PH%207的包含至少一种PI在5.8与8.5之间的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的可注射溶液
本发明涉及用于治疗糖尿病的胰岛素注射疗法。
本发明涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其pH包括6.0至8.0，包含至少一种等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸。
近年来，胰岛素疗法或通过胰岛素注射治疗糖尿病已经取得了显著的进展，这特别是由于与人胰岛素相比，新型胰岛素的开发使患者的血糖校正更好，并使得有可能改善对胰腺的生理活性的模拟。
当患者被诊断为患有II型糖尿病时，就逐步实行治疗。首先，患者服用口服抗糖尿病药物(OAD)，如二甲双胍。当单靠OAD已不足以控制血液中的葡萄糖水平时，必须改变治疗，并根据患者的具体情况，可实施不同的治疗组合。例如，除了OAD之外，可用甘精胰岛素型基础胰岛素或地特胰岛素治疗患者，然后根据疾病的发展，用基础胰岛素和餐时胰岛素进行治疗。
此外，现在当通过OAD治疗已不再能控制血液中的葡萄糖水平时，为了由这种治疗过渡到基础胰岛素/餐时胰岛素治疗，建议注射GLP-1RA类似物。
GLP-1RA表示胰高血糖素样肽-1受体激动剂，是促胰岛素肽或肠促胰岛素，并属于胃肠激素(或肠道激素)家族，当血糖过高时，例如餐后，其刺激胰岛素的分泌。
胃肠激素(肠道激素)也称为饱腹激素。具体地，它们包括具有肽或蛋白质结构的GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)、胃泌酸调节素(胰高血糖素原的衍生物)、肽YY、胰淀素、胆囊收缩素、胰多肽(PP)、饥饿素和肠抑素。它们还响应于葡萄糖和脂肪酸而刺激胰岛素的分泌，并因此是治疗糖尿病的潜在候选物。
这些当中，GLP-1RA是迄今为止在药物开发中取得了最佳结果的那些。它们使受II型糖尿病影响的患者有可能减轻体重，同时保持对血糖更好的控制。
因此，已经开发了GLP-1RA类似物或衍生物，特别是为了提高其稳定性。
另一方面，糖尿病患者为满足其日常胰岛素需求，目前有互补作用的两种类型的胰岛素可供计划性地利用：餐时胰岛素(或所谓的速效胰岛素)和基础胰岛素(或所谓的慢效胰岛素)。
餐时胰岛素允许快速控制(代谢和/或储存)在进餐和吃零食期间提供的葡萄糖。患者必须在每次摄入食物之前给自己注射餐时胰岛素或者每天注射约2至3次。最广泛使用的餐时胰岛素有：重组人胰岛素
基础胰岛素可确保在摄入食物的时段以外维持患者的血糖体内平衡。本质上，它们的作用是阻断内源性葡萄糖(肝葡萄糖)的产生。基础胰岛素的日剂量通常相当于胰岛素每日总需求的40-50％。根据所用的基础胰岛素情况，这一剂量在一天当中定期地以1或2次注射分配。最常用的基础胰岛素是
为了详尽起见，应该指出的是，NPH(胰岛素NPH代表中性鱼精蛋白胰岛素；Humiline
NPH的原理随着快速胰岛素类似物的出现而发展起来，这种类似物包括被称为“预混物”的产品，这些产品既提供速效又提供中效。Novolog
目前市场上的基础胰岛素可根据允许获得延长作用的技术解决方案进行分类，并且目前采用两种方法。
第一种即地特胰岛素的方法是在体内与白蛋白结合。其是在pH 7下可溶的类似物，包含连接于位置B29的脂肪酸侧链(十四烷酰基)，该侧链在体内允许此胰岛素与白蛋白缔合。其延长的作用主要是由于皮下注射后对白蛋白的这种亲和力原因。
然而，其药代动力学特征不允许其持续一整天，因此其最常用于每天注射两次。
在pH 7下可溶的另一种胰岛素是以名称
第二种即甘精胰岛素的方法是在生理pH下沉淀。甘精胰岛素是通过将人胰岛素的B链的C末端部分延长两个精氨酸残基并用甘氨酸残基取代天冬酰胺残基A21而得到的人胰岛素的类似物(US5,656,722)。添加两个精氨酸残基经设计将甘精胰岛素的pI(等电点)调节至生理pH，从而使人胰岛素的这种类似物不溶于生理介质中。
此外，取代A21经设计为了使甘精胰岛素在酸性pH下稳定，并从而能够在酸性pH下将其配制成可注射溶液的形式。在皮下注射之时，甘精胰岛素从酸性pH(pH 4-4.5)达到生理pH(中性pH)导致其在皮肤下沉淀。甘精胰岛素微颗粒的缓慢再溶解确保了缓慢且延长的作用。
甘精胰岛素的降血糖作用在24小时的时段内是准恒定的，这允许大多数患者仅自己一天注射一次。
甘精胰岛素现在被认为是最广泛使用的基础胰岛素。
然而，甘精胰岛素类型的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素制剂的必要酸性pH可能是真正的问题所在，因为甘精胰岛素制剂的这种酸性pH有时会在患者注射时引起疼痛，并且特别是妨碍具有其它蛋白质的任何制剂，特别是具有餐时胰岛素的制剂，因为后者在酸性pH下不稳定。无法在酸性pH下配制餐时胰岛素涉及这样的事实，即餐时胰岛素在这些条件下在位置A21经历二次脱酰胺作用，这使其不可能满足可注射药物适用的稳定性要求。
目前，在申请WO 2013/021143 A1、WO 2013/104861 A1、WO 2014/124994 A1和WO2014/124993 A1中，经证明有可能在中性pH下溶解等电点包括5.8至8.5的这些甘精胰岛素类型的基础胰岛素，同时不依赖于pH维持体外介质(容器)与体内介质(皮肤下)之间的溶解度差异。
申请WO 2013/104861 A1特别描述了呈可注射水溶液形式的组合物，其pH包括6.0至8.0，包含至少：a)一种等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素，和b)带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸。
现有技术的这些组合物的主要缺点是稳定性不足以满足药物制剂适用的规范。
在本专利申请的实验部分的实施例中，经证明特别在WO 2013/104861 A1中所述的组合物随时间的稳定性差强人意。
因此，需要找到一种解决方案，其使等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素可溶，同时在注射后保持其基础特性，但也允许满足基于胰岛素的药物产品的标准物理稳定性条件。
意外的是，申请人已发现，根据本发明的带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸使得有可能得到呈溶液形式的组合物，其不仅满足WO 2013/104861 A1中所述的要求，而且还能够在不必增加所用赋形剂的数量的情况下提高所述组合物的物理稳定性。
当等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素在组合物中与餐时胰岛素和/或胃肠激素缔合时，这些之前未曾达到的性能也得以保持。
因此，意外的是，根据本发明的共聚氨基酸对甘精胰岛素的亲和力有所增加，原因在于其允许在比现有技术低的比率[Hy]/[基础胰岛素]下获得甘精胰岛素溶液的溶解及稳定作用；此外，如实验部分中所示，这些结果是在不改变和甚至改善甘精胰岛素沉淀倾向的情况下获得的。
亲和力的这种改善也使得有可能在长期治疗的情况下限制对所述赋形剂的暴露水平。
根据本发明的带有羧酸根电荷及疏水基Hy的共聚氨基酸具有优异的耐水解性。这可特别在加速条件下得到验证，例如在碱性pH(pH 12)下通过水解测试。
此外，例如芬顿氧化类型的强制氧化测试表明，带有羧酸根电荷及疏水基Hy的共聚氨基酸具有良好的抗氧化性。
因此，本发明涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其pH包括6.0至8.0，包含至少：
a)等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素，和
b)带有羧酸根电荷及至少一个根据式X的疏水基的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，本发明涉及呈可注射水溶液形式的组合物，其pH包括6.0至8.0，包含至少：
a)等电点pI包括5.8至8.5的基础胰岛素，和
b)带有羧酸根电荷及疏水基-Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基Hy根据下式X：
其中
-GpR选自根据式VII、VII'或VII’的基团：
-相同或不同的GpG和GpH选自根据式XI或XI’的基团；
-GpA选自根据式VIII的基团
其中A’选自根据式VIII’、VIII”或VIII”’的基团
--GpL选自根据式XII的基团
-GpC是根据式IX的基团：
-*指示由酰胺官能团键合的不同基团的连接位点；
-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、等于2或等于3的整数；
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-e是等于0或等于1的整数；
-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；
-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，且如果l＝1，则l’＝2；
-r是等于0、等于1或等于2的整数，且
-s’是等于0或1的整数，并且
-如果e不同于0，则g、h或l中的至少一者不同于0；且
-如果a＝0，则l＝0；
-A、A1、A2和A3，相同或不同，为直链或支链烷基，且任选被衍生自饱和、不饱和或芳族环的基团取代，包含1至8个碳原子。
-B是包含1至9个碳原子的任选包含芳族核的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团；
-Cx是任选包含环部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且：
■当疏水基-Hy携带1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当疏水基-Hy携带2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当疏水基-Hy携带3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当疏水基-Hy携带4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当疏水基-Hy携带5个-GpC时，则6≤x≤11，
-G是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团。
-R是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链的二价烷基；带有一个或多个-CONH2官能团的包含1至12个碳原子的直链或支链的二价烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团：
-根据式X的疏水基-Ny以如下方式与PLG键合：
○经由疏水基-Hy的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由PLG所带有的胺官能团和疏水基Hy的前体-Hy'所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和
○经由疏水基-Hy的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键，从而形成由疏水基-Hy的前体-Hy’的胺官能团和PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M为0＜M≤0.5；
-当几个疏水基为共聚氨基酸所带有时，它们则是相同的或不同的，
-对于PLG链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP包括5至250；
-游离羧酸官能团呈选自由Na+和K+组成的组的碱金属盐的形式。
本发明还涉及制备稳定的可注射组合物的方法。
根据本发明的组合物的pH包括6.0至8.0，且优选6.6至7.8，或者甚至更优选6.8至7.6。
带有羧酸根电荷及疏水Hy基团的所述共聚氨基酸可在25℃的温度下且以低于100mg/ml的浓度溶于pH为6.0至8.0的水溶液。
带有羧酸根电荷及疏水Hy基团的所述共聚氨基酸可在25℃的温度下且以低于60mg/ml的浓度溶于pH为6.0至8.0的水溶液。
所述共聚氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸单元链中的统计共聚氨基酸。
所谓“烷基”意指不包括杂原子的直链或支链的含碳链。
在式中，*指示所示各元素的连接位点。
所谓“物理稳定组合物”意指符合欧洲、美国及国际药典中所述的视觉检查标准的组合物，即澄清且不含可见颗粒、但也无色的组合物。
所谓“可注射水溶液”意指溶剂是水且满足欧洲和美国的药典条件的溶液。
根据本发明呈可注射水溶液形式的组合物是澄清溶液。所谓“澄清溶液”意指满足美国和欧洲药典中关于可注射溶液所述的标准的组合物。在美国药典中，针对注射<1>在<1151>部分中定义了溶液(根据USP 35参考<788>，并且根据USP 35在<788>中以及根据USP38在<787>、<788>和<790>USP 38(2014年8月1日起)中详细说明)。在欧洲药典中，可注射溶液必须满足第2.9.19和2.9.20部分中规定的标准。
所谓“由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸”意指通过肽键彼此键合的谷氨酸或天冬氨酸单元的非环状直链，所述链在链的一端呈现对应于羧酸的C末端部分，并且在链的另一端呈现对应于胺的N末端部分。
所谓“可溶”意指适合实现制备在25℃蒸馏水中浓度小于100mg/ml的不含颗粒的澄清溶液。
基团Hy、GpR、GpG、GpH、GpA、GpL和GpC彼此是各自独立地相同或不同的残基。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含15至100个碳的原子。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含30至70个碳的原子。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含40至60个碳的原子。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含20至30个碳的原子。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含多于30个碳的原子。
在式中，*指示疏水基与PLG或不同的GpR、GpG、GpH、GpA、GpL与GpC之间用以形成酰胺官能团的连接位点。
Hy基团经由酰胺官能团与PLG连接。
在一个实施方案中，r＝0，且根据式X的疏水基经由疏水基的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键与PLG键合，从而形成由PLG前体所带有的胺官能团和疏水基的前体Hy'所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团。
在一个实施方案中，r＝1或2，且根据式X的疏水基以如下方式与PLG键合：
■经由疏水基的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键，从而形成由疏水基的前体-Hy’的胺官能团和PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
■经由疏水基的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由疏水基-Hy的前体Hy’的胺官能团和PLG所带有的胺官能团反应得到的酰胺官能团。
在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIIc的基团，且r＝1，则：
-GpC直接或间接与Nα1和Nα2键合，且PLG直接或经由GpR间接与Nβ1键合，或者
-GpC直接或间接与Nα1和Nβ1键合，且PLG直接或经由GpR间接与Nα2键合，或者
-GpC直接或间接与Nα2和Nβ1键合，且PLG直接或经由GpR间接与Nα1键合。
在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIIc的基团，且r＝0，则：
-GpC直接或间接与Nα1和Nα2键合，且PLG直接或间接与Nβ1键合；或者
-GpC直接或间接与Nα1和Nβ1键合，且PLG直接或间接与Nα2键合；或者
-GpC直接或间接与Nα2和Nβ1键合，且PLG直接或间接与Nα1键合。
在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIId的基团，且r＝1，则
-GpC直接或间接与Nα1、Nα2和Nβ1键合，且PLG直接或经由GpR间接与Nβ2键合；或者
-GpC直接或间接与Nα1、Nα2和Nβ2键合，且PLG直接或经由GpR间接与Nβ1键合；或者
-GpC直接或间接与Nα1、Nβ1和Nβ2键合，且PLG直接或经由GpR间接与Nα2键合，或者
-GpC直接或间接与Nα2、Nβ1和Nβ2键合，且PLG直接或经由GpR间接与Nα1键合。
在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIId的基团，且r＝0，则
-GpC直接或间接与Nα1、Nα2和Nβ1键合，且PLG直接或间接与Nβ2键合；或者
-GpC直接或间接与Nα1、Nα2和Nβ2键合，且PLG直接或间接与Nβ1键合；或者
-GpC直接或间接与Nα1、Nβ1和Nβ2键合，且PLG直接或间接与Nα2键合；或者
-GpC直接或间接与Nα2、Nβ1和Nβ2键合，且PLG直接或间接与Nα1键合。
