用于口服施用的结合质子的聚合物
本申请为2014年6月5日提交的申请号为PCT/US2014/041152、发明名称为“用于口服施用的结合质子的聚合物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2015年12月7日进入中国国家阶段，申请号为201480032395.1。
本申请要求了2013年6月5日提交的美国临时申请No.61/831,445的权益，通过引用将其全部内容合并入本文。
技术领域
概括而言，本发明涉及用于口服施用的结合质子的聚合物，其可以用于治疗代谢性酸中毒。
背景技术
代谢性酸中毒是代谢和饮食过程的结果，在各种疾病状态中其产生非挥发性酸在体内蓄积、从而导致质子(H+)净增加或碳酸氢根(HCO3-)损失的状况。当身体蓄积代谢和饮食过程产生的酸且过量的酸无法被肾从体内完全除去时发生代谢性酸中毒。慢性肾病通常伴有代谢性酸中毒，这是因为继发于不能回收过滤的碳酸氢根(HCO3-)、合成氨(氨生成(ammoniagenesis))和排泄可递增的酸肾排泄氢离子的能力降低。临床实践指导原则建议，当血清碳酸氢盐水平＜22mEq/L时，在具有非透析依赖性慢性肾病(CKD)的患者中开始碱疗法，以预防或治疗代谢性酸中毒的并发症。(慢性肾衰竭的营养的临床实践指导原则(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure)，K/DOQI，National Kidney Foundation，Am.J.Kidney Dis.2000；35：S1-140；Raphael，KL，Zhang，Y，Wei，G等人2013，NHANES III中成年人的血清碳酸氢根和发病率(Serum bicarbonate andmortality in adults in NHANES III)，Nephrol.Dial.Transplant 28：1207-1213)。这些并发症包括儿童的营养不良和生长迟缓、骨疾病恶化、肌肉降解增加、白蛋白合成减少和炎症增加。(Leman，J，Litzow，JR，Lennon，EJ.1966.正常男性中长期酸符合的作用：骨矿物质参与对抗慢性代谢性酸中毒的进一步证据(The effects of chronic acid loads innormal man：further evidence for the participation of bone mineral in thedefense against chronic metabolic acidosis)，J.Clin.Invest.45：1608-1614；FranchHA，Mitch WE，1998，尿毒症中的分解代谢：代谢性酸中毒的影响(Catabolism in uremia：the impact of metabolic acidosis)，J.Am.Soc.Nephrol.9：S78-81；Ballmer，PE，McNurlan，MA，Hulter，HN等人，1995，慢性代谢性酸中毒在人中减少白蛋白合成并诱导负氮平衡(Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and inducesnegative nitrogen balance in humans)，J.Clin.Invest.95：39-45；Farwell，WR，Taylor，EN，2010，在国家调查中健康个体的炎症的血清阴离子间隙、碳酸氢根和生物标志物(Serum anion gap，bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthyindividuals in a national survey)，CMAJ 182：137-141)。当估计的肾小球过滤率低于30ml/min/1.73m2时，在很大比例的患者中存在明显的代谢性酸中毒。(KDOQI boneguidelines：American Journal of Kidney Diseases(2003)42：S1-S201.(增刊)；WidmerB，Gerhardt RE，Harrington JT，Cohen JJ，血清电解质和酸碱组成：慢性肾衰竭的等级程度的影响(Serum electrolyte and acid base composition：The influence of gradeddegrees of chronic renal failure)，Arch Intern Med139：1099-1102，1979；Dobre M，Yang，W，Chen J等人，CKD中血清碳酸氢根与肾和心血管结果相关：来自慢性肾功能不全同龄组(CRIC)研究的报告(Association of serum bicarbonate with risk of renal andcardiovascular outcomes in CKD：a report from the chronic renal insufficiencycohort(CRIC)study).Am.J.Kidney Dis.62：670-678，2013；Yaqoob，MM.慢性肾病的酸中毒和进展(Acidosis and progression of chronic kidney disease).Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.19：489-492，2010)。
无论何种病因，代谢性酸中毒降低胞外流体的碳酸氢根，并且因此降低细胞外pH。血清pH与血清碳酸氢根之间的关系通过亨德森-哈塞尔巴尔赫方程(Henderson-Hasselbalch equation)描述：
pH＝pK’+log[HCO3-]/[(0.03X Paco2)]
其中0.03是CO2的物理可溶性系数，[HCO3-]和PaCO2分别是碳酸氢根的浓度和二氧化碳分压。
存在几种可以用于定义代谢性酸中毒的实验室检测。这些检测主要测量包括静脉血或动脉血在内的不同生物样品中的碳酸氢根(HCO3-)或质子(H+)浓度。
用于测定酸中毒最有用的测量依赖于静脉血浆碳酸氢根(或总二氧化碳[tCO2])、血清电解质Cl-、K+和Na+的测量和阴离子间隙的测定。在临床实验室中，静脉血浆或血清电解质的测量包括tCO2的评估。该测量反映循环CO2的总和[即，由碳酸氢根(HCO3-)、碳酸、(H2CO3)和溶解的CO2(0.03X Pco2)表示的总CO2]。tCO2还可以通过使用亨德森-哈塞尔巴尔赫方程的简化和标准化形式与HCO3-建立关系：tCO2＝HCO3-+0.03PCO2，其中PCO2是测量的CO2分压。由于HCO3-浓度大于tCO2的90％，并且存在少量H2CO3，所以通常将静脉tCO2用作血液中静脉HCO3-浓度的合理近似值。尤其是在慢性肾病过程中，＜24-26mEq/L的异常血浆HCO3-值一般表示代谢性酸中毒。
血清Cl-浓度的改变可以提供研究可能的酸-碱平衡障碍的另外的洞察力，特别是当它们与血清Na+浓度的改变不成比例时。当这种情况出现时，血清Cl-浓度的改变典型地与血清碳酸氢根的倒数改变相关。因此，在具有正常阴离子间隙的代谢性酸中毒中，当血清碳酸氢根减少＜24-26mEq/L时，血清Cl-增加＞105mEq/L。
阴离子间隙[定义为血清Na+-(Cl-+HCO3-)]的计算是诊断代谢性酸中毒的重要方面。代谢性酸中毒可以与正常的或升高的阴离子间隙一起存在。然而，无论血清HCO3-是否改变，升高的阴离子间隙通常表明存在代谢性酸中毒。大于20mEq/L的阴离子间隙(正常阴离子间隙是8-12mEq/L)是代谢性酸中毒的典型特征。
动脉血气用于鉴定酸-碱平衡障碍的类型和用于确定是否存在混合型紊乱。通常，动脉血气测定的结果应当与上述列出的病史、身体检查和常规实验室数据配合。动脉血气测量动脉二氧化碳张力(PaCO2)、酸度(pH)和氧张力(PaO2)。根据pH和Paco2计算HCO3-浓度。代谢性酸中毒的标志是pH＜7.35、PaCO2＜35mm Hg和HCO3-＜22mEq/L。PaO2值(正常值80-95mmHg)不用于进行代谢性酸中毒的诊断，但可以帮助确定原因。酸-碱平衡紊乱首先被分类为呼吸性的或代谢性的。呼吸紊乱是由CO2异常肺消除导致的，在细胞外液中产生CO2(二氧化碳)过量(酸中毒)或缺乏(碱中毒)。在呼吸性酸-碱障碍中，血清碳酸氢根(HCO3-)的改变最初是Pco2改变的直接结果，Pco2的更多增加导致HCO3-增加(Adrogue HJ，Madias NE，2003，呼吸性酸中毒、呼吸性碱中毒和混合型障碍(Respiratory acidosis，respiratoryalkalosis and mixed disorders)，Johnson RJ，Feehally J(编辑)：ComprehensiveClinical Nephrology.London，CV Mosby，pp.167-182)。代谢性紊乱是由细胞外液中非挥发性酸或碱的过量摄取或者代谢性生成或损失造成的那些。这些改变反映为血中碳酸氢根阴离子(HCO3-)浓度的改变；在这种情况中的适应包括缓冲(立即)、呼吸(数小时至数天)和肾(数天)机制(DuBose TD，MacDonald GA：renal tubular acidosis，2002，DuBose TD，Hamm LL(编辑)：Acid-base and electrolyte disorders：A companion to Brenners andRector’s the Kidney，Philadelphia，WB Saunders，pp.189-206)。
将血中的总氢离子浓度定义为血清HCO3-含量(由肾调节)和PCO2含量(由肺调节)的两种量之比并且表示如下：
[H+]∝(PCO2/[HCO3-])
总氢离子浓度增加的结果是主要胞外缓冲剂碳酸氢根下降。正常血液pH是7.38-7.42，相当于氢离子(H+)浓度为42-38nmol/L(Goldberg M：Approach to Acid-BaseDisorders.2005.Greenberg A，Cheung AK(编辑)Primer on Kidney Diseases，NationalKidney Foundation，Philadelphia，Elsevier-Saunders，pp.104-109.)。碳酸氢根(HCO3-)是针对体内pH紊乱起缓冲作用的阴离子，血浆碳酸氢根的正常水平为22-26mEq/L(SzerlipHM：Metabolic acidosis，2005，Greenberg A，Cheung AK(编辑)Primer on KidneyDiseases，National Kidney Foundation，Philadelphia，Elsevier-Saunders，pp.74-89.)。酸中毒是导致血液pH下降的过程(酸血症)并且反映出氢离子(H+)蓄积和其随后被碳酸氢根离子(HCO3-)缓冲，从而导致血清碳酸根减少。代谢性酸中毒可以表示如下：
(慢性肾衰竭的营养的临床实践指导原则.K/DOQI，National KidneyFoundation.Am.J.Kidney Dis.2000；35：S1-140)。使用该平衡方程，缺失一个HCO3-相当于添加一个H+，反之，增加一个HCO3-相当于损失一个H+。因此，血液pH的改变、特别是H+的增加(较低pH，酸中毒)能通过增加血清HCO3-或等效地通过减少血清H+校正。
为了将细胞外pH维持在正常范围内，每日产生的酸必需从体内排泄掉。体内的酸产生是由膳食碳水化合物、脂肪和氨基酸的代谢导致的。这些代谢底物的完全氧化产生水和CO2。这种氧化所产生的二氧化碳(～20,000mmol/天)有效地被肺呼出，代表酸-碱平衡的挥发性酸组分。
相反，非挥发性酸(～50-100mEq/天)通过含硫酸根和磷酸根的氨基酸和核酸的代谢产生。另外的非挥发性酸(乳酸、丁酸、乙酸、其它有机酸)由脂肪和碳水化合物的不完全氧化和结肠中的碳水化合物代谢产生，其中居留在结肠腔内的细菌将底物转化成小的有机酸，然后这些小的有机酸被吸收入血流。短链脂肪酸对酸中毒的影响在一定程度上被合成代谢(例如，被合成代谢成长链脂肪酸)或分解代谢成水和CO2减至最小。
肾通过两种机制维持血液中的pH平衡：回收过滤的HCO3-以防止碳酸氢根完全耗竭和消除尿中的非挥发性酸。两种机制对于防止碳酸氢根耗竭和酸中毒都是必需的。
在第一种机制中，肾回收被肾小球过滤的HCO3-。这种机制发生在近端小管，占回收的HCO3-的～4500mEq/天。这种机制防止HCO3-在尿中损失，因此预防代谢性酸中毒。在第二种机制中，肾消除足够的H+等于每天通过蛋白质、脂肪和碳水化合物的代谢和氧化产生的非挥发性酸。消除这种酸负荷是通过肾中的两种不同途径进行的，包括H+离子的有效分泌和氨生成。这两种互联的过程的净结果是消除50-100mEq/天的正常代谢所生成的非挥发性酸。
因此，维持酸-碱平衡需要正常的肾功能。在慢性肾病过程中，HCO3-的过滤和回收因氨的生成和分泌而受损。这些缺陷迅速导致慢性代谢性酸中毒，慢性代谢性酸中毒本身是末期(end-stage)肾病的有效前身。随着代谢持续产生酸，酸消除的减少将破坏H+/HCO3-平衡，从而使得血液pH降低到低于pH＝7.38-7.42的正常值。
用碱疗法治疗代谢性酸中毒通常表现为升高和维持血浆pH至大于7.20。碳酸氢钠(NaHCO3)是最常用于校正代谢性酸中毒的药物。可以静脉内施用NaHCO3以便充分升高血清HCO3-水平以将pH增加至大于7.20。另外的校正取决于个体情况，如果潜在的过程是可治疗的或患者是无症状的，则另外的校正不适用。在某些形式的代谢性酸中毒中，这尤其是正确的。例如，在继发于有机酸乳酸和酮蓄积的高阴离子间隙(AG)酸中毒中，同源阴离子最终被代谢成HCO3-。当潜在的障碍被治疗时，血清pH校亚；因此，当提供碱以便将pH升至远高于7.20时在这些患者中应当谨慎，以防止碳酸氢根增加到高于正常范围(＞26mEq/L)。
钾盐或钠盐形式的柠檬酸盐是口服或IV给予的适宜的碱疗法，因为它被肝代谢且导致每摩尔柠檬酸盐形成3摩尔碳酸氢根。在存在肾损伤的情况下应谨慎使用IV施用的柠檬酸钾，并且应紧密监测以避免高钾血症。
如果代谢性酸中毒严重或者如果在没有外源性碱施用的情况下不可能进行校正，则可以施用静脉内碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。在具有慢性代谢性酸中毒的人中口服碱施用是优选的治疗途径。用于口服疗法的最常用的碱形式包括NaHCO3片剂，其中1g NaHCO3等于11.9mEq HCO3-。然而，NaHCO3的口服形式未被批准用于医疗使用，且静脉内碳酸氢钠溶液的包装说明书包括如下禁忌症、警告和注意事项(NDC 0409-3486-16的Hospira标签)：
禁忌症：碳酸氢钠注射液USP禁忌用在因呕吐或连续胃肠道抽吸失去氯离子(chloride)的患者中和接受已知产生低血氯性碱中毒的利尿药的患者中。
警告：在具有充血性心力衰竭、严重肾功能不全的患者中和在其中存在具有钠潴留的水肿的临床状态中，如果使用含钠离子的溶液的话，也要非常小心。在具有降低的肾功能的患者中，施用含钠离子的溶液可能导致钠潴留。静脉内施用这些溶液会导致流体和/或溶质超负荷，从而造成血清电解质浓度稀释、体内水分过多、充血状态或肺水肿。
注意事项：[...]用碳酸氢盐给予的钠的潜在巨大负荷要求在具有充血性心力衰竭或其它水肿或钠保留状态的患者中以及在少尿或无尿的患者中谨慎使用碳酸氢钠。
酸-碱障碍常见于慢性肾病和心力衰竭患者中。慢性肾病(CKD)进展性地损害健康成年人中生成的约1mmol/kg体重的氢离子的肾排泄(Yaqoob，MM.2010，酸中毒和慢性肾病的进展(Acidosis and progression of chronic kidney disease)，Curr.Opin.Nephrol.Hyperten.19：489-492.)。由体内酸(H+)蓄积或碱(HCO3-)耗竭导致的代谢性酸中毒是具有CKD的患者的常见并发症，特别是当肾小球滤过率(GFR，肾功能的量度)低于30ml/min/1.73m2时。代谢性酸中毒对蛋白质和肌肉代谢、骨周转和肾性骨营养不良具有深远的长期影响。此外，代谢性酸中毒影响各种旁分泌和内分泌功能，也伴有长期后果，例如炎症介体增加、瘦蛋白减少、胰岛素抗性以及皮质类固醇和甲状旁腺素产生增加(Mitch WE，1997，代谢性酸中毒对营养的影响(Influence of metabolic acidosis onnutrition)，Am.J.Kidney Dis.29：46-48.)。CKD患者中的持续的代谢性酸中毒的净效应是骨和肌肉质量的损失、负氮平衡和归因于激素和细胞异常的慢性肾衰竭加速(De Brito-Ashurst I，Varagunam M，Raftery MJ等人，2009，补充碳酸氢盐减缓CKD进展并改善营养状况(Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improvesnutritional status)，J.Am.Soc.Nephrol.20：2075-2084)。相反，在CKD患者中使用碱疗法的潜在担忧包括与钠摄入相关的细胞外液容量扩大(其导致高血压的发生或加重)、促进血管钙化和现有心力衰竭的代偿失调。中度(GFR为正常的20-25％)CKD患者首先发生具有正常阴离子间隙的高氯血性酸中毒，这归因于不能回收过滤的碳酸氢根和不能排泄质子和铵阳离子。随着它们向晚期CKD进展，阴离子间隙增加，这反映出肾排泄与未排泄的质子结合的阴离子的能力持续降低。在这些患者中血清碳酸氢根极少低于15mmol/L，最大升高的阴离子间隙约为20mmol/L。CKD中蓄积的不能代谢的阴离子被来自骨的碱盐缓冲(Lemann JJr，Bushinsky DA，Hamm LL人中酸和碱骨缓冲(Bone buffering of acid and base inhumans).Am.J.Physiol Renal Physiol.2003年11月，285(5)：F811-32)。
具有慢性肾病的大部分患者具有潜在的糖尿病(糖尿病肾病)和高血压，其导致肾功能的退化。在几乎所有高血压患者中，高的钠摄入量将恶化高血压。因此，肾、心力衰竭、糖尿病和高血压指导原则将这些患者中的钠摄入量严格限制在每日低于1.5g或65mEq(HFSA 2010指导原则，Lindenfeld 2010，J Cardiac Failure V16 No 6 P475)。长期抗高血压疗法通常诱发钠排泄(利尿药)或改变肾排泄钠和水的能力(例如，抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的“RAASi”药)。然而，随着肾功能恶化，利尿药因小管不能响应而变得不太有效。RAASi药诱发威胁生命的高钾血症，因为它们抑制肾钾排泄。考虑到额外的钠负荷，用常常超过总的每日推荐的钠摄入量的用量的含钠的碱长期治疗代谢性酸中毒患者不是合理的做法。作为结果，在这些糖尿病肾病患者中通常不会长期开具口服碳酸氢钠。碳酸氢钾也不能接受，因为具有CKD的患者不能容易地排泄钾，从而导致严重的高钾血症。
尽管存在这些缺点，已经在小部分非高血压CKD患者群体中研究了口服碳酸氢钠的作用。作为Kidney Research National Dialogue的组成部分，碱疗法被鉴定为具有减缓CKD进展以及校正代谢性酸中毒的潜能。在正常个体中，40岁以后肾小球滤过率(GFR)的每年的与年龄相关的降低为0.75-1.0ml/min/1.73m2。在具有快速进展的CKD的患者中，可以观察到每年＞4ml/min/1.73m2的更快减低。
在一项结果研究中，De Brito-Ashurst等人证实，在CKD中补充碳酸氢盐保持了肾功能(De Brito-Ashurst I，Varagunam M，Raftery MJ等人，2009，补充碳酸氢盐减缓CKD进展并改善营养状况，J.Am.Soc.Nephrol.20：2075-2084)。该研究将134位具有CKD(肌酸酐清除率[CrCl]15-30ml/min/1.73m2)和16-20mmol/L血清碳酸氢根的成年患者随机分配补充口服碳酸氢钠或监护标准达2年。在该研究中碳酸氢盐的平均剂量为1.82g/天，其提供了每日22mEq碳酸氢根。主要终点是CrCl的下降速度、具有快速CrCl下降(＞3ml/min/1.73m2/yr)的患者和末期肾病(“ESRD”)(CrCl＜10ml/min)的比例。与对照组相比，补充碳酸氢盐CrCl的下降更慢(接受碳酸氢盐的患者下降1.88ml/min/1.73m2，而对照组下降5.93ml/min/1.73m2；P＜0.0001)。补充碳酸氢盐的患者显著性地更不可能经历快速进展(9％vs45％；相对危险度0.15；95％置信区间0.06-0.40；P＜0.0001)。类似地，补充碳酸氢盐的患者很少发生ESRD(6.5％vs 33％；相对危险度0.13；95％置信区间0.04-0.40；P＜0.001)。
高磷酸盐血症是具有CKD的患者、特别是那些具有晚期或末期肾病的患者中常见的共存发病。盐酸司维拉姆是降低血清磷酸盐浓度的常用的离子交换树脂。然而，该药物的报告的缺点包括代谢性酸中毒，其显然归因于小肠中结合磷酸盐过程中HCl的净吸收。在接受血液透析或腹膜透析的CKD和高磷酸盐血症的患者中进行的几项研究发现使用盐酸司维拉姆使血清碳酸氢根浓度降低(Brezina，2004Kidney Int.V66 S90(2004)S39-S45；Fan，2009Nephrol Dial Transplant(2009)24：3794)。
因此，在本发明的各个方面中，可以注意到用于治疗包括人在内的动物的组合物和方法以及制备所述组合物的方法。所述组合物包含交联胺聚合物，可以用于例如治疗其中从胃肠道中除去质子和/或氯离子将提供生理学益处的疾病或其它代谢病症。例如，本文所述的聚合物可用于在包括人在内的动物中调节酸-碱相关疾病。在一种这类实施方案中，本文所述的聚合物可用于在包括人在内的动物中正常化(normalize)血清碳酸氢根浓度和血液pH。作为另一个实例，本文所述的聚合物可用于治疗酸中毒。存在多种不同的描述这种失衡的生理学病症，它们中的每一种均能用结合和除去HCl的聚合物治疗。
由酸的净增加导致的代谢性酸中毒包括增加内源性氢离子产生的过程，例如酮症酸中毒、L-乳酸酸中毒、D-乳酸酸中毒和水杨酸盐中毒(salicylate intoxication)。摄入的毒素例如甲醇、乙二醇和副醛的代谢也会增加氢离子浓度。尿毒症性酸中毒和远端(I型)肾小管性酸中毒中的氢离子的肾排泄减少是导致代谢性酸中毒的体内酸净增加的另一个原因。碳酸氢根损失导致的代谢性酸中毒是近端(II型)肾小管性酸中毒的标志。此外，急性或慢性腹泻中碳酸氢根的胃肠道损失也导致代谢性酸中毒。原发性或继发性醛固酮减少症是导致高钾血症和代谢性酸中毒的常见紊乱，并且构成IV型肾小管性酸中毒分类的基础。低肾素血症性醛固酮减少症(hyporeninemic hypoaldosteronism)是最频繁遇到的该障碍的种类。
描述代谢性酸中毒的另一种方式是在阴离子间隙方面。高阴离子间隙酸中毒的原因包括糖尿病酮症酸中毒、L-乳酸酸中毒、D-乳酸酸中毒、酒精性酮症酸中毒(alcoholicketoacidosis)、饥饿性酮症酸中毒、与晚期肾衰竭(CKD 4-5期)相关的尿毒症性酸中毒、水杨酸盐中毒和因摄入包括甲醇、乙烯、丙二醇和副醛的选择的毒素暴露。正常阴离子间隙酸中毒的原因包括早期肾衰竭(CKD 1-3期)、急性或慢性腹泻导致的碳酸氢根的胃肠道损失、远端(I型)肾小管性酸中毒、近端(II型)肾小管性酸中毒、IV型肾小管性酸中毒、与大容量静脉内流体施用相关的稀释性酸中毒(dilutional acidosis)和由尿中损失的酮导致的糖尿病酮症酸中毒的治疗。
