含氟化合物修饰的阳离子聚合物在制备药物的跨黏膜给药中的应用
技术领域
本发明涉及高分子化学以及医用生物材料技术领域，具体涉及一种含氟化合物修饰的阳离子聚合物作为跨黏膜药物载体的相关应用。
背景技术
寻求药物的非注射给药方式一直是药剂学、生物化学等领域的研究热点，涉及给药途径包括口服给药、肺部给药、鼻腔给药、直肠给药、阴道给药等方式。这些非注射给药方式，具有用药方便、减小患者用药痛苦、提高患者使用依从性等优点，成为外用制剂研究的热点。但在实际应用中，仍存在大分子药物递送效率低下的问题。其中一个重要的原因是人体器官的各类黏膜(包括鼻腔黏膜、肺粘膜、阴道黏膜、口腔黏膜、胃肠黏膜等)是各类药物难以跨越的屏障之一。因此，开发跨黏膜载体提高药物的递送效率，实现药物在体内的跨黏膜高效递送具有十分重要的科学意义和巨大的实际应用价值。
黏膜是指衬于生物体(消化、呼吸、泌尿、生殖等)管状或囊状器官管壁腔面的膜状结构。由上皮组织和疏松结缔组织组成，有的器官并含黏膜肌层。其结缔组织部分被称为固有层，其上皮组织部分被称为上皮，内有血管和神经，能分泌黏液。正常黏膜的色泽因血液充盈度不同可由淡红到鲜红色，湿润，有一定伸展性，空虚状态下常形成皱褶。有保护、分泌和吸收等作用，其中上皮又是管状器官进行功能活动的主要部位。上皮类型因所在部位和功能不同而异。根据部位的不同而有不同的名称，如鼻腔黏膜、肺粘膜、阴道黏膜、口腔黏膜、胃肠黏膜等。
尽管近年来，系列亲水性阳离子高分子材料，如聚乙烯亚胺(PEI)，聚酰胺-胺树形高分子(dendrimer)，壳聚糖(chitosan)，β-环糊精，明胶，阳离子多肽/氨基酸，如聚赖氨酸(PLL)，阳离子聚酯，阳离子聚磷酸酯，聚乙烯基吡啶盐，聚(二甲氨基) 乙基甲基丙烯酸酯，可以削弱上皮细胞的紧密连接，增加上皮的通透性，从而促进药物的黏膜渗透，提高药物的生物利用度。然而，这一传递体系的生物相容性较差，对机体有一定的毒副作用，高浓度下易引起黏膜、上皮损伤，其临床应用面临瓶颈。因此，此类阳离子高分子材料仍需进一步改进，以达到更好的促进药物吸收效果，和更低的毒性。
本发明设计了一系列含氟化合物修饰的阳离子聚合物——以含氟脂肪链或芳香环功能基团作为含氟功能基团，修饰阳离子聚合物壳聚糖其衍生物，获得系列氟化壳聚糖聚合物，作为新型跨黏膜药物递送载体，实现对药物(如小分子药物、多肽、蛋白药物、不同药物的组合药物以及药物与其它药用辅料的组合药物)的跨黏膜递送。并通过优化阳离子聚合物的分子量以及对聚合物主侧链进行特定修饰，改变药物原有的体内分布和药动学性质，更高效地跨黏膜递送药物，甚至实现药物的靶向递送。
发明内容
本发明的目的是提供一种促进药物跨黏膜吸收，生物安全性好的氟化合物修饰的阳离子聚合物，尤其是氟化壳聚糖。本发明提出的含氟化合物修饰的阳离子聚合物，合成方法简单，具备普适性；并且在跨黏膜给药方面具有明显优势，主要包括：(1)具有良好的渗透性，可以跨越各类黏膜(鼻腔黏膜、肺粘膜、阴道黏膜、口腔黏膜、胃肠黏膜等)，增加药物在血液、组织中的浓度；(2)具有良好的粘附性，可以粘附在各类黏膜表面，实现药物的缓释；(3)应用广泛，既可与大分子药物结合，也可以吸附小分子药物，还可以与成分复杂的复方药物结合，用于治疗各类疾病，具备极大的商业价值。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明提供一种氟化壳聚糖在促进药物吸收效率中的应用；提供一种氟化壳聚糖以及其作为多种药物载体的用途。
本专利所述的氟化壳聚糖，其中所述含氟化合物共价连接在壳聚糖主链上；所述壳聚糖为分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度在55％-100％，粘度在25-1000厘泊(1％醋酸溶液)的壳聚糖；所述药物为小分子药物、多肽、蛋白药物、不同药物的组合药物以及药物与其它药用辅料的组合药物，能够适用各种相关病症。
所述含氟化合物包括如下化学式(I)
式(I)中x为0-3的整数，y为0-20的整数，z为0-8的整数，R2为CF3、CHF2、 CH2F、或CH3(当y不为0)；所述含氟脂肪链化合物包括三氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸、九氟戊酸、十一氟己酸、十三氟庚酸、十五氟辛酸、十七氟壬酸、十九氟奎酸、全氟丁酸酐、全氟庚酸酐、全氟癸酸酐、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基丙烯酸酯、3- (1H，1H，5H八氟戊氧基)-1，2-环氧丙烯、九氟丁基璜酰胺酐及其衍生物等。
式(II)中R为H，CH3，OH，NO2，O，CF3，F，CH2OH，CN，NCO，或(CF2)aCF3(a为 1-20的整数)等，且至少一个R为F；所述含氟芳香环化合物包括3-氟苯甲酸、3，5- 二氟苯甲酸、2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲酸、五氟苯甲酸、2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸及其衍生物。
氟化壳聚糖结构如式(III)所示。
其中，A为含有伯氨基的壳聚糖分子骨架，如式(IV)所示：
B为含氟功能基团与壳聚糖伯氨基形成的连接基团，如-NH-、-N＝C-、
-NHCH2CH(OH)-、-NHCH2CH(OH)CH2O-、
C为含氟脂肪链、芳香环功能基团。
本发明所述壳聚糖和含氟化合物是共价连接，在所述壳聚糖分子表面进行修饰，构成一种新型的含氟脂肪链或芳香环化合物修饰的壳聚糖药物载体，例如可以用于促药物跨黏膜吸收的药物载体，其结构如式(V)所示，b、c均为20-500的整数。
所述壳聚糖是分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度在55％-95％，粘度在25-1000 厘泊(1％醋酸溶液)的壳聚糖。其结构如式(IV)所示，n均为20-2000的整数，该壳聚糖高分子表面具有伯胺基团。
本发明中″含氟脂肪链″是指含氟烃基及其衍生物，例如三氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸、九氟戊酸、十一氟己酸、十三氟庚酸、十五氟辛酸、十七氟壬酸、十九氟奎酸、全氟丁酸酐、全氟庚酸酐、全氟癸酸酐、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基丙烯酸酯、3- (1H，1H，5H八氟戊氧基)-1，2-环氧丙烯、九氟丁基璜酰胺酐及其衍生物；所述含氟脂肪链是带有可以与氨基反应的活性基团的一类含氟化合物。结构举例如式(VI)所示：
其中A为-COOH、
本发明中″含氟芳香环化合物″是指3-氟苯甲酸、3，5-二氟苯甲酸、2，3，5，6- 四氟-4-甲基苯甲酸、五氟苯甲酸、2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸及其衍生物等，所述含氟芳香环化合物是带有可以与氨基反应的活性基团的一类含氟化合物。结构举例如式(VII) 所示：
本发明提出一种复合物包括氟化壳聚糖以及药物，所述药物包括小分子药物、多肽、蛋白药物、不同药物的组合药物以及药物与其它药用辅料的组合药物，以及其在促进药物吸收中的用途。
含氟羧酸修饰的壳聚糖作为跨粘膜药物载体的合成路线图
综上，本专利提供的氟化壳聚糖药物载体，具有促进药物吸收效果明显，低毒性等优点，并且本发明提出的氟化壳聚糖合成工艺成熟、操作简易，合成效率高，周期短，无需繁琐的纯化步骤即可获得高产率的药物载体，其简易的合成方法为其提供了商业化的良好基础，本发明所述的氟化壳聚糖具有作为多种药物载体的用途，能够有效的提升治疗效果，具有广泛的用途，并且成本较低。
进一步的，本专利所述技术方案所产生的透粘膜效应是临时性的，在除去药物后，肠道粘膜细胞即会关闭通道，保护人体安全。(见图1)。
综上，本发明提供的含氟化合物修饰的阳离子聚合物尤其是氟化壳聚糖，具有可以与多种药物进行普适性结合，促进药物吸收，提高药物的生物利用度，减少毒性的优点，效果好，应用十分广泛，具有巨大的商业价值，并且本发明提出的含氟化合物修饰的阳离子聚合物生产简易，具备商业化的基础。
本专利设计的氟化修饰的阳离子聚合物，其在生物化学和药剂学领域的应用包括但不限于以下给药方式：口服给药系统、喷雾剂/吸入剂、滴鼻剂。作为本发明所述的含氟化合物修饰的阳离子聚合物的一种优选方案：所述阳离子聚合物为壳聚糖，其脱乙酰度＞95％。以下应用以氟化修饰的壳聚糖为例，其他阳离子聚合物也可以经过氟化修饰达到相似的效果。
本专利的技术方案可以用于口服给药系统(肠道黏膜)，具体如下。
肠道粘膜：
小肠是药物吸收的主要部位，药物从小肠吸收进入血液循环之前，必然会面临三种主要的胃肠道生理屏障，如图1所示，包括蛋白酶屏障，黏液屏障和肠上皮细胞屏障。小肠中存在着丰富的蛋白酶，包括胰蛋白酶，糜蛋白酶，弹性蛋白酶和羧肽酶等。蛋白多肽类药物会在各种蛋白酶的作用下快速降解失活。肠道中还存在粘液屏障，肠道上皮细胞表面覆盖着一层厚度不一的粘液，其中由95％的水及5％的电解质，脂质，蛋白质和糖蛋白组成。粘液层具有粘弹性，起到保护作用，同时粘液屏障也是影响蛋白多肽类药物口服吸收的主要屏障之一。除了粘液屏障，肠道中还存在肠上皮细胞屏障。肠道上皮细胞层主要包括两类细胞：可以吸收物质的上皮细胞(肠上皮细胞)和难以吸收物质的上皮细胞。这些细胞通过紧密连接相互联系，形成一个相对不渗透的，严重限制外来物质吸收的屏障。
