一种药用包装复合材料的制备方法
技术领域
本发明涉及药品包装材料技术领域，具体涉及一种药用包装复合材料的制备方法。
背景技术
药品包装作为药品生产的最后环节，也是至关重要的一个环节，药品包装材料的好坏直接影响着药品的保质期甚至药效。
药品对其包装材料的具体要求为：高阻隔性，防止水汽和氧气进入；保证药品质量特性和成分稳定，质轻，便于携带，价格便宜，方便临床使用，以及环境友好。
现有的药品包装材料包括塑料、玻璃、金属和橡胶等，对于塑料类包装材料，常用的是聚乙烯、聚丙烯、聚酯和聚偏二氯乙烯等，目前市面上的金属主要以铝材料为主，主要以铝塑料泡膜，双铝包装等形式使用。但是以上包装材料，在具体应用时，均不能很好地满足需要。
为了更能好地满足药品包装材料的要求，人们提出了采用高阻隔性树脂乙烯-乙烯醇共聚物，简称EVOH，EVOH不仅具有很高的气体阻隔性，还具有超强的耐油性、耐有机溶剂性能以及和环保性，因此，受到医药包装的青睐，但是EVOH的成本高，耐冲击性差，研究证明，EVOH与LDPE的复合材料一方面可以降低只用EVOH的成本，而且能能够改善EVOH的耐冲击性，使其更易加工。
对药品包装材料的另一要求是抗菌防霉，包装材料基材一般无直接的抗菌防霉效果，常用的方法是对做成包装袋、包装瓶或者包装膜等进行杀菌，另外是在药品中添加防霉剂等，而后密封保存，但是在药用过程中，不可避免地会进入细菌霉菌等，导致药品的保质期比较短，如何从包装材料上来提高药品包装后的抗菌防霉效果，是本领域要解决的问题之一。
现有技术中，多将银和/或二氧化钛添加到基材中来提高材料的抗菌防霉效果，但是杀菌防霉效果不可控，不持久，有待进一步提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：现有的液体药品用包装材料的抗菌防霉效果不可控，不持久，有待进一步提高。
本发明提供了解决上述问题的一种药用包装复合材料的制备方法。
本发明通过下述技术方案实现：
一种药用包装复合材料的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：制备阻隔层；
步骤二：制备纳米银和PLGA的抗菌材料；
步骤三：将粘胶材料热压至所述阻隔层上；
步骤四：将上述步骤二制备的的抗菌材料压入聚氨酯粘胶材料中得到抗菌层；
步骤五：将防水透气材料聚乙烯热压在所述抗菌层上形成防水透气层。
进一步地，所述阻隔层为EVOH和LDPE，所述EVOH和LDPE的质量比为2:1-4:1。
进一步地，EVOH和LDPE采用常规共挤方法制备，共挤方法能使得EVOH和LDPE结合得更好，更好地进行后续热压。
进一步地，所述粘胶材料为聚氨酯，聚氨酯既具有很好的热封性，又具有较好粘接性，而且在-40-120℃，均具有柔性，在将微球压入到聚氨酯粘胶材料中时，会在压力作用下，微球较容易进入到聚氨酯粘胶材料中。
本发明优选一种药用包装复合材料的制备方法，所述步骤二的具体制备过程为：将PLGA溶于有机溶剂形成PLGA溶液，在搅拌条件下向所述PLGA溶液中加入纳米银粉并搅拌均匀，再低速搅拌至二氯甲烷完全挥发得到混合均匀的纳米银粉和PLGA复合的抗菌材料，再将所述抗菌材料压入聚氨酯粘胶材料中，先将PLGA溶于有机溶剂再进行混合可以使得混合更为均匀，有利于纳米银粉均分分布在PLGA中，在复合材料用来盛装液体药品时，水汽会沿着聚乙烯防水透气膜进入到抗菌层中，纳米银粉和PLGA混合在粘胶材料中，PLGA会对防水透气路径形成堵塞，没有被PLGA堵塞的部分纳米银的纳米银能通过防水透气的路径进入到液体药品中起到灭菌的作用，而对于被PLGA堵塞的透气路径需要水汽先将PLGA逐渐降解形成间隙才能让纳米银通过，从而起到缓慢释放纳米银的作用。
本发明优选一种药用包装复合材料的制备方法，所述步骤二的具体制备过程为：将PLGA溶于有机溶剂，并将纳米银分散到PLGA溶液中得到油相，将乳化剂溶于水形成水相，再将油相分散在水相中，高速均质搅拌得到O/W乳液，再低速搅拌去除有机溶剂二氯甲烷，离心收集，洗涤得到PLGA包裹银的微球。
PLGA的壳体能将纳米银包裹，在前期，PLGA未降解之前，纳米银不能被释放出来，此时，可以由杀菌的包装材料或药品中本身的防霉剂进行抗菌防霉，而随着液体药品中的水汽进入到抗菌层，对PLGA壳体进行降解，直至释放出纳米银，与液体药品接触，从而对药品的抗菌防霉起到补充作用，而PLGA被降解生成小分子链不能通过聚乙烯防水透气层而停留在抗菌层中。
本发明优选一种药用包装复合材料的制备方法，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述乳化剂为聚乙烯醇。
