一种带有凸台结构的微针及其制备方法
技术领域
本发明涉及透皮药物释放器件领域，具体为一种带有凸台结构的纳米微针及其制备方法。
背景技术
经皮给药通常以皮下注射为主，存在疼痛、需专业人员操作、注射点有感染或组织损伤等缺点。而现有的透皮给药，如药物涂敷、膏药贴片等，虽然使用无痛、方便，可由于皮肤角质层形成的屏障，阻挡了95％以上的药物及营养物的吸收，尤其是大分子药物更难以突破角质层屏障。
微针是一种很有应用前景的经皮给药技术，是一种新型的物理促渗手段，可以轻松穿过皮肤角质层而又不触及真皮层及皮下神经及血管，不会造成皮肤疼痛、不适及流血。它结合了传统经皮给药和透皮给药的优点，可做到无痛、准确、快速给药，同时又避免了皮肤损伤和感染。微针技术不仅在生物医学领域可以广泛应用，在医学美容领域也非常有前景，微针在对抗皮肤缺水、对抗皮肤衰老、对抗皮肤色素沉积、治疗皮肤干癖、治疗痘痘痤疮、减少脂肪等方面有优良的应用前景，在欧美、日本和韩国等地已经展开应用。
现有的纳米微针多为单晶硅纳米微针，结构多为锥形结构，针尖尺寸可达纳米级，可在皮肤角质层形成纳米级的微小通道，使药物或营养物穿过皮肤角质层屏障，直接作用于皮肤真皮层，但由于切口通道太小，药物及营养物质吸收有限。
发明内容
1.需要解决的技术问题
本发明解决的技术问题在于，提供一种带有凸台结构的微针，针对现有单晶硅纳米微针在皮肤角质层形成微小通道太小，限制了生物医药介质穿过皮肤角质层屏障的速率，本发明设计了带有凸台结构的纳米单晶硅微针，可穿透皮肤角质层而不触碰真皮层及皮下神经系统，在不造成皮肤疼痛及刺激的情况下为生物医药等介质经皮进入创造了通道，同时凸台结构的存在可有效扩展经皮引入的通路及扩充生物医药大分子介质的存储空间；本发明的带有凸台结构的微针，针体有效高度为1～2000μm，针尖尺寸为1nm～50μm，与支撑体相连接的底部尺寸为1～2000μm；每根针体均带有一个或多个凸台结构；凸台结构位于微针针体上部，针尖下方，距离针尖最近的凸台结构最大尺寸处与针尖的距离不大于100μm；凸台结构包括但不限于圆球形、椭圆球形或多角锥形的一种，其尺寸为 1nm～100μm，且其最大尺寸不小于与之相连接的上下方的针体尺寸；带有凸台结构的微针可刺破皮肤角质层形成并扩展介质引入通道及扩充介质存储空间，同时不引起疼痛及皮肤刺激，更有利于生物医药等大分子介质导入皮肤及吸收。
2.技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种带有凸台结构的纳米微针，包括支撑体和带有凸台结构的微针阵列；所述微针本体为上小下大的圆锥形或多棱锥形结构，其针体有效高度为 1～2000μm，针尖尺寸为1nm～50μm，微针本体与支撑体连接处尺寸为1～2000μm；所述微针本体沿径向延伸形成一个或多个凸台结构，且所述凸台结构与微针本体为曲线或直接过渡连接；所述凸台结构横截面形状包括但不限于圆形、椭圆形或多边形的一种。
上述的带有凸台结构的纳米微针，其中，所述凸台结构最大宽度为1nm～100μm；所述凸台结构最大宽度不小于与之相连的上下方的所述微针本体尺寸。
上述的带有凸台结构的微针，其中，距离微针本体针尖最近的所述凸台结构最大宽度位置与所述微针本体顶面之间的距离在所述微针本体轴线上投影长度不大于100μm。