以氟化壳聚糖为载体，不仅可以解决如上问题，还可以增加药物的渗透，使药物高效到达血液或治疗部位，提升药物的利用度。
接下来，以胰岛素和细胞程式死亡-配体1抗体为示例药物，氟化壳聚糖解释透粘膜机理。
如实例1所述，氟化壳聚糖作为药物载体递送胰岛素时可以在不破坏肠道上皮细胞分泌紧密连接蛋白功能的情况下，打开上皮通道，如图2所示。
以氟化壳聚糖为主体，可以制成相应的口服药物如溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、片剂。药物经口服后被胃肠道吸收入血，通过血液循环到达局部或全身组织，达到治疗疾病的目的。但蛋白质多肽类药物容易被胃肠道内的消化酶所降解，同时分子量较大、分子之前具有很强的聚合趋势，很难透过体内屏障发挥足够的作用，若不经过处理直接口服吸收，其生物利用度仅为0.5％。以氟化壳聚糖为载体，不仅可以保持蛋白质多肽类药物的活性，稳定其构型；减少多聚体的形成，便于增加肠黏膜处的吸收；减轻消化酶对于蛋白质多肽类药物的降解作用，同时还可以在不破坏肠道上皮细胞分泌紧密连接蛋白功能的情况下，打开上皮通道，可以增加药物在小肠部位的渗透，便于药物高效到达血液或治疗部位，提升药物的利用度。接下来，以胰岛素和细胞程式死亡-配体1抗体为示例药物，实现含氟化合物修饰的阳离子聚合物作为药物载体，在口服给药方面的应用。
所述药物可以是糖尿病药物、抗结肠炎药物、麻醉药物、抗炎药物、抗菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫药物等。
所述糖尿病药物可以是磺酰脲类包括但不限于：氨苯磺丁脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酸已脲、格列齐特、格列吡啶、格列美脲等药物及其衍生物。所述糖尿病药物可以是非磺酰脲类包括但不限于：瑞格列奈、那格列奈等药物及其衍生物。所述糖尿病药物可以是噻唑烷二酮类包括但不限于：罗格列酮、吡咯列酮等药物及其衍生物。所述糖尿病药物可以是二胍类包括但不限于：苯乙双胍、二甲双胍等药物及其衍生物。所述糖尿病药物可以是α-葡萄糖苷酶抑制剂包括但不限于：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等药物及其衍生物。所述糖尿病药物可以是二肽基肽酶-IV包括但不限于：胰高血糖素样肽，DPP-IV抑制剂西格列汀、维格列汀、沙格列汀。在本发明的一个实施方案中，抗糖尿病药物包括但不限于胰岛素。
如实例1所述，氟化壳聚糖可以作为药物载体递送胰岛素，以口服药物的方式进行给药，用于糖尿病治疗。随着世界范围内糖尿病病例的增加以及患者对使用可注射胰岛素的血糖管理缺乏依从性，迫切需要开发有效的口服胰岛素制剂。然而，胃肠道对生物制剂的口服递送提出了巨大的障碍。本发明可以解决胰岛素口服利用率低的问题。口服给药是最容易被患者接受的给药途径。然而胰岛素容易被胃肠道的各种酶降解，而且胰岛素自身的分子量较大，难以被胃肠道上皮细胞膜吸收。通过氟化壳聚糖药物载体以口服方式进行胰岛素给药，不仅可以保护胰岛素的活性，还可以促进胰岛素穿过小肠黏膜，提升药物的利用度。
任何疾病或机能失调，特别是机体损伤，都可能使人产生疼痛的感觉，很多情况下需要进行镇痛治疗。镇痛药是一类作用于中枢神经系统，对痛觉中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除而不影响其他感觉的药物，临床上主要用于如创伤，烧伤，手术后和癌症等引起的剧烈锐疼的止疼。但是许多止疼药不能快速止痛，和局部给药，本发明能解决该问题。
所述镇痛药可以是吗啡及其衍生物包括但不限于：可待因，乙基吗啡，苄基吗啡，异可待因，海洛因，苯乙基吗啡，氢吗啡酮，羟吗啡酮，丙烯吗啡，纳不啡，纳洛酮，钠曲酮等药物及其衍生物。
所述镇痛药可以是合成镇痛药包括但不限于：哌替啶，阿尼利定，苯哌利定，匹米诺定，阿法罗定，倍他罗定，芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼，盐酸哌替啶，美沙酮，右吗拉胺，右丙氧芬，盐酸美沙酮，N-甲基吗啡喃，左啡诺，布托啡诺，吗啡喃，喷他佐辛，地佐辛，舒马普坦，曲马多，苯噻啶，奈福泮。
麻醉药是指能使患者整个机体或机体局部暂时，可逆性失去知觉及痛觉的药物。但是麻醉药物大部分为静脉注射和脊髓内注射，这两种给药方式相对于口服给药增加了患者的疼痛。本发明可以通过口服麻醉药来增加患者依从性。
所述麻醉药可以是静脉注射麻醉药包括但不限于：盐酸氯胺酮，丙泊酚，硫喷妥钠，依托咪脂，咪达唑仑和γ-羟基丁酸钠。
所述麻醉药可以是局部麻醉药包括但不限于：芳酸酯类，芳酰胺类，氨基酮类，氨基醚类，氨基甲酸酯类，羟普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，布他卡因，硫卡因，普鲁卡因胺，布比卡因，阿替卡因，依替卡因，罗哌卡因，甲哌卡因，盐酸克罗宁及等药物及其衍生物。
炎症与诸多重大疾病如心脑血管疾病和神经退行性疾病甚至肿瘤的发生、发展密切相关，因此对炎症的早期成像、诊断与抗炎策略是防治许多疾病的重要手段。现阶段，抗炎药物大部分通过静脉注射给药和口服给药。但是静脉注射抗炎药会有很严重的副反应，口服抗炎药的生物利用率极低。本发明能将提高抗炎药的口服利用率，使患者更加依从。
所述抗炎药可以是非甾体类抗炎药包括但不限于：阿司匹林、对乙酰氨基酚、非特异性环氧化酶抑制剂、安替比林、安乃近、保泰松、羟布宗、甲芬那酸、吲哚美欣、舒林酸、双氯芬酸钠、布洛芬、普奈生、吡罗昔康、美洛昔康等非特异性环氧化酶抑制剂药物及其衍生物。
所述抗炎药可以是甾体类抗炎药包括但不限于：氢化可的松、皮质酮、醛固酮、曲安西龙、泼尼松龙、乙酸地塞米松、醋丙甲泼尼松等药物及其衍生物。
本发明的实施方案可以用于治疗各类炎症，包括但不限于：心肌炎，关节炎，结肠炎，扁桃体炎，有胃炎，鼻炎，牙周炎，肠道炎，咽喉炎，前列腺炎，阴道炎，宫颈炎，肩周炎，颈椎炎，滑囊炎，皮肤炎，结膜炎，中耳炎等。
结肠粘膜：
结肠是构成消化系统的重要组成部分，主要参与水分，维生素和无机盐的吸收，也是形成粪便的重要场所。结肠肠壁从外到内可以分为浆膜层，纵肌层，环肌层，粘膜下层和粘膜层，粘膜层作为人体第一道防线，可以保护肠道免受肠腔有害物质如细菌和毒素的入侵。正常的结肠粘膜屏障由机械屏障，化学屏障，免疫屏障和生物屏障组成，其中其中，机械屏障包括结肠上皮细胞以及上皮细胞间的连接，是粘膜屏障的重要组成部分；化学屏障主要包括粘膜上皮分泌的黏液、消化液和肠道原生菌群产生的抑菌类物质；免疫屏障由肠粘膜的淋巴组织和肠道分泌的抗体组成，淋巴组织可以通过细胞免疫和体液免疫，保护肠道免受一些致病性抗原的入侵；生物屏障即肠道正常的共生菌群，肠道共生菌群与宿主之间形成一个相互依赖的微生态系统。在正常情况下，肠道菌群可以形成一个微生物屏障，保护机体免受外来微生物的影响。结肠上皮细胞屏障是肠道机械屏障的重要组成部分，由结肠上皮细胞和上皮细胞间的细胞连接共同构成，这些细胞间连接包括紧密连接、缝隙连接和粘附连接等，它们共同作用，封闭细胞间隙，其中紧密连接的作用至关重要，由连接粘附分子、咬合蛋白(Occludin)、闭合蛋白(Claudin)、ZO-1等组成。细胞连接可以阻止肠腔的内毒素等大分子物质进入肠组织。
由于存在上述屏障，对于结肠部位患病的患者，药物很难渗透到结肠。以氟化壳聚糖为载体，可以有效克服结肠相关的机械屏障，化学屏障，免疫屏障和生物屏障组成，提高药物在结肠中的渗透能力，提升药物的利用度。相对于静脉注射或者腹腔注射，会有更多的药物渗透到患病部位。
如实例2所述，氟化壳聚糖作为药物载体递送胰岛素时可以在不破坏肠道上皮细胞分泌紧密连接蛋白功能的情况下，打开上皮通道，如图2所示。
如实例2所述，氟化壳聚糖可以作为药物载体递送抗肿瘤药物如免疫检查点阻断抗体，以口服药物的方式进行给药，用于肿瘤治疗。结肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，其发病率和死亡率都很高。尽管细胞程式死亡-配体1抗体在结直肠癌症治疗中取得成功，但是细胞程式死亡-配体1抗体都是通过静脉注射给药，这可能引起严重的不良反应，比如肠胃道毒性。此外由于全身给药，药物在结直肠部富集较少。口服给药作为最容易被患者接受的给药方式，能把大部分药物递送到患病部位，并且降低不良反应。然而细胞程式死亡-配体1抗体容易因消化道内严酷的环境而失活，而且细胞程式死亡- 配体1抗体分子量较大，难以跨过肠道上皮细胞。通过氟化壳聚糖药物载体以口服方式进行细胞程式死亡-配体1抗体给药，可以使细胞程式死亡-配体1抗体穿过结直肠黏膜，提升药物的利用度。