关于乳酸酸中毒，低氧乳酸酸中毒是由氧平衡与氧供给之间的失衡导致的，并且与组织缺血、癫痫发作、极限运动(extreme exercise)、休克、心脏停搏、低心排血量和充血性心力衰竭、严重贫血、严重低氧血症和一氧化碳中毒、维生素缺乏和脓毒症相关。在其它类型的乳酸酸中毒中，氧递送是正常的，但是氧化磷酸化受损，通常是细胞线粒体缺陷的结果。这常见于先天性代谢错误中或由药物或毒素摄入造成。用于管饲的或作为手术过程中的冲洗剂(irrigant)使用的替代糖类(例如，果糖、山梨醇)也会导致引发乳酸酸中毒的代谢。
存在三种主要的肾小管性酸中毒类型，每种具有不同的病因学，有几个亚型。远端(I型)肾小管性酸中毒可以由遗传性和基因组改变、特别是HCO3-/Cl-交换蛋白(AE1)或H+/ATPase中的突变导致。获得性远端(I型)肾小管性酸中毒的实例包括甲状旁腺功能亢进、舍格伦综合征、髓质海绵肾、冷球蛋白血症、系统性红斑狼疮、肾移植物排斥、慢性肾小管间质性疾病(chronic tubulointerstitial disease)和暴露于各种药物，包括两性霉素B、锂、异环磷酰胺、膦甲酸、甲苯和钒。在狼疮肾炎、梗阻性肾病(obstructive nephropathy)、镰状细胞贫血和电压缺陷(voltage defects)中发现了一种特殊分类的伴有高钾血症的远端(IV型)肾小管性酸中毒。遗传性实例包括I型假性醛固酮减少症和II型假性醛固酮减少症(戈登病(Gordon’s disease))，且暴露于某些药物(阿米洛利、氨苯蝶啶、甲氧苄啶和喷他脒)也会导致伴有高钾血症的远端(IV型)肾小管性酸中毒。近端(II型)肾小管性酸中毒也可由遗传性或获得性原因导致。遗传性原因包括威尔逊病和洛氏综合征(Lowe’ssyndrome)。获得性原因包括胱氨酸贮积症、半乳糖血症、多发性骨髓瘤、轻链病(lightchain disease)、淀粉样变性、维生素D缺乏、铅和汞摄入以及暴露于某些药物，包括异环磷酰胺、西多福韦、氨基糖苷类和乙酰唑胺。碳酸氢盐重吸收中的分离缺陷可以是近端(II型)肾小管性酸中毒的原因；这类缺陷的实例包括暴露于碳酸酐酶抑制剂、乙酰唑胺、托吡酯、甲磺灭脓(sulfamylon)和碳酸酐酶缺乏。合并的近端和远端肾小管性酸中毒(III型)是不常见的，由近端碳酸氢盐重吸收和远端质子分泌中的缺陷导致。cystolic碳酸酐酶的基因中的突变以及包括异环磷酰胺在内的某些药物可导致缺陷。伴有高钾血症的IV型肾小管性酸中毒是代谢性酸中毒的原因。这种类型的酸中毒后面的主要病因学是醛固酮缺乏；醛固酮减少症是由原发性肾上腺衰竭、中老年个体中常见的低肾素血症性低醛固酮减少症综合征(IV型RTA)、艾迪生病和归因于盐皮质激素抗性的I型假性醛固酮减少症导致的。归因于镇痛药性肾病、慢性肾盂肾炎、梗阻性肾病和镰状细胞病的慢性间质性肾炎也会产生伴有高钾血症的酸中毒。最后，药物例如阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、肝素疗法、NSAID、血管紧张素受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂可以诱发伴随有高钾血症的代谢性酸中毒。
代谢性酸中毒的所有上述原因和病因可以用被设计用于结合和除去胃肠道中的HCl的聚合物治疗。
发明内容
治疗的方法一般包括施用治疗有效量的具有从包括人在内的动物的胃肠道中除去质子和氯离子的能力的交联胺聚合物。概括而言，这类交联胺聚合物具有以下特性中的两种或更多种：较低的溶胀、较高的质子和氯离子结合和/或较低的干扰阴离子结合，所述的干扰阴离子例如磷酸根、柠檬酸根、短链脂肪酸和胆汁酸。在下面的实例和实施方案中，除非另有说明，否则交联胺聚合物以游离胺形式使用，并且为了结合阴离子，需要胺的质子化。照此，许多测定法报告了阴离子结合，且由于必要的低程度的胺季铵化，假设阴离子结合近似于质子结合的量。例如，在一个实施方案中，所述交联胺聚合物具有以下特性中的两种或更多种：(i)在模拟胃液(“SGF”)中至少约5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；(ii)低于约5的溶胀比；(iii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别为至少约0.35∶1的氯例子：磷酸根离子结合比；(iv)在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中与其它阴离子相比对氯离子的选择性；(v)约80-120微米的平均粒度；(vi)当进行氯离子保留测定法(“CRA”，下文定义)时结合的HCl超过约50％保留；(vii)如在季铵化胺测定法(“QAA”)中所测得的，在施用于包括人在内的动物之前不超过约40％的季铵化胺基团，以便确保构成聚合物的主要治疗作用的质子结合；(viii)在“SOB”中分别为至少约0.35：1的氯离子：干扰阴离子结合比；(ix)50-170道尔顿的分子量/氮；和/或(x)25-90％的交联剂重量百分比范围。例如，在一种这类实施方案中，所述交联胺聚合物具有本段中所定义的特性“(i)”-“(x)”中的至少两种特性。作为另一个实例，在一种这类实施方案中，所述交联胺聚合物本段中所定义的特性“(i)”-“(x)”中的至少三种特性。作为另一个实例，在一种这类实施方案中，所述交联胺聚合物本段中所定义的特性“(i)”-“6(x)”中的至少四种特性。作为另一个实例，在一种这类实施方案中，所述交联胺聚合物本段中所定义的特性“(i)”-“(x)”中的至少五种特性。作为另一个实例，在一种这类实施方案中，所述交联胺聚合物本段中所定义的特性“(i)”-“(x)”中的至少六种特性。作为另一个实例，在一种这类实施方案中，所述交联胺聚合物本段中所定义的特性“(i)”-“(x)”中的至少七种特性。作为另一个实例，在一种这类实施方案中，所述交联胺聚合物本段中所定义的特性“(i)”-“(x)”中的至少八种特性。
在一个实施方案中，将所述交联胺聚合物以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含所述交联胺聚合物，并且任选地包含不显著干扰体内交联胺聚合物的质子和/或氯离子结合特性的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其组合。任选地，所述药物组合物还可以包含另一种治疗剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含交联胺聚合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别为至少0.35∶1的氯离子：磷酸根离子结合比；和(ii)不超过约5的溶胀比。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含交联胺聚合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中与其它阴离子相比对氯离子的选择性；和(ii)不超过约5的溶胀比。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含交联胺聚合物，所述交联胺聚合物具有：(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；和(ii)不超过约2的溶胀比。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含交联胺聚合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；(ii)低于5的溶胀比；和(iii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别为至少0.35∶1的氯离子∶磷酸根离子结合比。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含交联胺聚合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；(ii)低于5的溶胀比；和(iii)在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中与其它阴离子相比对氯离子的选择性。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含交联胺聚合物，所述交联胺聚合物具有i)在模拟有机/无机缓冲液(SOB)中＞2mmol/g的氯离子结合容量和ii)在氯离子保留测定法(CRA)中测定时结合的氯离子＞50％保留。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含交联胺聚合物，所述交联胺聚合物具有i)在模拟胃液(SGF)中＞5mmol/g的氯离子结合容量和ii)如季铵化胺测定法(QAA)中所测得的，具有不超过40％的季铵化胺基团。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含交联胺聚合物，所述交联聚合物包含式1的胺残基，
其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基或被取代的烃基，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢，并且所述交联胺聚合物具有(i)在pH 1.2、37℃的含有35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少5mmol/g的平衡质子结合容量和至少5mmol/g的氯离子结合容量，和(ii)约2或更小的在去离子水中的平衡溶胀比。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含交联胺聚合物，所述交联聚合物包含式1的胺残基，
其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基、被取代的烃基，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢，所述交联胺聚合物具有约5或更小的在去离子水中的平衡溶胀比，并且所述交联胺聚合物在37℃下在干扰离子缓冲液中分别结合至少0.35∶1的摩尔比的氯离子∶干扰离子，其中(i)所述干扰离子是磷酸根离子，且所述干扰离子缓冲液是pH 5.5的36mM氯离子和20mM磷酸根的缓冲溶液，或(ii)所述干扰离子是磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根离子，且所述干扰离子缓冲液是pH 6.2的包含36mM氯离子、7mM磷酸根、1.5mM柠檬酸根和5mM牛磺胆酸根的缓冲溶液。不同地，在其中所述干扰离子缓冲液是pH 5.5的36mM氯离子和20mM磷酸根的缓冲溶液的实施方案中，氯离子与干扰离子的比是氯离子与磷酸根离子的比，在其中所述干扰离子缓冲液是pH 6.2的包含36mM氯离子、7mM磷酸根、1.5mM柠檬酸根和5mM牛磺胆酸根的缓冲溶液的实施方案中，氯离子与干扰离子的比是氯离子与磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根离子的合并(总)量的比。
在一些实施方案中，所述交联胺聚合物是由式2的胺的聚合得到的，
其中
m和n独立地是非负整数；
R10、R20、R30和R40独立地是氢、烃基或被取代的烃基，
X1是
X2是烃基或被取代的烃基；
X11各自独立地是氢、烃基、被取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤代(halo)；且
z是非负数。
本申请的另一个方面是交联结合质子的中间体与多官能交联剂(polyfunctionalcrosslinker)以得到一种或多种下列特性的方法：较低的溶胀、较高的质子和氯离子结合，和/或较低的来自干扰离子的干扰。结合质子的中间体可以是例如含有胺部分的寡聚体或聚合物，其是通过(i)取代聚合(substitution polymerization)、(ii)加成聚合或(iii)中间体的聚合后交联(post-polymerization crosslinking)制备的。
其它方面和特征将部分是显而易见的、部分在下文给出。
附图简要说明
图1A-1C是图示描述从口服摄入/胃(图1A)到上胃肠道(图1B)到下胃肠道/结肠(图1C)的通过个体的胃肠道时聚合物的作用机制的流程图。
图2是本申请的聚合物的溶胀比与SIB中氯离子∶磷酸根结合比之间的关系图。
缩写和定义
提供下列定义和方法是为了更好地定义本发明并且指导本领域技术人员实施本发明。除非另有说明，否则术语应当由相关领域的普通技术人员根据常规的用法理解。
术语“丙烯酰胺”表示具有结构式H2C＝CH-C(O)NR-＊的部分，其中＊表示该部分与分子其余部分的连接点，且R是氢、烃基或被取代的烃基。
术语“丙烯酸”表示具有结构式H2C＝CH-C(O)O-＊的部分，其中＊表示该部分与分子其余部分的连接点。
术语“脂环族(的)”、“脂环族基团”、“脂环基团(alicyclo)”或“脂环基(alicyclyl)”意指3-8个碳原子的饱和单环基团，包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“脂族(的)”、“脂族基团”表示具有例如1-约20个碳原子、或在具体的实施方案中1-约12个碳原子、1-约10个碳原子、1-约8个碳原子、乃至1-约4个碳原子的饱和的和非芳族不饱和的烃基部分。脂族基团包括例如：烷基部分，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基等，和相对应链长的烯基部分。
术语“链烷醇”表示已经被至少一个羟基取代的烷基部分。在一些实施方案中，链烷醇基团是包含1-6个碳原子、其中一个碳原子与氧原子连接的“低级链烷醇”基团。在另一些实施方案中，低级链烷醇基团包含1-3个碳原子。
术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的直链或支链的碳残基。术语“烯基”可以包括共轭的或非共轭的碳-碳双键或其组合。烯基例如可以包括2-约20个碳原子、或在一个具体的实施方案中2-约12个碳原子，但不限于此。在一些实施方案中，烯基是具有2-约4个碳原子的“低级烯基”。烯基的实例包括、但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”包括具有“顺式”或“反式”取向或者“E”或“Z”取向的基团。
单独使用的或在其它术语例如“卤代烷基”、“氨基烷基”和“烷基氨基”中使用的“烷基”包括具有例如1-约20个碳原子、或在具体的实施方案中1-约12个碳原子的饱和的直链或支链的碳残基。在另一些实施方案中，烷基是具有1-约6个碳原子的“低级烷基”。这类基团的实例包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基等。在更具体的实施方案中，低级烷基具有1-4个碳原子。
术语“烷基氨基”是指通过氨基的氮原子直接与分子的其余部分连接的氨基，并且其中烷基氨基的氮原子被1个或2个烷基取代。在一些实施方案中，烷基氨基是具有1个或2个与氮原子连接的1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基”基团。在另一些实施方案中，低级烷基氨基具有1-3个碳原子。适合的“烷基氨基”基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶(pentamethyleneamine)等。
术语“烯丙基”表示具有结构式H2C＝CH-CH2-＊的部分，其中＊表示该部分与分子其余部分的连接点且该连接点连接至杂原子或芳族部分。
术语“烯丙基胺”表示具有结构式H2C＝CH-CH2N(X8)(X9)的部分，其中X8和X9独立地是氢、烃基或被取代的烃基，或者X8和X9一起形成被取代或未被取代的脂环族基团、芳基或杂环基，它们各自如针对所述术语所定义的那样，典型地在环中具有3-8个原子。
单独使用的或作为另一个基团的一部分使用的术语“胺”或“氨基”表示式-N(X8)(X9)的基团，其中X8和X9独立地是氢、烃基或被取代的烃基、杂芳基或杂环基，或者X8和X9一起形成被取代的或未被取代的脂环族基团、芳基或杂环基，它们各自如针对所述术语所定义的那样，典型地在环中具有3-8个原子。
术语“氨基烷基”包括具有1-约10个碳原子的直链或支链的烷基，其中任意一个碳原子可以被一个或多个氨基取代，通过氨基的氮原子以外的原子直接与分子的其余部分连接。在一些实施方案中，氨基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”。所述基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨基己基。
术语“芳族基团”或“芳基”是指具有一个或多个环的芳族基团，其中所述环可以以悬垂方式彼此连接在一起或者可以稠合。在具体的实施方案中，芳族基团是1、2或3个环。单环芳族基团可以在环中含有5-10个碳原子、典型地5-8个碳原子、更典型地5-6个碳原子。典型的多环芳族基团具有2个或3个环。具有2个环的多环芳族基团典型地在所述2个环中具有8-12个碳原子、优选8-10个碳原子。芳族基团的实例包括、但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。
术语“珠粒”用于描述基本上是球形的交联聚合物。
本文使用的与聚合物和一种或多种离子、即阳离子(例如“结合质子的”聚合物)和阴离子有关的术语“结合”是“结合离子的”聚合物和/或当其与离子结合时，尽管一般不一定以非共价方式结合，但具有足够的结合力，至少一部分离子在体外或体内条件下保持结合，其中聚合物被使用足够长的时间以实现从溶液中或从身体中除去所述离子。
术语“氯离子保留测定法”或“CRA”表示一种测定法，其中游离胺测试聚合物对氯离子或其它阴离子的保留以及游离胺司维拉姆和比沙洛姆(bixalomer)对照聚合物对氯离子和其它阴离子的保留通过使它们暴露于结肠腔的典型的竞争性阴离子浓度来评价。测定在这些条件下从聚合物中释放的阴离子和被聚合物保留的阴离子。该保留测定法中的第一步是进行如本文另外部分所述的特定的有机/无机缓冲液测定法(SOB筛选)。在保留筛选的整个过程中包括不含聚合物的空白管并且以相同方式处理。作为弃去测定管中的聚合物和SOB基质的替代，将内容物转入装配有20微米孔径釉料的固相提取(SPE)管中。通过给SPE管底部施加负压或给预部施加正压除去过量的SOB基质。用去离子水将SOB测定管冲洗2次，将内容物转入SPE管中，以确保回收尽可能多的聚合物。然后向SPE管中加入保留测定基质。该保留测定基质包含50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、100mM乙酸钠、5mM磷酸钠、15mM硫酸盐，调节至pH 6.2。潜在的竞争性阴离子的浓度反映出典型的晚期结肠腔浓度(Wrong，O等人[1965]Clinical Science 28，357-375)。略去氯离子，因为目标是测定氯离子保留，略去碳酸氢根，因为它由于转化成水和CO2而不稳定。加入保留缓冲液以达到2.5mg/ml的最终聚合物浓度(假定聚合物无损失，因为以原始量称重入SOB测定管中)。给SPE管加上盖子并且密封，在37℃下温育约40小时。取出600微升样品，过滤，如果必要，稀释，如以上针对SOB所述测定阴离子内容物。对于每种测试的聚合物，使用以下计算方法来计算保留基质中从聚合物中释放的氯离子、柠檬酸根和牛磺胆酸根：
其中[Ion]ret是48小时温育结束时保留基质中的离子浓度，[Ion]retblank是空白SPE管的保留基质中的特定离子的值，dilution factor是必要情况下的稀释因子，2.5是以mg/ml计的聚合物浓度。通过给SPE管底部施加负压或给顶部施加正压除去过量的保留基质。用10ml去离子水简单地洗涤SPE柱，除去过量的水。通过向SPE管中加入0.2M NaOH以达到2.5mg/ml的最终聚合物浓度(假定聚合物无损失，因为以原始量称重入SOB测定管中)并且在37℃下温育16-20小时来洗脱与聚合物保特结合的离子。取出600微升样品，过滤，如果必要，稀释，如上文针对SOB所述测定阴离子内容物。对于每种测试的聚合物，使用以下计算方法来计算保留基质中从聚合物中释放的氯离子、磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根：
其中[Ion]elu是16-20小时温育结束时0.2M NaOH洗脱基质中的离子浓度，[Ion]elublank是空白SPE管的洗脱基质中的特定离子的值，dilution factor是必要情况下的稀释因子，2.5是以mg/ml计的聚合物浓度。
术语“交联密度”表示包含重复单元的胺与聚合物的其余部分连接的平均数量。连接的数量可以是2、3、4和更多。直链非交联聚合物中的重复单元通过2个连接合并。为了形成不溶性凝胶，连接的数量应大于2。低交联密度材料例如司维拉姆在重复单元之间具有平均约2.1个连接。更多的交联系统例如比沙洛姆在含胺的重复单元之间具有平均约4.6个连接。“交联密度”表示基于所用起始材料的比的半定量测量。限制包括它无法解释不同的交联和聚合方法的事实。例如，小分子胺系统需要更高量的交联剂，因为交联剂还用作形成聚合物骨架的单体，而对于自由基聚合而言，聚合物链独立于连接反应形成。这会导致与自由基聚合交联的材料相比，在该定义下取代聚合/小分子胺的内在更高的交联密度。
单独使用的或在其它术语内施用的术语“交联剂”包括烃基或被取代的烃基、能与式1中所述的所述单体或无限聚合物网状结构中的任意一种反应超过一次的直链或支链分子。交联剂中的反应性基团包括、但不限于烷基卤、环氧化物、光气、酸酐、氨基甲酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、酯、活化的酯、羧酸及其衍生物、磺酸酯及其衍生物、酰卤、氮丙啶、α，β-不饱和羰基、酮、醛、五氟芳基、乙烯基、烯丙基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰按、甲基丙烯酰胺、苯乙烯(styrenic)、丙烯腈及其组合。在一个举例性的实施方案中，交联剂的反应性基团包括烷基卤、环氧化物、酸酐、异氰酸酯、烯丙基、乙烯基、丙烯酰胺及其组合。在一种这类实施方案中，交联剂的反应性基团是烷基卤、环氧化物或烯丙基。
术语“二烯丙基胺”表示具有2个烯丙基的氨基部分。
术语“醚基(ethereal)”表示结构式＊-HxC-O-CHx-＊所描绘的具有与2个分开的碳原子结合的氧的部分，其中＊表示该部分与其余部分的连接点，x独立地等于0、1、2或3。
术语“凝胶”用于描述具有不规则形状的交联聚合物。
术语“卤代”意指卤素，例如氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”包括其中烷基碳原子中的任意一个或多个被上文所定义的卤代取代的基团。特定地包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基例如可以在基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以具有两个或更多个相同的卤代原子或不同卤代基团的组合。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。在一些实施方案中，低级卤代烷基具有1-3个碳原子。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