上述的带有凸台结构的微针，其中，所述微针本体可为实心针体，也可为空心针体。
上述的带有凸台结构的微针，其中，所述空心微针本体沿轴向设有开孔，可以是从支撑体底面至针尖的贯通孔，也可为从支撑体底面至微针本体中部或针尖下方的非贯穿孔。
上述的带有凸台结构的微针，其中，所述空心微针本体底面沿轴向的开设的贯通孔或非贯通孔的横截面形状包括但不限于圆形、椭圆形或多边形中的一种。
上述的带有凸台结构的微针，其中所述支撑体和纳米微针阵列材料包括但不限于单晶硅、单晶锗、玻璃、有机玻璃、不锈钢、镍、铜、铝等金属材料。
上述的带有凸台结构的微针，其中所述支撑体和带有凸台结构微针本体表面包覆有氮化硅薄膜或金属钛薄膜。
本发明同时公开了一种用单晶硅材质制备带有凸台结构的纳米微针的方法，包括如下步骤：
步骤1，单晶硅基片净化：采用标准清洗液RCA1与过氧化物的混合液清洗，用去离子水清洗并脱水；
步骤2，制备单晶硅基片保护膜：可采用高温热氧化制备二氧化硅保护膜，或采用等离子体增强化学气相沉积法制备氮化硅保护膜；
步骤3，硅基片保护膜图形化：实心硅微针执行步骤3.1,，空心硅微针执行步骤3.2：
步骤3.1，在硅基片的一面均匀涂一层光刻胶，厚度1～20μm，在80～120℃预烘干，然后覆盖带有设计图案的掩膜，曝光5～100s，然后显影并烘干。
进一步地，用湿法刻蚀或离子束对曝光处二氧化硅或氮化硅保护膜进行刻蚀，在硅基片保护膜上形成所需要的图案；
步骤3.2，在硅基片的第一面涂光刻胶，覆盖圆形、三角形或多边形的掩膜，曝光、显影并烘干；
进一步地，用湿法刻蚀或离子束对硅基片第一面曝光处二氧化硅或氮化硅保护膜进行刻蚀，在硅基片第一面保护膜上形成所需要的图案；
进一步地，用各向异性干法深硅刻蚀，形成贯通孔或非贯通孔洞；
进一步地，在孔洞内壁用等离子体气相沉积法生成氮化硅保护膜；
进一步地，在硅基片的第二面涂光刻胶，覆盖带有设计图案的掩膜，曝光、显影并烘干；
进一步地，用湿法刻蚀或离子束对曝光处二氧化硅或氮化硅保护膜进行刻蚀，在硅基片保护膜上形成所需要的图案；
步骤4，制备凸台结构和微针本体，包括如下步骤：
步骤4.1，用各向同性工艺第一次刻蚀保护膜图形化的硅基片；
步骤4.2，进行第一次侧壁钝化；
步骤4.3，第一次用等离子体轰击去除底部钝化层；
步骤4.4，第二次各向同性工艺刻蚀；
步骤4.5，第二次侧壁钝化，形成第一个凸台；步骤4.6，第二次用等离子体轰击去除底部钝化层；
步骤4.7，如需制备多个凸台结构，重复步骤4.1～4.6；
步骤4.8，用各向异性工艺深硅刻蚀，形成微针本体；
步骤4.9，用各向同性刻蚀直至微针本体的针尖形成；
步骤5，后处理，用化学气相沉积法或物理气相沉积或溅射法沉积一层氮化硅薄膜，或金属钛薄膜，增加微针本体的机械性能及生物相容性；
优选的是，所述步骤1中的标准清洗液RCA1为水和25％氨水的混合液，可以清洗硅基片表面的有机污垢，由于氨水对硅片有腐蚀性，加入适量过氧化物可有效阻止其对硅的腐蚀。
优选的是，所述步骤2的高温热氧化制备二氧化硅保护膜的温度范围为700～1200℃，在硅基片两面分别形成100nm-10μm的二氧化硅薄膜。
优选的是，所述步骤2的等离子体增强化学气相沉积法制备氮化硅保护层厚度为100nm-10μm。
