认知功能提高剂
技术领域
本发明涉及使脑功能特别是使认知功能提高的认知功能提高剂。
背景技术
从儿童乃至成人的广范围群体均期望在各种场景下提高学习能力。以往对提高学习能力的组合物进行了研究(参照日本特开2007-246404号公报)。
作为使学习能力提高的脑功能，可列举认知功能以及信息处理能力。
发明人为了提高学习能力，对提高认知功能以及信息处理能力的新型的认知功能提高剂进行了锐意研究。
本公开的一个方面期望提供一种新型的认知功能提高剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007-246404号公报
发明内容
本公开的一个方面涉及一种含有6-甲基亚磺酰基己基异硫氰酸酯的认知功能提高剂。
本公开的另一个方面涉及一种含有山嵛菜提取物的认知功能提高剂。
具体实施方式
本公开的实施方式的认知功能提高剂含有6-甲基亚磺酰基己基异硫氰酸酯(6-Methylsulfinyhexyl%20isothiocyanate)(简称：6-MSITC)。
本公开所使用的6-MSITC可以通过化学合成法获取，也可以是从植物提取精炼而成的6-MSITC。作为所述植物可列举例如：
藜木科(Bataceae)、十字花科(Brassicaceae)、伯乐树科(Bretschneideraceae)、山柑科(Capparaceae)、番木瓜科(Caricaceae)、大戟科(Euphorbiaceae)、环蕊科(Gyrostemonaceae)、池花科(Limnanthaceae)、辣木科(Moringaceae)、瘤药树科(Pentadiplandraceae)、商陆科(Phytolaccaceae)、海桐科(Pittosporaceae)、木犀草科(Resedaceae)、刺茉莉科(Salvadoraceae)、烈味三叶草科(Tovariaceae)、旱金莲科(Tropaeolaceae)的植物等。具体而言，可列举例如：山嵛菜(Wasabia%20japonica)[别称：山葵]、西洋山嵛菜(Armoracia%20rusticana)[别称：西洋山葵]、白楔(Batis%20maritima)、芥菜(Brassica%20juncea)、花椰菜(Brassica%20oleracea%20var.italica)、拟南芥(Arabidopsisthaliana)、荠菜(Capsella%20bursa-pastoris)、豆瓣菜(Nasturtium%20officinale)、伯乐树属(Bretschneidera%20sinensis)、续随子(Capparis%20spinosa)、番木瓜(Carica%20papaya)、Drypetes%20roxburghii(中文名不详)；Putranjiva%20roxburghii(中文名不详)、Tersoniabrevipes(中文名称不详)、荷包蛋花(Limnanthes%20douglasii)、辣木(Moringa%20oleifera)、Pentadiplandra%20brazzeana(中文名不详)、垂序商陆(Phytolacca%20americana)、Bursarisspinosevar.incana(中文名不详)、白木犀草(Reseda%20alba)、山柑藤(Salvadorapersica)、芹味草(Tovaria%20pendula)、旱金莲(Tropaeolum%20majus)等。不过，本公开可使用的6-MSITC不限于从上述植物获取，也可以将所有含6-MSITC的天然资源作为原料而加以使用。
作为6-MSITC的提取精炼方法，可列举例如从作为十字花科植物的山嵛菜或西洋山嵛菜中提取6-MSITC的方法等。该提取方法的详情已被日本专利3919489号公报公开。
6-MSITC可以从山嵛菜中提取，或者也可以由山嵛菜合成。以下对6-MSITC的化学合成法进行详细说明。