术语“杂脂族”、“杂脂环族基团”描述了1-25个碳原子、典型地1-12个碳原子、更典型地1-10个碳原子、最典型地1-8个碳原子、在一些实施方案中1-4个碳原子的链，其可以是饱和的或不饱和的(但不是芳族的)，含有一个或多个杂原子，例如卤素、氧、氮、硫、磷或硼。杂原子可以是与原子链(例如-CH(OH)--CH(NH2)-，其中碳原子是原子链的成员)连接的悬垂(或侧链)基团的一部分，或者它可以是链原子之一(例如-ROR-或-RNHR-，其中R各自是脂族基团)。杂脂族基团包括杂烷基和杂环基，但不包括杂芳基。
术语“杂烷基”描述了完全饱和的杂脂族基团。
术语“杂芳基”意指5-10个环原子的单环或二环的芳族残基，另有说明的除外，其中一个或多个(在一个实施方案中，1、2或3个)环原子是选自N、O或S的杂原子，其余环原子是碳。代表性的实例包括、但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、
术语“杂原子”意指碳和氢以外的原子。典型地，杂原子选自卤素、硫、磷、氮、硼和氧原子，但不限于此。含有大于一个的杂原子的基团可以含有不同的杂原子。
术语“杂环”、“杂环基团”或“杂环基”意指4-8个环原子的饱和的或不饱和的基团，其中一个或两个环原子是杂原子例如N、O、B、P和S(O)n，其中n是0-2的整数，其余环原子是碳。另外，杂环基环中的1个或2个环碳原子可以任选地被-C(O)-基团替代。更具体地，术语杂环基包括、但不限于吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、高哌啶子基(homopeperidino)、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基(piperazino)、四氢-吡喃基、硫吗啉代(thiomorpholino)等。当杂环基环是不饱和的时，它可以含有1个或2个环双键，条件是该环不是芳族的。当杂环基含有至少一个氮原子时，它在本文中也被称为杂环氨基(heterocycloamino)并且是杂环基的子集。
术语“烃基团”或“烃基”意指1-25个碳原子、典型地1-12个碳原子、更典型地1-10个碳原子、最典型地1-8个碳原子的链。烃基可以具有直链或支链结构。典型的烃基具有1个或2个支链，典型地具有1个支链。典型地，烃基是饱和的。不饱和的烃基可以具有一个或多个双键、一个或多个三键、或其组合。典型的不饱和烃基具有1个或2个双键或1个三键；更典型地，不饱和烃基具有1个双键。
“引发剂”是用于描述引发聚合的试剂。
术语“分子量/氮”或“MW/N”表示聚合物的计算分子量/氮原子。它表示交联聚合物内提供一个胺官能团的平均分子量。它是通过用聚合物样品的质量除以样品中存在的氮的摩尔数来计算的。“MW/N”是理论容量的倒数，计算基于进料比，同时假定交联剂和单体完全反应。分子量/氮越低，交联聚合物的理论容量越高。
“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后所述的事件或情况可以发生、但不必须发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基”意指烷基可以存在、但不必须存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的实施方案和其中杂环基未被烷基取代的实施方案。
与载体、稀释剂或赋形剂结合使用的“药学上可接受的”分别意指可用于制备药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂，其一般是安全的、无毒的且对于兽医应用和/或人药物应用而言没有生物学上或其它方面不希望的性质。
术语“聚合后交联”是描述对已经形成的珠粒或凝胶的反应的术语，其中更多的交联被引入已经形成的珠粒或凝胶，从而生成具有增加的量的交联的珠粒或凝胶。
术语“聚合后修饰”是描述对已经形成的珠粒或凝胶的修饰的术语，其中反应或处理引入另外的官能团。该官能团可以共价或非共价连接至已经形成的珠粒。
术语“季铵化胺测定法”(“QAA”)描述了用于评估给定交联聚合物样品中存在的季胺的量的方法。该测定法测定在pH 11.5下交联胺聚合物的氯离子结合。在该pH下，伯、仲和叔胺基本上不被质子化且基本上对氯离子结合没有贡献。因此，在这些条件下观察到的任何结合都可归因于存在持久带电荷的季胺。用于QAA测定法的测试溶液是pH 11.5的100mM氯化钠。氯离子的浓度与用于评价交联胺聚合物的总结合容量的SGF测定法中的类似。作为存在的总胺的百分比的季胺含量如下计算：
为了进行QAA测定法，制备在10mL QAA缓冲液中浓度为2.5mg/ml(例如25mg干质量)的待测试的游离-胺聚合物。在rotisserie混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育～16小时。在温育和混合后，取出600微升上清液，使用800微升、0.45微米孔径的96-孔聚丙烯滤板过滤。具有在滤板和底部装配的收集板中排成的样品，将该装置以1000Xg离心1分钟以过滤样品。在过滤入收集板后，适当地稀释各滤液，然后测定氯离子含量。用于分析滤液中氯离子含量的IC方法(例如ICS-2100Ion Chromatography，Thermo Fisher Scientific)由15mM KOH流动相、5微升进样体积与3分钟的运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和1.25mL/min的流速组成。为了测定与聚合物结合的氯离子，完成如下计算：
表示为
“模拟胃液”或“SGF”测定法描述了使用如下模拟胃液内容物的既定缓冲液测定测试聚合物的总氯离子结合容量的试验：模拟胃液(SGF)由35mM NaCl、63mM HCl组成，pH1.2。为了进行本测定法，制备在10mL SGF缓冲液中的浓度为2.5mg/ml(25mg干质量)的待测试的游离-胺聚合物。在rotisserie混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育～12-16小时。在温育和混合后，将含有聚合物的管以500-1000Xg离心2分钟以沉淀测试样品。取出约750微升上清液，使用适合的滤器例如0.45微米孔径的注射器滤器或800微升1微米孔径的96-孔玻璃滤板过滤，所述玻璃滤板已经被装配在96孔2ml收集板上。用后者的排列，可以制备在SGF缓冲液中测试的多个样品用于分析，包括游离胺司维拉姆、游离胺比沙洛姆的标准对照和进行所有测定步骤的含有空白缓冲液的对照管。具有在滤板和底部装配的收集板中排成的样品，将装置以1000Xg离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况中，可以使用注射器滤器替代滤板，以便将～2-4mL滤液回收入15mL容器中。过滤后，将各滤液用水稀释4X，通过离子色谱法(IC)测定滤液的氯离子含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，ThermoScientific)由AS11柱和15mM KOH流动相、5微升进样体积与3分钟运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和1.25mL/min的流速组成。为了测定与聚合物结合的氯离子，完成如下计算：
表示为mmol氯离子/g聚合物的结合容量：其中Cl start是SGF缓冲液中氯离子的起始浓度，Cl eq是暴露于测试聚合物后稀释的测定的滤液中氯离子的平衡值，4是稀释因子，且2.5是以mg/ml计的聚合物浓度。
“模拟小肠无机缓冲液”或“SIB”是测定选择性特异性干扰缓冲液测定法(SIB)中游离胺测试聚合物的氯离子和磷酸根结合容量的试验。使用选择性特异性干扰缓冲液测定法(SIB)如下测定游离胺测试聚合物的氯离子和磷酸根结合容量以及游离胺司维拉姆和比沙洛姆对照聚合物的氯离子和磷酸根结合容量：用于SIB测定法的缓冲液包含缓冲至pH5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4、50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)。SIB缓冲液含有人十二指肠和上胃肠道中存在的氯离子、磷酸根浓度和pH(Stevens T，Conwell DL，Zuccaro G，VanLente F，Khandwala F，Purich E等人，在健康个体中合成猪胰泌素刺激后内窥镜收集的十二指肠引流液的电解质组成(Electrolyte composition of endoscopically collectedduodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation inhealthy subjects).Gastrointestinal endoscopy.2004；60(3)：351-5，Fordtran J，Locklear T.进食后胃和小肠液的离子构成和渗透压(Ionic constituents andosmolalityof gastric and small-intestinal fluids after eating).Digest DisSci.1966；11(7)：503-21)，是与聚合物的磷酸根结合相比氯离子结合的选择性的有效量度。为了进行该测定法，制备在10mL SIB缓冲液中浓度为2.5mg/ml(25mg干质量)的待测试的游离胺聚合物。在rotisserie混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育1小时。在温育和混合后，将含有聚合物的管以1000Xg离心2分钟以沉淀测试样品。取出750微升上清液，使用800微升1微米孔径的96-孔玻璃滤板过滤，所述玻璃滤板已经被装配在96-孔2mL收集板上；用该排列，可以制备在SIB缓冲液中测试的多个样品用于分析，包括游离胺司维拉姆、游离胺比沙洛姆的标准对照和进行所有测定步骤的含有空白缓冲液的对照管。具有在滤板和底部装配的收集板中排成的样品，将装置以1000Xg离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况中，可以使用注射器滤器(0.45微米)替代滤板，以便将～2-4mL滤液回收入15mL小瓶中。过滤入收集板后，稀释各滤液，然后测定氯离子或磷酸根含量。为了测定氯离子和磷酸根，将待分析的滤液用水稀释4X。通过离子色谱法(IC)测定滤液的氯离子和磷酸根含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，Thermo Scientific)由AS24A柱、45mM KOH流动相、5微升进样体积与约10分钟运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和0.3mL/min的流速组成。为了测定与聚合物结合的氯离子，完成如下计算：
表示为
表示为
“模拟小肠有机和无机缓冲液”或“SOB”是测定氯离子结合容量的试验，其在胃肠道中常见的有机和无机干扰物的存在下测定。在存在胃肠道中常见的特定有机干扰物的情况下如下测定游离胺测试聚合物以及胺司维拉姆和比沙洛姆对照聚合物的氯离子结合容量以及其它阴离子的结合容量：为了模拟胃肠道腔的条件，用SOB筛选测定游离胺聚合物在存在其它潜在竞争性阴离子例如胆汁酸、脂肪酸、磷酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐的情况下暴露于氯离子时的氯离子结合容量。用于SOB测定的测试缓冲液包含缓冲至pH 6.2的50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、50mM乙酸钠、36mM氯化钠、7mM磷酸钠、1.5mM柠檬酸钠、30mM油酸和5mM牛磺胆酸钠。潜在竞争性阴离子的浓度反映出在胃肠道的不同点上发现的典型的胃肠腔浓度，且所述pH是十二指肠和大肠中遇到的代表性的pH值的平均值。所用的氯离子浓度与SIB筛选中使用的相同。为了进行本测定，将待测试的游离胺聚合物精确地称重入带有不透液体的螺旋帽的16x100mm玻璃管中。将适量的SOB缓冲液加入到测试管中，达到2.5mg/ml的最终聚合物浓度。在rotisserie混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育2小时。在温育和混合后，取出600微升上清液，使用96-孔玻璃滤板过滤。具有在滤板和底部装配的收集板中排成的样品，以1000Xg将该装置离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况中，使用注射器滤器替代滤板，以便将～2-4mL滤液回收入15mL小瓶中。在过滤入收集板后，适当稀释各滤液，然后测定阴离子含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，Thermo Scientific)由AS24A柱、20mM-100mM KOH梯度、5微升进样体积与30分钟运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和0.3mL/min的流速组成。该方法适合用于对氯离子、磷酸根和牛磺胆酸根定量。可以替换其它适合的方法。为了测定与聚合物结合的离子，完成如下计算：
表示为
本文所用的术语“被取代的烃基”、“被取代的烷基”、“被取代的烯基”、“被取代的芳基”、“被取代的杂环基”或“被取代的杂芳基”表示被至少一个不是碳和氢的原子取代的烃基、烷基、烯基、芳基、杂环基或杂芳基，包括其中碳链原子被杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的基团。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、羟基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、硫氢基、缩酮、缩醛、酯和醚。
“溶胀比”或类似的“溶胀”描述了被给定量的聚合物吸收的水的量除以聚合物等分试样的重量。溶胀比被表示为：溶胀＝(g溶胀的聚合物-g干聚合物)/g干聚合物。用于测定任意给定聚合物的溶胀比的方法包括以下步骤：
a.将50-100mg干(低于5重量％的水含量)聚合物放入11mL已知重量(管重量＝重量A)的可密封的管(带有螺旋帽)中。
b.将去离子水(10mL)加入到所述的含有聚合物的管中，将管密封，在室温下翻转16小时(过夜)。温育后，将管以3000xg离心3分钟，通过真空抽吸小心地取出上清液。对于形成极为疏松的沉淀物的聚合物，进行另一个离心步骤。
c.在步骤(b)后，记录溶胀的聚合物+管的重量(重量B)。
d.在-40℃冷冻30分钟。冻干48h。称重干燥的聚合物和测试管(记录为重量C)。
e.计算g吸收的水/g聚合物，定义为：[(重量B-重量A)-(重量C-重量A)]/(重量C-重量A)。
“靶标离子”是聚合物结合的离子，通常是指被聚合物结合的主要离子，或者其与聚合物的结合被认为产生聚合物的治疗作用的离子(例如导致HCl净除去的质子和氯离子结合)。
术语“理论容量”表示“SGF”测定法中计算的预期的盐酸结合，以mmol/g表示。理论容量基于100％来自单体和交联剂的胺按照它们各自的进料比被掺入交联聚合物中的假设。因此，理论容量等于聚合物中胺官能团的浓度(mmol/g)。理论容量假定每种胺均可被利用用于结合各自的阴离子和阳离子并且无需针对所形成的胺的类型进行调整(例如，它不减去不可利用用于结合质子的季胺的容量)。
“治疗有效量”意指当施用于患者用于治疗疾病时足以实现这类疾病治疗的结合质子的交联聚合物的量。构成“治疗有效量”的量将根据聚合物、疾病的严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等的不同而改变。
“治疗”疾病或疾病的“治疗”包括：(i)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或(ii)缓解疾病，即导致疾病或其症状消退。抑制疾病例如包括预防。
术语“三烯丙基胺”表示具有3个烯丙基的氨基部分。
术语“乙烯基”表示具有结构式RxHyC＝CH-＊的部分，其中＊表示该部分与分子其余部分的连接点，其中所述连接点是杂原子或芳基，X和Y独立地是0、1或2，使得X+Y＝2，且R是烃基或被取代的烃基。
术语“交联剂重量百分比”表示计算的以质量计的源自交联剂的聚合物样品的百分比。使用聚合的进料比计算交联剂重量百分比，假设单体和交联剂完全转化。归属于交联剂的质量等于反应后无限聚合物网状结构中分子量的预期增加(例如1，3，-二氯丙烷是113amu，但在与DCP交联后仅42amu被添加到聚合物网状结构中，因为作为离去基团的氯原子没有被掺入聚合物网状结构中)。
当介绍本发明的要素或其优选实施方案时，冠词“一种”、“一个”、“该”和“所述”用于意指存在一个或多个所述要素。术语“包含”、“包括”和“具有”是包括性的，不是排他性的(即，除了所述的要素外还可以存在其它要素)。
实施方案
如之前说明的那样，在本申请的各个方面中，可以注意到使用包含不吸收的交联聚合物的组合物的治疗方法，所述交联聚合物含有游离胺部分。在一个实施方案中，当施用治疗有效量(即有效剂量)的交联胺聚合物以达到治疗或预防益处时所述交联胺聚合物具有从包括例如人在内的动物的胃肠道中除去临床显著量的质子和氯离子的容量。
本文所公开的交联胺聚合物的治疗有效剂量至少部分取决于待治疗的疾病、交联游离胺聚合物的容量和预期的效果。在一个实施方案中，所述交联游离胺聚合物的日剂量足以在延长的一段时间中放慢血清碳酸氢根水平的降低速度。在另一个实施方案中，所述交联游离胺聚合物的日剂量足以在延长的一段时间中维持血清碳酸氢根水平。在另一个实施方案中，所述交联游离胺聚合物的日剂量足以在延长的一段时间中增加血清碳酸氢根水平。例如，在一个实施方案中，所述交联游离胺聚合物的日剂量足以在延长的一段时间中实现或维持至少约20mEq/L的血清碳酸氢根水平。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，所述日剂量足以在延长的一段时间中实现或维持至少约21mEq/L的血清碳酸氢根水平。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，所述日剂量足以在延长的一段时间中实现或维持至少约22mEq/L的血清碳酸氢根水平。在另一个实施方案中，所述日剂量足以在延长的一段时间中实现或维持至少约24mEq/L的血清碳酸氢根水平。在上述实施方案的每一个中，延长的一段时间是至少1个月、例如至少2个月、至少3个月或甚至至少数月的一段时间。
通常，用于治疗和/或预防用途的交联胺聚合物的剂量水平可以在约0.5g/天-约20g/天的范围内。为了有利于患者的依从性，一般优选剂量在约1g/天-约10g/天的范围内。例如，在一个这类实施方案中，剂量是约2g/天-约7g/天。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，剂量是约3g/天-约6g/天。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，剂量是约4g/天-约5g/天。任选地，可以将日剂量以单剂量(即每天1次)的形式或分成多个剂量(例如2个、3个或更多个剂量)在一天期间施用。通常，用于治疗和/或预防用途的交联胺聚合物以固定日剂量施用或者根据需要治疗的患者的血清碳酸氢根值或酸中毒的其它指示物逐步增高(titrate)剂量。所述逐步增高剂量可以根据需要出现在治疗开始时或自始至终进行，起始和维持剂量水平可以根据潜在疾病的严重性而因患者而异。
如图1A-1C中用图描绘的那样，并且根据一个实施方案，本申请的不吸收的游离胺聚合物被口服摄入，通过结合胃肠(“GI”)道中的HCl并且通过粪便(feces)除去HCl来治疗哺乳动物的代谢性酸中毒(包括通过增加血清碳酸氢根和正常化血液pH来治疗)。游离胺聚合物以增强依从性的剂量被口服摄入(图1A)，目标在于长期结合足量的HCl，以便能使血清碳酸氢根临床上有意义地增加3mEq/L。在胃中(图1B)，游离胺通过结合H+被质子化。然后聚合物上的正电荷可被利用结合Cl-；通过藉由交联和亲水/疏水性质来控制对结合部位的接入，其它较大的有机阴离子(例如乙酸根、丙酸根、丁酸根等，其被描描绘为X-和Y-)在更低程度上被结合(如果有结合的话)。因此，净效应是结合HCI。在下胃肠道/结肠中(图1C)，不释放Cl-，通过规律的肠运动和粪便排泄从体内除去HCl，从而导致血清中的净碱化。以这种方式结合的Cl-对于通过Cl-/HCO3-反向转运蛋白系统的交换而言是不可利用的。
在一个实施方案中，聚合物被设计用于同时最大化功效(净HCl结合和排泄)和最小化胃肠副作用(通过低溶胀颗粒设计和粒度分布)。可以通过小心地平衡下列方面来实现最优的HCl结合：容量(胺结合部位的数量)、选择性(氯离子与其它阴离子、特别是结肠中的有机阴离子相比的优先结合)和保留(在下胃肠道中不释放显著量的氯离子以避免结肠和肠中Cl-/HCO3-交换器[反向转运蛋白]的活性；如果氯离子不与聚合物紧密结合，则Cl-/HCO3-交换器可介导从肠腔中摄取氯离子和来自血清的碳酸氢根的相互交换，由此有效地减少血清碳酸氢根。
置换氯离子的竞争性阴离子通过下面的机制导致净碳酸氢根减少。首先，在胃肠腔、特别是结肠腔中从聚合物中置换氯离子提供了与血清中碳酸氢根的便捷交换。结肠具有阴离子交换器(氯/碳酸氢根反向转运蛋白)，其从腔侧除去氯离子，交换分泌的碳酸氢根。当在胃肠道中从聚合物中释放出游离的氯离子时，它交换出碳酸氢根，然后其在粪便中被损失掉并且导致总的细胞外碳酸氢根减少(Davis，1983；D’Agostino，1953)。交换聚合物上结合的氯离子的短链脂肪酸(SCFA)的结合导致细胞外HCO3-储备耗竭。短链脂肪酸是不被正常消化过程分解代谢的复合碳水化合物的细菌代谢产物(Chemlarova，2007)。到达结肠的短链脂肪酸被吸收并且分布到各组织，常见的代谢归宿是生成H2O和CO2，其被转化成碳酸氢根等效物。因此，中和质子电荷的SCFA与聚合物的结合对总的碳酸氢根储备和缓冲容量而言是有害的，从而必需设计限制SCFA交换的聚合物中的化学和物理特征。最后，磷酸根与聚合物的结合也应被限制，因为在氨生成和/或氢离子分泌在慢性肾病中受损的情况中磷酸根代表了另外的缓冲容量来源。
对于质子的每种结合，优选结合阴离子，因为正电荷寻求以中性聚合物的形式离开人体。离子的“结合”大于最小结合，即至少约0.2mmol离子/gm聚合物、在一些实施方案中至少约1mmol离子/gm聚合物、在一些实施方案中至少约1.5mmol离子/gm聚合物、在一些实施方案中至少约3mmol离子/gm聚合物。在一个实施方案中，所述聚合物特征在于其高的质子结合容量，而同时提供对阴离子的选择性；对氯离子的选择性是通过减少包括、但不限于磷酸根、柠檬酸根、乙酸根、胆汁酸和脂肪酸的干扰阴离子的结合来实现的。例如，在一些实施方案中，本申请的聚合物以小于约5mmol/gm、小于约4mmol/gm、小于约3mmol/gm、小于约2mmol/gm或者甚至小于约1mmol/gm的结合容量与磷酸根结合。在一些实施方案中，本发明的聚合物以小于约小于约5mmol/g、小于约4mmol/g、小于约3mmol/g、小于约2mmol/gm、在一些实施方案中小于约1mmol/gm、在一些实施方案中小于约0.5mmol/gm、在一些实施方案中小于约0.3mmol/gm、在一些实施方案中小于约0.1mmol/gm的结合容量与胆汁酸和脂肪酸结合。