优选的是，所述步骤3.2中，制备空心硅微针步骤硅基片图形化时，第一面用各向异性深硅刻蚀形成的孔洞可穿透硅基片，也可不穿透硅基片。
优选的是，所述步骤3.2中，上述制备空心硅微针步骤硅基片图形化时，第二面图案与第一面已经形成的孔洞可同心，也可不同心，但第二面图案最小处尺寸应完全大于第一面孔洞最大处尺寸，即第二面图案完全将第一面孔洞覆盖。
优选的是，所述步骤3中，湿法刻蚀溶液包括腐蚀液和缓释液，其中腐蚀液为氢氟酸和硝酸的混合溶液。
优选的是，所述步骤4中，制备凸台时，步骤4.4第二次各向同性刻蚀时间长于步骤4.1第一次各向同性刻蚀时间，且步骤4.6 第二次等离子体轰击去除底部钝化层范围不大于步骤4.3第一次等离子体轰击去除底部钝化层范围。
优选的是，所述步骤5中，上述用化学气相沉积法或物理气相沉积或溅射法沉积一层氮化硅薄膜或金属钛薄膜，氮化硅厚度为 1-10μm，金属钛薄膜厚度为10nm-1μm。
3.有益效果
综上所述，本发明的有益效果是：
(1)本发明设计了带有凸台结构的纳米微针，可穿透皮肤角质层而不触碰真皮层和皮下神经系统，在不造成皮肤疼痛及刺激的情况下为生物医药等介质经皮进入创造了通道；
(2)本发明的纳米微针的凸台结构可有效扩展经皮引入的通路及及扩充生物医药介质存储空间，更有利于生物医药等介质导入皮肤及吸收。
附图说明
图1为本发明的制备带有单个凸台结构的实心硅微针一实施例流程图；
图2为本发明实施例带单个凸台结构的实心微针结构示意图；
图3为本发明带三个凸台结构的实心微针阵列示意图；
图4为本发明的制备带有单个凸台结构且带有贯穿孔的空心硅微针一实施例流程图；
图5为本发明实施例带单个凸台结构且带贯穿孔的空心微针结构透视图；
图6为本发明实施例带单个凸台结构且带非贯穿孔的空心微针结构透视图；
图7为本发明实施例带单个凸台结构且带贯穿孔的空心微针阵列示意图；
图中，1-微针本体；2-凸台结构；3-支撑体；4-空心微针的贯穿孔；5、空心微针的非贯穿孔。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如附图1所示为本发明的制备带有单个凸台结构的实心硅微针一实施例流程图。
首先，将净化过的单晶硅基片在700～1200℃高温热氧化，在硅基片两面分别形成厚度为100nm-10μm的二氧化硅保护膜；或者采用等离子体增强化学气相沉积法制备厚度为100nm～10μm氮化硅保护膜；
进一步地，在硅基片的一面均匀的涂一层光刻胶，厚度1～20μm，在80～120℃预烘干，然后覆盖带有设计图案的掩膜，曝光5～100s，然后显影并在80～150℃烘干；
进一步地，用湿法刻蚀或离子束对曝光处二氧化硅或氮化硅保护膜进行刻蚀，在硅基片保护膜上形成所需要的图案；
进一步地，湿法刻蚀溶液包括腐蚀液和缓释液，其中腐蚀液为氢氟酸和硝酸的混合溶液；
进一步地，第一次用各向同性工艺刻蚀保护膜图形化的硅基片，在硅基片保护膜之间形成球形凹坑，然后进行第一次侧壁钝化；
进一步地，用等离子体轰击球形凹坑的底部，去除底部钝化层；
进一步地，第二次用各向同性工艺刻蚀，在球形凹坑的基础上再次球形深挖，形成8字形凹坑；
进一步地，第二次各向同性工艺刻蚀时间长于第一次各向同性刻蚀时间，第二次各向同性工艺刻蚀形成的球形凹坑尺寸大于第一次各向同性工艺刻蚀形成的凹坑；
进一步地，进行第二次侧壁钝化；
