CA1亚区的辐射层中。利用以0.1Hz递送的四次θ快速脉冲刺激(TBS)(在100Hz下四次脉冲训练10次；5Hz的快速脉冲间隔)诱导长期增强作用(LTP)。基于区场兴奋性突触后电位(fEPSP)的LTP幅值是以在条件刺激之后60分钟记录的反应的平均值(针对基线归一化)计算。可使用不同测试化合物代替ISRIB、化合物3或化合物152执行类似实验。
ISRIB的结果显示于图5A中。媒剂处理的来自WT C57BL/6和APP/PS1小鼠(分别是空心圆形和空心三角形)的切片在刺激之后60分钟引起LTP，其中APP/PS1样品显示LTP明显减弱。然而，用ISRIB处理来自APP/PS1小鼠的切片(黑色三角形)引起LTP部分恢复(图5A)。图5B显示在对来自WT C57BL/6和用ISRIB治疗的APP/PS1小鼠(APP+ISRIB)以及来自用化合物3(APP+Cmp3)或化合物152(APP+Cmp152)或媒剂(APP)治疗的APP/PS1小鼠的切片进行条件刺激之后的最后10分钟内记录的反应。
实例B5-老龄小鼠的学习记忆
在8臂放射状水迷宫(RAWM)中使用19个月大的野生型雄性C57BL/6J小鼠测量海马介导的学习记忆。该迷宫涉及一个直径118.5cm且高25cm的小池，具有8臂，各自是41cm长度，以及一个可移动的逃跑平台。该小池填满水，水中通过添加白色油漆(Crayola，54-2128-053)而呈不透明状态。在实验期间，逃跑平台保持隐藏状态。将视觉提示放置在房间周围，以使探索迷宫的动物可见。
对9只小鼠腹膜内注射5mg/kg在含50％聚乙二醇(PEG-400)的蒸馏水中配制的化合物3且另外9只动物腹膜内注射媒剂，即含50％PEG-400的蒸馏水作为对照组。动物一天执行6次试验，持续两天。给动物1分钟来定位逃跑平台。在成功地发现平台后，动物保留在此处10秒，随后回到其保持笼中。试验失败时，将动物导引至逃跑平台，并在10秒后，使其回到其保持笼中。
使用视频跟踪和分析设置(Ethovision XT 8.5，Noldus InformationTechnology)记录行为测试并评分。该程序自动地分析每个试验得到的进入不正确臂的次数(称为错误次数)。对最后三次试验求平均值以确定训练之后的学习记忆。
在行为测试结束时，将动物处死并提取海马，并立即冷冻于液氮中，接着在-80℃下储存。接着，用T10基础ULTRA-TURRAX(IKa)，在冰冷的溶解缓冲液(Cell Signaling9803)以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche)中将冷冻的样品均质化。将溶解产物超声波处理3分钟并在4℃下，以13,000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定上清液中的蛋白质浓度。将等量的蛋白质装载于SDS-PAGE凝胶上。将蛋白质转移至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。
使用ATF4(11815)抗体(Cell Signaling Technologies)和β-肌动蛋白(Sigma-Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白质免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。
RAWM任务的结果显示于图6A中。媒剂治疗的老龄动物在试验期间逐步地学习到逃跑平台的位置。值得关注的是，用化合物3治疗的老龄动物的表现优于媒剂治疗的动物，表明学习记忆增强。海马中针对β-肌动蛋白表达归一化的ATF4表达水平显示于图6B中，其中个别数据点显示图6C中。与媒剂治疗的动物相比较，接受化合物3的动物显示较低的ATF4表达水平。存在指示ISR路径受到抑制的明确趋势以及在学习记忆任务中有较佳表现。
实例B6-在创伤性脑损伤(TBI)之后的学习记忆、长期记忆和社交行为