炎症性肠病(IBD)是一种慢性特发性炎症，可影响整个胃肠道(GI)，并增加了结直肠癌的风险。IBD由两种主要的临床定义形式组成，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。CD通常累及回肠和结肠，但它可以不连续地影响胃肠道的任何区域，并且炎症通常是透壁的。相反，UC局限于大肠，从直肠向近端延伸，可能以不间断的方式累及整个结肠，并伴有广泛的浅表粘膜溃疡。CD和UC都与高发病率和生活质量下降。IBD的发病率在全球范围内正在增加，给公共医疗保健带来沉重负担。口服给药作为最容易被患者接受的给药方式，能把大部分抗结肠炎药物递送到患病部位，并且减少肛塞带来的不便。
所述抗结肠炎药物可以是小分子药物包括但不限于：布地奈德、倍氯米松、5-氨基水杨酸、超氧化物歧化酶、4-氨基tempol、过氧化氢酶、甲氨蝶呤、咯利普兰、阿霉素、万古霉素、硫酸共利斯汀、苏罗霉素、拉莫普林、LFF-571、黄连素、胆红素、没食子酸、儿茶酚及其衍生物。
所述抗结肠炎药物可以是蛋白类药物包括但不限于：白血病抑制因子、转化生长因子β、卯清蛋白及其衍生物。
所述抗结肠炎药物可以是小干扰核糖核酸(siRNA)和反义寡核苷酸包括但不限于：针对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的反义寡核苷酸、阿昔单抗-TNF信使核糖核酸-15(miRNA-155)抑制剂、肿瘤坏死因子-αsiRNA、CD98 siRNA、细胞周期蛋白D1 siRNA、脯氨酰羟化酶2siRNA、Map4k4 siRNA、切割寡核苷酸、产生IL10的质粒、 NF-kB诱饵寡核苷酸、pcDNA3-EGFP、肽抗原(PeptAg)及其衍生物。
所述抗结肠炎药物可以是益生菌包括但不限于：干酪乳杆菌(ATCC 39392)、乳酸乳球菌、卯形芽孢杆菌、霍乱弧菌、益生菌VSL-3或及其分离的DNA、大肠杆菌。
结直肠癌是全世界最普遍的恶性肿瘤之一。大肠癌的治疗主要依靠手术和化学疗法以及免疫疗法。当前，化疗和免疫疗法通常通过静脉注射给药。尽管口服给药在不同途径中具有最高的患者接受度和依从性，但在口服制剂中开发的临床使用的化学疗法产品很少见。这归因于胃肠道(GI)药物吸收有限且不稳定，以及肝脏对药物代谢的首过效应，与口服制剂的治疗性抗肿瘤作用降低密切相关。此外，由于在肿瘤部位的停留时间短且不稳定，癌细胞对小分子药物的吸收较差，口服制剂对全身大肠癌的全身吸收和转运作用可忽略不计，目前尚无临床可用的化学疗法。本发明可以增加药物的口服利用度。
所述抗结直肠癌药物可以是生物烷化剂包括但不限于：盐酸氮芥、本丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、环磷酰胺、塞替派、卡莫司汀、百消安、顺铂、卡铂等药物及其衍生物。所述抗结直肠癌药物可以是抗代谢药物包括但不限于：氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤等药物及其衍生物。所述抗结直肠癌药物可以是抗肿瘤抗生素包括但不限于：放线菌素D、多柔比星(阿霉素)、佐柔比星、米托蒽醌等药物及其衍生物。所述抗结直肠癌药物可以是中药有效成分包括但不限于：10-羟基喜树碱、硫酸长春碱、紫杉醇、多西紫杉醇等中药天然药物有效成分以及其衍生物。所述抗结直肠癌药物可以是免疫点检查抑制剂参见表(3)所述抗结直肠癌药物可以是细胞因子包括但不限于：细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。细胞因子包括但不限于白细胞介素(interleukin，IL)、干扰素(interferon，IFN)、肿瘤坏死因子超家族(tumornecrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)、趋化因子(chemokine family)、生长因子(growth factor，GF)、转化生长因子-β家族(transforminggrowth factor-β family，TGF-β family)。白细胞介素包括但不限于IL-1-IL-38。集落刺激因子包括但不限于G(粒细胞)-CSF、M(巨噬细胞)-CSF、GM(粒细胞、巨噬细胞)-CSF、Multi(多重)-CSF(IL-3)、SCF、EPO等。干扰素包括但不限于包括但不限于IFN-α、 IFN-β和IFN-γ。肿瘤坏死因子包括但不限于TNF-α和TNF-β。转化生长因子-β家族包括但不限于TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白(BMP)。生长因子包括但不限于表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子-l(IGF-1)、IGF-II、白血病抑制因子(LlF)、神经生长因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDECGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)。趋化因子家族包括但不限于四个亚族：(1)C-X-C/α亚族，主要趋化中性粒细胞，主要的成员有IL-8、黑素瘤细胞生长刺激活性(GRO/MGSA)、血小板因子-4(PF-4)、血小板碱性蛋白、蛋白水解来源的产物CTAP-III和β-thromboglobulin、炎症蛋白10(IP-10)、ENA-78；(2)C-C/β亚族，主要趋化单核细胞，这个亚族的成员包括巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)、MIP-1β、RANTES、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1/MCAF)、MCP-2、MCP-3和I-309。(3)C型亚家族的代表有淋巴细胞趋化蛋白。(4)CX3C亚家族，Fractalkine是CX3C型趋化因子，对单核-巨噬细胞、T细胞及NK细胞有趋化作用。细胞因子包括但不限于用于治疗癌症的细胞因子和减轻癌症治疗副作用的细胞因子，它们在人体正常的免疫反应以及免疫系统对癌症的反应能力中起重要作用。用于治疗癌症的细胞因子包括但不限于干扰素、白介素。细胞因子还可以是造血生长因子，通过促进受化疗破坏的血细胞生长来减少癌症治疗的副作用。减少癌症治疗副作用的细胞因子包括但不限于促红细胞生成素、IL-11、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)。卡介苗(BCG Vaccine)是由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗，可以增强巨噬细胞活性，增强机体细胞免疫的功能，可以用于治疗膀胱癌等。免疫调节药物包括但不限于沙利度胺
口腔粘膜
口腔粘膜给药系统与传统给药系统相比较有很多优势：1，可保持持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不良反应；2，避免肝脏首过效应和胃肠道因素的干扰与降解，提高药物生物利用度；3，减轻注射用药的痛苦，提高患者的依从性；4，给药后出现问题时可及时停药，使用方便；5，减少给药次数和剂量，降低药物不良反应的发生率。因此，口腔粘膜给药系统受到了越来越多的关注。
然而由于受口腔可吸收黏膜的空间限制，药物释放系统不能体积过大；不自主的唾液分泌以及吞咽影响口腔黏膜途径的效能；药物的味觉刺激和异物感影响该途径的依从性；不是所有的物质都能通过口腔粘膜，其吸收受脂溶性、pH值、分子量等的影响。
口腔粘膜是药物通过口腔转运过程中的屏障，口腔不同区域膜的性质不同，角质层与非角质层组织的厚度及组成也不尽相同，另外，吸收部位膜的厚度、血流量、血液或淋巴灌流、细胞更新、酶含量等都与药物口腔粘膜吸收量有关。口腔粘膜屏障由上皮屏障，基底膜屏障，固有层组成。口腔粘膜上皮内存在一种上皮屏障，上皮层为药物透过粘膜的主要屏障，角化上皮大于非角化上皮的通透性，主要的渗透屏障存在于最外层上皮中1/4处至1/3至处，上皮厚度对渗透率也有很大的影响，角质层是最主要的吸收屏障。虽然口腔上皮细胞的浅表部分能阻碍外部物质进入，但位于上皮细胞和固有层连接处的基底膜也可以限制药物的透膜。药物的亲脂性不宜太强，药物在唾液中难以溶解，达不到有效水平，且难以通过基底膜，影响药物的透膜吸收。一般认为固有层不起渗透屏障作用。血管和神经在固有层之中，为上皮提供营养和神经支配。然而有些研究者认为固有层部分也会构成一定的渗透屏障。以氟化壳聚糖为载体，可以有效克服口腔粘膜相关的上皮屏障、角质层屏障、渗透屏障等，有效增加药物的透过率，便于药物真正到达血液或治疗部位，提升药物的利用度。
口腔黏膜给药入血后部分治疗具有与鼻黏膜给药相似的作用。制剂包括漱口剂、含片、舌下片剂、膜剂等剂型。如可以治疗疱疹性三叉/舌咽神经疼痛等疾病、炎症、细菌、病毒导致的咽喉炎、口腔溃疡、局部麻醉等。此外，舌下静脉丛较多，穿透黏膜后能迅速入血，避免肝脏首过效应，多用于心脏相关疾病。心脏疾病相关药物可以包括但不限于下表2具体药物及其衍生物。
