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含有无可可碱的可可的口服剂型

2021-02-10 14:51:03

含有无可可碱的可可的口服剂型

　　技术领域

　　本发明涉及用于经口给予药物活性成分的剂型，其中通过添加无可可碱的可可来掩盖任何令人不快的味觉。提到的剂型是在口腔和咽腔中释放活性成分的剂型。待掩盖的味觉归因于一种或多种药物活性成分、一种或多种助剂、或药物活性成分(一种或多种)与助剂(一种或多种)的组合。

　　现有技术

　　除了无需咀嚼而吞咽并在胃肠道中释放活性成分的口服药物例如片剂或胶囊之外，还存在可经口给予的剂型，其中含有的活性成分已经在口腔和咽腔中释放，然后被吞咽并在胃肠道中吸收，或者在此之前已经通过口腔粘膜部分或完全吸收。

　　这些剂型特别用于吞咽例如片剂或胶囊的剂型有困难的患者，这可包括老年患者和儿科患者。活性成分已经通过口腔粘膜吸收的剂型另外的优势在于避免肝首过和发生活性成分的代谢。因此防止可能与之相关的降低的治疗效果和提高的副作用。另外，通过口腔粘膜吸收导致与活性成分仅在胃肠道中吸收一次的剂型相比起效更快。这样的剂型特别在癌症患者的治疗时，用于抑制化疗期间的呕吐，和用于戒烟，因为这是特别希望迅速起效的地方。

　　产品和NiQuitin是提供以上提到优势的产品实例。含有阿片类芬太尼的适用口含的膜，在给药后15至30分钟内溶于口腔中，在此期间活性成分可被吸收到口腔粘膜中。将口服膜放在舌上，它在数秒内溶解。活性成分与唾液一起吞咽并在胃肠道中吸收。NiQuitin其为口服摄取的膜，在三分钟内溶于口腔中。活性成分烟碱部分地通过粘膜吸收，在吞咽后部分也通过胃肠道吸收。

　　然而，活性成分在患者的口腔和咽腔中的释放可与出现令人不快的味道有关，这取决于相应的活性成分。几个世纪以来已经知道许多活性成分可具有令人不快的苦的味道(参见Heinrich Hoffmann，Der Struwwelpeter，第一版，1846，第5页：“Und der HerrDoktor sitzt dabei und gibt ihm bittre Arzenei.”)。尤其在儿童中，这降低依从性，并因此降低治疗的成功。但是在癌症患者中，尽管化疗时巨大的疾病负担，但是由于摄取药物时的负面味觉，也可观察到依从性的降低(例如在以上提到的的情况下)。

　　因此，在这些剂型的制剂开发中必须特别注意，以便避免在给药期间可能由药物活性成分(一种或多种)、助剂(一种或多种)或它们的组合引起的令人不快的味觉。

　　然而，对于整体吞咽并在胃肠道中释放含有的活性成分的固体剂型而言，可通过功能性包衣容易确保味道掩盖，所述功能性包衣确保活性成分仅在预期吸收位置处释放，对于应在口腔和咽腔中已经释放活性成分的剂型的挑战大得多。

　　可将之前已知的改善口服药物制剂味道的措施分成以下三组：a)通过认知假象来掩盖：添加甜味剂和香料；b)通过降低游离活性成分分子的浓度来掩盖：形成分子络合物(包括环糊精包合物化合物)，形成离子交换络合物，使用另一种抗衡离子，形成活性成分的非离子形式，在悬浮液中颗粒成膜；c)通过减小受体接触时间来掩盖：提高粘度，使用亲脂性溶媒，形成微粒状溶液(例如悬浮液)。还可以使用这些措施的组合。

　　然而在意图通过口腔粘膜吸收活性成分的剂型情况下，b)和c)中的措施是不可能的，因为它们极大地减小活性成分在口腔和咽腔中的吸收速率。a)中的措施又具有缺点，即甜味水果成分的添加产生过量的甜味，这例如吸引儿童过量地或无意地服用药物。应注意：“一种药物产品不应味道像糖果！”。此外，一些甜味剂例如阿斯巴甜具有苦的余味，这感觉令人不快。许多患者发现味道令人不快的商品中的其它的甜味剂例如乙酰磺胺酸钾不足以抑制令人不快的味道。