将三个月大的野生型雄性C57BL/6J小鼠随机地分配到TBI或假手术组。使动物麻醉并以2％异氟烷维持麻醉，并用无创耳棒将其紧固至立体定位框架。去除动物头皮上的毛发，并将眼用软膏和必妥碘(betadine)分别施加至其眼睛和头皮上。行中线切割以暴露出颅骨。使用控制性皮层影响模型(《自然-神经科学(Nat Neurosci.)》2014年8月；17(8):1073-82)在右顶叶中诱导单侧TBI。小鼠接受3.5mm直径的颅骨切开术，使用微型电钻取下部分颅骨。颅骨切开术座标是：相对于前囟，前后位：-2.00mm；且中缝左右+2.00mm。在颅骨切开术后，使用连接至电磁冲击器(Leica)的3mm凸尖诱导撞伤。撞伤深度设置成距硬脑膜0.95mm，且撞击速度为4.0m/s，持续300毫秒。选择这些损伤参数旨在靶向但不穿透海马区。假手术组动物接受颅骨切开术，但未经历局灶性损伤。在局灶性TBI手术之后，缝合头皮并使动物在设置成37℃的培育室中恢复。动物在显示正常行走和清整行为之后回到其饲养笼。如在整个实验持续时间中监测到的正常行为和体重维持情况所证实，所有动物都完全从手术中恢复。
在损伤后28天(28dpi)之后，根据RAWM测定测试动物(参见上文)。动物在学习测试期间执行12次试验并在记忆测试期间执行4次试验。对学习测试中的最后三次试验和记忆测试中的全部四次试验求平均值以确定学习记忆(学习测试)和长期记忆(记忆测试)。
从行为测试的前一天(27dpi)开始，在学习测试日的每次最终试验的每一天之后(28和29dpi)以及在社交行为测试之前(42dpi，参见下文)，对动物腹膜内注射5mg/kg在含50％PEG-400的蒸馏水中配制的化合物3(n＝10)或媒剂(含50％PEG-400的蒸馏水；对于TBI组，n＝10，且对于假手术组，n＝8)，总计四次注射。当在35dpi测试长期记忆时，不进行注射。
为定量所治疗的小鼠的社交倾向，在Crawley三腔室盒中测量与新同伴小鼠在一起度过的时间(《实验视频杂志(J Vis Exp.)》2011；(48):2473)。使治疗过的动物自由地探索全部三个空腔室10分钟以适应环境。将社交对小鼠放入在设备一侧的圈养笼中并且治疗过的动物放在相对腔室中，以使小鼠能够自由地探索整个设备，持续10分钟。记录下与先前从未见过的动物在一起度过的时间。将治疗过的小鼠与在圈养笼周围3-5cm区域中受试小鼠的圈养笼或伸展的身体之间的直接接触记为有效接触。
在TBI之后小鼠的学习记忆和长期记忆分别显示于图7A和7B中。与媒剂治疗的动物(正方形)相比较，化合物3治疗的动物(三角形)在训练过程中出现的错误明显较少(图7A)，并且当在训练之后7天(35dpi)测试记忆时，观察到类似倾向(图7B)。
社交行为结果显示于图7C中。与来自假手术组的媒剂治疗的动物相比较，媒剂治疗的TBI损伤动物在隔室中与新动物在一起度过的时间明显较少，指示社交能力减退。值得关注的是，化合物3治疗的TBI损伤动物与新小鼠在一起度过的时间明显较长，与来自假手术组的动物类似，指示正常的社交能力、社交动机和归属。个别值和平均值±SEM显示于图7C中。统计分析是使用GraphPad Prism软件执行并且利用t检验评估显著差异(*<0.05，**<0.01，且***<0.001)。
实例B7-空腹诱导的肌肉萎缩
使用从饲养室Fundación Ciencia&Vida Chile(智利圣地亚哥(Santiago,Chile))获得的八周龄野生型雄性Balb/c小鼠。在维持于25℃和12小时:12小时亮:暗循环的房间中，将小鼠圈养于独立塑料笼中。
在空腹程序之前二十四小时以及2天的空腹程序期间，动物通过饲喂管(15号)经口施用媒剂(含50％聚乙二醇400(Sigma-Aldrich P3265)的蒸馏水)或10mg/kg在媒剂溶液中配制的化合物3。
空腹2天之后，将动物处死并从两个后肢取出肌肉。任意进食和进水的小鼠用作对照。
对于体内测量蛋白质合成，在200μL体积的PBS中制备每克体重0.04μmol嘌呤霉素(Sigma-Aldrich,P8833)，随后在肌肉收集之前30分钟，通过IP注射将其施用至动物体内。
收集肌肉后，立即将肌肉冷冻于液氮中，接着在-80℃下储存。接着，用T10基础ULTRA-TURRAX(IKa)，在冰冷的溶解缓冲液(Cell Signaling 9803)以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche)中将冷冻的肌肉均质化。将溶解产物超声波处理3分钟并在4℃下，以13,000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定上清液中的蛋白质浓度。将等量的蛋白质装载于SDS-PAGE凝胶上。将蛋白质转移至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。
