一种喹唑酮类化合物及其抗肿瘤应用
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤作用的化合物，属于抗肿瘤药学技术领域。
背景技术
癌症严重危害着全世界人类健康，每年导致数百万人死亡。在我国，随着近年来人口数量的增加以及环境的变化，恶性肿瘤越发严重，危害着人民健康。随着目前癌症的死亡率增加，该类重大疾病越来越受到重视。随着药物化学、药理学等学科的发展，小分子药物是治疗肿瘤的有效方法之一，抗肿瘤小分子药物近年来被不断发现和报道。
本发明公开一种抗肿瘤化合物，对人肝癌细胞(Hep-G2)，人乳腺癌细胞(MCF-7)的增长具有抑制作用，对于开发抗乳腺癌和抗肝癌的治疗药物具有重要意义。
发明内容
本发明涉及一种喹唑酮类化合物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供所述的喹唑酮类化合物及其药学上可接受的盐。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤类型为乳腺癌和肝癌。
附图说明：
图1为抗肿瘤化合物(1μM浓度下)对两种肿瘤细胞的抑制率。
具体实施方式
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供一种喹唑酮类化合物，其结构如下式I所示：
制备本发明所述的化合物的反应如下所示：
该化合物合成如下：
制备中间体1，将间苯二酚(40mmol)溶解于40ml 70％的硫酸中，加入乙酰乙酸乙酯(15mmol)，在室温下搅拌反应混合物，直到TLC监测显示间苯二酚已反应完毕。将混合物倒入150ml冷水中，有沉淀析出，过滤沉淀物并在室温下干燥，得到呈淡黄色固体如式I所示，产率95％。
制备中间体2，将中间体1(5.0mmol)与适当量的二溴烷烃(35mmol)和无水K2CO3(10mmol)加入到在丁酮(25mL)溶液中，混合物在80℃下回流搅拌过夜。反应完毕冷却体系，有沉淀，过滤反应混合物，并在减压下蒸发滤液。以乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)为洗脱剂，通过硅胶层析纯化得到得到中间体2，产率62％。
制备中间体3，将中间体2(5.0mmol)与对羟基苯甲醛类似物(5.0mmol)和无水CS2CO3(10mmol)在DMF(15mL)中溶解，反应混合物在80℃下回流搅拌6-8h，冷却后过滤反应混合物，加入50mL水，用二氯甲烷(50ml)萃取三次，将混合的有机物用无水Na2SO4干燥并浓缩得到粗产品。以乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)为洗脱剂，通过硅胶层析纯化得到中间体3，呈灰白色固体，产率55％。
制备化合物1，将2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.61mmol)分别与中间体III(0.61mmol)溶于DMAc(10mL)中，并加入亚硫酸氢钠(0.74mmol)，PTSA(0.15mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16-20h。向反应中加入水(80ml)，过滤收集沉淀的固体，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)纯化该固体，得到化合物1，呈灰白色固体，产率40％。
反应式为：
化合物1，灰白色固体，产率40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：11.80(1H，brs)，7.88(2H，s)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，6.73(1H，d，J＝2.2Hz)，6.50(1H，d，J＝2.2Hz)，6.20(1H，s)，4.34(2H，t，J＝6.0Hz)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，3.88(3H，s)，3.84(3H，s)，2.40(3H，s)，2.27(6H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：164.7，162.0，161.4，160.6，160.1，158.6，155.2，153.8，153.6，152.9，131.1，130.9，130.9，128.7，128.7，127.8，126.9，113.6，112.8，111.6，105.1，101.6，98.0，68.6，65.3，56.4，56.1，29.8，18.6，16.4；HR-ESI-MS[M+H]+：m/z529.1975。
实验证明，采用MTT法测试了化合物对人肝癌细胞Hep-G2、人乳腺癌细胞MCF-7的抑制作用(图1)。与文献报道的其他抗制备抗肿瘤药物相比，具有简单易得，活性显著的优势。
本发明涉及的化合物对抑制肝癌细胞和乳腺癌细胞增殖具有抑制作用，为抗肝癌和乳腺癌的药物开发提供了新方法。