　　在口腔中释放活性成分的剂型中用于味道掩盖的现有技术描述于公司Pharmacia的专利申请WO 2004/012702 A1。它公开了迅速起效的剂型，其中通过使用可可粉在口腔中掩盖活性成分西地那非的苦味。除了味道掩盖功能之外，可可粉还充当粘合剂并因此意图为组合物提供令人愉快的表面特性。在公开的制剂实例中使用的可可粉的比例为30-70重量％。然而，除了可可粉之外，制剂还含有阿斯巴甜作为甜味剂，以及香草或胡椒薄荷香味。

　　DE 69505361公开了含有活性成分曲克芦丁、碳酸钙、磷酸钙、精氨酸天冬氨酸、精氨酸谷氨酸、阿莫西林和它们组合的咀嚼片。为了掩盖这些活性成分令人不快的味道，向咀嚼片添加可可粉。除了掩盖味道之外它还具有粘合剂的功能。可可粉相对于片剂的总质量的比例为1至50重量％，优选14至30重量％。在实施例中，比例最终为25至46重量％。制剂还包括一种或多种甜味剂(阿斯巴甜、甘露醇、山梨醇)和各种香料。

　　US 2003/0087937 A1描述含有烟碱的用于经口给予的药物制剂。制剂在口腔中释放活性成分，其在口腔中通过口腔粘膜吸收。通过可可粉的优选量为17-50重量％来掩盖活性成分的苦味。

　　所有这些文献的共同点是其中公开的经口给予制剂具有至少17重量％的可可粉含量，并且可可粉不仅充当味道掩盖剂，而且起粘合剂作用。然而，至少17重量％可可粉的这种高比例严重限制制剂开发。由于这样高比例的味道掩盖剂，制剂开发者设计其它助剂以充分控制剂型的其它性质，特别是释放曲线和稳定性的自由度小。在具有高于15重量％可可粉比例的膜制剂中，例如出现膜的脆性提高，并因此这些不满足法规要求并且不可用作药物。然而，较低量的可可粉不足以充分掩盖负面味觉。

　　因此需要一种剂型，其中通过使用矫味剂来掩盖负面味觉，并且所述矫味剂以没有限制制剂开发，并且可确保剂型的足够稳定性的量存在。

　　发明详述

　　针对以上提到的现有技术的背景，本发明的目的是提供用于经口给予药物活性成分的稳定剂型，其中通过味道掩盖来掩盖由药物活性成分和/或助剂在患者口腔和咽腔中的释放引起的任何令人不快的味觉。

　　令人惊讶地，通过使用无可可碱的可可解决该目的，所述无可可碱的可可掩盖由活性成分(一种或多种)、助剂(一种或多种)或它们的组合产生的令人不快的味道。与之前已知的现有技术相反，以小于15重量％的比例已经实现了味道掩盖，并因此没有不利影响制剂开发。

　　在本发明的另一方面，公开了除了无可可碱的可可之外含有小于5重量％的另一种矫味剂的剂型。

　　在另一方面，本发明涉及制备无可可碱的可可，其可用于减小药品中令人不快的味觉。

　　为了更好地理解，更详细地解释本申请中提及的术语。

　　剂型是其中药物活性成分被应用于治疗用途的制剂。剂型包含以特定方式加工的药物活性成分(一种或多种)和助剂构成的混合物。可根据给药的位置分类不同的剂型。口服剂型通过口服摄取，并且包括例如片剂或胶囊。将这些吞咽并且在胃肠道中释放和吸收含有的药物活性成分。其它口服剂型在口腔和咽腔中就已经释放药物活性成分，在口腔和咽腔中将药物活性成分或者与唾液一起吞咽并在胃肠道中吸收，或者已经通过口腔和咽腔中的粘膜(透粘膜)转化粘液质被吸收。另外，还已知口服剂型导致在两个位置吸收活性成分。

　　已经在口腔和咽腔中释放药物活性成分的固体剂型包括以下：咀嚼片、常规舌下和颊含片、粘膜粘附舌下和颊含片、口腔分散片、口服冻干物(orale lyophilisate)、口腔膜、含锭和含片、口服治疗系统和口香糖。

　　咀嚼片是咬入口中、咀嚼然后吞咽的片剂。它们尤其适合于不能或不想吞咽普通片剂的患者和儿童。

　　常规的舌下和颊含片放置在舌头下(舌下)或牙龈与面颊之间(颊含)。在这里，片剂缓慢溶解并释放它们含有的活性成分。粘膜粘附舌下和颊含片还包括确保膜牢固粘附在期望施用位置的聚合物。