在一个实施方案中，当r＝2时，则与PLG键合的GpR基团选自根据式VII的GpR。
在一个实施方案中，当r＝2时，则与PLG键合的GpR基团选自根据式VII的GpR，且第二GpR选自根据式VII”的GpR。
在一个实施方案中，当r＝2时，则与PLG键合的GpR选自根据式VII”的GpR。
在一个实施方案中，当r＝2时，则与PLG键合的GpR基团选自根据式VII”的GpR，且第二GpR选自根据式VII的GpR。
在一个实施方案中，a＝0，
在一个实施方案中，h＝1，且g＝0，
在一个实施方案中，h＝0，且g＝1，
在一个实施方案中，r＝0，g＝1，且h＝0。
在一个实施方案中，g、h或l中的至少一者不同于0。
在一个实施方案中，g和h中的至少一者等于1。
在一个实施方案中，g和h中的至少一者等于1。
在一个实施方案中，a＝1，且l＝1。
在一个实施方案中，如果l＝0，则g或h中的至少一者等于0。
在一个实施方案中，如果l＝1，则g或h中的至少一者等于0。
在一个实施方案中，g+h≥2。
在一个实施方案中，g大于或等于2(g≥2)。
在一个实施方案中，h大于或等于2(h≥2)。
在一个实施方案中，g+h≥2，且a和l等于0(a＝l＝0)。
在一个实施方案中，g+h≥2，且b等于0(b＝0)。
在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)，且b等于0。
在一个实施方案中，g+h≥2，b等于0(b＝0)，且e等于1(e＝1)。
在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)，b等于0(b＝0)，且e等于1(e＝1)。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xc’，r＝2：
其中GpR1是根据式VII的基团。
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xc’，r＝2：
其中GpR是根据式VII”的基团。
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，g＝h＝0，a＝1，GpA是根据式VIII的基团，其中s’＝1，且A’根据式VIII'或VIII”，并且l＝1。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xc’，r＝2：
其中GpR是根据式VII的基团。
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xc’，r＝2：
其中GpR是根据式VII”的基团。
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中
-l＝0。
-根据如下所定义的式Xb’，
其中
-GpR选自根据式VII、VII'或VII’的基团：
-GpG选自根据式XI XII’的基团：
-GpA选自根据式VIII的基团，其中s'＝1，由式VIIIa表示，或式VIII的基团，其中且[sic]s'＝0，由式VIIIb表示。
-GpC是根据式IX的基团：
-*指示由酰胺官能团键合的不同基团的连接位点；
-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1或a’＝2；
-a’是等于1或2的整数，且
○如果a’等于1，则a等于0或等于1，并且GpA是根据式VIIIb的基团，且
○如果a’等于2，则a等于1，并且GpA是根据式VIIIa的基团；
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-e是等于0或等于1的整数；
-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；
-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数，且g或h中的至少一者不同于0；
-r是等于0、等于1或等于2的整数，且
-s’是等于0或1的整数；
-A1是直链或支链烷基，且任选被来自饱和、不饱和或芳族环的基团取代，包含1至6个碳原子。
-B是包含1至9个碳原子的任选包含芳族核的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团；
-Cx是任选包含环状部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且：
■当疏水基-Hy携带1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当疏水基-Hy携带2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当疏水基-Hy携带3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当疏水基-Hy携带4个-GpC时，则7≤x≤1 1，
■当疏水基-Hy携带至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
-G是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团，
-R是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链的二价烷基；带有一个或多个-CONH2官能团的包含1至12个碳原子的直链或支链的二价烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团：
-根据式X的疏水Hy基团以如下方式与PLG键合：
○经由疏水基的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由PLG所带有的胺官能团和疏水基的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和
○经由疏水基的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键，从而形成由疏水基的前体-Hy’的胺官能团和PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M为0＜M≤0.5；
-当几个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，
-游离羧酸官能团呈选自由Na+和K+组成的组的碱金属盐的形式。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据如下所定义的式X的基团，其中l＝0，
-GpA选自式VIII的基团，其中s’＝1，且A’选自根据式VIII”或VIII”’的基团，
-根据如下所定义的式Xb’：
其中
-GpR选自根据式VII、VII'或VII’的基团：
-GpG选自根据式XI或XI’的基团：
-GpA选自根据式VIIIc或VIIId的基团：
-GpC是根据式IX的基团：
-*指示由酰胺官能团键合的不同基团的连接位点；
-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝2或3；
-a’是等于2或3的整数，且
○如果a’等于1，则a等于0，且
○如果a’等于2或3，则a等于1，且GpA是根据式VIIIc或VIIId的基团；
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-e是等于0或等于1的整数；
-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；
-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数，且g或h中的至少一者不同于0；
-r是等于0、等于1或等于2的整数，且
-s’是等于1的整数；
-A、A2、A3相同或不同，为直链或支链烷基，且任选被来自饱和、不饱和或芳族环的基团取代，包含1至6个碳原子。
-B是包含1至9个碳原子的任选包含芳族核的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团；
-Cx是任选包含环状部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且：
■当疏水基-Hy携带1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当疏水基-Hy携带2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当疏水基-Hy携带3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当疏水基-Hy携带4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当疏水基-Hy携带5个-GpC时，则6≤x≤11，
-根据式X的疏水Hy基团以如下方式与PLG键合：
○经由疏水基的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由PLG所带有的胺官能团和疏水基的前体-Hy'所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和
○经由疏水基的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键。从而形成由疏水基的前体-Hy’的胺官能团和PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-G是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团，
-R是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链的二价烷基；带有一个或多个-CONH2官能团的包含1至12个碳原子的直链或支链的二价烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团：
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M为0＜M≤0.5；
-当几个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，
-游离羧酸官能团呈选自由Na+和K+组成的组的碱金属盐的形式。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xa，a＝1且a’＝1：
其中GpA是根据式VIII的基团，并且A’选自根据式VIII’的基团，其中s’＝0，且GpA是根据式VIIIb的基团
且GpR、GpG、GpL、GpL、GpC、A1、r、g、h、l和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xb，a＝1：
其中GpA是根据式VIII的基团，并且A’选自根据式VIII’的基团，其中s’＝1，且GpA是根据式VIIIa的基团
且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1、a’、r、g、h、l和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中如下所定义，a＝1：
其中GpA是根据式VIII的基团，并且A选自
式VIII’的基团，其中s'＝1，且GpA是根据式VIIIc的基团
且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1、A2、r、g、h、a’、l和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中如下所定义，a＝1：
其中GpA是根据式VIII的基团，并且A选自根据式VIII”’的基团，其中s’＝1，且GpA是根据式VIIId的基团。
且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1、A2、A3、a’、r、g、h、l和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中GpA是根据式VIIIb的基团，a’＝1，且l＝0，由下式Xe表示：
GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g、h和a具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，r＝0，且GpA选自根据式VIIIa和VIIIb的基团。
在一个实施方案中，r＝0，且GpA选自根据式VIIIa和VIIIb的基团。
在一个实施方案中，r＝0，并且GpA选自根据式VIIIa和VIIIb的基团，且h＝0。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xc，r＝1：
其中GpR是根据式VII的基团。
且GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l、a’和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xc，r＝1：
其中GpR是根据式VII’的基团。
且GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l、a’和l’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xc，r＝1：
其中GpR是根据式VII”的基团。
在一个实施方案中，r＝1，且GpR选自根据式VII'和VII”的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，且GpR是根据式VII’的基团，并且h＝0。
●在一个实施方案中，r＝1，g＝0，且GpR是根据式VII’的基团，并且h＝1。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，且GpR是根据式VII’的基团，GpA选自根据式VIIIa或VIIIb的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA选自根据式VIIIa或VIIIb的基团，并且h＝1。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIa的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIa的基团，并且h＝1。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIb的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIb的基团，并且h＝1。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据如下所定义的式X的基团：
其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝0，且GpC是根据式IXa的基团。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据如下所定义的式X的基团：
其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，b＝0，且GpC是根据式IXd的基团。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据如下所定义的式X的基团：
其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，且GpC是根据式IXb的基团
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下所定义的式Xd，r、g、a、l、h等于0：
＊-GpC式Xd，
其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝0，b＝0，且GpC是根据式IXc的基团。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中a’＝2，且a＝1，并且l＝0，由下式Xf表示：
GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g和h具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中h＝0，l＝0，且l’＝1，由下式Xg表示：
GpR、GpG、GpA、GpC、r、g、a和a’具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中h＝0，a’＝1，由下式Xh表示：
GpR、GpG、GpA、GpC、r、a和g具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中h＝0，a’＝2，且a＝1，由下式Xi表示：
