一种生物活性多孔聚醚醚酮及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医用生物材料领域，具体地说，是涉及一种生物活性多孔聚醚醚酮材料及其制备方法和应用，该材料的孔内表面具有活性羟基磷灰石层，能够通过吸附方式加载成骨药物和抗菌药物，主要可用于人工骨修复、骨移植等方面。
背景技术
聚醚醚酮(poly-ether-ether-ketone，简称PEEK)作为一种性能优异的特种工程塑料，广泛的应用于创伤、假体、骨科植入物等医学领域，相对于钛合金和不锈钢等传统的金属植入物，PEEK具有良好的生物学性能，早在20年前，聚醚醚酮的生物相容性便得到了证明，在细胞共培养的过程中并未发现细胞毒性，其生物安全性有很好的保障。并且PEEK在热水、蒸汽、溶剂和化学试剂等条件下可表现出较高的机械强度、抗应变能力和水解稳定性，在134℃下3000次循环高压灭菌而不产生变形，这一特性使其用于外科手术和牙科设备以及医用消毒设备。同时该材料良好的尺寸稳定性以及介于皮质骨与松质骨之间的弹性模量，可以避免应力遮挡作用，长期植入中出现的磨屑更少，从而降低了骨溶解(Osteolysis)以及无菌性假体松动(Aseptic Prosthetic Loosening)的发生几率。而且PEEK具有良好的射线透射性，允许在临床中应用X射线、MRI和CT进行疾病的检查和诊断而不需要拆除，在许多特殊领域可以替代钛和不锈钢等传统材料，因此在非金属植入材料方面得到了广泛的应用，例如人体骨骼，脊柱植入物以及创伤修复等方面。
然而PEEK本身的生物惰性和疏水性表面使其在骨科植入领域的应用受到限制，生物惰性的PEEK材料不具备良好的骨传导(Osteoconduction)和骨整合(Osseointegration)的性能，作为骨植入材料植入体内后，并不能够与周围的骨组织产生良好的反应，与骨紧密的结合，相反，会产生一层纤维组织包裹PEEK植入材料。
所以，改善其生物惰性和亲水性，使其具有生物活性表面，提高其骨整合和骨传导生物功能，是PEEK在生物植入材料的最主要研究方向之一，三维孔洞结构能够提高比表面积，增大的骨-植入体界面(Bone-implant Interface)，并且开放的多孔结构允许骨组织长入材料内部，能提供更多的骨-材料结合位点，提高材料与人体组织的结合强度，获得良好的界面结合，从而能够增加植入物和骨结合的力学稳定性，并且能提供更适合细胞生长的三维空间结构，给细胞提供合适的生长三维结构，有利于营养的扩散和代谢物的排出，有利于骨组织和血管的长入。
羟基磷灰石(HA)是自然骨的主要成分，约占人体骨重的60％左右，一直被公认是材料在硬或软体组织连接中关键作用的物质，并且羟基磷灰石微球具有表面多孔和空腔结构，具有很大的比表面，因而有很强的吸附和承载能力，在药物缓释方面有着广泛的应用。
发明内容
为了克服上述聚醚醚酮的生物医用材料的不足，本发明提供一种孔内表面具有活性羟基磷灰石层的多孔聚醚醚酮材料及其制备方法，该材料能够通过吸附方式加载成骨药物和抗菌药物，使其具有良好的成骨性能和抑菌性能。
本发明的目的之一是提供一种生物活性多孔聚醚醚酮材料，所述多孔聚醚醚酮材料的孔径为450～800μm，孔隙率为30～95％，孔的内表面含有羟基磷灰石微球。
所述多孔聚醚醚酮材料的孔径优选为500～800μm，孔隙率优选为75～90％。
所述羟基磷灰石微球的粒径优选为1～50μm，更优选为1～20μm。
所述多孔聚醚醚酮材料的抗压屈服强度优选为0.5～10MPa，更优选为0.5～5MPa；压缩模量优选为10～100MPa，更优选20～60MPa。
本发明目的之二为提供一种生物活性多孔聚醚醚酮材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将羟基磷灰石微球均匀粘附在NaCl粒子的表面，烧结得到复合致孔粒子；
(2)将复合致孔粒子和聚醚醚酮混合均匀，压实和烧结，最后去除NaCl即得到多孔聚醚醚酮材料。
所述的NaCl粒子粒径范围优选为400～1000μm，更优选为450～800μm；羟基磷灰石微球粒径优选为1～50μm，更优选为1～20μm。
对羟基磷灰石没有特别的限定，可以为纳米针状的羟基磷灰石或球状多孔的羟基磷灰石等等，如有载药用途，球状多孔的羟基磷灰石会有更好的效果。
所述制备方法具体可包括以下步骤：根据需要，筛选合适大小的NaCl粒子和羟基磷灰石微球，将羟基磷灰石微球均匀的粘附在NaCl粒子的表面，一定温度下烧结，得到复合致孔粒子，将复合致孔粒子和PEEK混合均匀，在一定压力和温度下压实和烧结，溶解掉NaCl即可形成内表面具有羟基磷灰石微球的活性多孔PEEK。