原理上依照Kjaer等方法(Kjaer等，Acta%20chem..Scand.,11,1298,1957)。使用6-氯己醇，并与CH3-SNa回流以制得6-甲硫基己醇。对其作用氯化亚砜(SOCl2)，以制得6-氯己基甲基硫化物。接下来利用盖布瑞尔法，通过酞酰亚胺钾盐导入氨基，以生成N-(6-甲硫基己基)-邻苯二甲酰亚胺。向其中添加水合肼并回流，以制得6-甲硫基己基胺，之后作用硫代羰基氯化物，以制得6-甲硫基己基异硫氰酸酯。
此外，利用间氯过氧苯甲酸氧化所制得的6-甲硫基己基异硫氰酸酯中的甲硫基，以制得6-甲基亚磺酰基己基异硫氰酸酯(6-MSITC)(Morimitsu%20et.al.,J.Biol.Chem.,277,3456,2002)。
本公开的认知功能提高剂可以使用山嵛菜提取物。山嵛菜提取物可以含有6-MSITC。
在考虑患者的年龄、性別、体重、用法、用量等的前提下确定本公开的认知功能提高剂的施用量。作为用法，可列举口服施用等。当口服施用时，认知功能提高剂中的6-MSITC的每日的施用量可以是0.01mg/日～10mg/日，优选0.05mg/日～5.0mg/日，尤其优选0.1mg/日～1mg/日。
当使用山嵛菜提取物作为认知功能提高剂时，可以以山嵛菜提取物中的6-MSTIC的每日的施用量为0.01mg/日～10mg/日的方式来摄取山嵛菜提取物。
本公开的认知功能提高剂可以包含在食品、化妆品、准药品、或功能性标识食品/特定保健用食品中。
本公开的食品可以含有认知功能提高剂。本公开的化妆品可以含有认知功能提高剂。本公开的准药品可以含有认知功能提高剂。
含有本公开的认知功能提高剂的食品的形态为任意形态，没有限定。作为具体的食品的形态可列举例如一般食品、一般饮用品、营养补充品、健康食品、功能性标识食品、特定保健用食品等保健功能食品以及特殊用途食品、软性饮料、茶类饮料、保健饮料、诸如葡萄酒等酒精饮料、糕点、米饭类、面包类、面条类、副食类、调料等。
含有本公开的认知功能提高剂的化妆品以及准药品形态为任意形态，并无限定。具体而言，作为化妆品以及准药品，可以列举例如：内用外用剂、化妆水、乳液、乳霜、软膏、涂敷剂、皮肤清洁剂、洗发精、润发精、入浴剂等。
此外，含有本公开的认知功能提高剂的化妆品以及准药品的剂型并无限定。具体而言，作为化妆品以及准药品的剂型，可以列举例如：胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂、液体剂、乳液剂、乳霜剂、凝胶剂、软膏剂、膜剂、摩丝等。
本公开的认知功能提高剂除了作为主要成分的6-MSITC之外，在无损本公开的效果的范围内，可根据需要适当配合通常用于食品、化妆品以及准药品的各种任意成分作为副成分。
【实施例】
制备以下受验物质，并调查对人施用该受验物质时对脑功能产生的影响。
(1)受验物质的制备
受验物质为样本1以及参照样本1。样本1中包含：含有6-MSITC的山嵛菜提取物、环糊精、明胶、以及焦糖色素。样本1中的6-MSITC的含量为0.5mg。参照样本1除了不含山嵛菜提取物以外均与样本1相同。样本1以及参照样本1的形态为粉末。
(2)实验
已知确认到通常利用运动等身体活动来改善认知功能以及抑制认知功能下降(安永明智、木村宪“高龄者的认知功能和运动·身体活动的关系”；《第25回健康医科学研究助成论文集》；2010:129-13611Yanagisawa%20H.et.al.,Acute%20moderate%20exercise%20elicitsincreased%20dorsolateral%20prefrontal%20activation%20and%20improves%20cognitiveperformance%20with%20Stroop%20test.,Neuroimage.,2010,50(4):1702-1710)。本实施例中也设想到有无运动习惯会对各种神经心理学的测验产生影响。