GpR、GpG、GpA、GpC、r和g具有上面给出的定义。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含2至12个碳的原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含2至6个碳的原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含2至6个碳的原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含2至4个碳的原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含2至4个碳的原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含2个碳的原子的二价烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含1至11个碳的原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含1至6个碳的原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含2至5个碳的原子且带有一个或多个酰胺官能团(-CONH2)的二价烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含2至5个碳的原子且带有一个或多个酰胺官能团(-CONH2)的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中R是选自由下式表示的基团组成的组的基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为根据式X1的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为根据式X2的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中R经由酰胺官能团与共聚氨基酸键合，所述酰胺官能团由相对于酰胺官能团(-CONH2)在δ或ε位(或在4或5位)上的碳所带有。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的直链醚或聚醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含4至6个碳原子的醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含6个碳的原子的二价烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为由式
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为聚醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为包含6至10个碳原子和2至3个氧原子的直链聚醚或聚醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中R是选自由下式表示的基团组成的组的聚醚基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为根据式X3的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为根据式X4的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中R是选自由下式X5和X6表示的基团组成的组的聚醚基团：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为根据式X5的聚醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中R为根据式X6的聚醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI’，其中G是由下式Z表示的包含6个碳原子的烷基：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由下式Z表示的包含4个碳原子的烷基：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由-(CH2)2-CH(COOH)-表示的包含4个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由-CH((CH2)2COOH)-表示的包含4个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由-CH2-CH-(COOH)表示的包含3个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由-CH(CH2)COOH)-表示的包含3个碳原子的烷基。
式X、Xa、Xb…和GPA在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中GpA是根据式VIII，且其中A1、A2或A3选自由下式表示的基团组成的组：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中根据式IX的基团GpC选自由根据式IXe、IXf或IXg的基团组成的组，表示如下：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xd、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中根据式IX的基团GpC选自由根据式IXe、IXf或IXg的基团组成的组，其中b等于0，分别对应于下式IXh、IXi和IXj：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中基团GpC对应于式IX或IXe，其中b＝0，并且对应于式IXh。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中Cx选自由直链烷基组成的组的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中Cx选自由支链烷基组成的组的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中Cx选自由包含19至14个碳原子的烷基组成的组的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中Cx选自由下式表示的基团组成的组：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中Cx选自由包含15至16个碳原子的烷基组成的组的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中Cx选自由下式表示的基团组成的组：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中Cx选自由下式表示的基团组成的组：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中Cx选自由包含17至25个碳原子的烷基组成的组的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中Cx选自由包含17至18个碳原子的烷基组成的组的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中Cx选自由下式表示的烷基组成的组：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是其中Cx选自由包含18至25个碳原子的烷基组成的组的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中Cx选自由下式表示的烷基组成的组：
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中根据式IX的基团GpC选自由以下基团组成的组，其中Cx选自由包含14至15个碳原子的烷基组成的组。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基是这样的基团，其中根据式IX的基团GpC选自由以下基团组成的组，其中Cx选自由下式表示的基团组成的组：
在一个实施方案中，当a’＝1时，x包括11至25(11≤x≤25)。特别地，当x包括15至16(x＝15或16)时，则r＝1，且R是醚或聚醚基团，并且当x大于17(x≥17)时，则r＝1，且R是醚或聚醚基团。
在一个实施方案中，当a’＝2时，x包括9至15(9≤x≤15)。
在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中疏水基-Hy选自根据式X、Xc’、Xa、Xb’、Xc、Xe、Xg和Xh的疏水基的组，其中a’＝1，且l’＝1，并且GpC是根据式IXe的基团。
在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中疏水基-Hy选自根据式X、Xc’、Xa、Xb’、Xc、Xe、Xg和Xh的疏水基的组，其中a’＝1，且l’＝1，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝0。
在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中疏水基-Hy选自根据式X、Xc’、Xa、Xb’、Xc、Xf、Xg和Xi的疏水基的组，其中a’＝2或l’＝2，并且GpC是根据式IXe的基团。
在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中疏水基-Hy选自根据式X、Xc’、Xa、Xb’、Xc、Xf、Xg和Xi的疏水基的组，其中a’＝2，且l’＝2，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝0。
在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中疏水基-Hy选自根据式X、Xc’、Xa、Xb’、Xc、Xe、Xg和Xh的疏水基的组，其中a’＝1，且l’＝1，并且GpC是根据式IXe的基团。
在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中疏水基-Hy选自根据式X、Xc’、Xa、Xb、Xc、Xf、Xg和Xi的疏水基的组，其中a’＝2，且l’＝2，并且GpC是根据式IXe的基团。
在一个实施方案中，疏水基Hy选自根据式X的疏水基的组，其中h大于或等于2，并且GpC是根据式Ixe。
在一个实施方案中，疏水基Hy选自根据式X的疏水基的组，其中g大于或等于2，且a、l和h等于0，并且GpC是根据式Ixe。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基来自根据式X、Xc’、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xg和Xh的疏水基，其中a’＝1，并且l’＝1，且其中Cx选自由直链烷基组成的组。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基选自根据式X、Xc’、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xf、Xg和Xi的疏水基，其中a’＝2或l’＝2，且其中Cx选自由直链烷基组成的组。
在一个实施方案中，疏水基-Hy选自根据式X的疏水基的组，其中GpR是根据式VII的基团，GpH是来自XI的基团，并且GpC是根据式IX，其中e＝1，b＝0，且x＝13。
在一个实施方案中，共聚氨基酸是聚-L-谷氨酸钠，其根据下式在其末端之一被修饰，如实施例B1中所述。
在一个实施方案中，共聚氨基酸是聚-L-谷氨酸钠，其根据下式在其末端之一被修饰，如实施例B18中所述。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.007至0.3。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.3。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.02至0.2。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.007至0.15。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.1。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.02至0.08。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含9至10个原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.03至0.15。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含11至12个原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.015至0.1。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含11至12个原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.02至0.08。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含13至15个原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.1。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含13至15个原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.06。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.007至0.3。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.3。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.015至0.2。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含11至14个原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.1至0.2。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含15至16个原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.04至0.15。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含17与18个之间的原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.02至0.06。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含19至25个原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.06。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基对应于式X，其中基团Cx包含19与25个之间的碳原子，并且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.05。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据下式XXXa’的共聚氨基酸：
其中
-D独立地表示-CH2-基团(天冬氨酸单元)或-CH2-CH2-基团(谷氨酸单元)，
-Hy是选自根据式X的疏水基的疏水基，其中r＝1，且GpR是根据式VII的基团，
-R1是选自根据式X的疏水基的疏水基，其中r＝0或r＝1，且GpR是根据式VII’的基团，或选自由H、C2至C10的直链酰基、C4至C10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，
-R2是选自根据式X的疏水基的疏水基，其中r＝1，且GpR是根据式VII的基团或基团-NR'R”，其中R’和R”相同或不同，选自由H、C2至C10的直链或支链或环状烷基、苄基组成的组，且所述烷基R’和R”可一起形成一个或多个饱和的、不饱和的和/或芳族的碳化环，和/或可包含选自由O、N和S组成的组的杂原子；
-X表示选自包括碱阳离子的组的阳离子实体；
-n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每一共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n+m≤250。
当共聚氨基酸包含一个或多个天冬氨酸单元时，后者可能会经受结构重排。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，当共聚氨基酸包含天冬氨酸单元时，则共聚氨基酸还可包含根据式XXXI和/或XXXI’的单体单元。
我们称“统计接枝共聚氨基酸”为带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸，即根据式XXXa的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中根据下式XXXa，R1＝R’1，且R2＝R’2：
其中
-m、n、X、D和Hy具有上面给出的定义，