　　口腔分散片与常规的片剂不同在于它们在唾液中非常短的崩解时间。根据欧洲药典(Ph.Eur.)，它们应在3至8分钟内崩解，根据FDA，在至多30秒内崩解。与口服冻干物和膜相反，口腔分散片具有高机械稳定性。

　　口服冻干物还常被称为口服崩解片，由冷冻干燥药物/助剂分散体制备为口服使用的薄片。在与少量的唾液接触时，它们在数秒内崩解并从而释放药物活性成分。含有的药物活性成分通常不意图通过口腔粘膜吸收，而是在胃肠道中吸收。然而，一定量的活性成分还可通过口腔粘膜吸收。冻干物通常施用于舌头下(舌下)或舌头上(舌上)。

　　在口腔膜中，在口腔分散膜(其它同义词是融化膜、薄条、薄片)和粘膜粘附膜之间存在区别。前者是薄的柔性剂型，在口腔中与唾液接触时迅速崩解。在另一方面，粘膜粘附膜粘附在口腔粘膜并在期望的施用位置释放药物活性成分。此外，它们没有立即溶解，而是一定时间段内保持它们的形状和机械强度。

　　含锭和含片通过吮吸连续地释放含有的药物活性成分。

　　口服治疗系统的实例是产品在这个产品中，活性成分柠檬酸芬太尼掺入固着在棒状塑料施药器末端的水溶性粉末压剂中。患者借助施药器在面颊内侧来回移动压剂。压剂溶解并快速释放通过口腔粘膜吸收的芬太尼。

　　其它固体或半固体剂型也是可能的，例如含活性成分的凝胶，其口服摄入并在口腔和咽腔中释放药物活性成分。在口香糖中，含有的药物活性成分通过咀嚼释放并然后通过口腔粘膜吸收。

　　药物活性成分定义为剂型中负责其治疗效果的药理学活性成分。

　　助剂没有治疗效果并且是必要的，使得将活性成分加工成药物形式，给药并被身体吸收。在药物中使用的各种助剂根据它们的功能分类；这样的助剂类别的实例是崩解剂、粘合剂、溶剂、填料、乳化剂、增溶剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂和成膜剂。

　　矫味剂或同义使用的味道掩盖剂是通过掩盖或遮盖令人不快的味道来改善剂型味道的助剂。它们包括例如甜味剂和香料。甜味剂又分为糖、糖替代物和增甜剂。糖替代物包括例如糖醇类葡萄糖醇、甘露醇、麦芽糖醇和木糖醇以及果糖。其中增甜剂包括蔗糖、安赛蜜-K、环己氨基磺酸钠、甘草甜素、阿斯巴甜、甘素、糖精、甜菊苷、柚皮苷二氢查尔酮、阿斯巴甜-安赛蜜盐、三氯蔗糖、莫内林、索马甜、新橙皮苷二氢查尔酮和纽甜。

　　还使用芳香油作为矫味剂。芳香油包括亲脂性、挥发性植物成分，例如胡椒薄荷油、薰衣草油和甘菊油。还使用薄荷醇(胡椒薄荷油的成分)作为矫味剂。

　　香料的实例是天然或合成生产的具有以下味道的气味物质和精油：薄荷、柠檬、橙、胡椒薄荷、桉树、苹果、樱桃、草莓、菠萝、焦糖、蜜饯、蜂蜜、水果沙拉、橙、橘子、覆盆子、椰子、可可、香草、茴香、香叶醇、杏仁、蜂蜜、甘草或它们的混合物。

　　味觉是可单独区分的。原则上，在五种基本味道之间进行区分：甜、咸、鲜、酸、和苦。然而大体上，后两个尤其感觉令人不快，但是其它的也可以感觉为令人不快的程度出现，因此应避免。