使用嘌呤霉素(12D10)(Merck Millipore)和β-肌动蛋白(Sigma-Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白质免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。
对于横截面积(CSA)的免疫组织化学分析，将来自对照动物(进食)和空腹动物的肌肉以静止长度个别地浸没于最佳切割温度(OCT)化合物(Tissue-Tek；Sakura)中，并冷冻于用液氮冷却的异戊烷中。用低温恒温器(Leica)获得来自肌肉中间区的横截面(10μm厚)并用嘌呤霉素抗体(12D10)(Merck Millipore)进行免疫染色。使用HRP-聚合物缀合的二次抗体(Biocare Medical,MM620L)，随后二氨基联苯胺底物培育(ImmPACT DAB-Vector、SK-4105)检测CSA中的嘌呤霉素化结构。
在化合物3和媒剂对照存在下空腹肌肉中蛋白质合成的百分比显示于图8A中。蛋白质合成水平针对β-肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于对照小鼠(进食)的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比计算。
用Zeiss Axio Lab.A1显微镜和Axiocam(Zeiss)数码相机观测肌肉纤维CSA。在化合物3存在下CSA中嘌呤霉素的染色情况显示于图8B中。来自对照小鼠(进食)的肌肉切片显示被嘌呤霉素染色的纤维，指示从头蛋白质合成。在媒剂治疗的空腹小鼠中未检测到染色，指示蛋白质合成显著减少。不过，用化合物3治疗的空腹小鼠显示肌肉纤维部分染色，指示蛋白质合成部分恢复，参见图8A。
用化合物3或化合物152治疗的对照动物(进食)和空腹动物的腓肠肌重量分别显示于图9A和图9B中。用化合物3或化合物152治疗的对照动物(进食)或空腹动物的蛋白质合成百分比分别显示于图9C和图9D中。蛋白质合成水平针对β-肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于对照小鼠(进食)的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比计算。用化合物3或化合物152治疗的对照动物(进食)和空腹动物的腓肠肌中肌肉萎缩素-1的表达分别显示于图9E和图9F中。表达水平针对β-肌动蛋白表达归一化并且以这些水平与对照小鼠(进食)的表达水平(对应于1)的比较计算倍数变化。数据显示为个别值和平均值±平均值的标准误差(SEM)。统计分析是使用GraphPad Prism软件执行并且利用t检验评估显著差异(*<0.05，**<0.01，***<0.001)。
用Zeiss Axio Lab.A1显微镜和Axiocam(Zeiss)数码相机观测肌肉纤维CSA。CSA中ATF4的染色情况显示于图9G中。来自用媒剂治疗的空腹小鼠的组织学肌肉切片显示出含有阳性ATF4染色的纤维，指示ISR激活。在用化合物152治疗的对照小鼠(进食)中或空腹小鼠中未检测到染色，指示这些动物的肌肉中ISR路径完全抑制。
实例B8-固定诱发的肌肉萎缩
使用从饲养室Fundación Ciencia&Vida Chile(智利圣地亚哥)获得的八周龄野生型雄性Balb/c小鼠。在维持于25℃和12小时:12小时亮:暗循环的房间中，将小鼠圈养于独立塑料笼中，使其任意地进食。
在固定程序之前二十四小时以及3天的固定程序期间，动物通过饲喂管(15号)经口施用媒剂(含50％聚乙二醇400(Sigma-Aldrich P3265)的蒸馏水)或10mg/kg在媒剂中配制的化合物3。
用放置在肢体上方和下方的塑料棒固定一个后肢并用医用粘性绷带固定。每天监测动物。固定程序仅防止被固定的腿移动。3天后，将动物处死并从两个后肢取出腓肠肌、四头肌和胫前肌，其中对侧的未被固定的腿用作内部对照。
对于体内测量蛋白质合成，在200μL体积的PBS中制备每克体重0.04μmol嘌呤霉素(Sigma-Aldrich,P8833)，随后在肌肉收集之前30分钟，通过腹膜内注射将其施用至动物体内。