本发明优选一种药用包装复合材料的制备方法，所述油相和水相都均分为至少三等分，每份油相和每份水相混合后各自采用不同的高压均质搅拌速度进行搅拌。
本发明优选一种药用包装复合材料的制备方法，所述油相和水相都均分为三等分，所述高压均质搅拌速度分别从低到高依次为：8000bar、10000bar和12000bar，不同的搅拌速度能得到不同粒径的微球，不同直径的PLGA微球，PLGA壳体的厚度不同，这样可使得PLGA被降解释放纳米银的速度不同，可以实现纳米银可控少量长期释放。
本发明优选一种药用包装复合材料的制备方法，所述干燥的方法为低速常温搅拌干燥，干燥时间为12-24小时。
本发明优选一种药用包装复合材料的制备方法，所述步骤三的热压温度为150-180℃，热压压力为2-5MPa。
本发明优选一种药用包装复合材料的制备方法，所述微球压入聚氨酯粘胶材料的温度为20-30℃，压力为1-3MPa。
本发明优选一种药用包装复合材料的制备方法，所述步骤五的热压温度为140-150℃，再采用1-3MPa的压力进行压制得到本发明的复合材料。
本发明具有如下的优点和有益效果：
1.本发明通过将纳米银和PLGA复合，再掺入到聚氨酯粘胶材料中值得抗菌材料，且抗菌材料位于阻隔层和防水透气层之间，这样在液体药品与防水透气层接触时，水汽可以进入到抗菌层，PLGA在水环境下逐渐降解释放出纳米银，而纳米银能穿透聚乙烯防水透气膜，从而与药品接触实现抗菌防霉，这样纳米银可以补充进行抗菌防霉，使得药品的保质期增长。
2.本发明的制备PLGA包裹纳米银的微球的高压均质的搅拌速度不同，从而得到不同粒径的微球，变其粒径大小，在水环境下，PLGA被降解穿的时间不同从而使得纳米银被释放的时间不同，从而实现长效抗菌。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
1.根据标准GBT1038-2000塑料薄膜和薄片气体透过性试验方法-压差法进行气体透过率测试；
2.根据标准GB/T8808-1988《软质复合塑料材料剥离试验方法》进行剥离强度的测试；
3.根据标准YBB00122003-2015《热合强度测定法》进行热合强度的测试。
4.根据标准QB/T2591-2003《抗菌塑料抗菌性能试验方法和抗菌效果》进行抗菌测试。
实施例1
一种药用包装复合材料的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：制备阻隔层，所述阻隔层为EVOH和LDPE，所述EVOH和LDPE的质量比为3:1，采用常规共挤工艺制备。
步骤二：制备纳米银和PLGA的抗菌材料，将PLGA溶于有机溶剂形成PLGA溶液，在搅拌条件下向所述PLGA溶液中加入纳米银粉并搅拌均匀，搅拌混合的搅拌速度为1200rpm，再采用低速搅拌至二氯甲烷完全挥发得到混合均匀的纳米银粉和PLGA复合的抗菌材料，再将所述抗菌材料压入聚氨酯粘胶材料中，所述纳米银粉与所述PLGA的质量比为1:3，所述PLGA与二氯甲烷的质量比为1:10。
先将PLGA溶于有机溶剂再进行混合可以使得混合更为均匀，有利于纳米银粉均分分布在PLGA中，在复合材料用来盛装液体药品时，水汽会沿着聚乙烯防水透气膜进入到抗菌层中，纳米银粉和PLGA混合在粘胶材料中，PLGA会对防水透气路径形成堵塞，没有被PLGA堵塞的部分纳米银的纳米银能通过防水透气的路径进入到液体药品中起到灭菌的作用，而对于被PLGA堵塞的透气路径需要水汽先将PLGA逐渐降解形成间隙才能让纳米银通过，从而起到缓慢释放纳米银的作用。
步骤三：将粘胶材料热压至所述阻隔层上，所述粘胶材料与阻隔层的热压温度为160℃，所述热压压力为2MPa，热压时间为10min。
步骤四：将上述步骤二制备的的抗菌材料压入聚氨酯粘胶材料中得到抗菌层，所述纳米银粉与所述PLGA的复合物压入粘胶材料的热压温度为20℃，所述热压压力为1MPa，热压时间为5min。
步骤五：将防水透气材料聚乙烯热压在所述抗菌层上形成防水透气层，所述防水透气层与所述抗菌层的热压温度为150℃，所述热压压力为2MPa，热压时间为10min。