-R’1是选自由H、C2至C10的直链酰基、C4至C10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，
-R2是-NR'R”基团，R’和R”相同或不同，选自由H、C2至C10的直链或支链或环状烷基、苄基组成的组，且所述R’和R”烷基任选一起形成一个或多个碳化饱和的、不饱和的和/或芳族的环，任选包含选自由O、N和S组成的组的杂原子；
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy是根据式X的基团。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy是根据式X的基团，其中r＝1。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy是根据式X的基团，其中r＝1，并且对于GpC，b＝0。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy是根据式X的基团，且其中GpC是根据式IX的基团。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy是根据式X的基团，且其中GpC是根据式IX的基团，并且r＝1。
我们称“确定接枝共聚氨基酸”为带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸，即根据式XXXb的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中根据下式XXXb，n＝0：
其中m、X、D、R1和R2具有上面给出的定义，并且至少R1或R2是根据式X的疏水基。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中根据式XXXb，n＝0，并且R1或R2是根据式X的疏水基。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中根据式XXXb’，R1＝R’1：
其中m、X、D、R’1和R2具有上面给出的定义，并且R2是根据式X的疏水基。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中根据式XXXb”，R2＝R'2：
其中m、X、D、R1和R’2具有上面给出的定义，并且R1是根据式X的疏水基。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb”的共聚氨基酸，其中R1是根据式X的基团，且其中GpR是根据式VII’。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb”的共聚氨基酸，其中R1是根据式X的基团，且其中GpR是根据式VII”。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb”的共聚氨基酸，其中R1是根据式X的疏水基，且GpR是根据式VII’，并且GpC是根据式IX。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb”的共聚氨基酸，其中R1是根据式X的疏水基，且GpR是根据式VII’，并且GpC是根据式IX。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb’的共聚氨基酸，其中R2是根据式X的疏水基，且其中r＝1，并且GpR是根据式VII。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中R1或R2中的至少一者是如上所定义的根据下式XXX的疏水基：
其中
-D独立地表示-CH2-基团(天冬氨酸单元)或-CH2-CH2-基团(谷氨酸单元)，
-Hy是选自根据式X的疏水基的疏水基，其中r＝1，且GpR是根据式VII的基团，
-R1是选自根据式X的疏水基的疏水基，其中r＝0或r＝1，且GpR是根据式VII’的基团，或选自由H、C2至C10的直链酰基、C4至C10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，
-R2是选自根据式X的疏水基的疏水基，其中r＝1，且GpR是根据式VII的基团或-NR'R”基团，其中R’和R”相同或不同，选自由H、C2至C10的直链或支链或环状烷基、苄基组成的组，且所述R’和R”烷基任选一起形成一个或多个碳化饱和的、不饱和的和/或芳族的环，任选包含选自由O、N和S组成的组的杂原子，
-R1或R2中的至少一者是如上所定义的疏水基，
-X表示H或选自包括金属阳离子的组的阳离子实体；
-n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每一共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n+m≤250。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXX、XXXa、XXXa’、XXXb、XXXb’或XXXb”的共聚氨基酸，其中基团D是-CH2-基团(天冬氨酸单元)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXX、XXXa、XXXa’、XXXb、XXXb'或XXXb”的共聚氨基酸，其中基团D是-CH2-CH2-基团(谷氨酸单元)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，R1是选自由C2至C10的直链酰基、C4至C10的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和聚谷氨酸组成的组的基团。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，R1是选自由C2至C10的直链酰基或C4至C10的支链酰基组成的组的基团。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa、XXXb、XXXb'或XXXb”的共聚氨基酸，其中基团D是-CH2-基团(天冬氨酸单元)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa、XXXb、XXXb'或XXXb”的共聚氨基酸，其中共聚氨基酸选自其中基团D是--CH2-CH2-基团(谷氨酸单元)的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m包括10至200。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m包括15至150。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m包括15至100。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m包括15至80。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m包括15至65。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m包括20至60。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m包括20至50。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m包括20至40。
本发明还涉及带有羧酸根电荷及疏水基-Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，且所述疏水基Hy选自根据如下所定义的式X的基团：
其中
GpR选自根据式VII、VII'或VII’的基团：
-相同或不同的GpG和GpH选自根据式XI或XI’的基团；
-GpA选自根据式VIII的基团
其中A’选自根据式VIII’、VIII”或VIII”’的基团
--GpL选自根据式XII的基团
-GpC是根据式IX的基团：
-*指示由酰胺官能团键合的不同基团的连接位点；
-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、等于2或等于3的整数；
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-e是等于0或等于1的整数；
-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；
-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数，且g、h或l中的至少一者不同于0；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，且如果l＝1，则l’＝2；
-r是等于0、等于1或等于2的整数，且
-s’是等于0或1的整数；
-并且如果e不同于0，则g、h或l中的至少一者不同于0；
-并且如果a＝0，则l＝0；
-A、A1、A2和A3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和、不饱和或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；
-B是包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚，或任选包括芳族核的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基。
-Cx是任选包含环状部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且：
-当疏水基-Hy携带1个-GpC时，则9≤x≤25，
-当疏水基-Hy携带2个-GpC时，则9≤x≤15，
-当疏水基-Hy携带3个-GpC时，则7≤x≤13，
-当疏水基-Hy携带4个-GpC时，则7≤x≤11，
-当疏水基-Hy携带至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
-G是1至8个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团，
-R是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个-CONH2官能团的包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团，
-根据式X的疏水基-Ny以如下方式与PLG键合：
○经由疏水基-Hy的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由PLG所带有的胺官能团和疏水基-Hy的前体-Hy'所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和
○经由疏水基-Hy的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键，从而形成由疏水基-Hy的前体-Hy’的胺官能团和PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M在0＜M≤0.5之间；
-当几个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，
-对于PLG链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP在5与250之间；
-游离羧酸官能团呈选自由Na+和K+组成的组的碱金属盐的形式。
本发明还涉及根据如下所定义的式X’的疏水基-Hy的前体Hy’：
其中
GpR选自根据式VII、VII'或VII’的基团：
-相同或不同的GpG和GpH选自根据式XI或XI’的基团；
-GpA选自根据式VIII的基团
其中A’选自根据式VIII’、VIII”或VIII”’的基团
--GpL选自根据式XII的基团
-GpC是根据式IX的基团：
-*指示由酰胺官能团键合的不同基团的连接位点；
-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、等于2或等于3的整数；
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-e是等于0或等于1的整数；
-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；
-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数，且g、h或l中的至少一者不同于0；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，且如果l＝1，则l’＝2；
-r是等于0、等于1或等于2的整数，且
-s’是等于0或1的整数；
-并且如果e不同于0，则g、h或l中的至少一者不同于0；
-并且如果a＝0，则l＝0；
-A、A1、A2和A3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和、不饱和或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；
-B是包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团，或任选包括芳族核的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基。
-Cx是任选包含环状部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且：
-当疏水基-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，
-当疏水基-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，
-当疏水基-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，
-当疏水基-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，
-当疏水基-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
-G是1至8个碳原子的二价直链或支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团，
-R是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个-CONH2官能团的包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团，
-根据式X的疏水基-Hy以如下方式与PLG键合：
○经由疏水基-Hy的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由PLG所带有的胺官能团和疏水基-Hy的前体-Hy'所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和
○经由疏水基-Hy的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键，从而形成由疏水基-Hy的前体-Hy’的胺官能团和PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M在0＜M≤0.5之间；
-当几个疏水基为共聚氨基酸所带有时，它们则是相同的或不同的，
-游离羧酸官能团呈选自由Na+和K+组成的组的碱金属盐的形式。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过聚合得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过N-羧基酸酐谷氨酸的衍生物或N-羧基酸酐天冬氨酸的衍生物的开环聚合得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过N-羧基酸酐谷氨酸的衍生物或N-羧基酸酐天冬氨酸的衍生物的聚合得到的聚氨基酸，如来自journal Adv.Polym.Sci.2006，202，1-18(Deming，T.J.)的文章中所述。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过谷氨酸N-羧基酸酐的衍生物的聚合得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过谷氨酸N-羧基酸酐的衍生物的聚合得到的聚氨基酸，所述谷氨酸N-羧基酸酐的衍生物选自由聚谷氨酸甲酯N-羧基酸酐(GluOMe-NCA)、聚谷氨酸苄酯N-羧基酸酐(GluOBzl-NCA)和聚谷氨酸叔丁酯N-羧基酸酐(GluOtBu-NCA)组成的组。
在一个实施方案中，谷氨酸N-羧基酸酐衍生物是聚-L谷氨酸甲酯N-羧基酸酐(L-GluOMe-NCA)。