可以在动物模型中或在人志愿者和患者中确立所述聚合物的有效性。此外，体外、离体和体内方法可用于确立HCl结合。体外结合溶液可用于测定在不同pH下对质子、氯离子和其它离子的结合容量。来自人志愿者的或来自模型动物的离体提取物例如胃肠腔内容物可用于类似目的。与其它离子相比优先结合和/或保留某些离子的选择性也可以在这类体外和离体溶液中被证实。代谢性酸中毒的体内模型可用于测试所述聚合物在正常化酸/碱平衡发明的有效性一例如饲喂含酪蛋白的动物食物的5/6肾切除大鼠(如Phisitkul S，Hacker C，Simoni J，Tran RM，Wesson DE.膳食蛋白质导致代谢性酸中毒和内皮素受体介导的残余肾的肾小球滤过率降低(Dietary protein causes a decline in theglomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolicacidosis and endothelin receptors).Kidney international.2008；73(2)：192-9中所述)。
在一个实施方案中，每天1次、2次或3次给包括人在内的动物提供本申请所述的聚合物，最优选给予不超过每天5g或更少的日剂量)，以治疗代谢性酸中毒并且在这些日剂量下实现约3mEq/L的血清碳酸氢根的临床显著的且持续的增加。通过口服施用所述聚合物所实现的HCl结合的量通过聚合物的结合容量确定，所述结合容量一般在5-25mEq HCl/1g聚合物范围内。另外，在被结合以抗衡质子结合的阴离子方面所述聚合物优选是选择性的，其中氯离子是优选的阴离子。被结合以中和质子正电荷的氯离子以外的阴离子包括磷酸根、短链脂肪酸、长链脂肪酸、胆汁酸或其它有机或无机阴离子。这些氯离子以外的阴离子的结合影响细胞内和细胞外隔室中总的碳酸氢根储备。
在一个实施方案中，HCl聚合物结合体(binder)的作用机制包括以下内容。在胃中或在胃肠道的其它部分中，游离胺聚合物通过结合质子(H+)变成质子化的。然后作为这种结合的结果所形成的正电荷对于氯阴离子结合而言是可利用的。在离开胃后，所述聚合物以依次遇到不同的胃肠道环境，顺序为十二指肠、空肠、回肠和结肠，它们各自具有不同的有机和无机阴离子补充。设计聚合物的物理和化学性质以控制质子化结合部位接入该阴离子集合。物理屏障包括交联(大小排阻以防止阴离子结合)和化学部分(排斥较大的有机阴离子例如乙酸根、丙酸根、丁酸根或其它通常存在于结肠中的短链脂肪酸)和这两种性质的组合，以限制磷酸根、胆汁酸和脂肪酸结合。通过修剪珠粒交联和胺结合部位的化学性质，可以紧密结合氯离子，以便减少或消除其它阴离子的交换和在下胃肠道中的释放。不受理论束缚，通过将这些性质掺入结合HCl的聚合物可以排除具有比氯离子大的离子和/或水合半径的阴离子或减少它们的结合。例如，水合或非水合形式的氯离子的离子半径小于相应的磷酸根和胃肠道腔中常见的其它阴离子的值(Supramolecular Chemistry，Steed，JW(2009)John Wiley和Sons，第226页；Kielland，J(1937)，J.Am.Chem.Soc.59：1675-1678)。为了选择性地结合较小的离子，聚合物典型地表现出高交联密度，以便造成对聚合物结合部位的优先接入。然而，高交联密度材料典型地特征在于低溶胀比。溶胀比可以别下列组合物和方法变量影响：1)胺单体(或聚合物)和交联剂的摩尔比，2)交联反应中单体+交联剂与溶剂的比，3)聚合物的净电荷(在其被使用的生理pH和环境张度下)，4)骨架聚合物的亲水/疏水平衡，和/或5)现有材料的后交联(post-crosslinking)。
通常，本申请的交联胺聚合物典型地特征在于低溶胀比。在一个实施方案中，SIB中相对氯离子结合：磷酸根结合比是本申请的交联聚合物与更大阴离子相比对氯离子的选择性的指示物。本申请的某些聚合物的溶胀比与SIB中氯离子：磷酸根结合比之间的关系图如图2中所示。例如，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SIB中≥0.35的氯离子：磷酸根结合比和≤2g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SIB中≥0.5的氯离子：磷酸根结合比和≤2g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SIB中≥1的氯离子：磷酸根结合比和≤2g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SIB中≥2的氯离子：磷酸根结合比和≤2g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SIB中≥0.35的氯离子：磷酸根结合比和≤1g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SIB中≥0.5的氯离子：磷酸根结合比和≤1g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SIB中≥1的氯离子：磷酸根结合比和≤1g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SIB中≥2的氯离子：磷酸根结合比和≤1g水/g干聚合物的溶胀比。
在一些实施方案中，本申请的交联胺聚合物与在SIB中的氯离子：磷酸根结合比的关系如图2中所示。例如，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SGF中≥10mmol/g的氯离子结合容量和≤2g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SGF中≥12mmol/g的氯离子结合容量和≤2g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SGF中≥14mmol/g的氯离子结合容量和≤2g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SGF中≥10mmol/g的氯离子结合容量和≤1.5g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SGF中≥12mmol/g的氯离子结合容量和≤1.5g水/g干聚合物的溶胀比。作为另一个实例，在一个实施方案中，本申请的聚合物具有在SGF中≥14mmol/g的氯离子结合容量和≤1.5g水/g干聚合物的溶胀比。
在一些实施方案中，本申请的聚合物的理论氯离子结合容量可以在约1mmol/g-约25mmol/g范围内。在一个实施方案中，所述聚合物的理论氯离子结合容量为约3mmol/g-约25mmol/g。在另一个实施方案中，所述聚合物的理论氯离子结合容量为约6mmol/g-约20mmol/g。在另一个实施方案中，所述聚合物的理论氯离子结合容量为约9mmol/g-约17mmol/g。
在一些实施方案中，本申请的聚合物的分子量/氮可以在约40-约1000道尔顿范围内。在一个实施方案中，所述聚合物的分子量/氮为约40-约500道尔顿。在另一个实施方案中，所述聚合物的分子量/氮为约50-约170道尔顿。在另一个实施方案中，所述聚合物的分子量/氮为约60-约110道尔顿。
在一些实施方案中，交联剂重量％范围为交联胺聚合物的约10-90重量％。例如，在一些实施方案中，交联剂重量％范围为交联胺聚合物的约15-90重量％或者甚至为交联胺聚合物的约25-90重量％。
所述交联胺聚合物可以使用一定范围的化学方法制备，包括例如，(i)多官能试剂的取代聚合，所述多官能试剂至少一种包含胺部分；(2)包含至少一个胺部分或含氮部分的单体的自由基聚合；和(3)包含胺的中间体与任选含有胺部分的多官能交联剂交联。因此所得的交联聚合物可以例如是交联均聚物或交联共聚物。作为另一个实例，所得的交联聚合物典型地具有包含游离胺部分的重复单元，它们被相同或不同长度的重复连接基(或插入)单元分隔开。在一些实施方案中，所述聚合物包含含有胺部分和插入连接基单元的重复单元。在另一些实施方案中，多个含有胺的重复单元被一个或多个连接基单元分隔开。另外，多官能交联剂可以包含结合HCl的官能团，例如胺(“主动交联剂”)或者可以缺乏结合HCl的官能团例如胺(“被动交联剂”)。
在一些实施方案中，含有胺的单体被聚合且聚合物同时在取代聚合反应中被交联。对于取代聚合而言，同时发生的聚合和交联反应中的胺反应物(单体)可以反应超过一次。在一个这类实施方案中，胺单体是具有至少两个参与取代聚合反应的反应性胺部分的直链胺。在另一个实施方案中，胺单体是具有至少两个参与取代聚合反应的反应性胺部分的支链胺。用于同时发生的取代聚合和交联的交联剂典型地具有至少两个胺-反应性部分例如烷基氯和烷基环氧化物。为了掺入聚合物中，伯胺与交联剂反应至少一次且能与交联剂反应至多3次，仲胺能与交联剂反应至多2次，叔胺仅能与交联剂反应1次。然而，一般而言且根据本申请的一个方面，显著量的季氮/胺的形成通常不是优选的，因为季胺不能结合质子。
可用在本文所述的取代聚合反应中的举例性胺包括1，3-双[双(2-氨基乙基)氨基]丙烷、3-氨基-1-{[2-(双{2-[双(3-氨基丙基)氨基]乙基}氨基)乙基](3-氨基丙基)氨基}丙烷、2-[双(2-氨基乙基)氨基]乙胺、三(3-氨基丙基)胺、1，4-双[双(3-氨基丙基)氨基]丁烷、1，2-乙二胺、2-氨基-1-(2-氨基乙基氨基)乙烷、1，2-双(2-氨基乙基氨基)乙烷、1，3-丙二胺、3，3′-二氨基二丙基胺、2，2-二甲基-1，3-丙二胺、2-甲基-1，3-丙二胺、N，N′-二甲基-1，3-丙二胺、N-甲基-1，3-二氨基丙烷、3，3′-二氨基-N-甲基二丙基胺、1，3-二氨基戊烷、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-甲基-1，5-二氨基戊烷、1，2-二氨基丙烷、1，10-二氨基癸烷、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基辛烷、1，7-二氨基庚烷、1，6-二氨基己烷、1，5-二氨基戊烷、3-溴丙基胺氢溴酸盐、N，2-二甲基-1，3-丙二胺、N-异丙基-1，3-二氨基丙烷、N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺、N，N′-双(3-氨基丙基)乙二胺、N，N′-双(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺四盐酸盐、1，3-二氨基-2-丙醇、N-乙基乙二胺、2，2′-二氨基-N-甲基二乙基胺、N，N′-二乙基乙二胺、N-异丙基乙二胺、N-甲基乙二胺、N，N′-二叔丁基乙二胺、N，N′-二异丙基乙二胺、N，N′-二甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、2-(2-氨基乙基氨基)乙醇、1，4，7，10，13,16-六氮杂环十八烷、1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，7-三氮杂环壬烷、N，N′-双(2-羟基乙基)乙二胺、哌嗪、双(六亚甲基)三胺、N-(3-羟基丙基)乙二胺、N-(2-氨基乙基)哌嗪、2-甲基哌嗪、高哌嗪(homopiperazine)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，8，12-四氮杂环十五烷、2-(氨基甲基)哌啶、3-(甲基氨基)吡咯烷。
可用在取代聚合反应和聚合后交联反应中的举例性交联剂包括、但不限于一种或多种多官能交联剂，例如：二卤代烷、卤代烷基环氧乙烷、烷基环氧乙烷磺酸盐(alkyloxirane sulfonate)、二(卤代烷基)胺、三(卤代烷基)胺、双环氧化物(diepoxide)、三环氧化物(triepoxide)、四环氧化物(tetraepoxide)、双(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯、四(卤代甲基)苯、表卤代醇例如表氯醇和表溴醇、聚(表氯醇)、(碘甲基)环氧乙烷、甲苯磺酸缩水甘油酯、3-硝基苯磺酸缩水甘油酯、4-甲苯磺酰基氧基-1，2-环氧丁烷(epoxybutane)、溴-1，2-环氧丁烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1-溴-2-氯乙烷、1，3-二溴丙烷、双(2-氯乙基)胺、三(2-氯乙基)胺和双(2-氯乙基)甲基胺、1，3-丁二烯双环氧化物、1，5-己二烯双环氧化物、二环氧甘油醚、1，2，7，8-二环氧辛烷、1，2，9，10-二环氧癸烷、乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚(glycerol diglycidyl ether)、1，3-二环氧甘油醚甘油(1，3-diglycidyl glyceryl ether)、N，N-二缩水甘油基苯胺(N，N-diglycidylaniline)、新戊二醇二缩水甘油醚(neopentyl glycol diglycidyl ether)、二甘醇二缩水甘油醚(diethylene glycol diglycidyl ether)、1，4-双(缩水甘油基氧基)苯、间苯二酚二缩水甘油醚、1，6-己二醇二缩水甘油醚、三羟甲基丙烷二缩水甘油醚(trimethylolpropane diglycidyl ether)、1，4-环己烷二甲醇二缩水甘油醚(1，4-cyclohexanedimethanol diglycidyl ether)、1，3-双-(2，3-环氧丙基氧基)-2-(2，3-二羟基丙基氧基)丙烷、1，2-环己烷二甲酸二缩水甘油酯(1，2-cyclohexanedicarboxylic aciddiglycidyl ester)、2，2′-双(缩水甘油基氧基)二苯基甲烷、双酚F二缩水甘油醚(bisphenol F diglycidyl ether)、1，4-双(2′，3′环氧丙基)全氟代正丁烷、2，6-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1，2，3，5，6，7-六氢吡咯并[3，4-f]异吲哚-1，3，5，7-四酮、双酚A二缩水甘油醚(bisphenol A diglycidyl ether)、5-羟基-6，8-二(环氧乙烷-2-基甲基)-4-氧代-4-h-色烯-2-甲酸乙酯、双[4-(2，3-环氧-丙基硫基)苯基]-硫化物、1，3-双(3-缩水甘油氧基丙基)四甲基二硅氧烷(1，3-bis(3-glycidoxypropyl)tetramethyldisiloxane)、9，9-双[4-(缩水甘油基氧基)苯基]氟、三环氧异氰脲酸酯(triepoxyisocyanurate)、甘油三缩水甘油醚(glycerol triglycidyl ether)、N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、异氰脲酸(S，S，S)-三缩水甘油酯、异氰脲酸(R，R，R)-三缩水甘油酯、异氰脲酸三缩水甘油酯、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚(trimethylolpropane triglycidyl ether)、甘油丙氧基三缩水甘油醚(glycerol propoxylate triglycidyl ether)、三羟苯基甲烷三缩水甘油醚(triphenylolmethane triglycidyl ether)、3，7，14-三[[3-(环氧丙氧基)丙基]二甲基硅烷基氧基]-1，3，5，7，9，11，14-七环戊基三环[7，3，3，15，11]七硅氧烷、4，4′亚甲基双(N，N-二缩水甘油基苯胺)、双(卤代甲基)苯、双(卤代甲基)联苯和双(卤代甲基)萘、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯、丙烯酸甲酯、乙烯双丙烯酰胺(ethylene bisacrylamide)、苯均四酸二酐(pyrometallic dianhydride)、琥珀酰氯、琥珀酸二甲酯、3-氯-1-(3-氯丙基氨基-2-丙醇、1，2-双(3-氯丙基氨基)乙烷、双(3-氯丙基)胺、1，3-二氯-2-丙醇、1，3-二氯丙烷、1-氯-2，3-环氧丙烷、三[(2-环氧乙烷基)甲基]胺。
对于自由基聚合，胺单体典型地是单官能乙烯基、烯丙基或丙烯酰胺(例如烯丙基胺)，且交联剂具有两个或更多个乙烯基、烯丙基或丙烯酰胺官能团(例如二烯丙基胺)。同时发生的聚合和交联通过自由基引发的单官能和多官能烯丙基胺的混合物的聚合进行。所得的聚合物网状结构由此通过碳骨架交联。每个交联反应形成碳-碳键(与取代反应不同，在取代反应中交联过程中形成碳-杂原子键)。在同时发生的聚合和交联过程中，单体的胺官能团不进行交联反应且在最终聚合物中是被保护的(即，伯胺保持为“伯”，仲胺保持为“仲”，且叔胺保持为“叔”)。
在其中聚合物的制备包括自由基聚合的那些实施方案中，可以使用各种引发剂，包括阳离子和自由基引发剂。可以使用的适合的引发剂的一些实例包括：自由基过氧和偶氮型化合物，例如偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异丁酸二甲酯、2，2′偶氮双(异丁腈)、2，2′-偶氮双(N，N′-二甲-1-基异丁脒)二盐酸盐、2，2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐、2，2′-偶氮双(N，N′-二亚甲基异丁脒)、1，1′-偶氮双(l-环己烷甲腈)、4，4′-偶氮双(4-氰基戊酸)、2，2′-偶氮双(异丁酰胺)二水合物、2，2′-偶氮双(2-甲基丙烷)、2，2′-偶氮双(2-甲基丁腈)、VAZO 67、氰基戊酸、过氧新戊酸酯(peroxypivalate)、十二烷基苯过氧化物(dodecylbenzene peroxide)、过氧苯甲酰、二叔丁基氢过氧化物(di-t-butylhydroperoxide)、过乙酸叔丁酯、过氧化乙酰、过氧化二异丙苯(dicumyl peroxide)、枯基氢过氧化物(cumylhydroperoxide)、二甲基双(丁基过氧化)己烷(dimethyl bis(butylperoxy)hexane)。
在一些实施方案中，所述交联胺聚合物包含式1的胺残基：
其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基、被取代的烃基，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢。以不同方式描述，R1、R2和R3中至少一个是烃基或被取代的烃基，且其余的R1、R2和R3独立地是氢、烃基或被取代的烃基。在一个实施方案中，例如，R1、R2和R3独立地是氢、芳基、脂族基团、杂芳基或杂脂族基团，但条件是R1、R2和R3各自不是氢。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、饱和烃、不饱和脂族基团、不饱和杂脂族基团、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基，但条件是R1、R2和R3各自不是氢。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基，但条件是R1、R2和R3各自不是氢。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、烷基、氨基烷基、链烷醇、芳基、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基，但条件是R1、R2和R3各自不是氢。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R1和R2(与它们所连接的氮原子组合)一起构成环结构的一部分，使得式1所述的单体是含氮杂环(例如哌啶)，且R3是氢或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢。作为另一个实例，在一个实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、烯丙基或氨基烷基。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式1的胺残基，其中R1、R2和R3独立地是氢、杂芳基、芳基、脂族基团或杂脂族基团，但条件是R1、R2和R3中至少一个是芳基或杂芳基。例如，在该实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可以形成饱和或不饱和的含氮杂环基环。作为另一个实例，R1和R2与它们所连接的氮组合在一起可以构成吡咯烷子基、吡咯、吡唑烷、吡唑、咪唑烷、咪唑、哌啶、吡啶、哌嗪、二嗪或三嗪环结构的一部分。作为另一个实例，R1和R2与它们所连接的氮组合在一起可以构成哌啶环结构的一部分。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式1的胺残基，其中R1、R2和R3独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢。例如，在该实施方案中，R1、R2和R3可以独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基或杂环基团，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮组合在一起可以形成饱和或不饱和含氮杂环基环。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起可以构成吡咯烷子基、吡咯、吡唑烷、吡唑、咪唑烷、咪唑、哌啶、哌嗪或二嗪环结构的一部分。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起可以构成哌啶环结构的一部分。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，式1的胺是无环的且R1、R2和R3中至少一个是脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R1、R2和R3独立地是氢、烷基、烯丙基、乙烯基、脂环族基团、氨基烷基、链烷醇或杂环基团，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式1的胺残基，且该交联胺聚合物是通过式1的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合制备的，其中R1、R2和R3独立地是氢、烷基、氨基烷基或链烷醇，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢。
在一些实施方案中，所述交联胺聚合物包含式1a的胺残基，且该交联胺聚合物是通过式1a的胺的自由基聚合制备的：