收集后，立即将肌肉冷冻于液氮中，接着在-80℃下储存。接着，用T10基础ULTRA-TURRAX(IKa)，在冰冷的溶解缓冲液(Cell Signaling 9803)以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche)中将冷冻的肌肉均质化。将溶解产物超声波处理3分钟并在4℃下，以13,000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定上清液中的蛋白质浓度。将等量的蛋白质装载于SDS-PAGE凝胶上。将蛋白质转移至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。
使用嘌呤霉素(12D10)(Merck Millipore)和β-肌动蛋白(Sigma-Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白质免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。
来自腓肠肌、胫前肌和四头肌的可移动和固定后肢切片中蛋白质合成的百分比分别以平均值±SEM显示于图10A、10B和10C中。统计分析是使用GraphPad Prism软件执行并且利用t检验评估显著差异(*<0.05且**<0.01)。蛋白质合成水平针对β-肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于对照小鼠(媒剂治疗)的可移动肢体中的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比计算。在来自媒剂治疗小鼠的全部三种固定的肌肉中，蛋白质合成显著减少。值得关注的是，来自化合物-3治疗的固定后肢的胫前肌和四头肌中的蛋白质合成完全恢复且腓肠肌中的蛋白质合成部分恢复，表明化合物3可抑制ISR诱导的蛋白质合成阻遏。
对于横截面积(CSA)的免疫组织化学分析，将来自可移动后肢和固定后肢的腓肠肌以静止长度个别地浸没于最佳切割温度(OCT)化合物(Tissue-Tek；Sakura)中，并冷冻于用液氮冷却的异戊烷中。用低温恒温器(Leica)获得来自肌肉中间区的横截面(10μm厚)并用ATF4抗体(Abcam)进行免疫染色。使用HRP-聚合物缀合的二次抗体(Biocare Medical,MM620L)，随后二氨基联苯胺底物培育(ImmPACT DAB-Vector、SK-4105)检测CSA中的嘌呤霉素化结构。
用Zeiss Axio Lab.A1显微镜和Axiocam(Zeiss)数码相机观测肌肉纤维CSA。CSA中ATF4的染色情况显示于图10D中。来自固定后肢的组织学肌肉切片显示出被ATF4染色的纤维，指示ISR激活。正如预期，ISR路径激活与固定肌肉中蛋白质合成减少之间存在较强相关性。
实例B9-恶病质诱发的肌肉萎缩
使用从饲养室Fundación Ciencia&Vida Chile(智利圣地亚哥)获得的六周龄野生型雄性Balb/c小鼠。在维持于25℃和12小时:12小时亮:暗循环的房间中，将小鼠圈养于独立塑料笼中。
如所描述(《自然-通讯(Nat Commun.)》,2012年6月12日；3:896)，将1×106个CT26结肠癌细胞系(ATCC#CRL-2638，弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,VA)的ATCC)皮下注射于每只动物的右下侧腹中以诱导恶病质诱发的肌肉萎缩。使用未被注射的动物作为对照。在注射肿瘤细胞后第6天，将动物随机分成两组，并通过每天经口管饲，用10mg/kg在含50％聚乙二醇(PEG-400)的蒸馏水中配制的化合物3或用媒剂(含50％PEG-400的蒸馏水)治疗，持续13天。
对于体内测量蛋白质合成，在研究结束之前30分钟，以200μL体积的PBS向动物腹膜内注射每克体重0.04μmol嘌呤霉素(Sigma-Aldrich,P8833)。在每日给药13天之后，将动物处死，从两个后肢解剖出腓肠肌、四头肌和胫前肌并称重以评估肌肉萎缩情况。
收集后，立即将肌肉冷冻于液氮中，接着在-80℃下储存。接着，用T10基础ULTRA-TURRAX(IKa)，在冰冷的溶解缓冲液(Cell Signaling 9803)以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche)中将冷冻的肌肉均质化。将溶解产物超声波处理3分钟并在4℃下，以13,000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定上清液中的蛋白质浓度。将等量的蛋白质装载于SDS-PAGE凝胶上。将蛋白质转移至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。
