5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类化合物及其制备方法与应用，具体地说是涉及一种5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
1,3,4-噻二唑衍生物及其取代化合物具有独特的抗农用除草、防治水稻白叶枯病、抗农用病毒、杀虫真菌等活性，从而在绿色农药方面得到广泛的应用。例如，苯甲酰胺1,3,4－噻二唑衍生物是一种高效、广谱的内吸性杀菌剂，能有效地防治禾谷类作物的多种由担子菌引起的病害，如棉花立枯病等。先后开发了多个杀菌剂，如防治水稻白叶枯病菌的叶枯唑1；防治植物细菌性病害的噻菌铜、噻菌锌和噻森铜。由于1,3,4-噻二唑类化合物具有高效、低毒和对环境友好等优点，因此，1,3,4-噻二唑类化合物仍然是当今绿色农药创制的一个热点。然而，现有的1,3,4-噻二唑类化合物或制备方法复杂，或活性待提高，因此，需开发新型的，1,3,4-噻二唑类化合物用于防治植物致病菌。
发明内容
本发明的目的之一是提供5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明的目的之二是提供5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物的制备方法。
本发明的目的之三是提供5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物物或其药物学上可接受的盐在杀菌剂方面的应用。
本发明的目的之四是提供一种农药组合物。
本发明的目的之一是这样实现的：
5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐，其结构式如式(I)所示：
其中，R选自C1～C6直链或支链烷基、卤素取代的C1～C6直链或支链烷基，C3～C6环烷基、C1～C6直链或支链烷基取代的C3～C6环烷基、卤素取代的C3～C6环烷基，苯基、C1～C6直链或支链烷基取代的苯基、卤素取代的苯基，卤素取代的C1～C6直链或支链烷基苯基，或苯基C1～C6直链或支链烷基。
可选地，所述R为C1～C4直链或支链烷基，单卤素单取代的C1～C4直链或支链烷基；优选地，所述R为C1～C4直链或支链烷基；更优选地，所述R为甲基、乙基、丙基或异丙基；更优选地，所述R为丙基。
可选地，所述R为C3～C6环烷基，C1～C4直链或支链烷基取代的C3～C6环烷基，卤素单取代或双取代的C3～C6环烷基；优选地，所述R为C3～C6环烷基，C1～C4直链或支链烷基单取代的C3～C6环烷基，卤素单取代的C3～C6环烷基；优选地，所述R为环己基，C1～C6直链或支链烷基取代的环己基，卤素单取代或双取代的环己基；优选地，所述R为环己基，C1～C4直链或支链烷基单取代的环己基，卤素单取代的环己基；更优选地，所述R为环己基。
可选地，所述R为苯基，C1～C4直链或支链烷基取代的苯基，卤素取代的苯基；优选地，所述R为苯基，C1～C4直链或支链烷基单取代的苯基，卤素单取代的苯基；优选地，所述R为苯基，卤素单取代的苯基；更优选地，所述R为苯基，甲苯基，氯元素取代的苯基；更优选地，所述R为苯基或4-甲基苯基。
可选地，所述R为卤素取代的C1～C4直链或支链烷基苯基；优选地，所述R为卤素取代的甲苯基或乙苯基。
可选地，所述R为苯基C1～C4直链或支链烷基；优选地，所述R为苯基乙基。
优选地，5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐选自以下化合物中的一种：
本发明的目的之二是这样实现的：
前述5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(a)将2-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)乙酸即化合物C与氨基硫脲反应，得到5-(((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺即化合物D；
(b)将5-(((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺即化合物D与取代酰氯反应，得到化合物A即目标化合物(I)。
反应方程式为：
具体地，步骤(a)中，化合物C溶于1,4二氧六环，冰浴下加入POCl3，滴毕，继续搅拌20～60min优选30min，加入氨基硫脲，50-70℃优选60℃下搅拌回流1-2h，加入适量水，继续回流6-8h，反应结束后，将反应液倾入碎冰中，浓氨水调PH为10-12，有白色固体析出，纯化得化合物D。
具体地，步骤(b)中，化合物D溶于无水DCM，冰浴条件下加入取代酰氯，室温反应20～60min优选0.5h，加入吡啶，室温反应0.1-3h，TLC监测，反应结束后旋除溶剂，稀盐酸溶液调pH，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，再次旋除溶剂，柱层析得最终产物A即目标化合物(I)。
化合物C可以通过如下步骤合成：将NaH悬浮于无水DMF中，冰浴下缓慢加入呋喃酚，室温搅拌2-3h，加入氯乙酸乙酯，催化剂为KI，70～90℃优选80℃下搅拌6-8h，TLC检测至反应结束，后处理得化合物B；将化合物B溶于乙醇，将质量浓度为10％-30％优选20％的NaOH水溶液加入反应液中，50-70℃优选60℃下搅拌回流16-32h优选24h，反应结束后，冰浴下浓盐酸调pH为1-2，室温冷却得粗产物，纯化得化合物C。
前述各步骤中，各反应原料用量可参照本领域技术人员已知的反应用量。
本发明的目的之三是这样实现的：
5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物物或其药物学上可接受的盐在杀菌剂方面的应用，特别是在防治植物致病菌方面的应用。
优选地，所述植物致病菌为霜霉病、白粉病等。
可选地，单独使用式(I)所示的5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐用作杀菌剂。
可选地，将式(I)所示的5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐与具有杀菌活性的其他化合物联合使用用作杀菌剂。
本发明的目的之四是这样实现的：