其中，所述的粘附方法没有特别的限定，可以通过超细喷雾方式，具体为通过喷雾机将去离子水或者饱和氯化钠水溶液均匀的润湿氯化钠粒子表面，将一定质量羟基磷灰石微球加入，搅拌均匀即可。
步骤(1)中，所述羟基磷灰石与NaCl的质量比为1～10：100，优选为1～5：100。
步骤(2)中，所述复合致孔粒子与聚醚醚酮的质量比为5～15：1，优选为5～10：1。
步骤(1)中，烧结温度为600～750℃，烧结时间为0.5～3h。
步骤(2)中，烧结温度为350～400℃，烧结时间为30～90min，压实压力为4～10MPa。
去除NaCl的方法可选择本领域通常的方法，优选通过溶剂溶解NaCl，所用溶剂可以为水相关水溶液等，去除NaCl后再进行清洗和干燥即可。
本发明制备过程中，所用设备均是现有技术中常用的设备，比如模压机、喷雾机等。
本发明的目的之三为所述生物活性多孔聚醚醚酮材料在负载药物方面的应用，可根据需要载入药物。
所负载的药物优选包括抑菌药物和促成骨药物及生长因子，其中抑菌药物可以为亲水性广谱抑菌药物，更优选莫西沙星、庆大霉素、万古霉素等；所述促成骨药物更优选为淫羊藿苷、BMP-2(骨形态发生蛋白-2)、双膦酸盐类药物等。
所述负载药物的方法可选择本领域常用的负载方法，优选为负压负载，具体可以为0.5～1MPa下吸附2～12h，尽量排除空气，然后静止12～48h。
药物浓度可为1～15mg/ml，负载率为0.1～1％。
本发明通过以下技术方案来实现：一种多孔医用聚醚醚酮，孔内表面具有中空多孔羟基磷灰石微球，所述的多孔聚醚醚酮的孔洞大小和孔隙率可以通过致孔粒子粒径和致孔粒子与PEEK的质量比进行调节，所述的多孔聚醚醚酮孔内多孔中空羟基磷灰石微球大小和负载量可调节。可以根据需要负载成骨药物和抑菌药物，使得多孔聚醚醚酮材料具有良好的药物缓释效果，从而改善其生物惰性，使其具有良好的成骨和抑菌性能。
本发明通过氯化钠和羟基磷灰石复合致孔粒子的构建，会使得致孔过后，孔内表面留下羟基磷灰石活性层，这会大大的提高多孔材料亲水性、表面能和生物学性能，包括细胞的粘附、增殖性能；并且羟基磷灰石微球层可负载相关的成骨和抑菌药物，同时对相关药物有一定的缓释效果，具有良好的成骨性能和抑菌活性。
本发明生物活性多孔聚醚醚酮材料具有均匀和梯度变化的孔结构，其三维多孔结构有利于营养的扩散和代谢物的排出，能使得骨组织和血管的长入，孔内表面羟基磷灰石微球的加入，不仅能够有效的改善聚醚醚酮的生物惰性，使其具有生物活性，还能够负载药物和生长因子，且具有良好的缓释效果，起到良好的促成骨和抑菌的性能。与现有的技术相比，该发明工艺简单，成本低廉，且结构可控，载药方便等优点。
附图说明
图1为生物活性多孔聚醚醚酮制备过程示意图。
图2为实施例1生物活性多孔聚醚醚酮表面结构电镜图片。
图3为实施例1生物活性多孔聚醚醚酮孔内结构电镜图片。
图4为实施例1的药物释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
本发明实施例所用原料均为市售所得。
抗压屈服强度和压缩模量按照GBT 1041-1992进行测试。
实施例1
(1)实例中所有的原料均为市售，筛选450μm～800μm NaCl粒子和1μm～20μm羟基磷灰石微球，按照100:3的质量配比，将NaCl粒子表面润湿，使羟基磷灰石微球均匀的粘附在NaCl粒子表面，在700℃烧结2h，构建复合致孔粒子；
(2)将复合致孔粒子和PEEK粉末按照6：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到活性多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(3)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为82％，抗压屈服强度为1.52MPa，压缩模量为54.3MPa；
(4)配制10mg/ml的莫西沙星溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(5)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮可以对抑菌药物莫西沙星控制释放3天以上，从而能够抑制细菌的滋生，具有良好的预防术后感染的作用。
实施例2
(1)筛选450μm～800μm NaCl粒子和1μm～20μm羟基磷灰石微球，按照100:3的质量配比，将NaCl粒子表面润湿，使羟基磷灰石微球均匀的粘附在NaCl粒子表面，在700℃烧结2h，构建复合致孔粒子；