在一个实施方案中，谷氨酸N-羧基酸酐衍生物是聚-L谷氨酸苄酯N-羧基酸酐(L-GluOBzl-NCA)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过谷氨酸N-羧基酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐的衍生物通过使用过渡金属的有机金属化合物作为引发剂聚合得到的聚氨基酸，如公开文献Nature 1997，390，386-389(Deming，T.J.)中所述。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过谷氨酸N-羧基酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐的衍生物通过使用氨或伯胺作为引发剂聚合得到的聚氨基酸，如法国专利FR 2,801,226(Touraud，F.等人)及此专利引用的参考文献中所述。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过谷氨酸N-羧基酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐的衍生物的聚合得到的聚氨基酸，所述聚合使用六甲基二硅氮烷作为引发剂，如公开文献J.Am.Chem.Soc.2007，129，14114-14115(Lu H.等人)中所述，或使用甲烷硅基化的胺，如公开文献J.Am.Chem.Soc.2008，130，12562-12563(Lu H.等人)中所述。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过谷氨酸N-羧基酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐的衍生物的聚合得到的聚氨基酸(由其产生共聚氨基酸)的合成方法包括酯官能团水解的步骤。
在一个实施方案中，酯基团的此水解步骤可包括在酸性介质中水解或在碱性介质中水解，或者通过氢化进行。
在一个实施方案中，此酯基团水解步骤是在酸性介质中水解。
在一个实施方案中，此酯基团水解步骤通过氢化进行。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过较高分子量的聚氨基酸的解聚得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过较高分子量的聚氨基酸的酶促解聚得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过较高分子量的聚氨基酸的化学解聚得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过较高分子量的聚氨基酸的酶促和化学解聚得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过选自由聚谷氨酸钠和聚天冬氨酸钠组成的组的较高分子量的聚氨基酸的解聚得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过较高分子量的聚谷氨酸钠的解聚得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸衍生自通过较高分子量的聚天冬氨酸钠的解聚得到的聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过采用本领域技术人员熟知的酰胺键形成方法向聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上接枝疏水基团来得到共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过采用用于肽合成的酰胺键形成方法向聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上接枝疏水基团来得到共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过如法国专利FR 2,840,614(Chan，Y.P.等人)中所述向聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上接枝疏水基团来得到共聚氨基酸。
其后，用于胰岛素的单位是药典建议的那些，它们的mg/ml当量在下表中给出：
所谓等电点为5.8至8.5的基础胰岛素意指在pH 7下不溶的胰岛素，且其在标准糖尿病模型中作用持续时间包括8至24小时或更长。
等电点包括5.8至8.5的这些基础胰岛素是重组胰岛素，其一级结构已主要通过引入碱性氨基酸如精氨酸或赖氨酸而被修饰。它们例如在以下专利、专利申请或公布中有描述：WO 2003/053339、WO 2004/096854、US 5,656,722和US 6,100,376，这些专利、专利申请或公布的内容以引用的方式并入。
在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素是甘精胰岛素。甘精胰岛素由SANOFI以商品名
在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素是生物仿制甘精胰岛素。
ELI LILLY正以商品名
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40至500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含75U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共100U/ml(或约3.6mg/mL)的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含150U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共200U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。+
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含250U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素与共聚氨基酸之间的质量比或共聚氨基酸/基础胰岛素为0.2至8。
在一个实施方案中，所述质量比包括0.2至6。
在一个实施方案中，所述质量比包括0.2至5。
在一个实施方案中，所述质量比包括0.2至4。
在一个实施方案中，所述质量比包括0.2至3。
在一个实施方案中，所述质量比包括0.2至2。
在一个实施方案中，所述质量比包括0.2至1。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度为至多60mg/ml。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度为至多40mg/ml。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度为至多20mg/ml。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度为至多10mg/ml。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度为至多5mg/ml。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度为至多2.5mg/ml。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含餐时胰岛素。餐时胰岛素在pH 7下是可溶的。
餐时胰岛素意指所谓的快速或“短效”胰岛素。
所谓的快速餐时胰岛素是必须对在膳食期间由摄入蛋白质和糖引起的需求做出反应的胰岛素；它们必须在不到30分钟内起作用。
在一个实施方案中，所谓的“短效”餐时胰岛素是人胰岛素。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是如欧洲药典和美国药典中所述的重组人胰岛素。
人胰岛素例如以商品名
所谓的速效餐时胰岛素是通过重组得到的胰岛素，且其一级结构已被修饰以缩短其作用时间。
在一个实施方案中，所谓的速效餐时胰岛素选自包括赖脯胰岛素
在一个实施方案中，餐时胰岛素是赖脯胰岛素。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是赖谷胰岛素。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是门冬胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共60至800U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共100至500U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共800U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共700U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共600U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共500U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共400U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共300U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共266U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共200U/ml的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共100U/ml的胰岛素。
对于如上所述包含60至800U/mL的制剂，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素与餐时胰岛素之间的比例按百分比计为例如25/75、30/70、40/60、50/50、60/40、63/37、70/30、75/25、80/20、83/17、90/10。然而，也可以实现任何其它的比例。
在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素分别按以下浓度(单位为U/ml)存在：75/25、150/50、200/66或300/100。
在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素分别按以下浓度(单位为U/ml)存在：75/25。
在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素分别按以下浓度(单位为U/ml)存在：150/50。
疏水基与基础胰岛素的比率定义为它们各自的摩尔浓度之比：[Hy]/[基础胰岛素](摩尔/摩尔)，用以获得预期性能，即基础胰岛素在6.0至8.0的pH下的溶解、基础胰岛素的沉淀以及根据本发明的组合物的稳定性。
疏水基与基础胰岛素的比率[Hy]/[基础胰岛素]的最小测得值为溶解基础胰岛素的值，因为溶解是要获得的最低效果；这种溶解是所有其它技术效果的条件，那些效果只有在基础胰岛素在6.0至8.0的pH下溶解时才能观察到。
在根据本发明的组合物中，疏水基与基础胰岛素的比率[Hy]/[基础胰岛素]可大于通过溶解的极限所确定的最小值。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤3。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤2。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤1.75。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤1.5。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤1.25。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤1.00。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤0.75。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤0.5。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤0.25。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含胃肠激素。
所谓“胃肠激素”意指选自由以下组成的组的激素：GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)、胃泌酸调节素(胰高血糖素原的衍生物)、YY肽、胰淀素、胆囊收缩素、胰多肽(PP)、饥饿素和肠抑素、其类似物或衍生物和/或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，胃肠激素是选自由以下组成的组的GLP-1RA的类似物或衍生物：艾塞那肽或
在一个实施方案中，胃肠激素是普兰林肽或
在一个实施方案中，胃肠激素是艾塞那肽或
在一个实施方案中，胃肠激素是利拉鲁肽或
在一个实施方案中，胃肠激素是利西拉肽或
在一个实施方案中，胃肠激素是阿必鲁肽或
在一个实施方案中，胃肠激素是度拉糖肽或
在一个实施方案中，胃肠激素是普兰林肽或
所谓“类似物”当用于指肽或蛋白质时意指这样的肽或蛋白质，其中一个或多个组成残基氨基酸被其它残基氨基酸取代，和/或其中一个或多个组成残基氨基酸被删除，和/或其中添加了一个或多个组成残基氨基酸。对类似物的此定义允许的同源性百分比为50％。
所谓“衍生物”当用于指肽或蛋白质时意指被取代基化学修饰的肽或蛋白质或类似物，所述取代基在所指的肽或蛋白质或类似物中不存在，即通过产生共价键以引入取代基进行修饰的肽或蛋白质。
在一个实施方案中，取代基选自由脂肪链组成的组。
在一个实施方案中，胃肠激素的浓度包括0.01至100mg/mL。
在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括0.04至0.5mg/mL。
在一个实施方案中，利拉鲁肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括1至10mg/mL。
在一个实施方案中，利西拉肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括0.01至1mg/mL。
在一个实施方案中，阿必鲁肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括5至100mg/mL。
在一个实施方案中，度拉糖肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括0.1至10mg/mL。
在一个实施方案中，普兰林肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度包括0.1至5mg/mL。
在一个实施方案中，通过将等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的市售溶液和GLP-1RA、GLP-1RA的类似物或衍生物的市售溶液以10/90与90/10之间的体积比混合来制备根据本发明的组合物。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含日剂量的基础胰岛素和日剂量的胃肠激素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40至500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.05至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40至500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40至500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40至500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40至500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/ml(或约3.6mg/mL)的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/ml(或约3.6mg/mL)的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/ml(或约3.6mg/mL)的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/ml的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
本发明还涉及进一步包含离子性物质的组合物，所述离子性物质允许提高组合物的稳定性。
本发明还涉及选自阴离子、阳离子和/或两性离子的组的离子性物质用以提高组合物的物理化学稳定性的用途。
在一个实施方案中，离子性物质包含少于10个碳原子。
所述离子性物质选自阴离子、阳离子和/或两性离子的组。所谓两性离子意指在两个非相邻原子上带有至少一个正电荷和至少一个负电荷的物质。
所述离子性物质单独使用或混合使用，优选混合使用。
在一个实施方案中，阴离子选自有机阴离子。
在一个实施方案中，离子性有机阴离子包含少于10个碳原子。
在一个实施方案中，有机阴离子选自由乙酸根、柠檬酸根和琥珀酸根组成的组。
在一个实施方案中，阴离子选自矿物来源的阴离子。