在此，针对无运动习惯的受验者使其摄取受验物质并调查了对脑功能产生的影响。作为“无运动习惯的受验者”，以不实施每周两次以上、1次30分钟以上的定期运动的人为调查对象。如下所述，使受验者摄取受验物质，并调查了受验者的情况。受验者是无运动习惯的45岁以上且69岁以下的男女。每个受验者均自我意识到了健忘，不过均为健全者。
摄取了受验物质的受验者为37人。摄取作为受验物质的样本1和参照样本1的受验者分别为19人和18人。将摄取样本1的受验者称为A组(6-MSTIC摄取者组)。将摄取参照样本1的受验者称为P组(6-MSTIC非摄取者组)。
让受验者每天在就寝前用水或温水服用摄取一粒样本1或一粒参照样本1。摄取期间为8周。
让人摄取0.2～1.0mg的6-MSTIC时的人体试验显示出具有抗氧化作用、改善血流作用、抗炎症作用、以及改善皮肤状态的效果(金印株式会社)。在此，使样本1的6-MSITC的含量为0.5mg。
在摄取的第4周、第8周进行了如下测试。
(2-1)Stroop试验
Stroop试验是用于评价对同时进入脑中的两个不同的信息(语言信息和色觉信息)进行辨别处理的能力的测验。按照新Stroop试验(箱田裕司、渡边Megumi：《新Stroop试验II》；株式会社TOYO%20PHISICAL)的试验实施步骤进行了Stroop试验。该测验包括4个步骤(“步骤1”、“步骤2”、“步骤3”、“步骤4”)的子测验，难度随着步骤的推进而增加。测验包含多个问题。受验者在规定时间内解答问题。对每个步骤中的完成数、正解数、错答数(错误数)、反向斯特鲁普干扰率、以及斯特鲁普干扰率进行了评价。
完成数表示解答问题的处理速度。正解数是对应于正确解答的问题数量的数值。错答数是对应于错误解答的问题数量的数值。反向斯特鲁普干扰率以及斯特鲁普干扰率利用以下计算公式进行求算。
反向斯特鲁普干扰率(％)＝100×(步骤1的正解数-步骤2的正解数)÷步骤1的正解数
斯特鲁普干扰率(％)＝100×(步骤3的正解数-步骤4的正解数)÷步骤3的正解数
完成数的测量值的增加和正解数的测量值的增加表示有所改善。错答数(错误数)的测量值的下降、反向斯特鲁普干扰率测量值的下降、以及斯特鲁普干扰率的测量值的下降表示有所改善。
步骤1：在文字所表示的墨水的颜色处打勾。
步骤2：文字所表示的颜色与墨水的颜色不对应。在文字所表示的墨水的颜色处打勾。
步骤3：选择与墨水的颜色相对应的文字并打勾。
步骤4：文字所表示的颜色与墨水的颜色不对应。选择与书写文字的墨水的颜色相对应的文字并打勾。
对于步骤1～4的测量值的变化以及相对于摄取前的变化量，将完成数示于表1，正解数示于表2，错答数示于表3，干扰率示于表4。在各表中，“测量值”表示实际测量到的值,“变化量”表示从第4周的数值中或第8周的数值中减去摄取前的数值后的差值。
【表1】
Stoop试验(完成数)【无运动习惯的受验者层】
每个数值均以平均值±标准偏差示出。
P组：n＝18、A组：n＝19
与摄取前的组内比较*p<0.05、**p<0.01(1样本t检验)
与P组的组间比较#p<0.05、##p<0.01(2样本t检验)
(A组：6-MSTIC摄取者组；P组：6-MSTIC非摄取者组)
【表2】
Stoop试验(正解数)【无运动习惯的受验者层】
每个数值均以平均值±标准偏差示出。
P组：n＝18、A组：n＝19
与摄取前的组内比较*p<0.05、**p<0.01(1样本t检验)
与P组的组间比较#p<0.05、##p<0.01(2样本t检验)
(A组：6-MSTIC摄取者组；P组：6-MSTIC非摄取者组)
【表3】
Stoop试验(错答数)【无运动习惯的受验者层】
每个数值均以平均值±标准偏差示出。
P组：n＝18、A组：n＝19
与摄取前的组内比较*p<0.05、**p<0.01(1样本t检验)
与P组的组间比较#p<0.05、##p<0.01(2样本t检验)
(A组：6-MSTIC摄取者组；P组：6-MSTIC非摄取者组)