使用嘌呤霉素(12D10)(Merck Millipore)和β-肌动蛋白(Sigma-Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白质免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。
注射CT26肿瘤细胞并用媒剂或化合物3治疗的动物的腓肠肌、四头肌和胫前肌重量分别显示于图11A、11B和11C中。化合物3治疗阻止了CT26诱导的肌肉重量减轻。
注射CT26肿瘤细胞并用媒剂或化合物3治疗的动物的腓肠肌、四头肌和胫前肌中蛋白质合成的百分比分别显示于图11D、11E和11F中。蛋白质合成水平针对β-肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于对照小鼠的肌肉切片中的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比计算。数据显示为个别值和平均值±平均值的标准误差(SEM)。统计分析是使用GraphPad Prism软件执行并且利用t检验评估显著差异(*<0.05)。相较于媒剂治疗的注射肿瘤的动物，用化合物3治疗肿瘤诱发的肌肉消瘦动物使四头肌和胫前肌中的蛋白质合成明显增加。
实例B10-肿瘤生长和密度模型
使用从饲养室Fundación Ciencia&Vida Chile(智利圣地亚哥)获得的六周龄野生型雄性Balb/c小鼠。在维持于25℃和12小时:12小时亮:暗循环的房间中，将小鼠圈养于独立塑料笼中。
如所描述(《自然通讯》,2012年6月12日；3:896)，将1×106个CT26结肠癌细胞系(ATCC#CRL-2638,弗吉尼亚州马纳萨斯的ATCC)皮下注射至每只动物的右下侧腹中。使用未被注射的动物作为对照。在注射肿瘤细胞后第6天，平均肿瘤体积是约100mm3，对动物称重并随机分成两组，并通过每天经口管饲，用10mg/kg在含50％聚乙二醇(PEG-400)的蒸馏水中配制的化合物3或用媒剂(含50％PEG-400的蒸馏水)治疗，持续13天。
在研究结束时，用数字测径规测量肿瘤并用下式计算肿瘤体积，以mm3表示：
肿瘤体积(mm3)＝(a×b2)/2
其中“a”是最大垂直直径且“b”是最小直径。接着，将动物处死并提取出肿瘤，并称重。每只动物的肿瘤的体积和重量分别显示于图12A和12B中。每只动物的肿瘤密度是以重量/体积比率计算并显示于图12C中。条柱表示平均值±SEM。统计分析是使用GraphPadPrism软件执行并且利用t检验评估显著差异(*<0.05)。
如图12A-12C中所示，化合物3不会减小肿瘤体积，但明显减小肿瘤密度，表明用ISR抑制剂化合物治疗可使肿瘤变得不太致密，并因此使一些肿瘤定向疗法，如检查点抑制剂、过继性细胞转移、增强免疫系统的单克隆抗体或细胞因子更易接近。
实例B11-用无细胞系统进行的蛋白质合成
使用单步骤人体外蛋白质表达试剂盒，基于HeLa细胞溶解产物(ThermoFisherScientific)评价绿色荧光蛋白(GFP)的表达。在冰中将试剂盒中的HeLa溶解产物、辅助蛋白、反应混合物和pCFE-GFP质粒解冻。在室温下，在96孔光学板中通过添加12.5μL HeLa溶解产物、2.5μL辅助蛋白、5μL反应混合物、1μg pCFE-GFP质粒以及含1μM测试化合物的5μL蒸馏水或作为GFP基础表达的5μL蒸馏水(媒剂)制备反应物。使用含dH2O的孔代替pCFE-GFP质粒作为该反应物的基础自体荧光。所有反应都一式两份进行。在6小时处理期间，利用多模式微板读数仪(Synergy-4；Biotek)并用485/20和528/20激发和发射滤光片以15分钟时间间隔捕捉荧光来测量荧光强度。
由化合物152或153或者媒剂处理的无细胞表达系统得到的GFP的相对荧光强度(RFU)显示于图13A中。在6小时的时候GFP的RFU比较显示于图13B中。相较于仅使用试剂盒试剂获得的表达，将化合物152或153添加至试剂盒的反应混合物中使GFP的表达增加并因此使其荧光增加多达4倍。
实例B12-用基于酵母细胞的测定法分析蛋白质合成