表2为心脏疾病相关药物
任何疾病或机能失调，特别是机体损伤，都可能使人产生疼痛的感觉，很多情况下需要进行镇痛治疗。镇痛药是一类作用于中枢神经系统，对痛觉中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除而不影响其他感觉的药物，临床上主要用于如创伤，烧伤，手术后和癌症等引起的剧烈锐疼的止疼。但是许多止疼药不能快速止痛，和局部给药，本发明能解决该问题。
所述镇痛药可以是吗啡及其衍生物包括但不限于：可待因，乙基吗啡，苄基吗啡，异可待因，海洛因，苯乙基吗啡，氢吗啡酮，羟吗啡酮，丙烯吗啡，纳不啡，纳洛酮，钠曲酮等药物及其衍生物。
所述镇痛药可以是合成镇痛药包括但不限于：哌替啶，阿尼利定，苯哌利定，匹米诺定，阿法罗定，倍他罗定，芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼，盐酸哌替啶，美沙酮，右吗拉胺，右丙氧芬，盐酸美沙酮，N-甲基吗啡喃，左啡诺，布托啡诺，吗啡喃，喷他佐辛，地佐辛，舒马普坦，曲马多，苯噻啶，奈福泮。
麻醉药是指能使患者整个机体或机体局部暂时，可逆性失去知觉及痛觉的药物。但是麻醉药物大部分为静脉注射和脊髓内注射，这两种给药方式相对于口服给药增加了患者的疼痛。本发明可以通过口服麻醉药来增加患者依从性。
所述麻醉药可以是静脉注射麻醉药包括但不限于：盐酸氯胺酮，丙泊酚，硫喷妥钠，依托咪脂，咪达唑仑和γ-羟基丁酸钠。
所述麻醉药可以是局部麻醉药包括但不限于：芳酸酯类，芳酰胺类，氨基酮类，氨基醚类，氨基甲酸酯类，羟普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，布他卡因，硫卡因，普鲁卡因胺，布比卡因，阿替卡因，依替卡因，罗哌卡因，甲哌卡因，盐酸克罗宁及等药物及其衍生物。
炎症与诸多重大疾病如心脑血管疾病和神经退行性疾病甚至肿瘤的发生、发展密切相关，因此对炎症的早期成像、诊断与抗炎策略是防治许多疾病的重要手段。现阶段，抗炎药物大部分通过静脉注射给药和口服给药。但是静脉注射抗炎药会有很严重的副反应，口服抗炎药的生物利用率极低。本发明能将提高抗炎药的口服利用率，使患者更加依从。
所述抗炎药可以是非甾体类抗炎药包括但不限于：阿司匹林、对乙酰氨基酚、非特异性环氧化酶抑制剂、安替比林、安乃近、保泰松、羟布宗、甲芬那酸、吲哚美欣、舒林酸、双氯芬酸钠、布洛芬、普奈生、吡罗昔康、美洛昔康等非特异性环氧化酶抑制剂药物及其衍生物。
所述抗炎药可以是甾体类抗炎药包括但不限于：氢化可的松、皮质酮、醛固酮、曲安西龙、泼尼松龙、乙酸地塞米松、醋丙甲泼尼松等药物及其衍生物。
本发明的实施方案可以用于治疗各类炎症，包括但不限于：心肌炎，关节炎，结肠炎，扁桃体炎，有胃炎，鼻炎，牙周炎，肠道炎，咽喉炎，前列腺炎，阴道炎，宫颈炎，肩周炎，颈椎炎，滑囊炎，皮肤炎，结膜炎，中耳炎等。
同样口服递送疫苗即可以包被保护外壳递送抗原至肠道与肠道相关淋巴样组织结合，被肠道抗原呈递细胞捕获识别并迁移至派伊尔氏淋巴结，引发免疫应答，也可以直接含在口中进行口部疫苗递送。口服疫苗包括但不限于：脊髓灰质减毒活疫苗、轮状病毒疫苗、伤寒疫苗、痢疾活疫苗、肠伤寒菌疫苗，百日咳疫苗，狂犬病疫苗、白喉类毒素疫苗，破伤风类毒素疫苗、B链的霍乱毒素疫苗，E.coli肠毒素疫苗，3-脱氧酰化单磷酰基脂质A疫苗、卡介菌多糖核酸疫苗、细菌细胞壁骨架疫苗。
本专利技术方案可以用于吸入(肺部吸入剂/雾化剂)给药系统，具体如下。
以氟化壳聚糖为主体，结合药物还可以制成相应的雾化制剂/吸入制剂，促进药物的跨肺黏膜给药。
静脉注射，虽然作为一种常规的治疗途径，仍然很难将药物有效递送到肺部组织。静脉注射中的药物无法有效沉积在肺部，也很容易引起其他部位的副作用。肺泡的吸收面积大，肺泡上皮细胞的通透性高；通过雾化制剂的方式直接进行肺部给药，可以提高肺组织局部的药物浓度，减少药物损失，精确量化药物用量，减少毒副作用。然而，分子量大、亲水的、带负电荷的大分子，如蛋白质和核酸，仍然很难穿透肺部屏障。一些带负电的亲水大分子很容易被核酸酶降解，难以穿透生物膜到达作用部位。药物在肺部的滞留时间短、生物利用度低，无法有效控制肺部疾病的进展并改善预后。本专利的技术方案以全氟庚酸修饰的壳聚糖为例作为新型跨肺黏膜载体，全氟庚酸修饰的壳聚糖可以有效保护蛋白类药物的活性，提高药物在肺部的滞留时间，有效改善肺部药雾的生物利用度，从而提高肺部给药的治疗效果。雾化制剂包括但不限于气雾剂，吸入粉雾剂和喷雾剂。吸入制剂包括以蒸气或气溶胶形式递送至肺部的液体(如吸入气雾剂和雾化吸入溶液)或固体制剂(如吸入粉雾剂)。所用药物包括但不限于局部治疗药、抗生素药、抗病毒药、抗肿瘤药、蛋白质多肽药等。
雾化制剂中所用药物可以是消炎药，包括但不限于非甾体类药物和甾体类药物。非甾体类药物包括但不限于阿司匹林，对乙酰氨基酚，双氯芬酸，消炎痛(吲哚美辛)，布洛芬，芬布芬等药物及其衍生物的各类剂型。甾体类药物包括但不限于肾上腺皮质激素类药物，即糖皮质激素等药物及其衍生物的各类剂型。
雾化制剂中所用药物可以是抗生素，抗生素包括但不限于β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、多肽类、林可酰胺类、四环素类、酰胺醇类/氯霉素类、利福霉素类及其他抗生素。β-内酰胺类包括但不限于青霉素类药物(青霉素G、普鲁卡因青霉素、青霉素V、苄星青霉素、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林钠他唑巴坦、氨苄西林钠舒巴坦)，头孢菌素类(头孢噻吩、头孢唑林、头孢硫脒、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地嗪、头孢甲肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢哌酮钠舒巴坦钠) 药物及其衍生物的各类剂型。非典型β-内酰胺类(头霉素类如头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢米诺、头孢拉宗，单环β-内酰胺类如氨曲南、卡芦莫南，碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南，氧头孢烯类如拉氧头孢、氟氧头孢)药物及其衍生物的各类剂型。氨基糖苷类包括但不限于依替米星、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、大观霉素、异帕米星、新霉素、巴龙霉素、春雷霉素、小诺霉素、西索米星、核糖霉素及其衍生物的各类剂型。大环内酯类包括但不限于红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素、地红霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、乙酰螺旋霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、泰乐霉素、交沙霉素、蔷薇霉素、琥乙红霉素、替米考星、北里霉素及其衍生物的各类剂型。多肽类包括但不限于万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、博来霉素、多粘菌素B、多粘菌素E、杆菌肽及其衍生物的各类剂型。林可酰胺类包括但不限于林可霉素、克林霉素及其衍生物的各类剂型。四环素类包括但不限于多西环素、米诺环素、四环素、金霉素、土霉素、地美环素、强力霉素、替加环素及其衍生物的各类剂型。酰胺醇类/氯霉素类包括但不限于氯霉素、甲砜霉素、棕榈氯霉素、琥珀氯霉素、氟苯尼考及其衍生物的各类剂型。利福霉素类包括但不限于利福平、利福喷汀、利福布汀、利福霉素钠及其衍生物的各类剂型。其它抗生素如磷霉素、制霉菌素及其衍生物的各类剂型。