【表4】
Stoop试验(干扰率)【无运动习惯的受验者层】
数值中的反向斯特鲁普干扰率的协方差分析以平均±标准误差示出，除此之外的数值以平均值±标准偏差示出(单位＝％)。
P群：n＝18、A群：n＝19
与摄取前的组内比较*p<0.05、**p<0.01(1样本t检验)
与P组的组间比较#p<0.05、##p<0.01(2样本t检验))
反向斯特鲁普干扰率的摄取前的最小平方平均值＝13.63％
(A组：6-MSTIC摄取者组；P组：6-MSTIC非摄取者组)
以下对Stroop试验的结果进行说明。
(a)完成数
在步骤1中，在第8周的变化量上，A组(6-MSITC摄取者组)与P组(6-MSITC非摄取者组)相比具有显著的增加。在步骤4中，在第8周的变化量上，A组与P组相比也具有显著的增加。在步骤2和步骤3中，所有的试验时刻的变化量均不存在显著的组间差异。
在对各组内的摄取前数值和摄取后数值之间进行比较的组内比较中，在步骤1中，P组在第8周具有显著的增加，A组在第4周和第8周均具有显著的增加；在步骤2中，P组在第4周和第8周均具有显著的增加，A组在第8周具有显著的增加；在步骤3中，两个组均在第8周具有显著的增加；在步骤4中，仅A组在第8周具有显著的增加。
(b)正解数
在步骤1中，在第8周的变化量上，A组与P组相比具有显著的增加。在步骤4中，在第8周的变化量上，A组与P组相比具有显著的增加。在步骤2和步骤3中，所有的试验时刻的变化量均不存在显著的组间差异。
在对各组内的摄取前数值和摄取后数值之间进行比较的组内比较中，在步骤1中，P组在第8周具有显著的增加，A组在第4周和第8周均具有显著的增加；在步骤2中，P组在第4周和第8周均具有显著的增加，A组在第8周具有显著的增加；在步骤3中，两个组均在第8周具有显著的增加；在步骤4中，仅A组在第8周具有显著的增加。
(c)错答数
在步骤1中，P组在第4周的变化量为0.2±0.4，A组在第4周的变化量为-0.2±0.4；P组在第8周的变化量为0.1±0.2，A组在第8周的变化量为-0.2±0.4。在步骤2、步骤3以及步骤4中，所有的试验时刻的变化量均不存在显著的组间差异。
在对各组内的摄取前数值和摄取后数值之间进行比较的组内比较中，在步骤1中，仅P组在第4周具有显著的增加。其他项目中，两组均不存在显著的变化。
(d)干扰率
关于反向斯特鲁普干扰率，在第4周的变化量上，P组的数值显著低于A组的数值。A组的摄取前数值显著低于P组的摄取前数值，因此，以摄取前数值作为共变量而进行了协方差分析。其结果为，P组与A组之间未发现显著的组间差异。斯特鲁普干扰率在第4周的变化量上不存在显著的组间差异。
在对各组内的摄取前数值和摄取后数值之间进行比较的组内比较中，仅A组的反向斯特鲁普干扰率在第4周和第8周具有显著的增加。两组的斯特鲁普干扰率均不存在显著的变化。
(2-2)普度钉板测验
普度钉板测验是对组装和打包等手工操作进行灵活性评价的测验(Purdueresearch Foundation(no date).Puerdue Peg-board Tes.Lafayette,lafayetteInstrument Co.)。使用普度钉板(A929-1，酒井医疗公司制造)并按照流程书实施该测验，并计算了反向斯特鲁普干扰率以及斯特鲁普干扰率。按照右手、左手、双手的顺序各实施了一次测试。将惯用手、非惯用手、双手各自的测量值的变化、以及相对于摄取前的变化量示于表5。测量值的增加表示有所改善。
【表5】
普度钉板测验【无运动习惯的受验者层】
每个数值均以平均值±标准偏差示出(单位：点)。
P组：n＝18、A组：n＝19
与摄取前的组内比较*p<0.05、**p<0.01(1样本t检验)
与P组的组间比较#p<0.05、##p<0.01(2样本t检验)
(A组：6-MSTIC摄取者组；P组：6-MSTIC非摄取者组)
以下对普度钉板测验的结果进行说明。