(2)将复合致孔粒子和PEEK粉末按照6：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到活性多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(3)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为82％，抗压屈服强度为1.52MPa，压缩模量为54.3MPa；
(4)配制10mg/ml的BMP-2溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(5)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮可以对促成骨因子BMP-2控制释放3天以上，从而能加速骨缺损的修复，多与新生骨组织形成良好的结合。
实施例3
(1)筛选450μm～800μm NaCl粒子和1μm～20μm羟基磷灰石微球，按照100:3的质量配比，将NaCl粒子表面润湿，使羟基磷灰石微球均匀的粘附在NaCl粒子表面，在700℃烧结2h，构建复合致孔粒子；
(2)将复合致孔粒子和PEEK粉末按照6：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到活性多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(3)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为82％，抗压屈服强度为1.52MPa，压缩模量为54.3MPa；
(4)配制10mg/ml的淫羊藿苷溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(5)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮可以对促成骨药物淫羊藿苷控制释放3天以上，从而能加速骨缺损的修复，与新生骨组织形成良好的结合。
实施例4
(1)筛选450μm～800μm NaCl粒子和1μm～20μm羟基磷灰石微球，按照100:3的质量配比，将NaCl粒子表面润湿，使羟基磷灰石微球均匀的粘附在NaCl粒子表面，在700℃烧结2h，构建复合致孔粒子；
(2)将复合致孔粒子和PEEK粉末按照6：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到活性多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(3)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为82％，抗压屈服强度为1.52MPa，压缩模量为54.3MPa；
(4)配制10mg/ml的庆大霉素溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(5)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮可以对抑菌药物庆大霉素控制释放3天以上，从而能够抑制细菌的滋生，具有良好的预防术后感染的作用。
实施例5
(1)筛选450μm～800μm NaCl粒子和1μm～20μm羟基磷灰石微球，按照100:3的质量配比，将NaCl粒子表面润湿，使羟基磷灰石微球均匀的粘附在NaCl粒子表面，在700℃烧结2h，构建复合致孔粒子；
(2)将复合致孔粒子和PEEK粉末按照6：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到活性多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(3)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为82％，抗压屈服强度为1.52MPa，压缩模量为54.3MPa；
(4)配制10mg/ml的万古霉素溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(5)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮可以对抑菌药万古霉素控制释放3天以上，从而能够抑制细菌的滋生，具有良好的预防术后感染的作用。
实施例6
(1)实例中所有的原料均为市售，筛选450μm～800μm NaCl粒子和1μm～20μm羟基磷灰石微球，按照100:3的质量配比，将NaCl粒子表面润湿，使羟基磷灰石微球均匀的粘附在NaCl粒子表面，在700℃烧结2h，构建复合致孔粒子；