雾化制剂所用药物可以是抗病毒药，包括但不限于磺胺类药物及抗菌增效剂、喹诺酮类抗菌药、抗结核病药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗艾滋病药物及抗寄生虫药物。磺胺类药物包括但不限于磺胺甲氧基哒嗪、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺邻二甲氧嘧啶、磺胺嘧啶钠、磺胺异恶唑、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺二甲基嘧啶钠、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺甲氧哒嗪钠、磺胺甲氧吡嗪、磺胺甲恶唑、磺胺氯哒嗪、磺胺氯达嗪钠、磺胺苯吡唑、磺胺氯吡嗪钠、磺胺喹恶啉、磺胺喹恶啉钠、磺胺噻唑等药物及其衍生物的各类剂型。抗菌增效剂包括但不限于三甲氧苄氨嘧啶(TMP)、二甲氧苄氨嘧啶(DVD)、二甲氧甲基苄氨嘧啶(OMP)等药物及其衍生物的各类剂型。喹诺酮类抗菌药包括但不限于萘啶酸、吡哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星、恩诺沙星、加替沙星、莫昔沙星、帕珠沙星等药物及其衍生物的各类剂型。抗结核病药物包括但不限于丁烯烟肼、丙硫异烟胺、乙硫异烟胺、乙硫烟胺、云南白药、利福喷丁、利福平-异烟肼(卫非宁)、利福平-异烟肼-吡嗪酰胺(卫非特)、利福平异烟肼、利福平(甲哌利福霉、威福仙、仙道纶)、利福霉素钠(锋立复)、利福霉素钠、吡嗪酰胺、吡嗪酰胺、呋烟腙、夏枯草、大蒜素、威福仙、对氨基水杨酸异烟肼(核清)、对氨基水杨酸钠、帕司烟肼、异烟肼、异烟腙、异福、异福酰胺(戴菲林)、氨硫脲、硫酸卷曲霉素、硫酸链霉素、派斯钠(对氨水杨酸、抗痨钠、派斯钠)、白及、盐酸乙胺丁醇、石吊兰素(岩豆素)、草分枝杆菌F.U.36(乌体林斯)、醋地砜钠、链霉素(硫酸链霉素)等药物及其衍生物的各类剂型。抗真菌药物包括但不限于以下两类药物及其衍生物的各类剂型：第一类为抗生素，主要有灰黄霉素、制霉菌素和二性霉素B等；另一类是合成药物，包括咪唑类药物(如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等)、氟胞嘧啶和丙烯胺衍生物。抗病毒药物包括但不限于碘苷(疱疹净，IDU)、三氟胸苷(TFT)、阿糖腺苷(Ara-A)、三氮唑核苷(RBV)、无环鸟苷(ACV)、丙氧尿苷(DHPG)、叠氮胸苷(AZT)、双脱氧肌苷(DDI)、金刚烷胺、金刚乙胺、吗啉胍(病毒灵)、酞丁胺、膦甲酸(PFA)、异丙肌苷等药物及其衍生物的各类剂型。抗艾滋病药物包括但不限于核苷类反转录酶抑制剂(NRTIS)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIS)、蛋白酶抑制剂(PIS)、整合酶抑制剂(raltegravir)、融合抑制剂(FIS) 及CCRS抑制剂(maraviroc)等药物及其衍生物的各类剂型。抗寄生虫药物包括但不限于抗原虫药、抗蠕虫药、杀虫药等药物及其衍生物的各类剂型。
雾化制剂中所用药物可以是抗肿瘤药，具体如表3所述。
如实例3所述，氟化壳聚糖可以作为药物载体递送抗体药物如细胞程式死亡-配体1 抗体，以吸入剂/喷雾剂的方式进行肺部给药。
本专利技术方案可以用于鼻腔给药系统，具体如下。
以氟化壳聚糖为主体，结合药物还可以制成相应的滴鼻剂，促进药物的跨鼻腔黏膜给药。
鼻腔黏膜，简称鼻黏膜，覆盖于鼻腔表面，黏膜下方为软骨、骨或骨骼肌。根据结构与功能的不同，鼻黏膜又分为前庭部、呼吸部和嗅部三部分。前庭部是邻近外鼻孔的部分，有丰富的鼻毛可以阻挡空气中较大的尘粒吸入。呼吸部占鼻黏膜的大部，有发达的上皮纤毛，它们可向咽部摆动，黏着有尘粒、细菌的黏液排向咽部，最终将它们排出体外。此外，此部分有丰富的血管与腺体，对吸入的空气有加温和湿润作用。嗅部黏膜范围较小，主要位于鼻腔顶部。它含有一种专司嗅觉的嗅细胞及嗅腺，它们分泌能溶解到达嗅区的含气味的微粒，刺激嗅细胞表面上的嗅毛产生嗅觉，而且还由于嗅细胞具有不同的受体，可分别接受不同化学分子的刺激，因此可产生不同的嗅觉。人鼻黏膜总表面积约150cm2，其上皮细胞上有许多微绒毛，分布着大量的毛细血管和淋巴管，增大了药物吸收面积，加速药物吸收。现有的经鼻给药制剂包括滴剂、嗅剂、膏剂、鼻塞、吸入剂、喷雾剂、粉雾剂等。鼻腔上部的黏膜比鼻腔底部和鼻窦内黏膜厚，血管密集，作为药物吸收的主要地方。本专利的产品作为新型跨黏膜载体可提高药物在鼻粘膜部位的滞留时间，减少药物进入口腔，提高利用率，加速药物穿透黏膜进入血液到达病灶部位起治疗作用。其中，绕过血脑屏障，通过鼻黏膜给药治疗脑部疾病作为本专利实例。鼻黏膜富含嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成嗅神经纤维，延展出嗅丝，嗅丝终止于嗅神经元的嗅球，沿着嗅球的嗅神经直达脑部。鼻腔给药后，本专利药物载体能延长药物的驻留时间，增加生物利用度，被嗅细胞传递至脑部，绕过血脑屏障进行药物递送。鼻腔的三叉神经也被认为是鼻腔给药靶向中枢的途径之一，因此，本专利利用该技术可以将药物穿透鼻黏膜治疗脑部疾病，三叉神经痛等，用于制备鼻黏膜疫苗，鼻黏膜局部麻醉等领域。
脑中风治疗药物可以包括但不限于下表(1)具体药物及其衍生物。
表(1)
抗肿瘤药物可以包括但不限于下表(3)具体药物及其衍生物。
表(3)
鼻黏膜给药经过三叉神经途径还可以用于疱疹性三叉/舌咽神经疼痛等治疗，示例包括但不限于氯胺酮、地西拉明、卡马西平等药物及其衍生物。
鼻黏膜给药还能治疗其他疾病，例如消炎药、抗生素、抗病毒药物治疗鼻炎、咽喉、肺部等炎症。示例药物详见雾化制剂部分。
鼻黏膜给药穿透黏膜起局部作用或者进入血液发挥全身作用，如应用于麻醉，示例全身麻醉包括但不限于盐酸氯胺酮，丙泊酚，硫喷妥钠，依托咪脂，咪达唑仑和γ-羟基丁酸钠。局部麻醉药包括但不限于芳酸酯类，芳酰胺类，氨基酮类，氨基醚类，氨基甲酸酯类，羟普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，布他卡因，硫卡因，普鲁卡因胺，布比卡因，阿替卡因，依替卡因，罗哌卡因，甲哌卡因，克罗宁等药物及其衍生物。
任何疾病或机能失调，特别是机体损伤，都可能使人产生疼痛的感觉，很多情况下需要进行镇痛治疗。镇痛药是一类作用于中枢神经系统，对痛觉中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除而不影响其他感觉的药物，临床上主要用于如创伤，烧伤，手术后和癌症等引起的剧烈锐疼的止疼。
所述镇痛药可以是吗啡及其衍生物包括但不限于：可待因，乙基吗啡，苄基吗啡，异可待因，海洛因，苯乙基吗啡，氢吗啡酮，羟吗啡酮，丙烯吗啡，纳不啡，纳洛酮，钠曲酮等药物及其衍生物。所述镇痛药可以是合成镇痛药包括但不限于：哌替啶，阿尼利定，苯哌利定，匹米诺定，阿法罗定，倍他罗定，芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼，盐酸哌替啶，美沙酮，右吗拉胺，右丙氧芬，盐酸美沙酮，N-甲基吗啡喃，左啡诺，布托啡诺，吗啡喃，喷他佐辛，地佐辛，舒马普坦，曲马多，苯噻啶，奈福泮。所述药物可以是糖尿病治疗药物包括但不限于氨苯磺丁脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酸已脲、格列齐特、格列吡啶、格列美脲等磺酰脲类药物及其衍生物；瑞格列奈、那格列奈等非磺酰脲类药物及其衍生物；罗格列酮、吡咯列酮等噻唑烷二酮类药物及其衍生物；苯乙双胍、二甲双胍等二胍类药物及其衍生物；阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等α-葡萄糖苷酶抑制剂药物及其衍生物；胰高血糖素样肽，DPP-IV抑制剂西格列汀、维格列汀、沙格列汀二肽基肽酶-IV药物及其衍生物以及胰岛素等药物及其衍生物。
同时，还能通过鼻腔吸入喷雾疫苗进行肺部疫苗递送。经鼻疫苗包括但不限于：流感疫苗，百日咳疫苗，结核病喷雾疫苗，流感喷雾疫苗，麻疹喷雾疫苗，百日咳伯德杆菌喷雾疫苗，肺炎衣原体喷雾疫苗，肺炎链球菌喷雾疫苗，炭疽杆菌喷雾疫苗，肺炎球菌表面蛋白-鼻凝胶疫苗，A型肉毒杆菌神经毒素BoHc/A凝胶疫苗，破伤风类毒素凝胶疫苗。
如实例4所述，氟化壳聚糖可以作为药物载体从鼻黏膜递送药物，治疗脑肿瘤疾病。
阴道内给药是在阴道内使用药物的给药途径。在药理学上，与其他给药途径相比，它具有主要在阴道或附近结构(例如子宫颈的阴道部分)产生作用，而降低全身不良反应的优势。阴道是药物输送的高效部位，特别是在女性健康方面。阴道通常是药物给药的理想途径，因为与口服途径相比，阴道给药的剂量较低，药物水平稳定且给药频率较低。通过阴道给药，吸收不受胃肠道疾病的影响，没有首过效应。阴道给药方法包括阴道片，阴道乳膏，阴道栓剂和阴道环。阴道疾病多为细菌、病毒感染所致，示例药物同抗细菌抗病毒类药物以及消炎药物。
综上，本专利提供的含氟化合物修饰的阳离子聚合物，具有可以与多种药物进行普适性结合，促进药物跨黏膜吸收，提高药物的生物利用度，减少毒性，治疗效果好的优点，应用十分广泛，具有巨大的商业价值。
附图说明
图1为肠道黏膜示意图。
图2为全氟庚酸修饰的壳聚糖打开肠黏膜上皮细胞屏障的示意图。