　　已知以下是味道令人不快的活性成分：

　　对乙酰氨基酚、加蛇麻酮、阿戈美拉汀、沙丁胺醇、阿尔维林、阿米替林、阿莫西林、硫酸安非他明、苦杏仁苷D、阿朴吗啡、精氨酸天冬氨酸、精氨酸谷氨酸、青蒿素、阿司匹林、阿托伐他汀、阿托品、咪唑硫嘌呤、巴比妥酸盐(异戊巴比妥、环巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥)、苯甲醛、苯甲酰胺、苯偶姻、马钱子碱、咖啡因、碳酸钙、磷酸钙、己内酰胺、卡立普多、卡黎灵、儿茶酸、西替利嗪、奎尼丁、奎宁、利眠宁、氯己定、氯喹、扑尔敏、氯丙嗪、桂麻黄碱、辛可宁、克拉霉素、氯丁替诺、氯胺烟酸、可达明、可待因、秋水仙碱、环己酰亚胺、去铁酮、度冷丁、地塞米松、右美沙芬、双氯芬酸、苯海拉明、苯妥英、多佐胺、多塞平、吡苯甲乙胺、依那普利、肾上腺素、红霉素、法卡林二醇、法莫替丁、柠檬酸芬太尼、格列美脲、愈创甘油醚、氟哌啶醇、皮质醇、布洛芬、利多卡因、林可霉素、复方苯乙哌啶、洛哌丁胺、蛇麻酮、乙酰甲胆硷、美沙酮、6-甲基-2-硫尿嘧啶、双氯苯咪唑、盐酸吗啡、苯甲酸钠、新斯的明、烟碱、奥美拉唑、昂丹司琼、邻甲苯海拉明、泮托拉唑、罂粟碱、吡嘧司特、青霉素、过氧化物、非那西丁、吩噻嗪、苯妥英、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、丙基硫氧嘧啶、盐酸伪麻黄碱、利扎曲坦、水杨酰胺、水杨酸、水杨酰水杨酸、枸橼酸西地那非、链霉素、氨磺酰、特非那定、托吡酯、曲马多、曲匹地尔、三甲双酮、三甲氧苄二氨嘧啶、曲克芦丁、丙缬草酰胺、维生素(硫胺)、华法林、和它们的盐。

　　此外，已知用作药物活性成分的以下天然成分具有令人不快的味道：

　　熊果苷、香豆素、葫芦素B、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、哈尔满、堆心菊内酯、水杨醛葡糖苷、葎草酮、羽扇豆宁、诺斯卡品、小白菊内酯、苦毒宁、牛磺酸。

　　已知以下助剂具有令人不快的味道：

　　安赛蜜-K、硫酸镁、聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80)、糖精。

　　本文未列出的其它药物活性成分和助剂也可导致主观感觉令人不快的味道。

　　可可应理解为意指由可可树的经加工的种子获得的并且用作生产巧克力和巧克力产品和可可饮料的原料的精细研磨产品。当收获可可果时，从树上切下完全成熟的果实。可可种子与果肉一起从壳中除去，并进行数天的发酵过程。在发酵期间，发生各种水解和酶促反应，这对于可可豆的品质，尤其是可可香味是重要的。环境氧的进入使存在的多酚氧化和聚合，从而产生缩合的单宁酸和造成可可的褐色的缩合鞣质。在阳光下或干燥器中干燥发酵的豆子至水含量为<8％并且不含外来物质。随后的烘烤期间，水含量降低至2.5-3％。去除了乙酸、乙酸酯和其它不期望的芳香成分并且减小微生物负载。在冷却之后，将烘烤的豆子破碎成可可颗粒，并去除壳和芽根。然后将可可粒压碎并研磨以产生均匀的、可流动的可可块。然后可在碱性条件下分解破碎的可可粒。分解引起淀粉溶胀，酸性组分被中合，以及细胞结构变松。如此分解的可可块正如普通的可可块一样含有52-58％可可脂。或者，进行可可块或可可滤饼的碱性分解。为了由可可块生产可可粉，在高压下挤压部分脂肪。然后将产生的石头硬的可可滤饼研磨成可可粉。根据德国可可和巧克力产品法规(Kakaoverordnung KakaoV 2003)，根据脂肪含量，至少20％可可脂含量的可可粉与相对于干物质小于20％可可脂含量的重度脱油或低脂肪可可粉之间存在区别。

　　可可碱是化合物3,7-二甲基黄嘌呤-3,7-二氢-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6二酮，并且是可可的主要生物碱。与可可中含有的多酚和在烘烤处理期间产生的哌嗪二酮一起，可可碱是造成可可通常的苦味的原因。在可可豆中，可可碱以1.0-2.5重量％的程度存在，在可可粉中以1.4-3.0重量％的程度存在，并且在可可壳中以1.3-2.1重量％的程度存在。