一种农药组合物，其包括活性组分以及一种或多种农业上可接受的载体，所述活性组分包括式(I)所示的5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明的5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐制备方法简单，产率高，成本低，所得5-苯并呋喃-1,3,4-噻二唑-2-取代酰胺类化合物或其药物学上可接受的盐对霜霉病、白粉病等植物致病菌表现出较高的活性，具有良好的防治效果，可作为植物杀菌剂的备选药物，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1
(乙基-2-((2,2-二甲基-2,3-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)乙酸乙酯)(B)的合成：
将NaH悬浮于无水DMF中，冰浴下，缓慢加入呋喃酚，室温搅拌2-3h，观察颜色变化，无色渐变浅墨绿色，最终变成黑色，加入氯乙酸乙酯，催化量KI，80℃下搅拌6-8h，TLC检测。反应结束后，将反应液倾入碎冰中，EA萃取3次，饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得淡黄色粘稠状液体。柱层析得最终产物B，收率89％。
实施例2
(2-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)乙酸)(C)的合成：
化合物B溶于乙醇，20％NaOH溶液加入反应液中，60℃搅拌回流24h，TLC检测，反应结束后，冰浴下浓盐酸调pH为1-2，室温冷却，有白色晶体析出，待充分析出后，抽滤，水洗滤饼，冷冻干燥，得目标产物C，收率为89.4％。
实施例3
(5-(((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺)(D)的合成：
化合物C溶于1,4二氧六环，冰浴下加入POCl3，滴加完毕后，继续搅拌30min，加入氨基硫脲，60℃搅拌回流1-2h，加入适量水，继续回流6-8h，TLC检测，反应结束后，将反应液倾入碎冰中，浓氨水调pH为10-12，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼，冷冻干燥，无水乙醇重结晶，得目标产物D，产率为87.1％。
实施例4
化合物A1即目标化合物(I)的合成：
化合物D溶于无水DCM，冰浴条件下加入乙酰氯，室温反应0.5h，加入吡啶，室温反应0-3h，TLC监测，反应结束后旋除溶剂，稀盐酸溶液调pH，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，再次旋除溶剂，柱层析得产物A1。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),6.85–6.80(m,2H),6.71(t,J＝7.7Hz,1H),5.52(s,2H),3.03(s,2H),2.40(s,3H),1.52(s,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.46(s),158.55(s),147.38(s),142.04(s),128.74(s),120.23(s),118.65(s),114.34(s),87.24(s),65.15(s),42.40(s),27.88(s),23.49(s)。C15H17N3O3S，319.099。
实施例5
化合物A2的合成：
化合物A2的制备方法与实施例4类似。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.76(s,1H),6.82(t,J＝8.0Hz,2H),6.71(t,J＝7.7Hz,1H),5.52(s,2H),3.03(s,2H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),1.52(s,6H),1.30(t,J＝7.5Hz,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.69(s),162.07(s),161.87(s),148.20(s),142.27(s),129.34(s),120.51(s),119.39(s),115.06(s),88.03(s),66.17(s),43.29(s),29.58(s),28.38(s),9.28(s)。分子量333.1147，分子式C16H19N3O3S。
实施例6
化合物A3的合成：
化合物A3的制备方法与实施例4类似。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.14(s,1H),6.83(dd,J＝14.5,7.7Hz,2H),6.71(t,J＝7.7Hz,1H),5.52(s,2H),3.02(s,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),1.82(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.52(s,6H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.13(s),162.04(s),161.84(s),148.19(s),142.29(s),129.32(s),120.49(s),119.36(s),114.97(s),88.01(s),66.14(s),43.28(s),38.18(s),28.37(s),19.02(s),13.82(s)。分子式C17H21N3O3S，分子量347.1304。
实施例7
化合物A4的合成：
化合物A4的制备方法与实施例4类似。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),6.82(dd,J＝12.9,7.8Hz,1H),6.71(t,J＝7.7Hz,1H),5.53(s,2H),3.02(s,2H),1.55(s,9H),1.34(s,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ177.51(s),162.41(s),161.39(s),147.96(s),142.23(s),129.03(s),120.34(s),119.04(s),114.46(d,J＝4.6Hz),87.78(s),65.81(s),43.17(s),39.54(s),28.26(s),27.07(s)。分子量361.1460分子式C18H23N3O3S。
实施例8
化合物A5的合成：