图1-1为实施例1中不同比例全氟庚酸修饰的壳聚糖与药物反应前后在水溶液中的粒径变化，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图1-2为实施例1中不同比例全氟庚酸修饰的壳聚糖与药物反应前后在水溶液中的电位变化，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图1-3为实施例1中冻干前后全氟庚酸修饰的壳聚糖药物复合物的粒径变化，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图1-4为实施例1中不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖与药物透黏膜效果差异，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图1-5为实施例1中载药胶囊在胃液和肠液中透黏膜递送药物的效果，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图1-6为实施例1中口服递送载药胶囊后小鼠血糖波动情况，以全氟庚酸修饰的壳聚糖 -胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图2-1为实施例2中不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)在不同时间点对肠粘膜的累计透过量。其中横坐标为进样时间，纵坐标为累计透过量除以总进样量的透过率。与单纯的大分子蛋白免疫球蛋白G相比，不同分子量全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G均可增加免疫球蛋白G透大鼠肠粘膜效率。优选得到全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G比例为1∶1的复合物。
图2-2为实施例2中全氟庚酸修饰的壳聚糖-牛血清蛋白-菁染料Cy5.5在第3小时，第5 小时在消化道的部位，其中白色代表菁染料Cy5.5标记的牛血清蛋白，说明该胶囊能定点到结直肠释放，从而选用该胶囊进行后续实验。
图2-3为实施例2中细胞程式死亡配体抗体1冻干前后活性示意图，加入冻干保护剂冻干之后细胞程式死亡-配体1抗体变成冻干粉之后活力不变。说明全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体颗粒可以进行冻干，可以用于口服胶囊装填。
图2-4为实施例2中冻干前后FCS/a PD-L1和CT-26细胞表面PD-L1结合活性。
图2-5为实施例2中全氟庚酸修饰的壳聚糖和全氟庚酸修饰的壳聚糖/免疫球蛋白G处理前后人结直肠癌上皮细胞紧密连接蛋白分布变化。
图2-6为实施例2中装有全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体冻干粉末胶囊治疗Balb/c小鼠结直肠癌的效果，其中黑色表示小鼠结直肠癌细胞生物发光强度。
图2-7为实例2中不同分子量的全氟庚酸修饰的壳聚糖/免疫球蛋白G的透粘膜效果。
图3-1为实例3中小鼠肺部免疫荧光切片，荧光信号表示药物在肺部的滞留。
图4-1为实例4中各个实验组的小鼠脑部照片，其中白色箭头指示小鼠脑部Cy5.5的荧光信号。
图4-2为实施例4中小鼠脑部切片激光共聚焦照片，其中白色箭头指示小鼠脑肿瘤部位 Cy5.5的荧光信号。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图，对本发明做进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：制备全氟庚酸修饰的壳聚糖为载体的口服药物，口服递送胰岛素，进行糖尿病治疗。
具体方法：
1.制备全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素胶囊：将全氟庚酸修饰的壳聚糖与胰岛素分别溶于弱酸溶液中使其溶解均匀，混匀后在搅拌中滴加弱碱溶液，调节pH为6-7，在中性条件下全氟庚酸修饰的壳聚糖和胰岛素由于静电吸附作用结合在一起，形成稳定的纳米颗粒。反应充分后取出，预加冻干保护剂后冻干，得到全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素冻干粉，冻干粉装入胶囊中并以肠衣包裹。
2.复溶全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素冻干粉，通过动态光散射粒径(图1-1)及电位(图1-2)进行分析。
3.对冻干前后的全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素进行动态光散射粒径分析，如图1-3所示，冻干前后没有明显变化。
4.体外透皮动力学分析：以荧光标记的胰岛素代替步骤1中的胰岛素，对制备获得的不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(以下简称FCS-Insulin)进行优选及透皮动力学分析。首先合成不同质量比的全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素并放入Franz立式扩散池的进样池中，而后通过检测通过夹层小鼠黏膜进入取样池的全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素的荧光强度来表征其在不同时间点的透皮效果。结果如图1-4所示，优选比例为1∶0.5-2。
5.将载药胶囊放入模拟胃液或模拟肠液中，通过溶液中释放出的全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素的荧光强度来表征其在模拟胃液或模拟肠液中的释放效果。如图1-5所示，其中左侧为模拟胃液中的释放行为，右侧为肠液中的释放行为。胶囊在模拟胃液中可以长时间保持稳定不释放，而在模拟肠液中实现药物的释放。
6.通过小鼠血糖变化对给药效果进行评价：灌服全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素胶囊，随后在不同时间点测量小鼠血糖波动，以空白胶囊作为对照。
参见图1-6为小鼠血糖波动情况，横坐标为灌服胶囊后的时间，纵坐标为血糖浓度。
如图1-6所示，通过血糖仪对小鼠血糖进行监测，结果发现与空白对照组相比，灌服全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素胶囊的小鼠其高血糖得到明显抑制，并在长时间内保持稳定，这表明全氟庚酸修饰的壳聚糖可以显著提高药物在肠道的滞留和渗透，并促进药物进入血液维持稳定的血药浓度，持续发挥作用。以上结果共同表明，含氟化合物修饰的阳离子聚合物可以成功实现药物的口服递送，具备良好的医用转化价值。
实施例2：制备全氟庚酸修饰的壳聚糖为载体的口服胶囊，口服递送细胞程式死亡-配体1抗体，观测不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体颗粒的穿粘膜效果。
具体方法：
1.制备全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体颗粒：称取0.2mg全氟庚酸修饰的壳聚糖用0.5mL超纯水溶解得到0.4mg/mL的全氟庚酸修饰的壳聚糖，并梯度稀释，最后得到0.4mg/mL，0.2mg/mL，0.1mg/mL，0.05mg/mL，0.0025mg/mL的全氟庚酸修饰的壳聚糖溶液。以荧光标记的免疫球蛋白G为模板代替细胞程式死亡-配体1抗体，在不断搅拌的情况下滴入0.5mL 0.1mg/mL的FITC标记的的免疫球蛋白G的0.02M pH＝7.2的磷酸钾缓冲液，并在室温搅拌30min。
2.全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体体外透肠粘膜动力学分析：取大鼠肠道，去除筋膜层，并固定在透皮扩散池上面。在透皮扩散池上面加入不同质量比的全氟庚酸修饰的壳聚糖-FITC-免疫球蛋白G颗粒，在透皮扩散池下面加入PBS溶液，在0min，15min，30min，45min，60min，90min，120min，150min，180min，210min 取透皮扩散池下面液体，测荧光强度，并计算累计透过率。结果如2-1所示。
实验结果：参见图2-1，不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG) 在不同时间点的累计透过量。其中横坐标为进样时间，纵坐标为累计透过量除以总进样量的透过率。与单纯的大分子蛋白免疫球蛋白G相比，不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G均可以不同程度的透过小鼠皮肤。优选得到全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G比例为1∶1的纳米颗粒，并用于后续实验。
3.全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体颗粒冻干粉制备：称取0.1mg全氟庚酸修饰的壳聚糖用1mL超纯水溶解得到0.1mg/mL的全氟庚酸修饰的壳聚糖， 0.1mg/mL的全氟庚酸修饰的壳聚糖溶液。，在不断搅拌的情况下滴入0.5mL 0.1mg/mL 的cy5.5标记的的免疫球蛋白G的0.02M pH＝7.2的磷酸钾缓冲液，并在室温搅拌30min。搅拌结束之后加入冻干保护剂，放在-20摄氏度冰箱预冷，然后放到冷冻干燥机干燥。
4.全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体胶囊制备及其定点释放性能：称取一定量冻干粉装填于小鼠专用胶囊，并用尤特齐s100包衣进行包衣。用投药器给老鼠饲喂上述胶囊，在第3小时，第5小时处死小鼠，取出肠道，用小动物成像拍摄肠道部位cy5.5荧光分布，从而确定胶囊分布。
