一种罗格列酮与小檗碱加合物的制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种噻唑烷二酮类药物罗格列酮与天然药物小檗碱加合物的制备方法和用途，属于新药技术领域。
背景技术
罗格列酮属于噻唑烷二酮类抗糖尿病药，为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控，其目前为临床治疗2型糖尿病主要用药。但是作为单一的PPARγ激动剂，罗格列酮在2型糖尿病的治疗中具有一定副作用，例如体重增加，水肿和心血管事件的增加，导致病人骨质疏松等，并且罗格列酮难以改善糖尿病病人脂质代谢的紊乱。
小檗碱是中药“黄连”具有生物活性的最重要异喹啉生物碱。作为天然药物有效成分其具有多种治疗作用，例如常见的抗菌作用，临床主要用于肠道感染及菌痢等，其还可抑制葡萄糖吸收和保护肠道粘膜屏障。近年来已有小檗碱用于治疗2型糖尿病报道，其降糖的作用机制可能是增加胰岛素受体的表达，促进胰岛素的释放和分泌，并增加肝细胞对葡萄糖的消耗等。由于其可行的降血糖作用，小檗碱与其他降血糖药联合使用用于治疗2型糖尿病，例如专利CN105055413A中小檗碱与瑞格列奈制成复方制剂，两者作用互补，降糖效果显著。
有研究表明小檗碱可改善脂质代谢紊乱，且小檗碱对PPARs具有泛激动作用。对于糖尿病治疗，小檗碱与单一的PPARγ激动剂罗格列酮相比较，可减缓体重增加的副作用，如两者联合用药，可起到互补或协同治疗的效果。将罗格列酮与小檗碱通过化学反应，制成具有特殊结构和作用的罗格列酮与小檗碱新加合物，有望产生更好的药理作用及实质的临床改善。
发明内容
本发明所描述的技术涉及新药领域，具体是指以罗格列酮与小檗碱通过非共价键结合形成的罗格列酮与小檗碱新加合物和其溶剂化物及其制备与用途。该新的加合物和其溶剂化物稳定可控。
本发明所描述的罗格列酮与小檗碱加合物和其溶剂化物，其制备方法为罗格列酮碱金属或碱土金属盐与小檗碱盐酸盐反应制备，其制备合成方法具体通过以下步骤实现的：
(1)将金属钠加入到无水乙醇中，室温下搅拌反应，金属钠溶解得到乙醇钠溶液，其中金属钠与无水乙醇的摩尔比为1:60；
(2)将罗格列酮游离碱用无水乙醇做溶剂，70℃下回流搅拌溶解，其中罗格列酮游离碱与无水乙醇的摩尔比是1:650；
(3)将上述制备的乙醇钠溶液加入罗格列酮游离碱的乙醇溶液中，70℃回流搅拌30分钟，室温下10小时，过滤得到罗格列酮钠盐，其中乙醇钠与罗格列酮游离碱的摩尔比为1:1；
(4)盐酸小檗碱加入到罗格列酮钠甲醇溶液中，70℃下反应一定时间后，过滤，滤液冷却析晶，得到黄色结晶性固体，其中罗格列酮钠和盐酸小檗碱的摩尔比为1:1。
上述制备的本类药物是噻唑烷二酮类药物罗格列酮与小檗碱之间以特殊的化学键结合，同时罗格列酮与小檗碱之间在组成上具有确定的比例，是一种新的加合物。它与复方药物中两种成分之间没有一定化学结合，二者之间的比例可以随意改变是完全不同的。
本发明所描述的罗格列酮与小檗碱加合物和其溶剂化物，可以和任选的一种或多种相容的药物或/和载体或/和赋形剂进行组合得到相应的药物剂型或药物组合物。且该药物剂型或药物组合物可以根据所需达到的目的、方向等，制备成为现已有的各类其它剂型，且能够以本领域已知的方法制备。
本发明所描述的罗格列酮与小檗碱加合物和其溶剂化物，可以通过采用适当的溶剂或混合溶剂进行重结晶或/和培养单晶，所得到的晶体进行X-单晶衍射，确定其晶体结构。
本发明所描述的罗格列酮与小檗碱加合物和其溶剂化物，其红外光谱与罗格列酮、小檗碱、罗格列酮和小檗碱物理混合物的红外光谱均有差别。
本发明所描述的罗格列酮与小檗碱加合物和其溶剂化物，具备有罗格列酮或/和小檗碱治疗或预防疾病的功能，特别是糖尿病等代谢综合征。
附图说明：
图1罗格列酮小檗碱加合物的单分子图
图2罗格列酮小檗碱加合物的晶胞图
图3小檗碱分子间的一维超分子结构图
图4罗格列酮分子间的二维超分子结构图
图5罗格列酮小檗碱加合物的红外光谱
图6罗格列酮小檗碱(1:1)物理混合物的红外光谱
图7罗格列酮的红外光谱
图8小檗碱的红外光谱
具体实施方式
通过以下具体形式的实施实例，是对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但它们不构成对本发明内容的限制。在本发明的上述前提下，对本发明属于本专业技术人员的专业知识可获得的延伸扩展内容应该都在本发明要求保护的范围中。
实施例1
罗格列酮钠的制备：
