一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法。
背景技术
癫痫是一种反复发作、病程迁延、突发性大脑功能失调的慢性脑部疾病，临床表现为运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。据WHO统计的数据显示，全球活动性癫痫患者约占世界总人口的8.2‰，其中80％的患者在发展中国家。在我国癫痫病患病率约为3.5‰～4.8‰，终身患病率为7‰。与此同时，每年还有40多万的新发病例，在新发病例中，儿童、青少年的癫痫发病率最高。
左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药，属于吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦与传统抗癫痫药物作用于离子通道或兴奋和/或抑制性神经递质系统不同，它是迄今惟一证实与突触前神经末梢内突触囊泡蛋白SV2A结合的抗癫痫药物。左乙拉西坦与SV2A的结合可抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫发作。左乙拉西坦抗癫痫谱广，可用于治疗各种类型的癫痫。
目前国内已上市的左乙拉西坦制剂大多为片剂，该剂型不仅无法有效满足不同患者的分剂量需求，而且也不利于儿童和吞咽困难的患者服用。口服溶液剂适合儿童患者服用，还可以满足不同患者的分剂量需求。但由于左乙拉西坦原料药味苦，药物含量高，普通方法制得的口服液味道不好，作为需要长期用药的抗癫痫药，这在很大程度上会影响患者，特别是儿童患者的用药顺应性。而且，现有的左乙拉西坦口服液生产过程中，温度控制不当，容易造成原料药有关物质的增长，过滤时滤材使用不当，容易造成活性成分截留，进而降低口服液中有效成分的含量。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦口服溶液，用于解决现有技术中左乙拉西坦口服溶液口感不好、抑菌效果不好等问题。
本发明的另一目的在于提供一种左乙拉西坦口服溶液的制备方法，用于解决现有技术中的生产工艺温度控制不当，容易造成原料药有关物质的增长，滤材使用不当，容易造成活性成分截留等问题。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明一方面提供一种左乙拉西坦口服溶液，每150ml左乙拉西坦口服溶液中包括：左乙拉西坦12～20g，缓冲剂0.1～0.2g，抑菌剂0.3～0.5g，甜味剂45～50g，芳香剂0.1～0.5ml，余量为溶剂。
可选地，所述缓冲剂选自枸橼酸-枸橼酸钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、醋酸-醋酸钠中的至少一种。
可选地，所述抑菌剂选自羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠中的至少一种。
可选地，所述甜味剂选自麦芽糖醇液、甘草酸单铵盐S、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的至少一种。
可选地，所述芳香剂选自葡萄香精、桔子香精、草莓香精中的至少一种。
可选地，所述溶剂包括水和甘油。
可选地，每150ml左乙拉西坦口服溶液中包括：左乙拉西坦12～20g，缓冲剂0.1～0.2g，抑菌剂0.3～0.5g，甜味剂45～50g，芳香剂0.1～0.5ml，甘油30～35g，余量为水。
本发明另一方面提供一种如上所述的左乙拉西坦口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将缓冲剂溶于溶剂中，加热至70～80℃，加入抑菌剂搅拌使其充分溶解，再加入甜味剂搅拌均匀后保温，得药液；
(2)将步骤(1)得到的药液降温至30～40℃，加入左乙拉西坦，搅拌使其完全溶解后，冷却至室温，加入芳香剂，搅拌混合均匀，用溶剂定容至全量后，搅拌均匀后过滤即得左乙拉西坦口服溶液。
可选地，步骤(1)中，保温温度为70～80℃，保温时间为5～10分钟。
可选的，步骤(2)中，过滤时采用聚醚砜材质的滤芯进行过滤，易于生产操作，且不易吸附药液的活性成分。
如上所述，本发明的左乙拉西坦口服溶液及其制备方法，具有以下有益效果：
本发明的左乙拉西坦口服溶液在多种甜味剂作用下具有更好的口感，临床顺应性更高，更加适用于儿童患者。
本发明的左乙拉西坦口服溶液配方抑菌剂含量适宜，且抑菌效果好，安全性高。
本发明的左乙拉西坦口服溶液制备过程中，有升温降温过程，其中降温过程为关键工艺步骤，可避免原料药有关物质(左乙拉西坦酸)的增长；同时，在过滤时采用聚醚砜材质滤芯易于生产操作，且不易吸附药液的活性成分，产品质量稳定且有效性好。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的左乙拉西坦口服溶液及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供一种左乙拉西坦口服溶液，每150ml左乙拉西坦口服溶液中包括：左乙拉西坦12～20g，缓冲剂0.1～0.2g，抑菌剂0.3～0.5g，甜味剂45～50g，芳香剂0.1～0.5ml，余量为溶剂。
其中，缓冲剂选自枸橼酸-枸橼酸钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、醋酸-醋酸钠中的至少一种。