实验结果：参见图2-2，在第3小时，第5小时可以看到在结直肠部位观测到荧光，说明该胶囊能定点到结直肠释放。从而选用该胶囊进行后续实验。
5、全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体颗粒冻干粉冻干前后活性测定：用碳酸盐缓冲液将冻存细胞程式死亡-配体1稀释到不同浓度，并加入到酶联免疫吸附法酶标板中，放置于4℃过夜。包被结束之后用PBST洗涤三遍，并加入BSA溶液，室温封闭2h。封闭结束之后，用PBST洗涤三遍，加入冻干前后细胞程式死亡-配体1 抗体，室温孵育两小时。孵育结束之后用PBST洗涤三遍，加入辣根过氧化物酶标记的羊抗大鼠二抗，室温孵育一小时，孵育结束之后加入TMB显色剂，之后再加入终止液停止显色。在OD450处吸收酶联免疫吸附法酶标板的吸光度，从而计算出冻干前后抗体亲和力。
实验结果：参见图2-3，加入冻干保护剂冻干之后细胞程式死亡-配体1抗体变成冻干粉之后活力不变。说明全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体颗粒可以进行冻干，可以用于口服胶囊装填。
6、冻干前后FCS/a PD-L1和CT-26细胞表面PD-L1结合活性
1、取10mL 1640培养基往其中加入500ng IFN-γ作为CT-26细胞培养基，和CT-26细胞共孵育36h。
2、用细胞挂刀将贴壁CT-26刮下来，用FACS buffer(50mL PBS+0.5mL血清)洗涤三次，倒去上清。
3、往每个1.5mL离心管里加1＊106个细胞并加入FCS/a PD-L1，其中a PD-L1含量为1μg，室温孵育0.5h，倒去上清，并用FACS buffer洗涤三遍，再倒去上清。
4、每个1.5mL离心管中加入0.5μL PE anti PD-L1antibody室温孵育30min，倒上清，用FACs buffer洗涤3次。最后加入200μL FACS buffer。
5、用流式细胞仪测试冻干之后FCS/a PD-L1与CT-26细胞表面PD-L1结合能力。结果如图2-5所示。
实验结果参见图2-4，可以看到冻干之后FCS/a PD-L1与CT-26细胞表面PD-L1结合能力与冻干前FCS/a PD-L1结合活力相差不大。FCS/a PD-L1可以用于进一步制作胶囊。
7.全氟庚酸修饰的壳聚糖和全氟庚酸修饰的壳聚糖/免疫球蛋白G处理前后人结直肠癌上皮细胞紧密连接蛋白变化。
1、配置0.1mg/mL的FCS/IgG，FCS的MEN无血清培养基溶液，放在培养有CaCO-2 单层细胞的共聚焦小皿中，并在37℃恒温培养箱孵育5h。
2、除去培养液，用PBS洗涤三次，每次5分钟。
3、每孔加入4％多聚甲醛溶液，冰上固定20分钟，用PBS洗涤三次，每次5分钟。
4、每孔加入0.1％Triton x-100溶液，放置15分钟，用PBS洗涤三次，每次5分钟。
5、每个小皿加入2％ BSA溶液，室温封闭1h。
6、按照1∶200加入ZO-1抗体溶液或者1∶1000加入E-Caclherin抗体，4摄氏度过夜，取出之后用PBS洗涤三次，每次5分钟。
7、每孔加入FITC Goat anti rabbit，室温孵育1h，用PBS洗三遍。
8、加入DAPI溶液孵育5分钟，PBS洗涤三次，每次5分钟。
9、用共聚焦显微镜拍照，实验结果如图2-5所示。
实验结果参加图2-5.可以看到加入FCS/IgG之后，细胞紧密连接蛋白变松散，细胞骨架重排。
8.全氟庚酸修饰的壳聚糖/细胞程式死亡-配体1抗体治疗小鼠结直肠癌
1、称取1mg全氟庚酸修饰的壳聚糖用1mL超纯水溶解得到1mg/mL的全氟庚酸修饰的壳聚糖溶液。，在不断搅拌的情况下滴入1mL 1mg/mL的细胞程式死亡-配体1抗体，并在室温搅拌30min。搅拌结束之后加入冻干保护剂，放在-20摄氏度冰箱预冷，然后放到冷冻干燥机干燥。
2、称取冻干后的粉末装填与小鼠专用胶囊，并用尤特齐S100进行包衣。准备好的胶囊备用。
3、用1％的戊巴比妥钠麻醉Balb/c小鼠。将小鼠腹部朝上并固定，在腹部右侧开一个小口，取出盲肠，在盲肠壁上注射500000个转染有荧光素酶的CT-26细胞。之后放回盲肠，缝合伤口，四天之后开始治疗。
4、用投药器给小鼠投喂步骤2准备的胶囊，之后再罐100μL的盐酸甲氧氯普胺促进小鼠胃排空。在再种下肿瘤的第4，7，12，16天投喂胶囊。
5、投药之后第三天，用1％的戊巴比妥钠麻醉Balb/c小鼠，给每只小鼠注射生物发光底物，十分钟之后成像，观测小鼠肿瘤生长情况。实验结果如图2-6所示。
实验结果如图2-6所示，可以看到用装有全氟庚酸修饰的壳聚糖细胞程式死亡 -配体1抗体胶囊治疗之后，能明显压住肿瘤长势。这表明全氟庚酸修饰的壳聚糖可以显著提高药物在结肠的渗透，并促进药物进入肿瘤组织，持续发挥作用。
9：不同分子量全氟庚酸修饰的壳聚糖/细胞程式死亡-配体1抗体的透肠粘膜效果
1、制备不同全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体颗粒：称取分子量为10Kda， 50Kda，100Kda，300Kda，400Kda的全氟庚酸修饰的壳聚糖用超纯水溶解得到0.4mg/mL 的全氟庚酸修饰的壳聚糖，以荧光标记的免疫球蛋白G为模板代替细胞程式死亡-配体 1抗体，在不断搅拌的情况下滴入0.5mL 0.1mg/mL的FITC标记的的免疫球蛋白G的0.02M pH＝7.2的磷酸钾缓冲液，并在室温搅拌30min。
2、全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体体外透肠粘膜动力学分析：取大鼠肠道，去除筋膜层，并固定在透皮扩散池上面。在透皮扩散池上面加入不同质量比的全氟庚酸修饰的壳聚糖-FITC-免疫球蛋白G颗粒，在透皮扩散池下面加入PBS溶液，在0min，15min，30min，45min，60min，90min，120min，150min，180min，210min 取透皮扩散池下面液体，测荧光强度，并计算累计透过率。结果如图2-7所示。
如图2-7所示，不同分子量的全氟庚酸修饰的壳聚糖具有不同的增加药物的透粘膜效果。这表明全氟庚酸修饰的壳聚糖能促进药物进入肿瘤组织。
实施例3：以全氟庚酸修饰的壳聚糖为载体制备全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫调节剂颗粒，以喷雾剂/吸入剂的方式给药，考察药物肺部递送的能力。
具体方法：
1.制备全氟庚酸修饰的壳聚糖-抗体颗粒：将细胞程式死亡-配体1抗体加入全氟庚酸修饰的壳聚糖水溶液中，常温搅拌1小时，形成稳定的纳米颗粒。
2.通过肺部给药针以气溶胶递送全氟庚酸修饰的壳聚糖-抗体颗粒，递送后24h进行组织切片，观察荧光信号在肺部组织的滞留。结果如图3-1所示。
实验结果参见图3-1，全氟庚酸修饰的壳聚糖-抗体颗粒可以在肺部停留。
实施例4：以标有Cy5.5荧光分子的牛血清白蛋白(BSA-Cy5.5)为模型蛋白，以全氟庚酸修饰的壳聚糖(FCS)为透鼻黏膜载体，制备全氟庚酸修饰的壳聚糖-牛血清白蛋白复合物，通过滴鼻给药的方式，通过Cy5.5的荧光信号考察BSA在脑胶质瘤小鼠模型中经鼻到脑的递送效率。
具体方法：
1.制备FCS/BSA-Cy5.5复合物：将全氟庚酸修饰的壳聚糖溶于1％醋酸，待其完全溶解后，滴加弱碱调节溶液pH为6-7，再将其与BSA-Cy5.5溶液混匀，并置于4℃下搅拌反应1小时，使其形成稳定的复合物作为滴鼻剂。其中，全氟庚酸修饰的壳聚糖与 BSA优选的反应质量比为1∶1，最终牛血清白蛋白(BSA)浓度为2.5mg/mL。
2.构建脑胶质瘤模型：对7-8周的雄性C57BL/6小鼠(约20克/只)脑内注射表达增强绿色荧光蛋白(EGFP)的脑胶质瘤细胞(20000～50000细胞/只)，构建脑胶质瘤模型。
3.滴鼻给药：将建模成功的C57BL/6小鼠麻醉，以仰卧的姿势固定于加热垫上，用移液器缓慢向小鼠鼻孔中滴加总体积为20μL的FCS/BSA-Cy5.5溶液(游离BSA-Cy5.5 溶液为对照组)，滴加完毕后，继续保持小鼠仰卧姿势30min。
3.分别于滴鼻1.5h和48h之后，小动物荧光成像系统对小鼠脑部荧光信号进行采集，以此考察BSA在各组小鼠脑部的富集情况。
4.滴鼻48h之后，麻醉小鼠，进行福尔马林灌注，随后取出脑组织，冻干，切片，并通过共聚焦显微镜观察小鼠脑内肿瘤组织处的Cy5.5的荧光信号。
实验结果：
参见图4-1，与对照组(游离BSA-Cy5.5)与壳聚糖组(CS/BSA-Cy5.5)相比，氟化壳聚糖组(FCS/BSA-Cy5.5)小鼠脑部有明显荧光，说明FCS辅助BSA穿鼻黏膜递送到脑的效果最佳。
参见图4-2，与对照组(游离BSA-Cy5.5)与壳聚糖组(CS/BSA-Cy5.5)相比，氟化壳聚糖组(FCS/BSA-Cy5.5)小鼠脑肿瘤部位具有明显的Cy5.5荧光信号，说明FCS 辅助BSA穿鼻黏膜递送到脑肿瘤部位的效果最佳。