在一个实施方案中，矿物来源的阴离子选自由硫酸根、磷酸根和卤离子组成的组，特别是氯离子。
在一个实施方案中，阳离子选自有机阳离子。
在一个实施方案中，有机阳离子包含少于10个碳原子。
在一个实施方案中，有机阳离子选自由铵组成的组，例如2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3，其中胺呈铵的形式。
在一个实施方案中，阳离子选自矿物来源的阳离子。
在一个实施方案中，矿物来源的阳离子选自由锌(特别是Zn2+)和碱金属(特别是Na+和K+)组成的组。
在一个实施方案中，两性离子选自有机来源的两性离子。
在一个实施方案中，有机来源的两性离子选自氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸组成的组中的脂族氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自由脯氨酸组成的组中的环状氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自由半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸组成的组中的羟基化或含硫氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸组成的组中的芳族氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自由天冬酰胺和谷氨酰胺组成的组中侧链的羧基官能团被酰胺化的氨基酸。
在一个实施方案中，有机来源的两性离子选自由具有不带电荷的侧链的氨基酸组成的组。
在一个实施方案中，有机来源的两性离子选自由氨基二酸或酸性氨基酸组成的组。
在一个实施方案中，氨基二酸选自由谷氨酸和天冬氨酸组成的组，任选呈盐的形式。
在一个实施方案中，有机来源的两性离子选自由碱性或所谓的“阳离子性”氨基酸组成的组。
在一个实施方案中，所谓的“阳离子性”氨基酸选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸，特别是精氨酸和赖氨酸。
特别地，两性离子包含与正电荷一样多的负电荷，并且因此在等电点和/或在包括6.0至8.0的pH下总电荷为零。
所述离子性物质以盐的形式被引入到组合物中。这些盐的引入可在将它们于组合物中溶解之前以固体形式进行，或者以溶液的形式进行，特别是浓溶液的形式。
例如，以选自氯化钠、氯化锌、磷酸钠、硫酸钠等的盐的形式添加矿物来源的阳离子。
作为实例，以选自柠檬酸钠或柠檬酸钾或乙酸钠的盐的形式添加有机来源的阴离子。
例如，以选自精氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐的盐的形式或者以举例如组氨酸、精氨酸的非盐化形式添加氨基酸。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于10mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于20mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于30mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于50mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括40至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至50mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至50mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至50mM。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至400mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至300mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至200mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至100mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至75mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至50mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至25mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至20mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至10mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至400mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至300mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至200mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至100mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至75mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至50mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至25mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至20mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至300mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至200mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至100mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至75mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至50mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至25mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以50至300mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以50至200mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以50至100mM的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以50至75mM的浓度存在。
关于矿物来源的阳离子，特别是Zn2+，其在组合物中的摩尔浓度可为0.25至20mM，特别是0.25至10mM或0.25至5mM。
在一个实施方案中，组合物包含锌。
在一个实施方案中，组合物包含0.2至2mM的锌。
在一个实施方案中，组合物包含NaCl。
在一个实施方案中，NaCl以2至25mM的浓度存在。
在一个实施方案中，NaCl以2.5至20mM的浓度存在。
在一个实施方案中，NaCl以4至15mM的浓度存在。
在一个实施方案中，NaCl以5至10mM的浓度存在。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为0至100mM的缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为15至50mM的缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含选自由磷酸盐缓冲剂、Tris(三羟甲基)氨基甲烷和柠檬酸钠组成的组的缓冲剂。
在一个实施方案中，缓冲剂是磷酸钠。
在一个实施方案中，缓冲剂是Tris(三羟甲基)氨基甲烷。
在一个实施方案中，缓冲剂是柠檬酸钠。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至5000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为0至4000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至3000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至2000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至1000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为50至600μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为100至500μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为200至500μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含防腐剂。
在一个实施方案中，防腐剂选自由间甲酚和苯酚组成的组，其为单独的或混合的。
在一个实施方案中，防腐剂的浓度包括10至50mM。
在一个实施方案中，防腐剂的浓度包括10至40mM。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含表面活性剂。
在一个实施方案中，表面活性剂选自由丙二醇和聚山梨醇酯组成的组。
根据本发明的组合物可进一步包含添加剂，如张度剂。
在一个实施方案中，张度剂选自由甘油、氯化钠、甘露糖醇和甘氨酸组成的组。
根据本发明的组合物可进一步包含所有符合药典并与以常规浓度使用的胰岛素相容的赋形剂。
本发明还涉及根据本发明的药物制剂，其特征在于，其是通过干燥和/或冻干得到的。
在局部和全身释放的情况下，考虑的施用途径是静脉内、皮下、皮内或肌内。
还考虑了透皮、口服、经鼻、经阴道、经眼、口服和经肺施用途径。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其每天施用1次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其每天施用2次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其每天施用2次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其还包含餐时胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种餐时胰岛素的组合物的特征在于，其每天施用1次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种餐时胰岛素的组合物的特征在于，其每天施用至少2次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种餐时胰岛素的组合物的特征在于，其每天施用2次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其还包含胃肠激素。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种胃肠激素的组合物的特征在于，其每天施用1次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种胃肠激素的组合物的特征在于，其每天施用至少2次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种胃肠激素的组合物的特征在于，其每天施用2次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，胃肠激素是GLP-1RA。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含GLP-1RA的组合物的特征在于，其每天施用1次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种GLP-1RA的组合物每天施用至少2次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种GLP-1RA的组合物的特征在于，其每天施用2次。
本发明还涉及pH为6.0至8.0的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
本发明还涉及pH为6.0至8.0的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和一种餐时胰岛素。
本发明还涉及pH为6.0至8.0的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
本发明还涉及pH为6.0至8.0的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素、餐时胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和一种餐时胰岛素。
本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素、餐时胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
本发明还涉及pH为6.6至7.6的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
本发明还涉及pH为6.6至7.6的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素。
本发明还涉及pH为6.6至7.6的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
本发明还涉及pH为6.6至7.6的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素、餐时胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
在一个实施方案中，单剂量制剂进一步包含如上所定义的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，制剂呈可注射溶液的形式。
在一个实施方案中，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素是甘精胰岛素。
在一个实施方案中，GLP-1RA、GLP-1RA的类似物或衍生物选自包括艾塞那肽
在一个实施方案中，胃肠激素是艾塞那肽。
在一个实施方案中，胃肠激素是利拉鲁肽。
在一个实施方案中，胃肠激素是利西拉肽。
在一个实施方案中，胃肠激素是阿必鲁肽。
在一个实施方案中，胃肠激素是度拉糖肽。
可简单地用肉眼通过溶液外观的改变来观察和监测等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素在6.0至8.0的pH下由根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸溶解。
可简单地用肉眼通过溶液外观的改变来观察和监测等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素在6.6至7.8的pH下由根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸溶解。
此外并且同样重要的是，申请人能够证实，在根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸的存在下在6.0至8.0的pH下溶解的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素无论是单独还是与餐时胰岛素或胃肠激素组合时都保持其慢效胰岛素作用。
申请人还能够证实，在根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的存在下在6.0至8.0的pH下混合的餐时胰岛素保持其快速释放胰岛素作用。
有可能通过简单地将等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液和根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸以水溶液或以冻干形式混合来有利地制备根据本发明的组合物。如果需要的话，将制剂的pH调节到pH为6.0至8.0。
有可能通过简单地将等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液、餐时胰岛素的溶液和根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸以水溶液或以冻干形式混合来有利地制备根据本发明的组合物。如果需要的话，将制剂的pH调节到pH为6.0至8.0。