　　与纯的可可碱相比，可可仅产生有趣的苦的味觉。这是由以下事实所致，可可中的其它成分掩盖了可可碱的苦味。在本专利申请的上下文中，无可可碱的可可应理解为是其中已经通过萃取去除了至少80％，优选至少90％，最优选至少95％的天然含有的可可碱的可可。如果原料(可可豆、可可壳或可可粉)的可可碱含量在1-3重量％范围内，这导致可可碱含量为至多0.6重量％，优选至多0.3重量％，尤其优选至多0.15重量％的无可可碱的可可。

　　可使用石灰乳实现从可可粉、可可豆或可可壳萃取可可碱。或者，还可从以上提到的原料使用超临界二氧化碳(CO2)萃取可可碱。

　　无可可碱的可可含有小于0.6重量％、优选小于0.3重量％、尤其优选小于0.15重量％比例的可可碱。

　　可可含有小于0.6重量％、优选小于0.3重量％、尤其优选小于0.15重量％比例的可可碱。

　　根据本发明的实施方案，口服剂型特征在于无可可碱的可可含有小于0.6重量％的可可碱，优选小于0.3重量％的可可碱，尤其优选小于0.15重量％的可可碱。

　　实施例

　　实施例1

　　制备无可可碱的可可

　　内部体积大约6l的6个管每个装有大约1kg可可豆(或者还可使用可可粉或可可壳)。在每个情况下，在前两管的豆子中每管倒入3.5l的饮用水和来自100g生石灰的石灰乳，并且用玻璃棒充分搅拌混合物并在12小时静置时间之后过滤。在50l圆底烧瓶中合并滤液。残余物返回管1和2，在管1和2中它们每个与3.5l的水再次混合，但是石灰乳减少至10g生石灰/管。用玻璃棒再次充分搅拌混合物并在12小时的静置时间之后过滤。将滤液倒入50l烧瓶。残余物再次返回管1和2，并将每个与3.5l的水再次混合，并且每个管使用减少至10g生石灰的石灰乳。将合并的滤液转移至管3和4中的新鲜豆子，其与由100g生石灰/管制成的石灰乳混合，搅拌，并在12小时的静置时间之后过滤。继续对管5和6萃取可可碱。在第一萃取中，每个管总是使用3.5l的饮用水和来自100g生石灰的石灰乳，但是在第二和第三萃取中每个管使用3.5l的饮用水和来自10g生石灰的石灰乳。

　　合并所有滤渣并干燥以防止霉菌形成。

　　这产生大约40l的棕色溶液，其除了树脂和紫色染料之外还含有水溶性的可可酸钙。在真空下将该溶液浓缩至大约1l。然后，添加1N盐酸直至达到约8的pH值。

　　从钢瓶或碳酸桶引入二氧化碳气体，直至浅黄色的可可碱从溶液中完全沉淀。在12小时之后，吸滤，并将以上提到的滤渣即无可可碱的可可豆与滤液合并，然后在真空中浓缩直至干燥。

　　在干燥之后，在交叉搅拌研磨机中粉碎豆子。获得无可可碱的可可，将其用于进一步实验。

　　实施例2

　　制备无可可碱的可可(替代方法)

　　将100g的来自公司Caelo,Ch.-B.:14096914的商用可可壳(或者可使用可可豆或可可粉)在310g10％氧化钙悬浮液和300g水中悬浮并静置过夜。在抽吸并用少量水洗涤之后，将残余物悬浮在100g10％氧化钙悬浮液和600g水中并静置过夜。再次抽吸并将残余物在500g的水中悬浮。在抽吸之后残余物具有明显的氧化钙或氢氧化钙的白色涂层。由此将残余物在100g浓HCl和500g水中悬浮，抽吸并用水洗涤直至滤液为pH中性。残余物为棕色且没有白色涂层。在100-120℃下的循环空气干燥箱中干燥残余物。一部分在在咖啡研磨机中研磨。

　　在最初三个滤液中，可通过薄层色谱法(流动相：二氯甲烷：乙醇：乙酸88:10:2，板：硅胶60F254；检测：UV)检测可可碱。

　　实施例3(具有活性成分昂丹司琼的比较例)

　　制备具有不同可可比例的不同膜制剂。然后通过一组受试者评价所制备口腔膜的味道。除了添加可可之外，制剂对应于其中在WO 2008/040534(第29页表1)中公开的商品的制剂。