使用在甲醇诱导型启动子(pAOX-PLC)或组成型启动子(pGAP-PLC)控制下稳定表达磷脂酶C蛋白(PLC)的两个GS115H毕赤酵母菌株评估PLC的分泌水平和其酶活性。将pAOX-PLC和pGAP-PLC酵母单个菌落接种于2ml YPD(1％酵母提取物、2％蛋白胨、2％葡萄糖)中并在30℃下，使其在以250rpm振荡的恒温箱中的24孔深孔微孔板中生长16-18小时。在2mlYPM(1％酵母提取物、2％蛋白胨、100mM pH 6的磷酸盐缓冲液和0.5％甲醇)中或2ml含有10μM化合物152的YPM中将这些培养物稀释至OD600＝1以诱导基因表达并在以250rpm振荡的恒温箱中，在30℃下培育。每24小时添加甲醇以便维持0.5％的甲醇浓度。不含化合物152的条件用作对照，用于PLC的基础分泌和随后活性评估。在诱导72小时之后，通过离心收集细胞并通过SDS-PAGE和PLC活性分析上清液中的蛋白质表达。
用含0.1％考马斯蓝(Coomassie Blue)R250的10％乙酸、50％甲醇和40％H2O对凝胶染色，保持20分钟。接着，用10％乙酸、50％甲醇和40％dH2O洗涤染色的凝胶两次，保持2小时，直至考马斯蓝背景接近透明。在凝胶成像系统中获取凝胶的照片。在化合物152存在或不存在下pAOX-PLC或pGAP-PLC菌株中PLC的分泌情况在图14A和14B中以箭头显示。在化合物152处理下PLC的分泌情况一式两份示出。
在96孔微孔板中，使用1mM O-(4-硝基苯基磷酰基)胆碱作为底物测量PLC活性。该测定法是在50℃下于96孔微孔板中，通过培育10μL培养物上清液、10μL的100mM NPPC和80μL的250mM HEPES pH 7、60％山梨糖醇、0.1mM ZnCl2进行。在50℃下，在Synergy HT微板读数仪(Biotek)中每30秒监测在405nm下的吸光度，持续1小时。1个PLC单位定义为每分钟释放1nmol对硝基苯酚的酶量。在化合物152存在或不存在下由pAOX-PLC或pGAP-PLC菌株分泌的PLC的活性分别以平均值±SEM显示于图14C和14D中。倍数变化是以所述活性与未处理酵母的活性水平的比较来计算。统计分析是使用GraphPad Prism软件执行并且利用t检验评估显著差异(*<0.05)。
结果显示，用ISR抑制剂化合物处理使基于细胞的系统中异源蛋白质的合成以及其分泌增加。此外，如图14C和14D中所示，过表达的蛋白质的活性在这些条件期间也增加。
实例B13-用基于CHO细胞的测定法分析蛋白质合成
在37℃和5％CO2下，将CHO细胞维持在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM中。在达到80％汇合之后，将细胞剥离并接种于6孔板上的完全培养基中，使其恢复48小时。接着，用PBS洗涤细胞三次并用1mL不含FBS的培养基中1μM、5μM或10μM的化合物152和153处理24小时。用0.1％DMSO处理用作对照(媒剂)。在处理24小时之后，提取含有分泌蛋白的上清液(SN)并将蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche)添加至每份样品中。将SN以2,000g离心10分钟以丢弃任何细胞碎片，并通过混合孔将900μL SN和400μL甲醇转移至空的微管中。将200μL氯仿添加至混合物中，接着将样品以14,000g离心2分钟。通过用移液管移取来丢弃顶部水层，并藉由混合孔，将400μL甲醇添加至每份样品中。接着，将样品以17,000g离心8分钟，并在不干扰蛋白质团粒的情况下，通过用移液管移取来丢弃甲醇。使样品在室温下干燥，并使团粒再悬浮于SDS-PAGE样品缓冲液中。通过SDS-PAGE和考马斯染色分析分泌蛋白。用含0.1％考马斯蓝R250的10％乙酸、50％甲醇和40％H2O对凝胶染色，保持20分钟。接着，用10％乙酸、50％甲醇和40％dH2O洗涤染色的凝胶两次，保持2小时，直至考马斯蓝背景接近透明。在凝胶成像系统获取凝胶的照片。
用指定浓度的化合物152或153或者仅用媒剂处理24小时的CHO细胞中的总蛋白质分泌显示于图15A中。来自凝胶的蛋白质谱带的定量是使用ImageJ，通过光密度测定法进行。每种处理中分泌蛋白的百分比显示于图15B中。百分比是以相对于媒剂处理的CHO细胞中的蛋白质分泌水平(对应于100％)的百分比计算。用ISR抑制剂化合物处理在基于细胞的测定法中可增加蛋白质的分泌并且可以在这些系统中用作重组蛋白的增强剂。
通篇的所有参考文献，如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请，都以全文引用的方式并入本文中。