有可能通过简单地将等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液、餐时胰岛素的溶液；GLP-1RA、GLP-1RA的类似物或衍生物的溶液；和根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸以水溶液或以冻干形式混合来有利地制备根据本发明的组合物。如果需要的话，将制剂的pH调节到pH为6.0至8.0。
有可能通过简单地将等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液；餐时胰岛素的溶液；GLP-1RA或GLP-1RA的类似物或衍生物的溶液；和根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸以水溶液或以冻干形式混合来有利地制备根据本发明的组合物。如果需要的话，将制剂的pH调节到pH为6.0至8.0。
在一个实施方案中，将基础胰岛素和共聚氨基酸的混合物在以水溶液或以冻干形式与餐时胰岛素混合之前通过超滤浓缩。
如果需要的话，用赋形剂如甘油、间甲酚、氯化锌和聚山梨醇酯
A部分-允许得到基团-Hy的中间疏水化合物Hy的合成
实施例A1：分子A1
分子1：通过Fmoc-Lys(Fmoc)-OH与2-C1-三苯甲基氯树脂之间的反应得到的产物。
在室温下向Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(7.32g，12.40mmol)在二氯甲烷(60mL)中的悬浮液中添加DIPEA(4.32mL，24.80mmol)。完全溶解(10分钟)后，将得到的溶液倒在先前在适于在固体介质上进行肽合成的反应器中用二氯甲烷洗涤的2-Cl-三苯甲基氯树脂(100-200目，1％DVB，1.24mmol/g)(4.00g，4.96mmol)上。在室温下搅拌2小时后，添加HPLC级甲醇(0.8mL/g树脂，3.2mL)，并将介质在室温下搅拌15分钟。将树脂过滤，依次用二氯甲烷(3x60mL)、DMF(2x 60mL)、二氯甲烷(2x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和二氯甲烷(3x 60mL)洗涤。
分子2：通过分子1与80∶20DMF/哌啶混合物之间的反应得到的产物。
将先前用DMF洗涤的分子1用80∶20DMF/哌啶混合物(60mL)处理。在室温下搅拌30分钟后，将树脂过滤，依次用DMF(3x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和二氯甲烷(3x 60mL)洗涤。
分子3：通过分子2与Fmoc-Glu(OtBu)-OH之间的反应得到的产物。
将DIPEA(8.64mL，49.60mmol)添加到Fmoc-Glu(OtBu)-OH(10.55g，24.80mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，9.43g，24.80mmol)在1∶1DMF/二氯甲烷混合物(60mL)混合物中的悬浮液中。完全溶解后，将得到的溶液倒在分子2上。在室温下搅拌2小时后，将树脂过滤，依次用DMF(3x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和二氯甲烷(3x 60mL)洗涤。
分子4：通过分子3与50∶50DMF/吗啉混合物之间的反应得到的产物。
将先前用DMF洗涤的分子3用50∶50DMF/吗啉混合物(60mL)处理。在室温下搅拌1小时15分钟后，将树脂过滤，依次用DMF(3x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和二氯甲烷(3x 60mL)洗涤。
分子5：通过分子4与分子11之间的反应得到的产物。
采用与用于分子3的方法类似的方法应用于分子4和分子11(8.07g，24.80mmol)(于DMF(60mL)中)，得到分子5。
分子6：通过分子5与80∶20二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物之间的反应得到的产物。
用80∶20二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物(60mL)处理分子5。在室温下搅拌20分钟后，将树脂过滤，并用二氯甲烷(2x 60mL)洗涤。在减压下蒸发溶剂。然后用二氯甲烷(60mL)、然后用二异丙醚(60mL)对残留物进行两次共蒸发。通过硅胶色谱法(二氯甲烷、甲醇)纯化产物。得到分子6的白色固体。
产量：2.92g(6步52％)
RMN 1H(CD3OD，ppm)：0.90(6H)；1.22-2.47(88H)；3.13-3.25(2H)；3.45-3.76(4H)；4.24-4.55(5H)。
LC/MS(ESI+)：1131.9(计算([M+H]+)：1131.8)。
分子7：通过分子6与N-Boc乙二胺之间的反应得到的产物。
在室温下向分子6(2.82g，2.49mmol)在Me-THF(20mL)中的溶液中依次添加N-羟基苯并三唑(HOBt，496mg，3.24mmol)和N-Boc乙二胺(BocEDA，440mg，2.74mmol)。将混合物冷却到0℃，然后添加(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC，621mg，3.24mmol)。将反应介质在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌18小时。将有机相用二氯甲烷(30mL)稀释，并用NH4Cl饱和的水溶液(2x 20mL)、NaHCO3饱和的水溶液(2x 20mL)和NaCl饱和的水溶液(2x20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中重结晶后得到分子7的白色固体。
产量：2.47g(78％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.09-1.77(77H)；1.84-2.49(20H)；2.99-3.83(10H)；4.16-4.25(1H)；4.27-4.47(4H)；5,68(0.1H)；5.95-6.08(0.9H)；6.91-7.14(2H)；7.43-7.57(1H)；7.68-7.78(1H)；8.22-8.35(1H)。
LC/MS(ESI+)：1273.9(计算([M+H]+)：1273.9)。
分子A1
在室温下向分子7(2.47g，1.94mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加HCl 4N在二噁烷(7.27mL)中的溶液，然后将介质在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩、共蒸发并用二异丙醚洗涤后，得到分子A1的白色固体，呈HCl盐的形式。将此固体溶解在水(100mL)中，然后通过添加NaOH 1N的水溶液将pH调节至7。将溶液冻干，然后通过在甲苯中共蒸发来干燥冻干物。得到分子A1的白色固体。
产量：1.64g(80％)
RMN 1H(D2O，ppm)：0.90(6H)；1.15-2.59(70H)；3.06-3.86(10H)；4.19-4.43(5H)。
LC/MS(ESI+)：1061.8(计算([M+H]+)：1061.8)。
实施例A2：分子A2
分子8：通过肉豆蔻酸与L-谷氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。
在0℃下向肉豆蔻酸(35.0g，153.26mmol)在四氢呋喃(THF，315mL)中的溶液中依次添加N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，17.81g，154g).79mmol)和N，N-二环己基羧基二酰亚胺(DCC，31.94g，154.79mmol)。将介质搅拌48小时，同时将温度升至室温，烧结过滤，然后添加到L-谷氨酸甲酯(24.95g，154.79mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，99.0g，766.28mmol)在水(30mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌48小时，然后在减压下浓缩。添加水(200mL)，并通过依次添加乙酸乙酯(AcOEt，100mL)、然后添加Na2CO3的5％水溶液(50mL)来处理得到的混合物。然后将水相再次在AcOEt(100mL)中洗涤，通过添加10％HCl的水溶液进行酸化，并用二氯甲烷(DCM，3x 150mL)萃取产物。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到分子8的白色固体。
产量：47.11g(84％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.07-1.66(22H)；2.02-2.11(1H)；2.18-2.36(3H)；2.39-2.47(1H)；2.50-2.58(1H)；3.69(3H)；4.54-4.59(1H)；6.62(1H)；8.26(1H)。
LC/MS(ESI+)：372.2(计算([M+H]+)：372.3)。
分子9：通过分子8与L-谷氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于分子8(35.0g，94.21mmol)和L-谷氨酸甲酯(15.33g，95.15mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子9的白色固体。
产量：24.0g(49％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.06-1.51(22H)；1.70-1.94(3H)；1.96-2.15(3H)；2.29-2.40(4H)；3.58(3H)；3.58(3H)；4.16-4.22(1H)；4.25-4.32(1H)；7.93(1H)；8.16(1H)；12.66(1H)。
LC/MS(ESI+)：515.3(计算([M+H]+)：515.3)。
分子10：通过分子9与N-Boc乙二胺之间的偶联得到的产物。
在0℃下向分子9(24.0g，46.63mmol)在DCM(285mL)中的悬浮液中依次添加HOBt(714mg，46.66mmol)、BocEDA(8.97g，55.96mmol)在DCM(25mL)中的溶液，然后添加EDC(9.83g，51.30mmol)。将反应介质在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将有机相用NaHCO3饱和的水溶液(2x 300mL)、1N HCl的水溶液(2x 300mL)和NaCl饱和的水溶液(500mL)洗涤。添加甲醇(40mL)，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中重结晶后得到分子10的白色固体。
产量：27.15g(89％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.07-1.68(22H)；1.42(9H)；1.97-2.18(4H)；2.22-2.31(2H)；2.35-2.55(4H)；3.19-3.29(2H)；3.30-3.38(2H)；3.66(3H)；3.68(3H)；4.34-4.41(1H)；4.42-4.48(1H)；5.54(1H)；6.99-7.18(2H)；7.56(1H)。
LC/MS(ESI+)：657.4(计算([M+H]+)：657.4)。
分子A2
在0℃下向分子10(27.15g，41.33mmol)在DCM/甲醇的混合物(410mL)中的溶液中添加HCl 4N在二噁烷(51.7mL)中的溶液，然后将介质在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩并在甲醇(2x 150mL)中共蒸发后，在乙腈中重结晶后得到分子A2的白色固体，呈盐酸盐的形式。
产量：23.2g(95％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.05-1.52(22H)；1.71-1.85(2H)；1.87-2.03(2H)；2.07-2.18(2H)；2.24-2.37(4H)；2,84(2H)；3.24-3.38(2H)；3.58(3H)；3.58(3H)；4.17-4.24(2H)；7.95-8.08(1H)；8.14(1H)。
LC/MS(ESI+)：557.3(计算([M+H]+)：557.4)。
实施例A3：分子A3
分子11：通过肉豆蔻酰氯与L-脯氨酸之间的偶联得到的产物。
在0℃下经1小时向L-脯氨酸(300.40g，2.61mol)在2N钠水溶液(1.63L)中的溶液中缓慢添加溶解在二氯甲烷(DCM，1.63L)中的肉豆蔻酰氯(322g，1.30mol)。在此添加结束时，经3h将反应介质升至20℃，然后再搅拌2小时。将混合物冷却到0℃，然后经15分钟添加37％HCl的水溶液(215mL)。将反应介质在0℃至20℃搅拌1小时。将有机相分离，用10％HCl的水溶液(3x 430mL)、NaCl饱和的水溶液(430mL)洗涤，经Na2SO4干燥，通过棉进行过滤，然后在减压下浓缩。将残留物在50℃下溶解在庚烷(1.31L)中，然后使溶液逐渐返回到室温。用玻璃棒引发结晶后，将介质再次加热到40℃保持30分钟，然后经4小时返回到室温。在烧结过滤、用庚烷(2x 350mL)洗涤并在减压下干燥后，得到白色固体。
产量：410g(97％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.28(20H)；1.70(2H)；1.90-2.10(3H)；2.36(2H)；2.51(1H)；3.47(1H)；3.56(1H)；4.61(1H)。
LC/MS(ESI)：326.4；651.7(计算([M+H]+)：326.3；([2M+H]+)：651.6)。
分子12：通过分子11与L谷氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于分子11(30.0g，92.17mmol)和L-谷氨酸甲酯(15.60g，96.78mmol)，在回流丙酮中溶解、冷却到室温并烧结过滤后，得到分子12的白色固体。如上所述，将滤液蒸发，并将残留物在丙酮中沉淀，重复此操作3次。
产量：15.5g(36％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.07-1.37(20H)；1.40-1.50(2H)；1.71-2.27(8H)；2.30-2.40(2H)；3.28-3.54(2H)；3.58(1.3H)；3.59(1.7H)；4.14-4.28(1H)；4,28-4,37(1H)；8.06(0.55H)；8.33(0.45H)；12.64(1H)。
LC/MS(ESI+)：469.2(计算([M+H]+)：469.3)。
分子13：通过分子12与N-Boc乙二胺之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子10的方法类似的方法并应用于分子12(15.5g，33.05mmol)和BocEDA(5.83g，36.36mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子13的白色固体。
产量：19.8g(83％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.07-1.55(22H)；1.37(9H)；1.69-2.19(7H)；2.22-2.36(3H)；2.91-3.17(4H)；3.28-3.60(5H)；4.11-4，18(0.7H)；4.20-4.28(1H)；4.38-4.42(0.3H)；6.74(1H)；7.64(0.7H)；7.87(0.7H)；7.98(0.3H)；8.22(0.3H)。
LC/MS(ESI+)：611.4(计算([M+H]+)：611.4)。
分子A3
采用与用于制备分子A2的方法类似的方法并应用于分子13(16.8g，27.50mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子A3的白色固体，呈盐酸盐的形式。
产量：13.5g(90％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.08-1.52(22H)；1.70-2.37(10H)；2.80-2.90(2H)；3.22-3.62(4H)；3.57(3H)；4.15-4.28(1.75H)；4.41-4.44(0.25H)；7.81-8.13(4.5H)；8.24-8.29(0.25H)；8.33-8.39(0.25H)。
LC/MS(ESI+)：511.3(计算([M+H]+)：511.4)。
实施例A4：分子A4
分子14：通过月桂酰氯与L-脯氨酸之间的偶联得到的产物
采用与用于制备分子11的方法类似的方法并应用于月桂酰氯(27.42g，685.67mmol)和L-脯氨酸(60.0g，247.27mmol)，得到分子14的白色固体。
产量：78.35g(96％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.26(16H)；1.70(2H)；1.90-2.10(3H)；2.35(2H)；2.49(1H)；3.48(1H)；3.56(1H)；4.60(1H)。
LC/MS(ESI+)：298.1(计算([M+H]+)：298.2)。