进一步地，第二次用等离子体轰击球形凹坑的底部，去除底部钝化层，第一个凸台结构2形成；
进一步地，如果需要制备更多的凸台结构2，重复第一次各向同性刻蚀工艺、第一次侧壁钝化、第一次去除底部钝化层、第二次各向同性刻蚀工艺、第二次侧壁钝化、第二次去除底部钝化层；
进一步地，二次等离子体轰击去除底部钝化层范围不大于第一次等离子体轰击去除底部钝化层范围；
进一步地，用各向异性深硅刻蚀，形成微针本体1；
进一步地，用各向同性刻蚀，形成所述微针本体1的针尖；
进一步地，用化学气相沉积法或物理气相沉积或溅射法沉积一层氮化硅薄膜，厚度为1-10μm，或金属钛薄膜，厚度为10nm-1μm，增加微针的机械性能及生物相容性。
附图2所示为本发明的单个带有凸台的实心硅微针示意图，包括微针本体1和凸台结构2，，所述微针本体1的有效高度为 1～2000μm，针尖尺寸为1nm～50μm，底部与支撑体3连接处的最大尺寸为1～2000μm；
进一步地，所述微针本体1沿径向延申形成一个或多个凸台结构2，且凸台结构2和微针本体1为曲线或直线过渡连接；如附图 2所示为带有单个凸台结构的微针结构示意图，附图3所示为带三个凸台结构的微针阵列示意图；
进一步地，距离微针本体1针尖最近的所述凸台结构2最大宽度位置与所述微针本体1顶面之间的距离在所述微针本体1轴线上投影长度不大于100μm。进一步地，凸台结构2最大处尺寸为 1nm～100μm，且其最大尺寸不小于与之相连接的上下方的微针本体 1尺寸；
进一步地，凸台结构2的形状包括但不限于圆球形、椭圆球形或多角锥形一种；
进一步地，微针本体1表面存在刻蚀过程中形成的凹凸阵列，增加与生物医药等介质的接触面积，提高载药量；
进一步地，支撑体3和带有凸台结构2的微针本体1阵列表面均制备有一层氮化硅薄膜，厚度为1-10μm，或金属钛薄膜，厚度为10nm-1μm，增加微针的机械性能及生物相容性；
附图3所示为带有三个凸台结构的纳米微针阵列示意图，所述微针本体1为实心针体，沿微针本体1轴向排列着三个所述凸台结构2。
附图4所示为本发明的制备带有凸台的空心硅微针一实施例流程图，同实心微针的制备一样，首先将单晶硅基片进行净化并在两面制备硅基片保护膜；
进一步地，可选择700～1200℃高温热氧化制备厚度为 100nm-10μm的二氧化硅保护膜；或者采用等离子体增强化学气相沉积法制备厚度为100nm～10μm氮化硅保护膜；
进一步地，在硅基片的第一面均匀涂一层光刻胶，厚度1～20μm，在80～120℃预烘干，然后覆盖圆形、三角形或多边形的掩膜，曝光5～100s，然后显影并在80～150℃烘干；
进一步地，用湿法刻蚀或离子束对硅基片第一面曝光处二氧化硅或氮化硅保护膜进行刻蚀，在硅基片第一面保护膜上形成所需要的图案；
进一步地，湿法刻蚀溶液包括腐蚀液和缓释液，其中腐蚀液为氢氟酸和硝酸的混合溶液；
进一步地，用各向异性干法深硅刻蚀，形成孔洞；
进一步地，孔洞可为圆形柱状、三角形柱状或多边形柱状结构；
进一步地，孔洞深度可穿透硅基片制备贯穿孔4，也可不穿透硅基片制备非贯穿孔5；
进一步地，在孔洞内壁用等离子体气相沉积法生成氮化硅保护膜，厚度为100nm-10μm；
进一步地，在硅基片的第二面均匀涂一层光刻胶，厚度1～20μm，在80～120℃预烘干，然后覆盖带有设计图案的掩膜，曝光5～100s，然后显影并在80～150℃烘干；