每个项目在所有的试验时刻的变化量上于A组与P组之间均不存在显著的差异。在对摄取前数值和摄取后数值之间进行比较的组内比较中，在惯用手项目中，两组均在第8周具有显著的增加；在非惯用手项目中，仅A组在第8周具有显著的增加；在双手项目中，P组在第8周具有显著的增加，A组在第4周具有显著的增加。
(2-3)RAVLT(雷氏听觉词语学习测验)
RAVLT(Lezak M.D.,莱扎克神经心理学测验集成2005，创造出版社)是对瞬时性的记忆、短时间的记忆的容量及其保持·再现能力进行评价的测验。对意思无关联的15个词语(列表A)进行听觉提示，之后立即对该词语进行再现。进行5次同样的试验(第1试验～第5试验)。然后，用同样的方法对不同于列表A的15个词语(列表B)进行回答，并在之后口头回答列表A中的尚未记住的单词(第6试验：干扰任务后的记忆)。并且，作为干扰任务而实施以下(2)～(5)的各测验，在20分钟后口头回答列表A中的尚未记住的单词(第7试验：延迟回忆)。
作为记忆输入的评价，根据第1试验的完成数STM(Short Term Memory)来评价短期记忆。此外，作为包括记忆容量以及精神疲劳状況等在内的学习过程·功能的评价，利用从第1试验至第5试验的完成数的总计TIM(Total Immediate memory)来评价全瞬时记忆。利用从第5试验的完成数减去第1试验的完成数后的差值VLA(Verbal Learning Ability)来评价词语学习能力。利用从第5试验的完成数减去第6试验的完成数的差值除以第5试验的完成数所得的值RI(Retroactive Interference Effect：倒摄干扰效果)来评价因新材料的呈现而失去多少旧材料的记忆，或者评价是否因新材料的呈现而妨碍到对旧材料的忆起。此外，利用从第7试验的完成数中减去第6试验的完成数所得的差值来评价经过短时间后丧失了多少记忆。各试验的完成数、STM、TIM、VLA、以及第7试验与第6试验的差值各自的测量值的增加表示有所改善。RI的测量值的下降表示有所改善。
将第1～第7试验、列表B、STM、TIM、VLA、RI、第7试验与第6试验的差值各自的测量值的变化、以及相对于摄取前的变化量示于表6和表7。
【表6】
RAVLT(雷氏听觉词语学习测验)【无运动习惯的受验者层】-1
数值中的第2试验的协方差分析以平均±标准误差示出，除此之外的数值以平均值±标准偏差示出(单位：个
P组：n＝18、A组：n＝19
与摄取前的组内比较*p<0.05、**p<0.01(1样本t检验)
与P组的组间比较#p<0.05、##p<0.01(2样本t检验)
第2试验的摄取前的最小平方平均值＝7.2个
(A组：6-MSTIC摄取者组；P组：6-MSTIC非摄取者组)
【表7】
RAVLT(雷氏听觉词语学习测验)【无运动习惯的受验者层】-2
每个数值均以平均值±标准偏差示出。
P组：n＝18、A组：n＝19
与摄取前的组内比较*p<0.05、**p<0.01(1样本t检验)
与P组的组间比较#p<0.05、##p<0.01(2样本t检验)
(A组：6-MSTIC摄取者组；P组：6-MSTIC非摄取者组)
以下对RAVLT的结果进行说明。
每个项目的第8周的变化量均不存在显著的组间差异。
在第2试验中，在第4周的变化量(P组1.0±1.8个；A组2.2±1.6个)上，A组与P组相比具有显著的增加。A组的摄取前数值显著低于P组的摄取前数值，因此，以摄取前数值为共变量进行了协方差分析。其结果为，P组与A组之间未发现显著的组间差异。
在对各组内的摄取前数值和摄取后数值之间进行比较的组内比较中，关于第1、第2、第3、第4、第6、第7试验、STM、以及TIM，两组均在第4周以及第8周具有显著的增加。列表B项目中两组均不存在显著的变化。第5试验中，P组在第4周以及第8周具有显著的增加；A组在第8周具有显著的增加。VLA项目中，P组在第4周以及第8周具有显著的下降；A组在第8周具有显著的下降。RI项目中，两组均在第8周具有显著的下降。第7试验与第6试验的差值项目中，仅A组在第8周具有显著的增加。