其中R4和R5独立地是氢、烃基或被取代的烃基。在一个实施方案中，例如，R4和R5独立地是氢、饱和烃、不饱和脂族基团、芳基、杂芳基、不饱和杂脂族基团、杂环基团或杂烷基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R4和R5独立地是氢、脂族基团、杂脂族基团、芳基或杂芳基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R4和R5独立地是氢、烷基、烯丙基、氨基烷基、链烷醇、芳基、卤代烷基、羟基烷基、醚基或杂环基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R4和R5(与它们所连接的氮原子组合)一起构成环结构的一部分，使得式1a所述的单体是含氮杂环(例如哌啶)。作为另一个实例，在一个实施方案中，R4和R5独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个实施方案中，R4和R5独立地是氢、烯丙基或氨基烷基。
在一些实施方案中，所述交联胺聚合物包含式1b的胺残基，且该交联胺聚合物是通过式1b的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合制备的：
其中R4和R5独立地是氢、烃基或被取代的烃基，R6是脂族基团，且R61和R62独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。在一个实施方案中，例如，R4和R5独立地是氢、饱和烃、不饱和脂族基团、芳基、杂芳基、杂烷基或不饱和杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R4和R5独立地是氢、脂族基团、杂脂族基团、芳基或杂芳基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、链烷醇、芳基、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R4和R5(与它们所连接的氮原子组合)一起构成环结构的一部分，使得式1a所述的单体是含氮杂环(例如哌啶)。作为另一个实例，在一个实施方案中，R4和R5独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个实施方案中，R4和R5独立地是氢、烯丙基或氨基烷基。作为另一个实例，在本段的每一个实施方案中，R6可以是亚甲基、亚乙基或亚丙基，且R61和R62可以独立地是氢、烯丙基或氨基烷基。
在一些实施方案中，所述交联胺聚合物包含式1c的胺残基：
其中R7是氢、脂族基团或杂脂族基团，且R8是脂族基团或杂脂族基团。例如，在一个这类实施方案中，例如，R7是氢，且R8是脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R7和R8独立地是脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R7和R8中至少一个包含烯丙基部分。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R7和R8中至少一个包含氨基烷基部分。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R7和R8各自包含烯丙基部分。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R7和R8各自包含氨基烷基部分。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R7包含烯丙基部分，且R8包含氨基烷基部分。
在一些实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2的胺残基：
其中
m和n独立地是非负整数；
R10、R20、R30和R40独立地是氢、烃基或被取代的烃基；
X1是
X2是烃基或被取代的烃基；
X11各自独立地是氢、烃基、被取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤代；且
z是非负数。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2的胺残基，该交联胺聚合物是通过以下方式制备的：(i)式2的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合，或(2)式2的胺的自由基聚合，并且m和n独立地是0、1、2或3，且n是0或1。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2的胺残基，该交联胺聚合物是通过以下方式制备的：(i)式2的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合，或(2)式2的胺的自由基聚合，并且R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团、芳基、杂脂族基团或杂芳基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R10、R20、R30和R40独立地是氢、烷基、烯丙基、乙烯基或氨基烷基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R10、R20、R30和R40独立地是氢、烷基、烯丙基、乙烯基、-(CH2)dNH2、-(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2，其中d和e独立地是2-4。在本段的上述举例性实施方案的每一个实施方案中，m和z可以独立地是0、1、2或3，且n是0或1。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2的胺残基，该交联胺聚合物是通过以下方式制备的：(i)式2的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合，或(2)式2的胺的自由基聚合，并且X2是脂族基团或杂脂族基团。例如，在一个这类实施方案中，X2是脂族基团或杂脂族基团，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团、杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，X2是烷基或氨基烷基，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，X2是烷基或氨基烷基，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、烷基、烯丙基、乙烯基或氨基烷基。在本段的上述举例性实施方案的每一个实施方案中，m和z可以独立地是0、1、2或3，且n是0或1。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2的胺残基，该交联胺聚合物是通过以下方式制备的：(i)式2的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合，或(2)式2的胺的自由基聚合，且m是正整数。例如，在一个这类实施方案中，m是正整数，z是0，且R20是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，m是正整数(例如1-3)，z是正整数(例如1-2)，X11是氢、脂族基团或杂脂族基团，且R20是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，m是正整数，z是0、1或2，X11是氢、烷基、烯基或氨基烷基，且R20是氢、烷基、烯基或氨基烷基。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2的胺残基，该交联胺聚合物是通过以下方式制备的：(i)式2的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合，或(2)式2的胺的自由基聚合，并且n是正整数，且R30是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，n是0或1，且R30是氢、烷基、烯基或氨基烷基。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2的胺残基，该交联胺聚合物是通过以下方式制备的：(i)式2的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合，或(2)式2的胺的自由基聚合，并且m和n独立地是非负整数，且X2是脂族基团或杂脂族基团。例如，在一个这类实施方案中，m是0-2，n是0或1，X2是脂族基团或杂脂族基团，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，m是0-2，n是0或1，X2是烷基或氨基烷基，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，m是0-2，n是0或1，X2是烷基或氨基烷基，且R10、R20、R30和R40独立地是氢、烷基、烯基或氨基烷基。
在一些实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2a的胺残基，且该交联胺聚合物是通过式2a的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合制备的：
其中
m和n独立地是非负整数；
R11各自独立地是氢、烃基、杂脂族基团或杂芳基；
R21和R31独立地是氢或杂脂族基团；
R41是氢、被取代的烃基或烃基；
X1是
X2是烷基或被取代的烃基；
X12各自独立地是氢、羟基、氨基、氨基烷基、硼酸或卤素；且
z是非负数。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2a的胺残基，该交联胺聚合物是通过式1的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合制备的。例如，在一个这类实施方案中，m和z独立地是0、1、2或3，且n是0或1。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2a的胺残基，该交联胺聚合物是通过式2a的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合制备的，并且R11各自独立地是氢、脂族基团、氨基烷基、卤代烷基或杂芳基，R21和R31独立地是氢或杂脂族基团，且R41是氢、脂族基团、芳基、杂脂族基团或杂芳基。例如，在一个这类实施方案中，R11各自是氢、脂族基团、氨基烷基或卤代烷基，R21和R31独立地是氢或杂脂族基团，且R41是氢、烷基氨基、氨基烷基、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R11各自是氢、脂族基团、氨基烷基或卤代烷基，R21和R31是氢或氨基烷基，且R41是氢、脂族基团或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R11和R41各自独立地是氢、烷基或氨基烷基，且R21和R31独立地是氢或杂脂族基团。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R11和R41各自独立地是氢、烷基、-(CH2)dNH2、-(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2，其中d和e独立地是2-4，且R21和R31独立地是氢或杂脂族基团。在本段的上述举例性实施方案的每一个实施方案中，m和z可以独立地是0、1、2或3，且n是0或1。
用于合成包含式2a的重复单元的聚合物的举例性胺包括、但不限于表1中给出的胺。
用于合成包含式2a胺残基的聚合物的举例性交联剂包括、但不限于表2中给出的交联剂。
表2
在一些实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2b的胺残基，该交联胺聚合物是通过式2b的胺的自由基聚合制备的：
其中
m和n独立地是非负整数；
R12各自独立地是氢、被取代的烃基或烃基；
R22和R32独立地是氢、被取代的烃基或烃基；
R42是氢、烃基或被取代的烃基；
X1是
X2是烷基、氨基烷基或链烷醇；
X13各自独立地是氢、羟基、脂环族基团、氨基、氨基烷基、卤素、烷基、杂芳基、硼酸或芳基；
z是非负数；且
式2b的胺包含至少一个烯丙基。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2b的胺残基，该交联胺聚合物是通过式2b的胺的自由基聚合制备的，并且m和z独立地是0、1、2或3，且n是0或1。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2b的胺残基，该交联胺聚合物是通过式1的胺的自由基聚合制备的，并且(i)R12或R42独立地包含至少一个烯丙基或乙烯基部分，(ii)m是正整数，且R22包含至少一个烯丙基或乙烯基部分，和/或(iii)n是正整数，且R32包含至少一个烯丙基部分。例如，在一个这类实施方案中，m和z独立地是0、1、2或3，且n是0或1。例如，在一个这类实施方案中，R12或R42组合包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，m是正整数，且R12、R22和R42组合包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，n是正整数，且R12、R32和R42组合包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，m是正整数，n是正整数，且R12、R22、R32和R42组合包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。
在一个实施方案中，所述交联胺聚合物包含式2b的胺残基，该交联胺聚合物是通过式2b的胺的自由基聚合制备的，并且R12各自独立地是氢、氨基烷基、烯丙基或乙烯基，R22和R32独立地是氢、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烯基、链烷醇、杂芳基、脂环族基团、杂环基团或芳基，且R42是氢或被取代的烃基。例如，在一个这类实施方案中，R12各自是氨基烷基、烯丙基或乙烯基，R22和R32独立地是氢、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烯基或链烷醇，且R42是氢或被取代的烃基。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，R12和R42各自独立地是氢、烷基、烯丙基、乙烯基、-(CH2)dNH2或-(CH2)dN[(CH2)eNH2]2，其中d和e独立地是2-4，且R22和R32独立地是氢或杂脂族基团。
用于合成包含式2b所述的聚合物的举例性胺和交联剂(或其盐，例如其盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐或氢溴酸盐)包括、但不限于表3中的那些。
表3
在一些实施方案中，所述交联胺聚合物是由利用式1、1a、1b、1c、2、2a和2b中任意一种所述的单体的所得聚合物或由式3所述的重复单元构成的直链聚合物与外部交联剂或能用作交联部位的预先存在的聚合物官能团的反应获得的。式3可以是共聚物或三元共聚物的重复单元，其中X15是无规共聚物、交替共聚物或嵌段共聚物。式3中的重复单元还可代表支化聚合物或超支化(superbranched)聚合物的重复单元，其中主要分支点可来自聚合物的主链上的任意原子：
其中
R15、R16和R17独立地是氢、烃基、被取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤代；
X15是
X5是烃基、被取代的烃基、氧代(-O-)或氨基，且
z是非负数。
在一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是氢、芳基或杂芳基，X5是烃基、被取代的烃基、氧代或氨基，且m和z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是脂族基团或杂脂族基团，X5是烃基、被取代的烃基、氧代(-O-)或氨基，且m和z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是不饱和脂族基团或不饱和杂脂族基团，X5是烃基、被取代的烃基、氧代或氨基，且z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是烷基或杂烷基，X5是烃基、被取代的烃基、氧代或氨基，且z是非负整数。在一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是烷基氨基、氨基烷基、羟基、氨基、硼酸、卤代、卤代烷基、链烷醇或醚基，X5是烃基、被取代的烃基、氧代或氨基，且z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地是氢、烃基、被取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤素，X5是氧代、氨基、烷基氨基、醚基、链烷醇或卤代烷基，且z是非负整数。
可用在自由基聚合反应中的举例性交联剂包括、但不限于一种或多种多官能交联剂，例如：1，4-双(烯丙基氨基)丁烷、1，2-双(烯丙基氨基)乙烷、2-(烯丙基氨基)-1-[2-(烯丙基氨基)乙基氨基]乙烷、1，3-双(烯丙基氨基)丙烷、1，3-双(烯丙基氨基)-2-丙醇、三烯丙基胺、二烯丙基胺、二乙烯基苯、1，7-辛二烯、1，6-庚二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，4-二乙烯基氧基丁烷、1，6-六亚甲基双丙烯酰胺(1，6-hexamethylenebisacrylamide)、乙烯双丙烯酰胺(ethylene bisacrylamide)、N，N′-双(乙烯基磺酰基乙酰基)乙二胺、1，3-双(乙烯基磺酰基)2-丙醇、乙烯基砜、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺聚乙烯基醚(polyvinylether)、聚烯丙基醚(polyallylether)、二乙烯基苯、1，4-二乙烯基氧基丁烷、及其组合。
衍生自式1-3的单体和聚合物的交联聚合物可以在溶液或本体(bulk)中或在分散介质中合成。适合用于合成本申请的聚合物的溶剂的实例包括、但不限于水、低沸点醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、庚烷、氯苯、甲苯。
供替代选择的聚合物方法可以包括单次(l0ne)聚合反应、通过一系列反应分步添加各起始材料单体、分步添加单体嵌段、组合或任意其它聚合方法，例如活性聚合、直接聚合、间接聚合、缩合、自由基、乳化、沉淀方法、喷雾干燥聚合或使用一些本体交联反应方法和尺寸减小方法例如研磨、压制、挤出。方法可以以分批、半连续和连续方法进行。对于在分散介质中的方法，连续相可以是非极性溶剂，例如甲苯、苯、烃、卤化溶剂、超临界二氧化碳。关于直接混悬液反应，可以使用水，且可以用盐调整混悬液的性质。
式1-3中所述的起始分子可以与本发明的一种或多种其它单体、寡聚体或其它可聚合的基团共聚合。这类共聚物结构可以包括、但不限于嵌段共聚物或嵌段样聚合物、接枝共聚物和无规共聚物。式1-3所述的单体的掺入可以为1％-99％。在一些实施方案中，共聚单体的掺入为20％-80％。
可以单独使用或组合使用的共聚单体的非限制性实例包括：苯乙烯、烯丙基胺盐酸盐、被取代的烯丙基胺盐酸盐、被取代的苯乙烯、丙烯酸烷基酯、被取代的丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、被取代的甲基丙烯酸烷基酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N-二烷基丙烯酰胺、N，N-二烷基甲基丙烯酰胺、异戊二烯、丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯基酰胺、马来酸衍生物、乙烯基醚、烯丙基化合物(allyle)、甲代烯丙基单体及其组合。也可以使用这些单体的官能化形式。可用在本发明中的另外的具体单体或共聚单体包括、但不限于2-丙烯-1-基胺、1-(烯丙基氨基)-2-氨基乙烷、1-[N-烯丙基(2-氨基乙基)氨基]-2-氨基乙烷、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸异冰片基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苄基酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯腈、α-甲基苯乙烯(amethylstyrene)、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸异冰片基酯、丙烯酸、丙烯酸苄基酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟基乙基酯、甲基丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙基酯、甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙基酯、三甘醇甲基丙烯酸酯(triethyleneglycolmethacrylate)、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟基乙基酯、丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、丙烯酸N，N-二甲基氨基乙基酯、丙烯酸N，N-二乙基氨基乙基酯、三甘醇丙烯酸酯(triethyleneglycol acrylate)、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-N-丁基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-N丁基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰基吗啉、乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基苯乙烯(所有异构体)、a-甲基乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基a-甲基苯乙烯(所有异构体)、对-乙烯基苯磺酸、对-乙烯基苯磺酸钠盐、甲基丙烯酸三甲氧基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸三乙氧基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸三丁氧基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸二甲氧基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸二乙氧基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸二丁氧基硅烷基丙基酯、甲基丙烯酸二异丙氧基硅烷基丙基酯、丙烯酸三甲氧基硅烷基丙基酯、丙烯酸三乙氧基硅烷基丙基酯、丙烯酸三丁氧基硅烷基丙基酯、丙烯酸二甲氧基甲基硅烷基丙基酯、丙烯酸二乙氧基甲基硅烷基丙基酯、丙烯酸二丁氧基甲基硅烷基丙基酯、丙烯酸二异丙氧基甲基硅烷基丙基酯、丙烯酸二甲氧基硅烷基丙基酯、丙烯酸二乙氧基硅烷基丙基酯、丙烯酸二丁氧基硅烷基丙基酯、丙烯酸二异丙氧基硅烷基丙基酯、马来酸酐、N-苯基马来酰亚胺、N-丁基马来酰亚胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、烯丙基胺、甲代烯丙基胺、烯丙醇、甲基-乙烯基醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、丁二烯、异戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、及其组合。