进一步地，第二面掩膜的设计图案与第一面掩膜的设计图案可同心，也可不同心，但第二面图案最小处尺寸应完全大于第一面掩膜图案最大处尺寸，即第二面图案完全将第一面图案覆盖；
进一步地，用湿法刻蚀或离子束对曝光处二氧化硅或氮化硅保护膜进行刻蚀，制备硅基片第二面保护膜图形化；
进一步地，第一次用各向同性工艺刻蚀保护膜图形化的硅基片，在硅基片保护膜之间形成球形凹坑，然后进行第一次侧壁钝化；
进一步地，用等离子体轰击球形凹坑的底部，去除底部钝化层；
进一步地，第二次用各向同性工艺刻蚀，在球形凹坑的基础上再次球形深挖，形成8字形凹坑；
进一步地，第二次各向同性工艺刻蚀时间长于第一次各向同性刻蚀时间，第二次各向同性工艺刻蚀形成的球形凹坑尺寸大于第一次各向同性工艺刻蚀形成的凹坑；
进一步地，进行第二次侧壁钝化；
进一步地，第二次用等离子体轰击球形凹坑的底部，去除底部钝化层，第一个凸台结构2形成；
进一步地，如果需要制备更多的凸台结构2，重复第一次各向同性刻蚀工艺、第一次侧壁钝化、第一次去除底部钝化层、第二次各向同性刻蚀工艺、第二次侧壁钝化、第二次去除底部钝化层；
进一步地，二次等离子体轰击去除底部钝化层范围不大于第一次等离子体轰击去除底部钝化层范围；
进一步地，用各向异性深硅刻蚀，形成微针本体1；
进一步地，用各向同性刻蚀，形成针尖；
进一步地，用化学气相沉积法或物理气相沉积或溅射法沉积一层氮化硅薄膜，厚度为1-10μm，或金属钛薄膜，厚度为10nm-1μm，增加微针的机械性能及生物相容性。
附图5所示为本发明的带有单个凸台结构且带有贯通孔的空心硅微针透视示意图，如图所示，针体有效高度为1～2000μm，针尖尺寸为1nm～50μm，针体底部与支撑体连接处尺寸为1～2000μm；
进一步地，所述凸台结构2位于微针本体1上部针尖下方，其最大尺寸处与微针本体1顶面的距离不大于100μm；
进一步地，上述凸台结构2尺寸为1nm～100μm，且其最大尺寸不小于与之相连接的上下方的微针本体1尺寸；
进一步地，上述凸结构台2可为圆球形、椭圆球形或多角锥形；
进一步地，上述空心针体内部沿微针本体轴向开设有从支撑体 3底部开始开孔直至微针针尖的贯穿孔4；
附图7所示为本发明实施例带单个凸台结构且带贯穿孔的空心微针阵列示意图，所述微针本体1为空心针体，沿微针本体轴向开设有从支撑体3底部开始开孔直至微针针尖的贯穿孔4。所述带贯穿孔4的空心微针带有单个凸台结构2。
附图6所示为本发明的带单个凸台结构且带非贯穿孔的空心微针结构透视图，所述微针本体1从支撑体3底部沿轴向开设有孔洞5，且所述孔洞5从支撑体3底面开始沿轴向延申，未至所示微针针尖，为非贯穿孔；
进一步地，上述微针本体1的贯通孔4和非贯通孔5表面均制备一层氮化硅保护膜，厚度为100nm-10μm；
进一步地，上述贯通孔4或非贯通孔5的形状包括但不限于圆形柱状、三角形柱状或多边形柱状结构；
进一步地，上述微针本体1表面存在刻蚀过程中形成的凹凸阵列，增加与生物医药等介质的接触面积，提高载药量；
进一步地，上述微针本体1表面均制备有一层氮化硅薄膜，厚度为1-10μm，或金属钛薄膜，厚度为10nm-1μm，增加微针的机械性能及生物相容性。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