本实施例中复合材料的总厚度为200-220μm，所述阻隔层的厚度为85-95μm，所述抗菌层的厚度为65-75μm，所述防水透气层的厚度为35-45μm。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，所述步骤二的具体制备过程为：将PLGA溶于有机溶剂，并将纳米银分散到PLGA溶液中得到油相，将乳化剂溶于水形成水相，再将油相分散在水相中，高速均质搅拌得到O/W乳液，再低速搅拌去除有机溶剂二氯甲烷，离心收集，洗涤得到PLGA包裹银的微球，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述乳化剂为聚乙烯醇，所述纳米银与所述PLGA的质量比为1：3，所述PLGA与所述二氯甲烷的质量比为：1:10，所述聚乙烯醇水相溶液的质量分数为8％，所述油相和水相的质量比为1:10，所述干燥的方法为低速常温搅拌干燥，干燥时间为20小时。
PLGA的壳体能将纳米银包裹，在前期，PLGA未降解之前，纳米银不能被释放出来，此时，可以由杀菌的包装材料或药品中本身的防霉剂进行抗菌防霉，而随着液体药品中的水汽进入到抗菌层，对PLGA壳体进行降解，直至释放出纳米银，与液体药品接触，从而对药品的抗菌防霉起到补充作用，而PLGA被降解生成小分子链不能通过聚乙烯防水透气层而停留在抗菌层中。
所述油相和水相都均分为三等分，且将一份油相加入到一份水相中，其中第一份在搅拌速度为8000bar条件下均质化，第二份在搅拌速度为10000bar条件下均质化，第三份在搅拌速度为12000bar条件下均质化，再干燥得到不同粒径的微球，不同直径的PLGA微球，PLGA壳体的厚度不同，这样可使得PLGA被降解释放纳米银的速度不同，可以实现纳米银可控少量长期释放。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，所述EVOH和LDPE的质量比为2：1。
实施例4
本实施例与实施例的区别在于，所述EVOH和LDPE的质量比为4：1。
对比例1
本实施例与实施例2的区别在于，所述中间层中不含有抗菌材料，仅为聚氨酯粘胶材料。
对比例2
本实施例与实施例2的区别在于，所述聚乙烯防水透气层的厚度为55～65μ。
对比例3
本实施例与实施例2的区别在于，所述聚乙烯防水透气层的厚度为15-25μ。
为了验证本申请释放抗菌剂的速度，设计四组对比实验，共计四组样品，每组样品有4个样本，其中第一组和第四组样品是采用对比例1的复合材料制成的，第二组和第三组采用实施例2的复合材料制成，测定不同组实验样品在不同时间段的抗菌效果，具体地测试方法为：将本申请制备的材料热封制作成10ml容积的柱体袋，共计12个，其中第一组和第二组的柱体袋中通过注射器向柱体袋中注射熬煎好的中药液体，且中药液体中不添加任何防腐剂，第三组和第四组采通过注射器注入添加有防腐剂的中药液体，其中防腐剂为山梨酸钾，加入量为中药液体的2‰，最后用胶带密封注射时形成的针孔，在不同的时间段抽出中药液体进行细菌检测。然后通过平板计数法对中药液体中的菌类进行计数，具体采用涂布平板法，37℃24h后计数，培养基为营养琼指。具体的实验数据和检测结果如下表1：
表1.不同实验组的抗菌效果
根据以上细菌生长情况可以看出，正常的中药液体在柱状袋体杀菌并密封的条件下可以保存约2个月左右，到第二个月时，如第一组和第二组所示，开始出现细菌，而对于第一组在复合材料中不添加纳米银抗菌材料时，随着时间的延长，细菌数量越来越多，而对于添加了纳米银抗菌材料的第二组，随着进入第四个月，细菌数量反而下降，这证明抗菌层在三个月之后开始释放纳米银，对中药液体起到了有效的杀菌作用，而对于在中药液体中添加了防腐剂的第三组实验来说，从头至尾均未产生细菌，这主要在于，在PLGA分解释放纳米银进行杀菌之前，先由防腐剂起到防霉菌的效果，而当后期防腐剂失去抗菌防霉功能之后，由纳米银起主要的杀菌作用，对于防腐剂的作用，从第四组实验可以看出，其能保持中药液体的时间为一年左右。
以上各实施例的检测情况如下表2：
对于气体透过率检测，主要测试了氧气的透过率；所述抗菌实验采用的菌种为金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌。
表2.不同实验组的性能检测结果
从以上检测结果可以看出：
EVOH和LDPE的配合比例对热合强度和气体阻隔性影响较大，当EVOH含量较多时，其气体阻隔性较好，而热合强度较差，而当LDPE的含量较多时，其气体阻隔性能下降而热合强度增大。
防水透气层的厚度也是影响纳米银释放速度的一个因素，当透气层较厚时，水汽进入的时间长，且纳米银运动的路径也较长，因此，释放纳米银的时间延长；反之，纳米银的释放时间短。
在本发明中，所述低速搅拌的转速为50-60r/min。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