对预先形成的交联聚合物进行的另外的修饰可以通过添加修饰剂(modiffer)来实现，所述修饰剂包括、但不限于胺单体、另外的交联剂和聚合物。修饰可以通过共价或非共价方法完成。这些修饰可以均匀或不均匀地分散于预先形成的聚合物材料各处，包括偏置于预先形成的交联聚合物的表面的修饰。此外，可以进行修饰以改变预先形成的交联聚合物的物理性质，包括、但不限于与预先形成的聚合物中的剩余反应基团例如卤代烷基和烯丙基进行的反应。与预先形成的交联聚合物的反应和对预先形成的交联聚合物的修饰可以包括、但不限于酸-碱反应、亲核取代反应、迈克尔加成反应、非共价静电相互作用、疏水相互作用、物理相互作用(交联)和自由基反应。
如实施例中更详细地描述的那样，发现其中交联和/或缠结增加的聚合物比具有更低交联和/或缠结的那些聚合物具有更低的溶胀，但是也具有与更低交联和/或缠结的聚合物同样大或比其更大的对靶标离子(例如氯离子)的结合容量，同时对干扰离子例如磷酸根的结合显著减少。选择性作用以两种不同方式被引入：1)为了氯离子特异性牺牲总容量。不包括氯离子结合部位的交联剂(例如表氯醇)使得交联增加，同时总容量与掺入聚合物中的交联剂的量成比例地减小。2)为了氯离子特异性保持总容量：包括氯离子结合部位的交联剂(例如二烯丙基胺)使得交联增加，同时总容量保持相同或仅有少量减小。
本文所述的聚合物显示出离子结合性质，一般是质子结合，以形成正电荷，然后是阴离子结合。在优选的实施方案中，聚合物显示出氯离子结合性质。离子(例如氯离子)结合容量是离子结合剂能在给定溶液中结合的特定离子的量的量度。例如，可以在体外例如在水中或在盐水溶液中或在含有胃肠腔条件的代表性阳离子和阴离子的溶液/基质中、或者在体内例如由离子(例如碳酸氢根或柠檬酸根)尿排泄、或者离体例如使用抽吸液体例如得自实验室动物、患者或志愿者的chime/胃肠腔内容物来测定结合离子的聚合物的结合容量。可以在仅含有靶标离子、或至少没有与靶标离子竞争结合聚合物的其它竞争性溶质的溶液中进行测定。在这些情况中，可以使用非干扰缓冲液(例如具有或不具有另外的氯化钠的盐酸溶液)。或者，可以在含有与靶标离子竞争结合树脂的其它竞争性溶质例如其它离子或代谢物的干扰缓冲液中进行测定。
在一些实施方案中，所述聚合物结合盐酸。为了体内使用，例如在治疗代谢性酸中毒中体内使用，聚合物具有高的质子和氯离子结合容量是合乎需要的。结合容量的体外测定不必然说明体内结合容量。因此，在体内容量和体外容量两个方面定义结合容量是有用的。
本发明的聚合物在HCl中的体外氯离子结合容量可以大于约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mmol/g。在一些实施方案中，本发明的聚合物对靶标离子的体外氯离子结合容量大于约5.0mmol/g，优选大于约7.0mmol/g，甚至更优选大于约9.0mmol/g，甚至更优选大于约10.0mmol/g。在一些实施方案中，氯离子结合容量可以为约5.0mmol/g-约25mmol/g、优选约7.5mmol/g-约20mmol/g、甚至更优选约10mmol/g-约15mmol/g。在本领域中已知有多种用于测定氯离子结合容量的技术。
体内最大结合容量(即，在人胃肠道中可能遇到的条件下结合的[质子和]氯离子的最大量)可以在模拟胃液测定法(“SGF”)中用12-16h氯离子结合评价，并且是单体和交联剂如何充分掺入的结构量度。SGF值代表聚合物的理论最大结合容量的实验证实，落入与基于起始材料的化学计量计算的容量相同的范围内。
为了抗衡质子结合，氯离子是被结合的选择阴离子，因为其除去对血清碳酸氢根无负面影响。被结合以中和质子正电荷的非氯阴离子包括磷酸根、短链脂肪酸、长链脂肪酸、胆汁酸或者其它有机或无机阴离子。这些非氯阴离子的结合影响细胞内和细胞外隔室中总的碳酸氢根储备。
可以在体外使用模拟不同条件的条件、胃肠腔中遇到的阴离子和阴离子浓度评价聚合物结合氯离子的选择性。可以将氯离子结合与单独的磷酸根比较(例如SIB[模拟肠缓冲液]；或与胃肠道中存在的范围的阴离子比较(例如SOB)。
在一些实施方案中，所述聚合物在37℃下暴露于测试缓冲液1小时后在SIB测定法中的氯离子结合大于约2.0mmol/克聚合物，优选大于约2.5mmol/g聚合物，更优选大于约3.0mmol/g聚合物，甚至更优选大于约3.5mmol/g聚合物，最优选大于约4.0mmol/g聚合物。
在一些实施方案中，所述聚合物在37℃下暴露于测试缓冲液2小时后在SOB测定法中的氯离子结合大于约1.0mmol/克聚合物，优选大于约2.0mmol/g聚合物，更优选大于约3.0mmol/g聚合物，甚至更优选大于约3.5mmol/g聚合物，最优选大于约4.0mmol/g聚合物。
在一些实施方案中，所述聚合物在37℃下暴露于测试缓冲液48小时后在SOB测定法中的氯离子结合大于约0.5mmol/克聚合物，优选大于约1mmol/g聚合物，更优选大于约2.0mmol/g聚合物，甚至更优选大于约3.0mmol/g聚合物，最优选大于约4.0mmol/g聚合物。在37℃下暴露48小时后在SOB中的氯离子结合是聚合物在氯离子通过胃肠道时保留氯离子的能力的一种量度。
测量(质子和)氯离子保留的另一种方式是首先使所述聚合物暴露于SOB，以分离该聚合物，然后使该聚合物暴露于结肠腔的典型条件，例如使用“氯离子保留测定法”(CRA)缓冲液。在一些实施方案中，在37℃下暴露于SOB 2小时、然后在37℃下暴露于CRA 48小时后与聚合物保持结合的氯离子的量大于约0.2mmol/克聚合物，优选大于约0.5mmol/g聚合物，更优选大于约1.0mmol/g聚合物，甚至更优选大于约2.0mmol/g聚合物，最优选大于约3.0mmol/g聚合物。
在一些实施方案中，可以通过在施用于具有正常肾功能的包括人在内的动物后测定尿酸(urine acid)水平的改变来评价本申请的聚合物的体内结合性能。如果有足够时间达到代谢平衡通过施用的聚合物的作用从体内除去额外的HCl(或HCl等效物)被反映为尿碳酸氢根、可滴定酸、柠檬酸根或尿酸排泄的其它指示物的改变。
为了结合质子，聚合物的胺组分可以是伯胺、仲胺或叔胺，但不是季胺。季胺在所有生理条件下均保持基本上带电荷，因此在结合阴离子之前不结合质子。可以用许多方式测定季胺的百分比，包括滴定和反滴定方法。另一种简单但精确的方法是比较阴离子(例如氯离子)在低和高pH下的结合。尽管在低pH(例如SGF缓冲液条件；pH 1.2)下的氯离子结合无法将季胺与其它胺区分开，但在高pH(例如QAA缓冲液条件；pH 11.5)下的氯离子结合测定法能区分它们。在这种高pH下，伯、仲和叔胺基本上不被质子化且对氯离子结合没有贡献。因此，在这些条件下观察到的任何结合都可归因于存在持久带电荷的季胺。比较低pH(例如SGF条件)下与高pH(例如QAA条件)下的氯离子结合是季铵化程度的量度，并且扩展而言是与氯离子一起结合的质子的量的量度。本申请的聚合物含有不超过40％、30％、20％、10％、最优选5％的季胺。
本申请的聚合物的溶胀比代表交联程度的实验证实，并且扩展而言代表聚合物的相对孔径和对比氯离子更大(或具有比氯离子更大的水合比)的阴离子的可接入性。在一些实施方案中，溶胀是在去离子水中测定的，并且表示为g水/g干聚合物。本申请的聚合物在去离子水中具有≤5g/g、≤4g/g、≤3g/g、≤2g/g或≤1g/g的溶胀比。
聚合物在氯离子通过胃肠腔中所经历的不同条件时保留氯离子(并且不释放它，从而使得与其它阴离子交换)的能力是一种重要特性，其可能是相对体内效能的预测物。氯离子保留测定法(CRA)可用于评价氯离子保留。首先进行SOB(模拟肠有机/无机缓冲液)筛选以允许氯离子和其它阴离子结合所述聚合物，分离出聚合物并且使其暴露于模拟结肠腔的条件(例如，保留测定法基质)达40小时。再次分离聚合物并且在氢氧化钠中洗脱保持与聚合物结合的阴离子并且对其进行测定。本申请的聚合物保留了超过50％、60％、70％、80％或最优选90％的在进行所述的氯离子保留测定法后结合的氯离子。
使用非均相(heterogneous)聚合方法，得到球形珠粒形式的聚合物颗粒，其直径被控制在5-1000微米范围内、优选10-500微米、最优选40-180微米。
通常，本申请的药物组合物包含本文所述的结合质子的交联胺聚合物。优选地，包含所述交联胺聚合物的药物组合物被配制用于口服施用。其中施用所述聚合物的药物形式包括散剂、片剂、丸剂、锭剂(lozenge)、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、软或硬胶囊等。在一个实施方案中，所述药物组合物仅包含所述交联胺聚合物。或者，所述药物组合物除了所述交联胺聚合物外还可以包含载体、稀释剂或赋形剂。可用在这些制剂以及其它制剂中的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括食品、饮料、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯和滑石粉。可用在药物组合物中的药物赋形剂还包括：粘合剂，例如微晶纤维素、胶体二氧化硅及其组合(Prosolv 90)、卡波普、聚维酮(providone)和黄原胶；矫味剂，例如蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖糊精、果糖或山梨醇；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠和基于植物的脂肪酸；任选地还包括崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶(gellan gum)、纤维素的低取代羟丙基醚(low-substituted hydroxypropyl ether of cellulose)、淀粉羟乙酸钠。其它添加剂可以包括增塑剂、色素、滑石粉等。这类添加剂和其它适合的成分是本领域众所周知的；参见，例如Gennaro A R(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版。
在一个实施方案中，包含本申请的交联胺聚合物的药物组合物含有较低量的钠。例如，在一个这类实施方案中，所述药物组合物包含低于1g钠/剂。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，所述药物组合物包含低于0.5g钠/剂。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，所述药物组合物包含低于0.1g钠/剂。作为另一个实例，在一个这类实施方案中，所述药物组合物不含钠。
在一个实施方案中，新的慢性代谢性酸中毒治疗的日剂量是增强依从性的(每天约5g或更少)并且在这些日剂量下达到约3mEq/L的血清碳酸氢根的临床上显著的和持续的增加。所述聚合物的不吸收性质和没有钠负荷和/或其它对这类口服药物有害的离子的引入首次使得能安全、长期地治疗代谢性酸中毒，并且不恶化血压/高血压和/或不导致增加的液体潴留和液体超负荷。另一个益处是进一步减慢肾病的进展和启动终生肾替代疗法的时间(末期肾病“ESRD”包括每周3次透析)或需要肾移植。两者均与全世界范围内显著的死亡率、低生活质量和显著的卫生保健系统负担相关。仅在美国，每年400,000名ESRD患者的约20％死亡且100,000名新患者开始透析。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含用于治疗代谢性酸中毒的不含钠的不吸收的交联胺聚合物，其通过结合HCl在哺乳动物中增加血清碳酸氢根并正常化血液pH。一个优选的实施方案包括聚合物，其以足够的量在胃/上胃肠道中结合H+、然后结合Cl-，从而导致至少1.6mEq/L、更优选至少2mEq/L、最优选等于或大于3mEq/L的血清碳酸氢根的临床上有意义的增加。通过聚合物的容量(5-20mEq HCl/1g聚合物的HCl结合容量的目标范围)和选择性来测定HCl结合的量。在胃中，游离胺通过结合H+变成质子化的。然后在聚合物上原位形成的正电荷可被利用用于结合Cl-；通过经由交联(大小排阻、筛目)和化学部分(通过修整的亲水性/疏水性排斥更大的有机离子(例如乙酸根、丙酸根和丁酸根或结肠中通常存在的其它短链脂肪酸)、磷酸根、胆汁酸和脂肪酸)控制结合部位的接入，氯离子以外的阴离子以更小程度被结合(如果有结合的话)。通过修整珠粒交联和胺结合部位的化学性质，氯离子可以被紧密结合，以确保它在下胃肠道不被释放。通过规律的肠运动/粪便HCl被从体内除去，从而导致净HCl结合。在另一个实施方案中，预先形成具有一些季铵化/质子化的胺基团的聚合物，并且氯离子结合通过与柠檬酸根或碳酸根的离子交换实现，其中所述聚合物上至多90％的阳离子结合部位预先荷载了柠檬酸根和/或碳酸根作为抗衡离子。
在一个实施方案中，在哺乳动物中增加血清碳酸氢根和正常化pH的用于治疗代谢性酸中毒的不含钠的不吸收的胺聚合物的关键特征在于它不升高血压或恶化高血压，这在糖尿病肾病患者中是特别关注的。不引入钠的另一个益处是没有导致流体超负荷的液体潴留的相关增加，这在心力衰竭患者中是特别关注的。聚合物安全、有效地治疗代谢性酸中毒、并且不引入有害的抗衡离子的能力使得减缓了肾病的进展，这在尚未进行透析的慢性肾病患者中是特别关注的。透析的启动可以被延迟至少3、6、9或12个月。
在用于治疗代谢性酸中毒的不含钠的不吸收的胺聚合物的另一个实施方案中，所述聚合物是具有优选的粒度范围的交联珠粒，所述的优选的粒度范围(i)足够大以便避免通过胃肠道的被动或主动吸收，和(ii)足够小以便当以散剂、小药囊和/或咀嚼片/具有40-180微米的平均粒度的剂型形式摄取时不导致砂砾或令人不愉快的口感。优选地，所需的粒度形态通过非均相聚合反应例如悬浮聚合或乳液聚合来实现。为了将通常与通过胃肠道运动的大容积聚合物凝胶有关的患者的胃肠副作用减至最低限度，优选低溶胀比的聚合物(在水中0.5-5倍于其自重)。在另一个实施方案中，所述聚合物携带永久地/共价和/或短暂地与聚合物连接的或其自身阻断结肠和肠中Cl-/HCO3-交换器(反向转运蛋白)的分子实体。阻断反向转运蛋白的净效应是减少从肠腔中摄取Cl-和来自血清的碳酸氢根的相关交换，从而有效地增加血清碳酸氢根。
在一个实施方案中，可以将所述交联胺聚合物与另外的药物活性剂共同施用，这取决于待治疗的病症。该共同施用可以包括同时施用在同一剂型中的两种药物、在分开的剂型中同时施用、和分开施用。例如，为了治疗代谢性酸中毒，可以将所述交联胺聚合物与治疗潜在的并存病所需的常用治疗共同施用，所述潜在的并存病包括、但不限于高血压、糖尿病、肥胖、心力衰竭和慢性肾病并发症。这些药物和所述交联胺聚合物可以一起被配制在同一剂型中并且同时施用，只要它们不表现出任何临床上显著的药物-药物相互作用即可。或者，这些治疗和所述交联聚合物可以分开和相继施用，在施用一种后施用另一种。
在下面编号为1-104的另外的实施方案中，本发明包括：
实施方案1.药物组合物，其包含结合质子的交联胺聚合物，所述交联胺聚合物包含式1的胺残基：
其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基或被取代的烃基，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢，并且所述交联胺聚合物具有(i)在pH 1.2、37℃的含有35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少5mmol/g的平衡质子结合容量和至少5mmol/g的氯离子结合容量，和(ii)约2或更小的在去离子水中的平衡溶胀比。
实施方案2.药物组合物，其包含结合质子的交联胺聚合物，所述交联胺聚合物包含式1的胺残基：
其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基、被取代的烃基，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢，所述交联胺聚合物具有约5或更小的在去离子水中的平衡溶胀比，并且所述交联胺聚合物在37℃下在干扰离子缓冲液中分别结合至少0.35∶1的摩尔比的氯离子∶干扰离子，其中(i)所述干扰离子是磷酸根离子，且所述干扰离子缓冲液是pH 5.5的36mM氯离子和20mM磷酸根的缓冲溶液，或(ii)所述干扰离子是磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根离子(合并的量)，且所述干扰离子缓冲液是pH 6.2的包含36mM氯离子、7mM磷酸根、1.5mM柠檬酸根和5mM牛磺胆酸根的缓冲溶液。
实施方案3.实施方案1的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在pH1.2、37℃的含有35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中具有至少7.5mmol/g的平衡氯离子结合容量。
实施方案4.实施方案1的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在pH1.2、37℃的含有35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中具有至少10mmol/g的平衡氯离子结合容量。
实施方案5.实施方案2的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在干扰离子缓冲液中比任意一种干扰离子更多地结合氯离子，所述干扰离子是磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根离子，且所述干扰离子缓冲液是pH 6.2的包含36mM氯离子、7mM磷酸根、1.5mM柠檬酸根和5mM牛磺胆酸根的缓冲溶液。
实施方案6.实施方案2的药物组合物，其中在干扰离子缓冲液中被所述交联胺聚合物结合的氯离子和干扰离子的合并的量的至少66％是氯离子，所述干扰离子是磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根，且所述干扰离子缓冲液是pH 6.2的包含36mM氯离子、7mM磷酸根、1.5mM柠檬酸根和5mM牛磺胆酸根的缓冲溶液。
实施方案7.实施方案2的药物组合物，其中在干扰离子缓冲液中被所述交联胺聚合物结合的氯离子和干扰离子的合并的量的90％或更多是氯离子，所述干扰离子是磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根，且所述干扰离子缓冲液是pH 6.2的包含36mM氯离子、7mM磷酸根、1.5mM柠檬酸根和5mM牛磺胆酸根的缓冲溶液。
实施方案8.实施方案2的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在去离子水中具有约4或更小的平衡溶胀比。
实施方案9.实施方案2的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在去离子水中具有约3或更小的平衡溶胀比。
实施方案10.实施方案2的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在去离子水中具有约2或更小的平衡溶胀比。
实施方案11.任意上述实施方案的药物组合物，其中R1、R2和R3独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基，但条件是R1、R2和R3各自不是氢。
实施方案12.任意上述实施方案的药物组合物，其中R1、R2和R3独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢。
实施方案13.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物是通过胺与多官能交联剂的取代聚合制备的，所述多官能交联剂任选地也包含胺部分。
实施方案14.实施方案1-12中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物包含式1a的胺残基，且所述交联胺聚合物是通过式1a的胺的自由基聚合制备的：
其中R4和R5独立地是氢、烃基或被取代的烃基。
实施方案15.实施方案14的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。
实施方案16.实施方案14的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。
实施方案17.实施方案1-12中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物包含式1b的胺残基，且所述交联胺聚合物是通过式1b的胺与多官能交联剂的取代聚合制备的：
其中R4和R5独立地是氢、烃基或被取代的烃基，R6是脂族基团，且R61和R62独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。
实施方案18.实施方案17的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、饱和烃、不饱和脂族基团、芳基、杂芳基、杂烷基或不饱和杂脂族基团。
实施方案19.实施方案17的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。
实施方案20.实施方案17的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、烯丙基或氨基烷基。
实施方案21.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物包含式1c的胺残基：
其中R7是氢、脂族基团或杂脂族基团，且R8是脂族基团或杂脂族基团。
实施方案22.实施方案1-12中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物包含式2的胺残基：
其中
m和n独立地是非负整数；
R10、R20、R30和R40独立地是氢、烃基或被取代的烃基；
X1是
X2是烃基或被取代的烃基；
X11各自独立地是氢、烃基、被取代的烃基、羟基或氨基；且
z是非负数。
实施方案23.实施方案22的药物组合物，其中R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团、芳基、杂脂族基团或杂芳基，m和z独立地是0-3，且n是0或1。
实施方案24.实施方案22或23的药物组合物，其中X2是脂族基团或杂脂族基团。
实施方案25.实施方案22、23或24的药物组合物，其中m是1-3，且X11是氢、脂族基团或杂脂族基团。
实施方案26.实施方案1-12中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物包含式2a的胺残基：
其中