实施例5：制备3-氟苯甲酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s)，其中3-氟苯甲酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1∶2.1、1∶4.2、1∶8.4、1∶16.8。合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10m11％的醋酸水溶液中，当然也可以采用盐酸水溶液，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6m10.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。单纯考虑碱化溶液的角度氢氧化钠可以被氨水，三乙胺等碱替换，但是从产品工艺角度使用氢氧化钠的副产物是氯化钠，更适合工业化。如此方法制备4份壳聚糖醋酸水溶液。(2)3-氟苯甲酸的活化：分别称取82mg、41mg、20mg、10mg的3-氟苯甲酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入反应量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)3-氟苯甲酰壳聚糖的制备：将上述活化好的3-氟苯甲酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将前述反应后的溶液缓慢滴加到100ml 0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml 0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度3-氟苯甲酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为1FCS-1， 1FCS-2，1FCS-3，1FCS-4)。
以上反应所得材料以茚三酮反应法检测氟化修饰的壳聚糖(FCS)高分子表面修饰氟化脂肪链的修饰度。茚三酮反应法是一种简单、快速、准确、可靠的方法，可以准确检测水溶液中FCS高分子表面伯氨基团的数量，近而计算出FCS表面氟化基团的数量。
实施例6：制备七氟丁酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s)，其中全氟庚酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1∶2.1、1∶4.2、1∶8.4、1∶16.8。合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml 1％的醋酸水溶液中，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml 0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。如此方法制备4份壳聚糖醋酸水溶液。(2)七氟丁酸的活化：分别称取125.3mg、62.67mg、31.3mg、15.7mg七氟丁酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入反应量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)七氟丁酸壳聚糖的制备：将上述活化好的七氟丁酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将反应缓慢滴加到100ml 0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml 0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为7FCS-1，7FCS-2， 7FCS-3，7FCS-4)。
以上反应所得材料以茚三酮反应法检测FCS(氟化修饰的壳聚糖)高分子表面修饰氟化脂肪链的修饰度。茚三酮反应法是一种简单、快速、准确、可靠的方法，可以准确检测水溶液中FCS高分子表面伯氨基团的数量，近而计算出FCS表面氟化基团的数量。茚三酮反应法计算以上制备FCS的氟化修饰程度依次为：7FCS-1，6.9％；7FCS-2，10.4％； 7FCS-3，23.5％；7FCS-4，42.3％。
实施例7：制备全氟庚酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s)，其中全氟庚酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1∶2.2、1∶4.2、1∶8.4、1∶16.8。合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml 1％的醋酸水溶液中，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml 0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。如此方法制备4份壳聚糖醋酸水溶液。(2)全氟庚酸 (13氟庚酸)的活化：分别称取206mg、103mg、51.5mg、26mg全氟庚酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入适量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)13F庚酸壳聚糖的制备：将上述活化好的全氟酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将反应缓慢滴加到100ml 0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml 0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为13FCS-1，13FCS-2， 13FCS-3，13FCS-4)。
茚三酮反应法计算以上制备FCS的氟化修饰程度依次为：13FCS-1，5.2％；13FCS-2， 11.3％；13FCS-3，21.4％；13FCS-4，42.5％。13FCS-1～13FCS-413氟庚羰基基团的连接效率随着全氟庚酸投料的增加为5.2％～42.5％，即平均每个壳聚糖分子中有5.2％～42.5％的葡萄糖结构单元中完成了氟化修饰，产物命名为13FCS-1，13FCS-2，13FCS-3，13FCS-4。
实施例8：制备19F癸酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s)，其中19F癸酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1∶4.2，1∶8.4。
合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10m11％的醋酸水溶液中，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml 0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。如此方法制备2份壳聚糖醋酸水溶液。(2)19F癸酸的活化：分别称取146.8mg、73.4mg 19F癸酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入适量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)19F癸酸壳聚糖的制备：将上述活化好的 19F癸酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将反应缓慢滴加到100ml 0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml 0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度19F癸酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为19FCS-1，19FCS-2)。
19FCS-2的水溶性比较差，无法进行后续的表征及应用评价，故用茚三酮反应法计算以上制备19FCS-1的氟化修饰程度依次为：19FCS-1，5.2％。
本专利所使用的全氟庚酸修饰的氟化壳聚糖均为实施例5中全氟庚酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分为1∶4.2(产物命名为13FCS-4)的氟化壳聚糖。
如下为实施例5中氟化壳聚糖结构示意。
其中，A为含有伯氨基的壳聚糖分子骨架如下所示：
其中，B为含氟功能基团与壳聚糖伯氨基形成的连接基团，此处为酰胺键即
其中，C为含氟脂肪链、芳香环功能基团；此专利中采用全氟庚酸，结构式如下：