(2)将复合致孔粒子和PEEK粉末按照10：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到活性多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(3)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为88％，抗压屈服强度为0.84MPa，压缩模量为24.5MPa；
(4)配制10mg/ml的莫西沙星溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(5)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮可以对抑菌药物莫西沙星控制释放3天以上，从而能够抑制细菌的滋生，具有良好的预防术后感染的作用。
实施例7
(1)实例中所有的原料均为市售，筛选450μm～800μm NaCl粒子和1μm～20μm羟基磷灰石微球，按照100:3的质量配比，将NaCl粒子表面润湿，使羟基磷灰石微球均匀的粘附在NaCl粒子表面，在700℃烧结2h，构建复合致孔粒子；
(2)将复合致孔粒子和PEEK粉末按照10：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到活性多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(3)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为88％，抗压屈服强度为0.84MPa，压缩模量为24.5MPa；
(4)配制10mg/ml的淫羊藿苷溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(5)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮可以对促成骨药物淫羊藿苷控制释放3天以上，从而能加速骨缺损的修复，与新生骨组织形成良好的结合。
实施例8
(1)实例中所有的原料均为市售，筛选450μm～800μm NaCl粒子和1μm～20μm羟基磷灰石微球，按照100:5的质量配比，将NaCl粒子表面润湿，使羟基磷灰石微球均匀的粘附在NaCl粒子表面，在700℃烧结2h，构建复合致孔粒子；
(2)将复合致孔粒子和PEEK粉末按照15：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到活性多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(3)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为91％，抗压屈服强度为0.71MPa，压缩模量为17.4MPa；
(4)配制10mg/ml的莫西沙星溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(5)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮可以对抑菌药物莫西沙星控制释放3天以上，从而能够抑制细菌的滋生，具有良好的预防术后感染的作用。
对比例1
(1)实例中所有的原料均为市售，筛选450μm～800μm NaCl粒子，将其作为致孔粒子和PEEK粉末按照6：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(2)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为82％，抗压屈服强度为3.21MPa，压缩模量为67.4MPa；
(3)配制10mg/ml的莫西沙星溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(4)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮并不能对抑菌药物莫西沙星实现有效负载，无抑菌效果。
对比例2
(1)实例中所有的原料均为市售，筛选450μm～800μm NaCl粒子，将其作为致孔粒子和PEEK粉末按照6：1的质量比混合均匀，在10MPa压力下压实，380℃烧结30min，60℃去离子水中浸泡4h，即可得到多孔聚醚醚酮材料，蒸馏水超声清洗，置于60℃烘箱3h，储存备用；
(2)该活性多孔聚醚醚酮的孔隙率为82％，抗压屈服强度为3.21MPa，压缩模量为67.4MPa；
(3)配制10mg/ml的淫羊藿苷溶液，保持0.89Mpa下负压吸附两小时，尽量排除空气，静置24小时吸附，洗涤烘干备用即可；
(4)按上述方法制备得到的多孔聚醚醚酮对成骨药物淫羊藿苷不能实现有效负载，无成骨效果。