m和n独立地是非负整数；
R11各自独立地是氢、烃基、杂脂族基团或杂芳基；
R21和R31独立地是氢或杂脂族基团；
R41是氢、被取代的烃基或烃基；
X1是
X2是烷基或被取代的烃基；
X12各自独立地是氢、羟基、氨基、氨基烷基、硼酸或卤代；且
z是非负数。
实施方案27.实施方案26的药物组合物，其中m和z独立地是0-3，且n是0或1。
实施方案28.实施方案26或27的药物组合物，其中R11独立地是氢、脂族基团、氨基烷基、卤代烷基或杂芳基，R21和R31独立地是氢或杂脂族基团，且R41是氢、脂族基团、芳基、杂脂族基团或杂芳基。
实施方案29.实施方案26或27的药物组合物，其中R11各自是氢、脂族基团、氨基烷基或卤代烷基，R21和R31是氢或氨基烷基，且R41是氢、脂族基团或杂脂族基团。
实施方案30.实施方案1-12中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物包含式2b的胺残基：
其中
m和n独立地是非负整数；
R12各自独立地是氢、被取代的烃基或烃基；
R22和R32独立地是氢、被取代的烃基或烃基；
R42是氢、烃基或被取代的烃基；
X1是
X2是烷基、氨基烷基或链烷醇；
X13各自独立地是氢、羟基、脂环族基团、氨基、氨基烷基、卤素、烷基、杂芳基、硼酸或芳基；
z是非负数；且
式2b的胺包含至少一个烯丙基。
实施方案31.实施方案30的药物组合物，其中m和z独立地是0-3，且n是0或1。
实施方案32.实施方案30或31的药物组合物，其中R12或R42独立地包含至少一个烯丙基或乙烯基部分。
实施方案33.实施方案30或31的药物组合物，其中(i)m是正整数，且R12、R22和R42组合包含至少两个烯丙基或乙烯基部分，或(ii)n是正整数，且R12、R32和R42组合包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。
实施方案34.实施方案30或31的药物组合物，其中所述交联胺聚合物包含表1中给出的胺残基。
实施方案35.实施方案30、31或34的药物组合物，其中所述交联胺聚合物与表2中给出的交联剂交联。
实施方案36.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物包含式3的重复单元：
其中
R15、R16和R17独立地是氢、烃基、被取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤代；
X15是
X5是烃基、被取代的烃基、氧代(-O-)或氨基；且
z是非负数。
实施方案37.实施方案36的药物组合物，其中R15、R16和R17独立地是脂族基团或杂脂族基团。
实施方案38.实施方案36或37的药物组合物，其中X5是氧代、氨基、烷基氨基、醚基、链烷醇或卤代烷基。
实施方案39.实施方案1-12中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物是通过以下方式制备的：(i)多官能试剂的取代聚合，所述多官能试剂中至少一种包含胺部分，(2)包含至少一种胺部分或含氮部分的单体的自由基聚合，或(3)含胺的中间体与交联剂的交联，所述交联剂任选地含有胺部分。
实施方案40.实施方案39的药物组合物，其中所述交联胺聚合物是交联均聚物或交联共聚物。
实施方案41.实施方案39的药物组合物，其中所述交联胺聚合物包含游离胺部分，其被相同或不同长度的重复连接基单元分隔开。
实施方案42.实施方案39的药物组合物，其中所述交联胺聚合物是通过含胺的单体与交联剂在取代聚合反应中聚合制备的。
实施方案43.实施方案42的药物组合物，其中所述的含胺的单体是具有至少两个参与取代聚合反应的反应性胺部分的直链胺。
实施方案44.实施方案42或43的药物组合物，其中所述的含胺的单体是1，3-双[双(2-氨基乙基)氨基]丙烷、3-氨基-1-{[2-(双{2-[双(3-氨基丙基)氨基]乙基}氨基)乙基](3-氨基丙基)氨基}丙烷、2-[双(2-氨基乙基)氨基]乙胺、三(3-氨基丙基)胺、1，4-双[双(3-氨基丙基)氨基]丁烷、1，2-乙二胺、2-氨基-1-(2-氨基乙基氨基)乙烷、1，2-双(2-氨基乙基氨基)乙烷、1，3-丙二胺、3，3′-二氨基二丙基胺、2，2-二甲基-1，3-丙二胺、2-甲基-1，3-丙二胺、N，N′-二甲基-1，3-丙二胺、N-甲基-1，3-二氨基丙烷、3，3′-二氨基-N-甲基二丙基胺、1，3-二氨基戊烷、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-甲基-1，5-二氨基戊烷、1，2-二氨基丙烷、1，10-二氨基癸烷、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基辛烷、1，7-二氨基庚烷、1，6-二氨基己烷、1，5-二氨基戊烷、3-溴丙基胺氢溴酸盐、N，2-二甲基-1，3-丙二胺、N-异丙基-1，3-二氨基丙烷、N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺、N，N′-双(3-氨基丙基)乙二胺、N，N′-双(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺四盐酸盐、1，3-二氨基-2-丙醇、N-乙基乙二胺、2，2′-二氨基-N-甲基二乙基胺、N，N′-二乙基乙二胺、N-异丙基乙二胺、N-甲基乙二胺、N，N′-二叔丁基乙二胺、N，N′-二异丙基乙二胺、N，N′-二甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、2-(2-氨基乙基氨基)乙醇、1，4，7，10，13，16-六氮杂环十八烷、1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，7-三氮杂环壬烷、N，N′-双(2-羟基乙基)乙二胺、哌嗪、双(六亚甲基)三胺、N-(3-羟基丙基)乙二胺、N-(2-氨基乙基)哌嗪、2-甲基哌嗪、高哌嗪、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，8，12-四氮杂环十五烷、2-(氨基甲基)哌啶或3-(甲基氨基)吡咯烷子基。
实施方案45.实施方案39、41、43和44中任意一项的药物组合物，其中所述交联剂选自二卤代烷、卤代烷基环氧乙烷、烷基环氧乙烷磺酸盐、二(卤代烷基)胺、三(卤代烷基)胺、双环氧化物、三环氧化物、四环氧化物、双(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯、四(卤代甲基)苯、表卤代醇例如表氯醇和表溴醇、聚(表氯醇)、(碘甲基)环氧乙烷、甲苯磺酸缩水甘油酯、3-硝基苯磺酸缩水甘油酯、4-甲苯磺酰基氧基-1，2-环氧丁烷、溴-1，2-环氧丁烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1-溴-2-氯乙烷、1，3-二溴丙烷、双(2-氯乙基)胺、三(2-氯乙基)胺和双(2-氯乙基)甲基胺、1，3-丁二烯双环氧化物、1，5-己二烯双环氧化物、二环氧甘油醚、1，2，7，8-二环氧辛烷、1，2，9，10-二环氧癸烷、乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1，3-二环氧甘油醚甘油、N，N-二缩水甘油基苯胺、新戊二醇二缩水甘油醚、二甘醇二缩水甘油醚、1，4-双(缩水甘油基氧基)苯、间苯二酚二缩水甘油醚、1，6-己二醇二缩水甘油醚、三羟甲基丙烷二缩水甘油醚、1，4-环己烷二甲醇二缩水甘油醚、1，3-双-(2，3-环氧丙基氧基)-2-(2，3-二羟基丙基氧基)丙烷、1，2-环己烷二甲酸二缩水甘油酯、2，2′-双(缩水甘油基氧基)二苯基甲烷、双酚F二缩水甘油醚、1，4-双(2′，3′环氧丙基)全氟代正丁烷、2，6-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1，2，3，5，6，7-六氢吡咯并[3，4-f]异吲哚-1，3，5，7-四酮、双酚A二缩水甘油醚、5-羟基-6，8-二(环氧乙烷-2-基甲基)-4-氧代-4-h-色烯-2-甲酸乙酯、双[4-(2，3-环氧-丙基硫基)苯基]-硫化物、1，3-双(3-缩水甘油氧基丙基)四甲基二硅氧烷、9，9-双[4-(缩水甘油基氧基)苯基]氟、三环氧异氰脲酸酯、甘油三缩水甘油醚、N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、异氰脲酸(S，S，S)-三缩水甘油酯、异氰脲酸(R，R，R)-三缩水甘油酯、异氰脲酸三缩水甘油酯、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、甘油丙氧基三缩水甘油醚、三羟苯基甲烷三缩水甘油醚、3，7，14-三[[3-(环氧丙氧基)丙基]二甲基硅烷基氧基]-1，3，5，7，9，11，14-七环戊基三环[7，3，3，15,11]七硅氧烷、4，4′亚甲基双(N，N-二缩水甘油基苯胺)、双(卤代甲基)苯、双(卤代甲基)联苯和双(卤代甲基)萘、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯、丙烯酸甲酯、乙烯双丙烯酰胺、苯均四酸二酐、琥珀酰氯、琥珀酸二甲酯、3-氯-1-(3-氯丙基氨基-2-丙醇、1，2-双(3-氯丙基氨基)乙烷、双(3-氯丙基)胺、1，3-二氯-2-丙醇、1，3-二氯丙烷、1-氯-2，3-环氧丙烷、三[(2-环氧乙烷基)甲基]胺、及其组合。
实施方案46.实施方案39的药物组合物，其中所述交联胺聚合物的制备包括包含至少一个胺部分或含氮部分的胺单体的自由基聚合。
实施方案47.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在去离子水中具有约1.5或更小的平衡溶胀比。
实施方案48.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在去离子水中具有约1或更小的平衡溶胀比。
实施方案49.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃的被缓冲至pH 5.5的含有36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的水性模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别具有至少0.5∶1的氯离子∶磷酸根离子结合摩尔比。
实施方案50.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃的被缓冲至pH 5.5的含有36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的水性模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别具有至少1∶1的氯离子∶磷酸根离子结合摩尔比。
实施方案51.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃的被缓冲至pH 5.5的含有36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的水性模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别具有至少2∶1的氯离子∶磷酸根离子结合摩尔比。
实施方案52.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃、pH1.2的含有35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中具有至少10mmol/g的质子结合容量和至少10mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案53.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃、pH1.2的含有35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中具有至少12mmol/g的平衡质子结合容量和至少12mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案54.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃、pH1.2的含有35mM NaCl和63mM HCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中具有至少14mmol/g的平衡质子结合容量和至少14mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案55.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃的被缓冲至pH 6.2的含有50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、50mM乙酸钠、36mM氯化钠、7mM磷酸钠、1.5mM柠檬酸钠、30mM油酸和5mM牛磺胆酸钠的水性模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中具有至少1mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案56.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃的被缓冲至pH 6.2的含有50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、50mM乙酸钠、36mM氯化钠、7mM磷酸钠、1.5mM柠檬酸钠、30mM油酸和5mM牛磺胆酸钠的水性模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中具有至少2mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案57.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃的被缓冲至pH 6.2的含有50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、50mM乙酸钠、36mM氯化钠、7mM磷酸钠、1.5mM柠檬酸钠、30mM油酸和5mM牛磺胆酸钠的水性模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中具有至少3mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案58.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃的被缓冲至pH 6.2的含有50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、50mM乙酸钠、36mM氯化钠、7mM磷酸钠、1.5mM柠檬酸钠、30mM油酸和5mM牛磺胆酸钠的水性模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中具有至少4mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案59.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物在37℃的被缓冲至pH 6.2的含有50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、50mM乙酸钠、36mM氯化钠、7mM磷酸钠、1.5mM柠檬酸钠、30mM油酸和5mM牛磺胆酸钠的水性模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中具有至少5mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案60.任意上述实施方案的药物组合物，其中季胺的百分比小于40％。
实施方案61.任意上述实施方案的药物组合物，其中季胺的百分比小于30％。
实施方案62.任意上述实施方案的药物组合物，其中季胺的百分比小于20％。
实施方案63.任意上述实施方案的药物组合物，其中季胺的百分比小于10％。
实施方案64.任意上述实施方案的药物组合物，其中季胺的百分比小于5％。
实施方案65.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物是具有40-180微米的平均粒度的珠粒或凝胶。
实施方案66.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物是具有60-160微米的平均粒度的珠粒或凝胶。
实施方案67.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述交联胺聚合物是具有80-140微米的平均粒度的珠粒或凝胶。
实施方案68.实施方案65-67中任意一项的药物组合物，其中小于约0.5％体积的颗粒具有小于约10微米的直径。
实施方案69.实施方案65-67中任意一项的药物组合物，其中小于约5％体积的颗粒具有小于约20微米的直径。
实施方案70.实施方案65-67中任意一项的药物组合物，其中小于约0.5％体积的颗粒具有小于约20微米的直径。
实施方案71.实施方案65-67中任意一项的药物组合物，其中小于约5％体积的颗粒具有小于约30微米的直径。
实施方案72.任意上述实施方案的药物组合物，其是单位剂型。
实施方案73.实施方案72的药物组合物，其中所述单位剂型是胶囊、片剂或小药囊剂型。
实施方案74.任意上述实施方案的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
实施方案75.治疗包括人在内的哺乳动物的酸/碱障碍的方法，其通过经口服施用上述实施方案中任意一项的药物组合物除去HCl来进行。
实施方案76.实施方案75的治疗方法，其中所述酸/碱障碍是代谢性酸中毒。
实施方案77.实施方案75的治疗方法，其中pH被控制或正常化。
实施方案78.实施方案75的治疗方法，其中血清碳酸氢根被控制或正常化。
实施方案79.实施方案75的治疗方法，其中每天施用小于1g的钠或钾。
实施方案80.实施方案75的治疗方法，其中每天施用小于0.5g的钠或钾。
实施方案81.实施方案75的治疗方法，其中每天施用小于0.1g的钠或钾。
实施方案82.实施方案75的治疗方法，其中不施用钠或钾。
实施方案83.实施方案75的治疗方法，其中施用的日剂量小于20g。
实施方案84.实施方案75的治疗方法，其中施用的日剂量小于15g。
实施方案85.实施方案75的治疗方法，其中施用的日剂量小于10g。
实施方案86.实施方案75的治疗方法，其中施用的日剂量小于5g。
实施方案87.实施方案75的治疗方法，其中施用的日剂量小于4g。
实施方案88.实施方案75的治疗方法，其中施用的日剂量小于3g。
实施方案89.实施方案75的治疗方法，其中所述日剂量被每天一次施用。
实施方案90.实施方案75的治疗方法，其中所述日剂量被每天两次施用。
实施方案91.实施方案75的治疗方法，其中所述日剂量被每天三次施用。
实施方案92.实施方案75的治疗方法，其中所述代谢性酸中毒是急性代谢性酸中毒。
实施方案93.实施方案75的治疗方法，其中施用是长期的。
实施方案94.实施方案75的治疗方法，其中所述日剂量导致≥1.6mEq/L的持续的血清碳酸氢根增加。
实施方案95.实施方案75的治疗方法，其中所述日剂量导致≥2mEq/L的持续的血清碳酸氢根增加。
实施方案96.实施方案75的治疗方法，其中所述日剂量导致≥3mEq/L的持续的血清碳酸氢根增加。
实施方案97.实施方案75的治疗方法，其中所述日剂量导致≥5mEq/L的持续的血清碳酸氢根增加。
实施方案98.实施方案75的治疗方法，其中所述日剂量导致≥10mEq/L的持续的血清碳酸氢根增加。
实施方案99.实施方案75的治疗方法，其中每天10g或更小的日剂量导致≥3mEq/L的血清碳酸氢根增加。
实施方案100.实施方案75的治疗方法，其中每天5g或更小的日剂量导致≥3mEq/L的血清碳酸氢根增加。
实施方案101.实施方案83-99中任意一项的治疗方法，根据需要治疗的患者的血清碳酸氢根值或酸中毒的其它指示物逐步增高剂量。
实施方案102.实施方案1-74中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物通过胃肠道保留≥1mmol/g的氯离子。
实施方案103.实施方案1-74中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物通过胃肠道保留≥2mmol/g的氯离子。
实施方案104.实施方案1-74中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物通过胃肠道保留≥4mmol/g的氯离子。
实施方案105.实施方案1-74中任意一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物通过胃肠道保留≥8mmol/g的氯离子。
实施方案106.实施方案1-74中任意一项的药物组合物，其中根据需要治疗的患者的血清碳酸氢根值或酸中毒的其它指示物逐步增高所述药物组合物的剂量。
实施方案107.实施方案1-74中任意一项的药物组合物或实施方案75-101的方法，其中脂族基团是烷基或烯基。
实施方案108.实施方案1-74中任意一项的药物组合物或实施方案75-101的方法，其中杂脂族基团是杂烷基或杂烯基。
鉴于已经详细描述了本发明，显而易见的是，在不背离所附的权利要求中定义的本发明的范围的情况下的变型和改变是可能的。此外，应当理解的是，本申请中的所有实施例作为非限制性实例被提供。
实施例
提供下列非限制性实施例用于进一步阐述本发明。本领域技术人员应当理解的是，下面的实施例中所公开的技术代表了发明人在实施本发明中已经发现良好发挥作用的方法，因此可以被视为构成其实施方式的实例。然而，本领域技术人员应当理解的是，根据本申请的教导，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对所公开的具体实施方案进行许多改变，且仍然得到相似或类似的结果。
I.对照聚合物的制备和合成
A.游离胺司维拉姆
Renvela得自商购来源。将84个小药囊(即201.4gm)Renvela(碳酸司维拉姆)倒入一个5L的塑料烧杯中。向烧杯中加入4升Milli-Q水，使用磁力搅拌板和搅棒棒搅拌内容物30分钟。然后将内容物转入装配有P8Whatman滤纸的过滤釉料中，通过施加负真空取出过量的上清液。将添加水、搅拌、过滤和取出上清液的步骤重复总计3次。在最后的水洗涤后，向烧杯中加入3升1M氢氧化钠，搅拌30分钟。然后真空过滤以除去过量的氢氧化钠。将添加氢氧化钠、搅拌和真空过滤的步骤重复达总计2次氢氧化钠洗涤。然后用Milli-Q水洗涤聚合物以除去过量的氢氧化钠。使用pH条纸测定滤液的pH，用水将聚合物洗涤至滤液的pH为7或更低。将湿聚合物转入玻璃托盘，在-40℃下冷冻1小时，然后冷冻干燥3-5天以干燥聚合物。使用A&D MX-50湿度分析仪(标准模式，升高至130℃并且保持)测定聚合物干燥中的损失。