其中，防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠中的至少一种。
其中，甜味剂选自麦芽糖醇液、甘草酸单铵盐S、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的至少一种。
其中，芳香剂选自葡萄香精、桔子香精、草莓香精中的至少一种。
其中，溶剂包括水和甘油。
进一步地，每150ml左乙拉西坦口服溶液中包括：左乙拉西坦12～20g，缓冲剂0.1～0.2g，防腐剂0.3～0.5g，甜味剂45～50g，芳香剂0.1～0.5ml，甘油30～35g，余量为水。
本发明的左乙拉西坦口服溶液配方的有益效果在于：
本发明的左乙拉西坦口服溶液在多种甜味剂作用下具有更好的口感，临床顺应性更高，更加适用于儿童患者。
本发明的左乙拉西坦口服溶液配方抑菌剂含量适宜，且抑菌效果好，安全性高。
本发明还提供一种如上所述的左乙拉西坦口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
(1)在配液罐中加入部分溶剂，将缓冲剂溶于溶剂中，加热至70～80℃，加入防腐剂搅拌使其充分溶解，再加入甜味剂，搅拌均匀后在70～80℃保温5～10分钟，得药液；
(2)将步骤(1)得到的药液降温至30～40℃，加入左乙拉西坦，搅拌使其完全溶解后，冷却至室温，加入芳香剂，搅拌混合均匀，用溶剂定容至全量后，搅拌均匀，用聚醚砜滤芯进行过滤，即得左乙拉西坦口服溶液。
本发明的左乙拉西坦口服溶液的制备方法的有益效果在于：
本发明的左乙拉西坦口服溶液制备过程中，有升温降温过程，其中降温过程为关键工艺步骤，可避免原料药有关物质(左乙拉西坦酸)的增长，产品质量稳定且有效性好。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1-4
实施例1-4分别提供一种左乙拉西坦口服溶液，150ml左乙拉西坦口服溶液的配方如下：
表1实施例1-4中的左乙拉西坦口服溶液配方
实施例1-4中的左乙拉西坦口服溶液的制备方法步骤如下：
(1)在配液罐中加入配方量40％的纯化水，加入枸橼酸、枸橼酸钠搅拌至完全溶解后，加入甘油，搅拌使其混合均匀；
(2)药液加热至80℃，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使其充分溶解，依次加入甘草酸单铵盐S、麦芽糖醇液、乙酰磺胺酸钾，搅拌并在75℃，保温8分钟；
(3)将药液降温至40℃，加入左乙拉西坦，搅拌使其完全溶解后，冷却至室温，加入葡萄香精，搅拌并混合均匀，用剩余的纯化水定容至全量后，持续搅拌。
(4)过滤：经0.8μm聚醚砜滤芯过滤后得到左乙拉西坦口服溶液。
实施例5
实施例5提供一种左乙拉西坦口服溶液，150ml左乙拉西坦口服溶液的配方如下：
表2实施例5中的左乙拉西坦口服溶液配方
实施例5中的左乙拉西坦口服溶液的制备方法步骤如下：
(1)在配液罐中加入配方量40％的纯化水，加入醋酸、醋酸钠调节pH值为5.0，搅拌至完全溶解后，加入甘油，搅拌使其混合均匀；
(2)药液加热至70℃，加入苯甲酸钠，搅拌使其充分溶解，依次加入甘草酸单铵盐S、麦芽糖醇液、乙酰磺胺酸钾，搅拌70℃保温10分钟；
(3)将药液降温至30℃以下，加入左乙拉西坦，搅拌使其完全溶解后，冷却至室温，加入桔子香精，搅拌并混合均匀，用剩余的纯化水定容至全量后，持续搅拌。
(4)过滤：经0.8μm聚醚砜滤芯过滤后得到左乙拉西坦口服溶液。
实施例6
实施例6提供一种左乙拉西坦口服溶液，150ml左乙拉西坦口服溶液的配方如下：
表3实施例6中的左乙拉西坦口服溶液配方
实施例6中的左乙拉西坦口服溶液的制备方法步骤如下：
(1)在配液罐中加入配方量40％的纯化水，加入枸橼酸、枸橼酸钠搅拌至完全溶解后，加入甘油，搅拌使其混合均匀；
(2)药液加热至80℃，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使其充分溶解，依次加入甘草酸单铵盐S、麦芽糖醇液、乙酰磺胺酸钾，搅拌并在80℃保温2小时；
(3)将药液降温至40℃，加入左乙拉西坦，搅拌使其完全溶解后，冷却至室温，加入草莓香精，搅拌并混合均匀，用剩余的纯化水定容至全量后，持续搅拌。
(4)过滤：经0.8μm聚醚砜滤芯过滤后得到左乙拉西坦口服溶液。
实施例7
实施例7提供一种左乙拉西坦口服溶液，其配方组成和制备方法与实施例1一致，不同之处在于，抑菌剂羟苯甲酯和羟苯甲酯的用量均为实施例1的80％。
将实施例1和实施例7的左乙拉西坦口服溶液进行抑菌效力测试，结果如表4和表5所示。
表4实施例7的抑菌效力试验结果
表5实施例1的抑菌效力试验结果
结论：根据以上试验结果并结合口服制剂抑菌效力判断标准，实施例1和实施例7的左乙拉西坦口服液的抑菌效力测定结果均符合《中国药典》2015年版四部通则1121抑菌效力检查法中口服制剂抑菌效力判断标准；且上述测试结果表明，实施例1和实施例7的左乙拉西坦口服液的抑菌效力测试结果一致，说明每150ml左乙拉西坦口服溶液种，抑菌剂羟苯甲酯用量在2.16～2.7mg/ml、羟苯丙酯用量在0.24～0.3mg/ml范围内均能起到良好的抑菌效果。
实施例8
将实施例1步骤(3)中最后得到的药液采用下表中的过滤方式进行过滤处理，考察不同材质过滤材质的过滤效果。
表6不同材质过滤材质的对比考察数据
结论：根据以上试验结果，采用聚醚砜材质滤材过滤，过滤前后样品的含量及有关物质的含量相比无显著变化，而其它材质(混合纤维素酯)滤材则稍有吸附。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