化合物A5的制备方法与实施例4类似。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.99(s,1H),6.83(dd,J＝24.1,7.7Hz,2H),6.71(t,J＝7.8Hz,1H),5.52(s,2H),3.02(s,2H),2.82(tt,J＝11.6,3.3Hz,1H),1.98(d,J＝11.8Hz,2H),1.83(dd,J＝10.2,3.1Hz,2H),1.73(d,J＝13.0Hz,1H),1.58(ddd,J＝24.8,12.7,3.2Hz,3H),1.52(s,6H),1.49–1.41(m,2H),1.34–1.25(m,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ175.17(s),162.23(s),161.59(s),148.16(s),142.37(s),129.26(s),120.45(s),119.27(s),114.65(s),87.98(s),66.07(s),44.83(s),43.31(s),29.35(s),28.38(s),25.76(s),25.59(s)。分子量387.1617，结构式C20H25N3O3S。
实施例9
化合物A6的合成：
化合物A6的制备方法与实施例4类似。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.54(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,2H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,2H),6.84(dd,J＝17.9,7.7Hz,2H),6.72(t,J＝7.7Hz,1H),5.55(s,2H),3.04(s,2H),1.53(s,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.06(s),162.64(s),147.79(s),142.37(s),133.52(s),131.31(s),129.35(s),129.16(s),128.36(s),120.56(s),119.40(s),115.01(s),88.05(s),66.32(s),43.32(s),28.41(s)。分子量381.1147，分子式C20H19N3O3S。
实施例10
化合物A7的合成：
化合物A7的制备方法与实施例4类似。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.21(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(t,J＝7.7Hz,1H),5.56(s,2H),3.03(s,2H),2.45(s,3H),1.53(s,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.83(s),162.66(s),161.63(s),144.43(s),142.39(s),129.88(s),129.33(s),128.29(s),120.55(s),119.37(s),115.01(s),88.03(s),66.35(s),43.32(s),28.40(s),21.84(s)。分子式C21H21N3O3S，分子量395.1304。
实施例11
化合物A8的合成：
化合物A8的制备方法与实施例4类似。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),6.71(t,J＝7.7Hz,1H),5.32(s,2H),2.99(s,2H),1.42(s,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.83(s),166.65–166.51(m),156.37(s),147.32(s),142.34(s),136.78(s),134.92(s),130.01(s),128.51(s),127.73(s),120.13(s),118.26(s),114.09(s),87.03(s),65.62(s),42.43(s),27.87(s)。分子量415.0757分子式C20H18ClN3O3S。
实施例12
化合物A9的合成：
化合物A9的制备方法与实施例4类似。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.04(s,1H),7.29(d,J＝7.1Hz,2H),7.26–7.23(m,3H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),6.83(t,J＝6.7Hz,2H),6.69(t,J＝7.8Hz,1H),5.52(s,2H),3.12–3.08(m,2H),3.05(d,J＝7.2Hz,2H),3.03(s,2H),1.52(s,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.14(s),162.03(s),161.89(s),148.21(s),142.28(s),140.22(s),129.38(s),128.62(d,J＝1.9Hz),126.51(s),120.54(s),119.43(s),115.04(s),88.05(s),66.18(s),43.30(s),37.95(s),31.43(s),28.39(s)。分子量409.1460，分子量C22H23N3O3S。
实施例13
杀菌活性测试方法如下：
1.药液配制
将化合物样品按照来样质量，溶解于二甲基亚砜中，配制成母液备用。试验时，将化合物样品和对照药用0.1％吐温80的水配制成200mg/L药液。
2.寄主植物培养
待小麦2-3叶期，黄瓜第1片真叶完全展开时备用。
3.喷雾处理
喷雾器类型为立体作物喷雾机，喷雾压力为1.5kg/cm2，喷液量约为1000L/hm2。处理后的上述试验材料自然阴干，24h后接种病原菌。
4.接种病原菌
采用接种器分别将黄瓜霜霉病孢子悬浮液(3-5×106个/ml)喷雾于寄主作物上，然后移入人工气候室培养(24±1℃，RH>90，无光照)。24h后，试验材料移于温室正常管理，5-7天后调查试验样品的杀菌活性；另将小麦白粉病菌孢子抖落在小麦上，并在温室内培养，5-7天后调查化合物的杀菌活性。
5.结果调查
结果调查参照美国植病学会编写的《A Manual of Assessment Keys for PlantDiseases》，根据对照的发病程度，采用目测方法，调查试验样品的杀菌活性，用100-0来表示，以“100”级代表无病和“0”级代表最严重的发病程度。
化合物对植物致病菌的防治效果防治效果(％,200mg/L)
活体实验表明，化合物A3、A6、A8对黄瓜霜霉病、小麦白粉病在200mg/L浓度下有较好的防治效果，可作为植物杀菌剂的备选药物。