B.比沙洛姆
Kiklin(比沙洛姆)胶囊得自商购来源，在进行额外纯化的情况下直接从胶囊中分离出游离胺聚合物。按照Kiklin产品说明书中的信息(处方信息)和US 7,459,502中的操作制备了另外的比沙洛姆参比物。在下面的几个实施例中作为对比物使用的比沙洛姆参比物是使用2.35∶1的表氯醇(“ECH”)：1，4-双[双(3-氨基丙基)氨基]丁烷(“C4A3BTA”)的摩尔比制备的，所述摩尔比落入Kiklin产品说明书中所述的2.4∶1-2∶1的可接受范围内，并且如上述溶胀和SGF测定法中所测定的那样，产生了具有与Kiklin等效的性能的聚合物。通过将C4A3BTA(25.06g)、HCl(15.58g浓HCl)和Calimulse EM-99(支链十二烷基苯磺酸，1.39g)溶解在水(17.99g)中制备了储备水溶液。向装配有顶置式搅拌器、迪安斯达克装置(DeanStark apparatus)和冷凝器以及氮气入口的带有4个侧挡板的3-颈圆底烧瓶中加入所述储备水溶液和甲苯。将反应混合物在惰性气氛下搅拌，加热至80℃。以40重量％的在甲苯中的溶液的形式引入ECH(17.47g)，其是历经1小时通过注射泵半连续地加入的。将反应混合物在80℃搅拌30-45分钟，然后将浴温升高至110℃以进行最后的脱水步骤。当收集24mL水时，将烧瓶冷却至室温，通过过滤除去甲苯。通过用甲苯(100mL，3次)、27重量％HCl(50mL，3次)、水(100mL，3次)、10∶9∶1的水∶甲醇∶NaOH溶液(100mL，2次)、水(100mL，5次)、甲醇(50mL，3次)、20重量％NaOH(300mL，2次)洗涤并用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化所得聚合物珠粒。然后将珠粒在冷冻干燥机中干燥48小时。用溶胀和SGF测定法测定合成的比沙洛姆聚合物与商购的Kiklin对比的性能等效性，所述商购Kiklin以来自胶囊的“原样”被用作合成的聚合物性能的参比物。
II.化学实施例
基于所用的聚合机理以5种类型提供了下列化学实施例：
(a)取代聚合(缩合/逐步增长)凝胶
(b)取代聚合(缩合/逐步增长)珠粒
(c)自由基聚合(加成/链增长)凝胶
(d)自由基聚合(加成/链增长)珠粒
(e)聚合后交联
在每种情况中，描述了通用聚合操作，具体实施例参见合成参数表格，其在通用操作内有所不同。还提供了所得聚合物的理化性能特性(SGF和溶胀)的表。
A.小分子胺的取代聚合
在搅拌下，将胺单体、交联剂、溶剂和碱或酸加入到反应容器中。混合后，将溶液加热并搅拌。反应完全后，将反应冷却。将凝胶机械研磨成细粉并纯化，干燥至恒重。适合用于合成本实施例中所述的聚合物的胺和交联剂的实例包括、但不限于表4中所给出的胺和交联剂的组合。表5描述了表4中所给出的聚合物实例的关键理化性质(即SGF结合和溶胀比)。
1.用于C2PW+DCP凝胶的具体操作
将2-[双(2-氨基乙基)氨基]乙胺(“C2PW”)(1.00g)、水(1.00g)和氢氧化钠(1.64g)加入到装配有搅拌棒的20mL闪烁小瓶中。在剧烈搅拌下，加入一个等分试样的1，3-二氯丙烷(“DCP”)(2.32g)。混合后，将溶液加热至80℃并剧烈搅拌16小时。将反应冷却至25℃，向固化的凝胶中加入10mL水。将凝胶机械研磨成细粉。离心所得的溶液，滗析出水相。通过用甲醇(100mL，2次)、水(100mL)、1M HCl(100mL，2次)、水(100mL)、1M NaOH(100mL，3次)洗涤并最后用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化所得的研磨的聚合物凝胶。该聚合物在表4和表5中作为聚合物#37给出。
2.用于EDA3+BCPA凝胶的具体操作
将1，2-双(2-氨基乙基氨基)乙烷(“EDA3”)(0.11g)、水(0.50g)、双(3-氯丙基)胺(“BCPA”)(0.50g)和氢氧化钠(0.19g)加入到装配有搅拌棒的20mL闪烁小瓶中。混合后，将溶液加热至80℃，剧烈搅拌16小时。将反应冷却至25℃，向固化的凝胶中加入10mL水。将凝胶机械研磨成细粉。离心所得的溶液，滗析出水相。通过用甲醇(100mL，2次)、水(100mL)、1MHCl(100mL，2次)、水(100mL)、1M NaOH(100mL，3次)洗涤并且最后用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化所得的研磨的聚合物凝胶。该聚合物在表4和表5中作为聚合物#54给出。
3.用于C2PW+TGA凝胶的具体操作
将C2PW(0.50g)和水(0.75g)加入到装配有搅拌棒的20mL闪烁小瓶中。在剧烈搅拌下，加入一个等分试样的三[(2-环氧乙烷基)甲基]胺(“TGA”)(0.79g)。混合后，将溶液加热至80℃，剧烈搅拌16小时。将反应冷却至25℃，向固化的凝胶中加入10mL水。将凝胶机械研磨成细粉。离心所得的溶液，滗析出水相。通过用甲醇(100mL，2次)、水(100mL)、1M HCl(100mL，2次)、水(100mL)、1M NaOH(100mL，3次)洗涤并且最后用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化所得的研磨的聚合物凝胶。该聚合物在表4和表5中作为聚合物#71给出。
表4：取代聚合(缩合/逐步增长)凝胶的合成
表5：取代聚合(缩合/逐步增长)凝胶的性质
B.用于通过小分子胺的取代聚合形成的珠粒的通用聚合操作
通过将胺单体和表面活性剂溶解在水中制备了储备水溶液。在一些情况中，向储备水溶液中加入HCl。向装配有顶置式搅拌器的反应器中加入储备水溶液和有机溶剂。以两种方法之一引入交联剂。在第一种方法中，在与有机溶剂混合前，将交联剂作为水溶液的一部分引入。在第二种方法中，在开始加热装有储备水溶液和有机溶剂的反应器后，将交联剂历经几小时的过程通过注射泵半连续地引入。在反应完全后，除去有机溶剂，通过用不同溶剂洗涤珠粒来纯化珠粒。然后将珠粒在冷冻干燥机中干燥至恒重。该操作用于直链或支链胺和具有或不具有结合HCl的官能团例如胺的交联剂(分别为“主动”和“被动”交联剂)。适合用于合成本实施例中所述的聚合物的胺和交联剂的实例包括、但不限于表6中所给出的胺和交联剂的组合。表7描述了表6中所给出的聚合物实例的关键理化性质(即SGF结合和溶胀比)。
1.用于C4A3BTA+ECH珠粒的具体操作
通过将1，4-双[双(3-氨基丙基)氨基]丁烷(“C4A3BTA”)(10.02g)、HCl(6.25g浓HCl)和Calimulse EM-99(支链十二烷基苯磺酸，0.56g)溶解在水(7.18g)中制备了储备水溶液。向装配有顶置式搅拌器和冷凝器的圆底烧瓶中加入储备水溶液和甲苯。将反应混合物在惰性气氛下搅拌，加热至80℃。以40重量％的在甲苯中的溶液的形式引入表氯醇(“ECH”)(21.37g)，其是历经1小时通过注射泵半连续地加入的。将反应混合物在80℃搅拌16小时，然后将反应混合物冷却室温，从反应器中取出。同归滗析除去甲苯，通过用甲醇(100mL，2次)、水(100mL)、1M HCl(100mL，2次)、水(100mL)、1M NaOH(100mL，3次)洗涤并用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化所得聚合物珠粒。该聚合物在表6和表7中作为聚合物#21给出。
C.用于通过自由基聚合(加成/链增长)形成的凝胶的通用聚合操作
将单烯丙基胺盐酸盐、多烯丙基胺交联剂和自由基引发剂的水溶液放入反应容器中。加热反应混合物，然后将容器冷却至室温。使所得的聚合物凝胶在水中溶胀，研磨成细粉。通过洗涤纯化所得的凝胶，然后干燥至恒重。适合用于合成本实施例中所述的聚合物的胺的实例包括、但不限于表8中所给出的胺。表9描述了表8中所给出的聚合物实例的关键理化性质(即SGF结合和溶胀比)。
1.用于AAH+TAA凝胶的具体操作
向装配有磁力搅拌棒和氮气入口的并联反应器中的圆底烧瓶中加入水(2.14g)、烯丙基胺盐酸盐(1-(烯丙基氨基)-2-氨基乙烷，“AAH”)(0.55g)、三烯丙基胺(“TAA”)(0.71g)、浓HCl(0.15g)和V-50(2，2′-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐)(2，2′-Azobis(2-methylpropionamidine)dihydrochloride)(0.068g)。将反应混合物用氮气鼓泡15分钟，在惰性气氛下加热至80℃。16小时后，将容器冷却至室温，从反应器中取出。使聚合物凝胶在水中溶胀，机械研磨。通过用甲醇(100mL，2次)、水(100mL)、1M HCl(100mL，2次)、水(100mL)、1M NaOH(100mL，3次)洗涤并用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化所得的细粉。将凝胶在冷冻干燥机中干燥48h。该聚合物在表8和表9中作为聚合物#10给出。
2.用于AAH+DAEDA1凝胶的具体操作
向装配有磁力搅拌棒和氮气入口的并联反应器中的圆底烧瓶中加入水(2.53g)、烯丙基胺盐酸盐(1-(烯丙基氨基)-2-氨基乙烷，“AAH”)(0.54g)、1，2-双(烯丙基氨基)乙烷(“DAEDA1”)(0.86g)和V-50(2，2′-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐)(0.067g)。将反应混合物用氮气鼓泡15分钟，在惰性气氛下加热至80℃。16小时后，将容器冷却至室温，从反应器中取出。使聚合物凝胶在水中溶胀，机械研磨。通过用甲醇(100mL，2次)、水(100mL)、1M HCl(100mL，2次)、水(100mL)、1M NaOH(100mL，3次)洗涤并用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化所得的细粉。将凝胶在冷冻干燥器中干燥48h。该聚合物在表8和表9中作为聚合物#2给出。
表8：自由基聚合(加成/链增长)凝胶的合成
表9：自由基聚合(加成/链增长)凝胶的性质
D.用于通过自由基聚合(加成/链增长)形成的珠粒的通用聚合操作
通过将单烯丙基胺和多烯丙基胺交联剂溶解在水中制备了储备水溶液。向装配有搅拌器的反应器中加入储备水溶液和溶解在疏水性有机混悬溶剂中的表面活性剂。制备自由基引发剂的溶液。将两种混合物独立地用氮气鼓泡。将引发剂溶液加入到反应混合物中，随后加热至多16小时。如果必要，向反应混合物中加入第二份引发剂，这取决于聚合动力学。反应混合物也可以经历脱水步骤，以产生更浓的反应混合物并且聚合更少的活性单体和交联剂。在将容器冷却至室温后，取出有机相，纯化珠粒。将珠粒干燥。适合用于合成本实施例中所述的聚合物的胺和交联剂的实例包括、但不限于表10的第1部分中所给出的胺和交联剂的组合。然后使这些珠粒进行在下面的E中以及在表10的第2部分中描述的聚合后交联操作。
1.用于AAH+DAEDA1珠粒的具体操作
通过将烯丙基胺盐酸盐(1-(烯丙基氨基)-2-氨基乙烷，“AAH”)(10.94g)和1，2-双(烯丙基氨基)乙烷(“DAEDA1”)(6.23g)溶解在水(38.89g)中制备了储备水溶液。向装配有顶置式搅拌器、迪安斯达克装置和冷凝器以及氮气入口的带有4个侧挡板的3-颈圆底烧瓶中加入所述储备水溶液和溶解在74∶26氯苯/庚烷溶液(311.11g)中的表面活性剂(Calimulse EM-99，支链十二烷基苯磺酸，3.14g)。在一个分开的容器中，制备V-50(1.98g)在水(12.75g)中的溶液。将两种混合物独立地用氮气鼓泡。在惰性气氛下，将引发剂溶液加入到反应混合物中，然后加热至67℃达16小时。将第二份引发剂溶液(14.73g)和反应混合物脱气，合并，然后使温度升至115℃以进行最后的脱水步骤。将容器冷却至室温后，通过滗析除去有机相，通过用甲醇(100mL，2次)、水(100mL)、2M NaOH(100mL)和水(100mL，2次)洗涤纯化珠粒。将珠粒在冷冻干燥机中干燥48小时。该聚合物如表10_1中所示并且是用于产生表10第2部分中聚合物29-31的聚合后交联的来源珠粒。
E.聚胺珠粒或凝胶的聚合后交联的通用操作
由直链聚胺的交联、自由基聚合和交联或者经由取代反应进行的小分子胺交联获得交联聚胺珠粒或凝胶。
作为聚胺珠粒合成的通用实例，制备直链聚胺盐酸盐(和任选地氢氧化钠)和水溶性交联剂在水中的储备溶液。在惰性气氛下，向具有顶置式搅拌器的烧瓶中加入每种储备水溶液和储备有机溶液。在启动搅拌后，将反应加热至多16小时。任选地，可以添加脱水操作/步骤以浓缩反应混合物。通过滗析除去疏水性有机溶剂，通过在选择的溶剂中洗涤以除去杂质纯化珠粒。通过用NaOH洗涤使所得的聚胺珠粒脱质子化。用水洗涤珠粒，使得所得的流出水达到中性pH，干燥。
将所得的干燥的聚胺珠粒放入反应器中，向凝胶中加入溶剂。向所得浆液中加入交联剂。将混合物加热所需的时间以完成反应。冷却反应混合物，通过洗涤纯化珠粒，干燥，直至不再有水被除去且重量保持恒定。本实施例中所述的聚合后交联的实例包括、但不限于表10第2部分中所给出的交联剂。表11描述了表10_第2部分中所给出的聚合物实例的关键理化性质(即SGF结合和溶胀比)。
1.PAAH珠粒与DCP的后交联
通过将聚烯丙基胺盐酸盐(平均Mw～15,000(GPC vs.PEG std.))(25g))和氢氧化钠(6.0g)溶解在水(75.5g)中制备了储备水溶液。将该溶液搅拌至少10分钟。还制备了含有甲苯(316g)和表面活性剂(司盘80(失水山梨醇单油酸酯(sorbitane monooleate)))(3.2g)的储备溶液。向装配有顶置式搅拌器、迪安斯达克装置和冷凝器的带有4个侧挡板的3-颈圆底烧瓶中加入甲苯溶液。在室温下向所述储备水溶液中加入二氯丙醇(1，3-二氯-2-丙醇，“(DC2POH”)(3.45g)，搅拌1分钟。将该溶液加入到3-颈圆底烧瓶装置中。将反应混合物在惰性气氛下搅拌。将反应加热至50℃达14小时。此后，将反应混合物加热至80℃，然后将反应混合物加热至115℃以进行最后的脱水步骤。一旦从反应中除去所有水(75g)，就将反应冷却至室温。通过滗析除去甲苯，通过用甲醇(100mL，2次)、水(100mL)、1M HCl(100mL，2次)、水(100mL)、1M NaOH(100mL，2次)洗涤并用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化所得的聚合物珠粒。将珠粒在冷冻干燥机中干燥48小时。
将0.40g上面所得的PAAH珠粒与2.8mL甲醇和1，3-二氯丙烷(“DCP”)(0.51g)在小瓶中混合。用铲混合珠粒，得到平均分布的湿润，然后密封小瓶，加热至75℃过夜。通过用甲醇(45mL，2次)、水(45mL)、1M HCl(45mL，2次)、水(45mL)、1M NaOH(45mL，3次)洗涤并用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化冷却的珠粒。将凝胶在冷冻干燥机中干燥48小时。该聚合物在表10第2部分和表11中作为聚合物#4给出。
1.PAAH珠粒与DCP的后交联
通过将烯丙基胺盐酸盐(10.71g)和1，3-双(烯丙基氨基)丙烷(“DAPDA”)(6.50g)溶解在水(27.88g)中制备了储备水溶液。向装配有顶置式搅拌器、迪安斯达克装置和冷凝器以及氮气入口的带有4个侧挡板的3-颈圆底烧瓶中加入储备水溶液和溶解在74∶26的氯苯/庚烷溶液(311.11g)中的表面活性剂(Calimulse EM-99，支链十二烷基苯磺酸，3.14g)。在一个分开的容器中，制备V-50(1.94g)在水(11.00g)中的溶液。将两种混合物独立地用氮气鼓泡。在惰性气氛下，将引发剂溶液加入到反应混合物中，然后加热至67℃达16小时。将第二份引发剂溶液(12.94g)和反应混合物脱气，合并，然后使温度升至115℃以进行最后的脱水步骤。将容器冷却至室温后，通过滗析除去有机相，通过用甲醇(100mL，2次)、水(100mL)、2M NaOH(100mL)和水(100mL，2次)洗涤来纯化珠粒。将珠粒在冷冻干燥器中干燥48小时。
将1，3-二氯丙烷(“DCP”)(0.18g)加入到装有MeOH(2.80g)和0.40g上面所得的PAAH珠粒的小瓶中。用铲混合珠粒，得到平均分布的湿润，然后密封小瓶，加热至75℃过夜。通过用甲醇(45mL，2次)、水(45mL)、1M HCl(45mL，2次)、水(45mL)、1M NaOH(45mL，3次)洗涤并用水洗涤至洗涤后的溶液的pH为7来纯化冷却的珠粒。将凝胶在冷冻干燥机中干燥48小时。该聚合物在表10_第2部分和表11中作为聚合物#10给出。
表10_第2部分：自由基聚合(加成/链增长)珠粒的合成(续)
表11：自由基聚合(加成/链增长)珠粒的性质
II.性能实施例
下面的实施例提供了在性能评价筛选和测定法中评价本申请的选择的合成聚合物以及可商购获得的参比聚合物的结果，所述性能评价筛选和测定法测定与磷酸根相比氯离子的结合选择性(SIB测定法)、在无机和有机干扰物的存在下氯离子的结合选择性(SOB测定法)、总季胺(QAA测定法)、SOB结合动力学和氯离子保留(CRA测定法)。这些测定法如上文所定义。
A.性能实施例
下面的表12给出了3种选择的聚合物的相对性能的实施例：如上文所述制备的参比物比沙洛姆，具有增加的ECH摩尔当量含量的C4A3BTA/ECH聚合物，和游离胺司维拉姆。用于产生本实施例中的数据的测定法如其它部分所述。
由作为单体的C4A3BTA和作为交联剂的ECH按照2.35的交联剂摩尔当量制备的比沙洛姆参比交联胺聚合物被证实在SGF中具有2.3g水/g干聚合物的溶胀比和12.8mmol/g的结合容量。该聚合物在SIB中结合1.7mmol/g氯离子和5.2mmol/g磷酸根，并且在SOB中结合0.8mmol/g氯离子、1.4mmol/g磷酸根、0.5mmol/g柠檬酸根和0.6mmol/g牛磺胆酸根。
相比之下，由作为单体的C4A3BTA和作为交联剂的ECH按照5.3的交联剂摩尔当量制备的交联胺聚合物被证实在SGF中具有0.9g水/g干聚合物的溶胀比和11mmol/g的结合容量。该聚合物在SIB中结合1.6mmol/g氯离子和3.2mmol/g磷酸根，并且在SOB中结合3mmol/g氯离子、0.5mmol/g磷酸根、0mmol/g柠檬酸根和0mmol/g牛磺胆酸根。
游离胺司维拉姆聚合物(如其它部分所述的那样制备)被证明在SGF中具有6.5g水/g干聚合物的溶胀比和12.1mmol/g的结合容量。该聚合物在SIB中结合1.1mmol/g氯离子和6.1mmol/g磷酸根，并且在SOB中结合0.2mmol/g氯离子、0.8mmol/g磷酸根、0.4mmol/g柠檬酸根和1.8mmol/g牛磺胆酸根。
表13包括了其溶胀比小于或等于2的本申请的实施例聚合物。表14包括了其溶胀比大于2、但小于或等于5的本申请的实施例聚合物。
III.筛选实施例
下列实施例举例说明了其中合成的聚合物可以用一些上文所定义的筛选表征的手段。
A.季胺测定法
使用选择的聚合物进行QAA测定法，用于QAA测定法的对照物质Dowex 1x8的信息如表15中所示，所述对照物质Dowex 1x8是一种含有完全季铵化的胺的可商购获得的交联聚苯乙烯珠粒，其以氯化物盐的形式被获得并且随后被转化成硝酸盐用于本研究。Amberlite IRA6的信息如表15中的前两行所示，所述Amberlite IRA6是一种含有叔胺的可商购获得的交联丙烯酸珠粒，其以游离胺形式被获得并且以游离胺形式用在本实施例中。如本文所证实的，如所预计的，完全季铵化的Dowex 1x8在本文所测试的酸性和碱性pH条件下结合等量的氯离子、具体地1.8mmol Cl/g。此外，仅含有叔胺的Amberlite IRA67在所用的酸性条件下结合5.9mmol Cl/g，但在本文所测试的碱性条件下结合该量的≤1.7％，届时组分胺大部分被脱质子化。表15还给出了包含在多种摩尔当量的交联剂下与ECH交联的C4A3BTA的材料的氯离子结合的量。这些材料在本文所测试的酸性条件下显示出＞9mmolCl/g、通常＞10mmol Cl/g的氯离子结合量，在低交联条件下为13.4mmol Cl/g。这些相同的材料在本文测试的碱性pH条件下显示出＜0.8mmol Cl/g、通常＜0.5mmol Cl/g的氯离子结合量，在低交联条件下为0.3mmol Cl/g。在所用的测定条件下，与3.3摩尔当量的ECH交联的C4A3BTA显示出1.9％胺季铵化，与4.3摩尔当量的ECH交联的C4A3BTA显示出2.2％胺季铵化，与5.3摩尔当量的ECH交联的C4A3BTA显示出6.2％胺季铵化，与6.3摩尔当量的ECH交联的C4A3BTA显示出4.5％胺季铵化，与7.3摩尔当量的ECH交联的C4A3BTA显示出8.7％胺季铵化。
B.SOB结合动力学
在SOB动力学实验中评价了选择的聚合物，其中在温育2、24和48小时时评价阴离子结合。数据描述在表16中。由作为单体的C4A3BTA和作为交联剂的ECH按照2.35的交联剂：单体比制备的比沙洛姆参比聚合物被证明在2小时时结合0.8mmol/g氯离子和1.5mmol/g磷酸根。在相同缓冲液中温育48小时后，氯离子和磷酸根结合分别下降至0.4和1.0mmol/g，且牛磺胆酸根结合从2小时时的0.6mmol/g增加至48小时时的1.0mmol/g。柠檬酸根结合没有变化；该样品在2和48小时时结合0.5mmol/g柠檬酸根。
如表16中所示，由作为单体的C4A3BTA和作为交联剂的ECH按照更高的4.3的交联剂：单体比制备的聚合物在2小时时结合3.0mmol/g氯离子和0.2mmol/g磷酸根。在相同缓冲液中温育48小时后，氯离子结合下降至1.9mmol/g，且磷酸根结合增加至0.9mmol/g。牛磺胆酸根结合从2小时时的0.2mmol/g增加至48小时时的0.4mmol/g。柠檬酸根结合在2和48小时时均为0.0mmol/g柠檬酸根。
如表16中所示，由作为单体的C4A3BTA和作为交联剂的ECH按照甚至更高的7.3的交联剂：单体比制备的聚合物被证明在2小时时结合1.6mmol/g氯离子和0.6mmol/g磷酸根。在相同缓冲液中温育48小时后，氯离子结合下降至1.2mmol/g，且磷酸根结合增加至1.0mmol/g。牛磺胆酸根结合在2和48小时时均为0.0mmol/g。柠檬酸根结合从2小时时的0.0mmol/g增加至48小时时的0.3mmol/g。
C.氯离子保留测定法
使用氯离子保留测定法(CRA)评价了选择的聚合物结合和保留氯离子的能力。如表17中所示，由作为单体的C4A3BTA和作为交联剂的ECH按照2.35的交联剂：单体比制备的比沙洛姆参比聚合物被证明最初在SOB缓冲液中结合了0.86mmol/g氯离子。然后将聚合物样品在37℃下在保留缓冲液(50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、100mM乙酸钠、5mM磷酸钠、15mM硫酸盐，调节至pH 6.2)中温育约40小时，然后在37℃下在提取溶液(0.2M氢氧化钠)中温育16-20小时。在0.2M氢氧化钠中提取后，样品被证实仅保留了0.1mmol/g在SOB中已结合的氯离子，意味着其余氯离子在保留缓冲液温育和水洗涤步骤期间已经被释放。
如表17中所示，在相同氯离子保留测定法中，由作为单体的C4A3BTA和作为交联剂的ECH按照5.3的交联剂：单体比制备的另一种聚合物被证明最初在SOB缓冲液中结合了3.1mmol/g氯离子。0.2M氢氧化钠提取显示样品保留了1.0mmol/g氯离子，其余2.1mmol/g氯离子在保留缓冲液温育和水洗涤步骤期间已经被释放。
表15：选择的商购参比聚合物与实施例聚合物的QAA结果
表16：SOB结合动力学
表17：氯离子保留测定法(CRA)