取0.128g金属钠与10ml无水乙醇于50ml圆底烧瓶中，搅拌使金属钠溶解生成乙醇钠。另取罗格列酮游离碱2.0g(0.0056mol)、120ml无水乙醇于250ml圆底烧瓶中，70-80℃加热搅拌回流至溶解，停止加热，缓慢滴加入上述乙醇钠溶液，继续搅拌生成白色沉淀，回流搅拌约半小时，再移至室温下搅拌10小时后过滤，得到白色固体，减压干燥得到罗格列酮钠1.94g。
实施例2
罗格列酮小檗碱加合物的制备：
取罗格列酮钠1.07g(0.003mol)与盐酸小檗碱1.17g(0.003mol)于250ml圆底烧瓶中，加入甲醇180ml加热搅拌，在70℃下回流30分钟后停止反应，趁热过滤，滤液室温下冷却，析出的固体用甲醇重结晶，得到黄色结晶性固体1.98g，收率88.4％，Mp:170-173℃。
实施例3
罗格列酮小檗碱加合物的单晶培养：
取罗格列酮小檗碱加合物黄色结晶固体1g，加入适量甲醇，加热溶解后停止加热，放置缓慢冷却，数天后开始出现晶体，呈黄色长棍状，从中选取合适晶体进行X-单晶衍射研究(见表1)。
表1罗格列酮小檗碱加合物的晶体数据
Table 1 Crystal data of rosiglitazone berberine adduct
表1是罗格列酮小檗碱加合物的各项单晶数据。罗格列酮小檗碱加合物呈黄色透明细棒状结晶，衍射试验用晶体大小为0.22×0.15×0.12，晶胞参数为：
用AgilentXcalibur E探测仪收集衍射强度数据，室温293K，采用石墨单色器，2theta扫描，范围是7.628°<θ<134.16°，每个点扫描两次，总共收集12524个数据，独立衍射点6335个(R(int)＝0.0261)，hkl范围是-8≤h≤8,-15≤k≤10,-22≤l≤22。晶体结构用SHELXS-97程序解析，修正采用SHELXL-97程序，用全矩阵最小二乘法对全部非氢原子采用各项异性参数法进行修正，最终偏离因子R1＝0.0584,wR2＝0.1635[I>2σ(I)]，采用各向同性热参数对氢原子进行修正，最大残基峰值为
罗格列酮小檗碱加合物的单晶衍射表明(图1)，罗格列酮与小檗碱以离子键及π-π共轭作用力相互结合，罗格列酮噻唑烷二酮环上的N-H键失去质子成为氮阴离子，与小檗碱的季铵阳离子通过静电引力作用形成空间群为P-1的三斜晶体(图2)，罗格列酮分子间和小檗碱分子间分别以大π环间形成π-π共轭作用形成超分子层结构(图3和图4)。晶态下分子间以离子键和π-π共轭作用力维系其空间结构。
实施例4
罗格列酮小檗碱加合物的红外图谱解析：
罗格列酮小檗碱加合物(图5)的红外光谱与罗格列酮、小檗碱等摩尔的物理混合物(图6)红外光谱不一致；说明罗格列酮小檗碱加合物不是简单罗格列酮与小檗碱的物理混合物。
在混合物中，罗格列酮(图7)中的3379cm-1的N-H振动以及小檗碱(图8)中的3408cm-1的O-H振动被掩盖或加合在混合物中表现为3408cm-1的吸收峰；罗格列酮中的硫代内酯和内酰胺的C＝O振动分别表现为1737cm-1和1693cm-1，在混合物中表现为1737cm-1和1693cm-1，小檗碱中的C＝CH振动表现为1598cm-1和1506cm-1，在混合物中表现为1609cm-1和1607cm-1，C-O振动表现为1036cm-1，在混合物中表现为1038cm-1；罗格列酮中的芳醚振动在1246cm-1，苯环和吡啶环的C-H面外弯曲振动在811cm-1和773cm-1，混合物中分别与此对应的振动表现为1246cm-1、823cm-1和773cm-1，说明芳醚、苯环、吡啶环也没有参与成键或反应。从上面的分析表明，罗格列酮和小檗碱混合物是罗格列酮与小檗碱的简单加合或重叠，没有新的吸收峰产生，它们之间没有新化学键形成。
在罗格列酮小檗碱加合物中，罗格列酮在3379cm-1处的N-H伸缩振动峰消失；罗格列酮噻唑烷二酮环上的N-H键失去质子而变成氮阴离子，然后与季铵阳离子形成静电引力。在罗格列酮小檗碱加合物的小檗碱分子中，水的O-H伸缩振动峰位于3408cm-1，未在罗格列酮小檗碱加合物图谱中反映出来，这意味着小檗碱原料中的水分子未参与晶体的形成。在罗格列酮小檗碱加合物中，罗格列酮中的羰基伸缩振动峰从1693cm-1到1681cm-1移至低频。小檗碱分子中的吡啶环和苯环伸缩振动峰也分别从1634cm-1移至1600cm-1和1598cm-1至1562cm-1。这些结果表明分子之间的π-π共轭引起了结构性质的一些细微变化。
从以上的解析表明，罗格列酮与小檗碱之间形成了非共价键，而使成键周围基团的吸收向低波数方向移动。红外光谱分析的结果与X-单晶衍射的结果一致，罗格列酮小檗碱加合物不是罗格列酮与小檗碱的简单物理混合物，而是一种新的加合物。