(3)考察
在Stroop试验中，关于步骤1和步骤4的“完成数”和“正解数”，在第8周的变化量上，A组(6-MSITC摄取者组)与P组(6-MSITC非摄取者组)相比发现了显著的改善。
关于步骤3的“错答数”，A组与P组相比也发现了显著的改善。第8周的变化量虽然未发现显著的组间差异，但是A组与P组相比错答数有所下降。
考虑到Stroop试验能够对注意功能·信息处理速度这两方面进行测定，Stroop试验的步骤1和步骤4中的“完成数”、“正解数”的改善表明：如果让不具有日常运动习惯且自我感觉到健忘的中老年男女摄取含有6-MSITC的食品，则有可能提高作为认知功能中的一部分功能也就是识别·处理能力(注意功能)。虽然尚未规定明确的定义，不过，认知功能作为包括记忆功能以及语言、行为、视觉·视觉空间认知、注意力、执行功能、意思决定、表情·情绪反应等各种功能而广为人知(山内俊雄等，《精神·心理功能评价手册》，中山書店，2015)。尤其是，注意力并非是单一功能，其密切支持着学习、记忆、执行功能以及工作记忆的活动，从而在认知功能评价中占有重要对地位(篠崎和弘、辻富基美，《精神疾病和认知功能》，新兴医学出版社，2009：55-61)。根据迄今为止的研究报告，在需要注意力的课题以及在需要信息处理速度的课题中容易引发因年龄增长而导致的认知功能衰退(Chodzko-Zajko W J.and Moore K.A.,Physical Fitness and Cognitive Functioning inAging.,Exercise and Sport Sciences Reviews,1994,22(1):195-200、Hawkins H.L.,Kramer A.F.and Capaldi D.,Aging,exercise,and attention.Psychology and Aging,1992,7(4):643-653))。参考上述过往的研究，本实验中表明含有6-MSITC的食品具有提高注意功能的效果，可以说是重要的见解。
关于6-MSITC的作用机制，还有多数未解的部分。已发现6-MSITC具有通过抑制活性氧的产生而发挥的抗氧化作用或抗炎症作用，此外，还发现6-MSITC的抗血小板聚集作用、以及改善血流或血管等血液循环等作用(木苗直秀、古郡三千代、小嶋操《山嵛菜大全》，学会出版中心，2006)。可以认为，6-MSITC所发挥的上述这些作用会抑制细胞损伤，由此，可能有助于改善中枢神经系统功能。作为抗血小板聚集作用，使用人血小板进行了研究，发现山嵛菜提取物中含有的6-MSITC显示出比阿司匹林强约20倍的聚集抑制活性。关于山嵛菜提取物针对于血流的有效性，让人摄取5g山嵛菜，结果发现：流动100μL的血液所需的时间缩短，从而具有血流改善效果(木苗直秀、古郡三千代、小嶋操《山嵛菜大全》，学会出版中心，2006)。根据以上这些见解，可以认为：通过摄取含有6-MSITC的食品，可借助抗血小板聚集作用来改善血流，随之减少脑中的低氧或缺血状态，并且可实现利用通过抑制活性氧的产生而发挥的抗氧化作用来抑制因活性氧等引起的细胞损伤的效果，从而有可能有助于认知功能的改善。
尤其是，Stroop试验中的6-MSITC摄取组(A组)与6-MSITC非摄取组(P组)之间的差异(组间差异)显著。这表明存在提高作为认知功能的一部分功能即识别·处理能力的可能性。
与此相对，普度钉板测验以及RAVLT中未发现具有明显的组间差异。普度钉板用于对手工操作进行灵活性评价，RAVLT是对瞬时性记忆以及短时间记忆的容量及其保持和再现能力进行评价的测验。本实施例的实验中，尚未明显确认到通过摄取6-MSITC可提高单纯性操作能力以及记忆力，不过，发现了通过摄取6-MSITC可以使针对注意功能以及信息处理速度这样更高度的脑功能产生的作用得以改善。