分子15：通过分子14与L-谷氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于分子14(34.64g，116.46mmol)和L-谷氨酸甲酯(19.14g，118.79mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子15的白色固体。
产量：37.28g(73％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.85(3H)；1.08-1.42(16H)；1.54-1.06(2H)；1.80-2.47(10H)；3.42-3.80(2H)；3.65(2.55H)；3.67(0.45H)；4.37-4.40(0.15)；4.51-4.58(0.85H)；4.58-4.67(1H)；7.26(0.15H)；7.65(0.85H)；8.06(1H)。
LC/MS(ESI+)：441.1(计算([M+H]+)：441.3)。
分子16：通过分子15与N-Boc乙二胺之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子10的方法类似的方法并应用于分子15(37.30g，84.66mmol)和BocEDA(14.92g，93.13mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子16的白色固体。
产量：43.10g(87％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.08-1.53(18H)；1.37(9H)；1.70-2.36(10H)；2.91-3.60(9H)；4.11-4.18(0.7H)；4.21-4.28(1H)；4.38-4.42(0.3H)；6.38(0.1H)；6.74(0.9H)；7.65(0.7H)；7.87(0.7H)；7.99(0.3H)；8.22(0.3H)。
LC/MS(ESI+)：583.4(计算([M+H]+)：583.4)。
分子A4
采用与用于制备分子A2的方法类似的方法并应用于分子16(43.10g，73.96mmol)，在乙腈中重结晶后得到分子A4的白色固体，呈盐酸盐的形式。
产量：31.90g(83％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.05-1.37(16H)；1.39-1.52(2H)；1.70-2.37(10H)；2.29-2.91(2H)；3.20-3.62(7H)；4.16-4.29(1.7H)；4.42-4.46(0.3H)；7.86-8.18(4.6H)；8.32(0.3H)；8.40(0.3H)。
LC/MS(ESI+)：483.2(计算([M+H]+)：483.3)。
实施例A5：分子A5
分子17：通过1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺与碳酸叔丁苯酯之间的反应得到的产物。
在80℃下向1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(112.29g，509.71mmol)在乙醇(510mL)中的溶液中逐滴添加碳酸叔丁苯酯(49.50g，254.86mmol)。将反应介质在80℃下搅拌3小时30分钟，然后在减压下浓缩。将残留物溶解在水(250mL)中，用37％HCl溶液将pH调节至2.3，并用甲基叔丁基醚(MTBE，2x 150mL)萃取混合物。通过添加2N NaOH溶液将水相碱化至pH 12.6，并用DCM(3x 250mL)萃取。将有机相用NaOH 1N的水溶液(1x 100mL)、NaCl饱和的水溶液(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到分子17的黄色油状物。
产量：54.4g(67％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：1.40-1.58(11H)；1.73-1.81(4H)；2.80-2.84(2H)；3.20-3.70(14H)；5.11(1H)。
LC/MS(ESI+)：321.2(计算([M+H]+)：321.2)。
分子18：通过分子12与分子17之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子10的方法类似的方法并应用于分子12(20.46g，43.66mmol)和分子17(16.79g，52.39mmol)，通过快速色谱法(洗脱液：DCM、甲醇)纯化，将残留物溶解在DCM(300mL)中，将有机相用NaHCO3的水溶液(2x 150mL)、10％HCl水溶液(2x 150mL)、NaCl饱和的水溶液(2x 150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩后，得到分子18的白色蜡状物。
产量：30.15g(90％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.09-1.52(31H)；1.55-1,67(4H)；1.69-2.36(10H)；2.91-2.98(2H)；3.02-3.17(2H)；3.28-3.61(17H)；4.12-4.17(0.7H)；4.20-4.28(1H)；4.39-4.42(0.3H)；6.37(0.1H)；6.71(0.9H)；7.59(0.7H)；7.85(0.7H)；7.94(0.3H)；8.21(0.3H)。
LC/MS(ESI+)：771.4(计算值([M+H]+)：771.5)。
分子A5
采用与用于制备分子A2的方法类似的方法并应用于分子18(30.0g，38.91mmol)，将残留物在水(500mL)中溶解并冻干后，得到分子A5的白色固体，呈盐酸盐的形式。
产量：25.2g(91％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.06-1.37(20H)；1.39-1.52(2H)；1.58-1.66(2H)；1.70-2.37(12H)；2.78-2.85(2H)；3.01-3.15(2H)；3.31-3.62(17H)；4.11-4.17(0.7H)；4.19-4.27(1H)；4.41-4.44(0.3H)；7.63-7.71(0.7H)；7.90-8.24(4H)；8.28-8.35(0.3H)。
LC/MS(ESI+)：671.4(计算([M+H]+)：671.5)。
实施例A7：分子A7
分子21：通过分子11与L-赖氨酸之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于分子11(133.00g，408.61mmol)和L-赖氨酸(31.36g，214.52mmol)，在丙酮中结晶两次后得到分子21的白色固体。
产量106.50g(68％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.26(40H)；1.35-1.50(6H)；1.50-2.10(10H)；2.10-2.25(4H)；3.01(2H)；3.31-3.55(4H)；4.10-4.40(3H)；7.68(0.6H)；7.97(1H)；8.27(0.4H)；12.50(1H)。
LC/MS(ESI)：761.8(计算([M+H]+)：762.1)。
分子22：通过分子21与N-Boc-L-赖氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子10的方法类似的方法并应用于分子21(43.00g，56.50mmol)在THF中的溶液和N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(20.12g，67.79mmol)，得到分子22的透明固体，并且不经任何另外的纯化即使用。
产量：55.80g(98％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.86(6H)；1.08-2.03(64H)；1.37(9H)；2.07-2.30(4H)；2.84-3.09(4H)；3.29-3.57(4H)；3.58-3.65(3H)；4.14-4.43(4H)；6.40(0.1H)；6.74(0.9H)；7.69(0.6H)；7.82(0.6H)；7.95-8.06(1H)；8.11-8.20(0.4H)；8.26(0.4H)。
LC/MS(ESI)：1003.8(计算([M+H]+)：1003.8)。
分子23：通过分子23的皂化得到的产物。
在0℃下通过缓慢添加LiOH(2.00g，83.41mmol)在水(185mL)中的溶液来处理分子22(55.80g，55.61mmol)在1∶1THF/水混合物(370mL)中的溶液。在0℃下搅拌16小时后，将介质在减压下浓缩，并将残留物重新溶解在水(500mL)中。添加DCM(500mL)，将非均相混合物冷却到10℃，并通过添加HCl的10％水溶液酸化直到pH 1。将水相用DCM(2x 300mL)萃取，并将合并的有机相用NaCl饱和的水溶液(2x 300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在丙酮中结晶后得到分子23的白色固体。
产量：46.10g(84％)
RMN 1H(吡啶-d6，ppm)：0.85(6H)；1.05-2.03(67H)；2.07-2.61(10H)；3.12-3.93(8H)；4.54-4.93(2H)；4.98-5.16(2H)；7.35-7.45(1H)；8.34-8.63(1H)；8.94-9.41(2H)。
LC/MS(ESI)：989.8(计算([M+H]+)：989.8)。
分子A7
在0℃下向分子23(12.00g，12.13mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加HCl 4N在二噁烷(15.20mL)中的溶液，然后将介质在0℃下搅拌15小时，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物溶解在DCM(120mL)和NaOH 2N(60mL)的混合物中。分离各相后，将有机相用NaOH 2N的溶液(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。
产量：10.90g(98％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.86(6H)；1.05-2.27(70H)；2.45-2.52(2H)；2.90-3.58(6H)；3.67-3.76(1H)；4.02-4.10(0.6H)；4.11-4.17(0.4H)；4.20-4.26(0.6H)；4.30-4.39(1H)；4.42-4.46(0.4H)；7.29-7.42(1H)；7.71-7.80(0.6H)；7.97-8.05(0.6H)；8.10-8.24(0.4H)；8.33-8.45(0.4H)。
LC/MS(ESI)：887.7(计算([M-H]+)：887.7)。
实施例A5a：分子A5a
分子3a：通过Fmoc-Lys(Fmoc)-OH与2-Cl-三苯甲基氯树脂之间的反应得到的产物。
在室温下向Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(7.32g，12.40mmol)在DCM(60mL)中的悬浮液中添加DIPEA(4.32mL，24.80mmol)。完全溶解(10分钟)后，将得到的溶液倒在先前在用于在固体介质上进行肽合成的反应器中用DCM洗涤的2-Cl-三苯甲基氯树脂(100-200目，1％DVB，1.24mmol/g)(4.00g，4.96mmol)上。在室温下搅拌2小时后，添加HPLC级甲醇(0.8mL/g树脂，3.2mL)，并将介质在室温下搅拌15分钟。将树脂过滤，依次用DCM(3x 60mL)、DMF(2x 60mL)、DCM(2x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和DCM(3x 60mL)洗涤。
分子4a：通过分子3a与80∶20DMF/哌啶混合物之间的反应得到的产物。
将先前用DMF洗涤的分子3a用80∶20DMF/哌啶混合物(60mL)处理。在室温下搅拌30分钟后，将树脂过滤，依次用DMF(3x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和DCM(3x 60mL)洗涤。
分子5a：通过分子4a与8-(9-芴甲氧羰基-氨基)-3，6-二-氧杂辛酸(Fmoc-O2Oc-OH)之间的反应得到的产物。
向Fmoc-O2Oc-OH(9.56g，24.80mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，9.43g，24.80mmol)在1∶1DMF/DCM混合物(60mL)中的悬浮液中添加DIPEA(8.64mL，49.60mmol)。完全溶解后，将得到的溶液倒在分子4a上。在室温下搅拌2小时后，将树脂过滤，依次用DMF(3x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和二氯甲烷(3x 60mL)洗涤。
分子6a：通过分子5a与80∶20DMF/哌啶混合物之间的反应得到的产物。
采用与用于分子4a的方法类似的方法应用于分子5a，得到分子6a。
分子7a：通过分子6a与月桂酸之间的反应得到的产物。
采用与用于分子5a的方法类似的方法应用于分子6a和月桂酸(4.97g，24.80mmol)(于DMF(60mL)中)，得到分子7a。
分子8a：通过分子7a与80∶20二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物之间的反应得到的产物。
用80∶20二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物(60mL)处理分子7a。在室温下搅拌20分钟后，将树脂过滤，并用二氯甲烷(2x 60mL)洗涤。在低压下蒸发溶剂。然后用二氯甲烷(60mL)、然后用二异丙醚(60mL)对残留物进行两次共蒸发。在乙腈中重结晶后得到分子8a的白色固体。
产量：2.63g(6步66％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.09-1.66(40H)；1.77-1.98(2H)；2.13-2.29(4H)；3.24-3.75(18H)；3.95-4.07(4H)；4.65-4.70(1H)；6.23-6.37(1H)；6.39-6.62(1H)；6.74-6.91(1H)；7.38-7.54(1H)。
LC/MS(ESI)：801.6(计算([M+H]+)：801.6)。
分子9a：通过分子8a与N-Boc乙二胺之间的反应得到的产物。
在室温下向分子8a(2.63g，3.29mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中依次添加HOBt(654mg，4.27mmol)和BocEDA(580mg，3.62mmol)。将混合物冷却到0℃，然后添加EDC(819mg，4.27mmol)。将反应介质在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌18小时。将有机相用NH4Cl饱和的水溶液(2x 10mL)、NaHCO3饱和的水溶液(2x 10mL)和NaCl饱和的水溶液(2x 10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷、甲醇)纯化后，得到分子9a的白色固体。
产量：2.37g(76％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.08-1.47(34H)；1.43(9H)；1.48-1.70(7H)；1.78-1.87(1H)；2.14-2.25(4H)；3.16-3,71(22H)；3.92-4.04(4H)；4.47-4.52(1H)；5.33(1H)；6.10(1H)；6.65-7.01(1H)；7.11-7.30(2H)；7.47-7.63(1H)。
分子A5a
在室温下向分子9a(2.37g，2.51mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加HCl 4在二噁烷(6.3mL)中的溶液，然后将介质在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩后，将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后用NaOH 1N的水溶液(2x 12.5mL)和NaCl饱和的水溶液(25mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中重结晶后得到分子A5a的白色固体
产量：1.57g(74％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.08-1.43(34H)；1.48-1.71(7H)；1.74-1.93(3H)；2.14-2.25(4H)；2.79-2.86(2H)；3.17-3.71(20H)；3.93-4.05(4H)；4.47-4.54(1H)；6.08-6.29(1H)；6.84-7.01(1H)；7.15-7.32(2H)；7.50-7.64(1H)。
LC/MS(ESI)：843.6(计算([M+H]+)：843.7)。
实施例A6a：分子A6a
分子10a：通过视黄酸的氢化得到的产物。
在10％钯/碳(1.9g)存在下将视黄酸(19.0g，63.24mmol)在甲醇(450mL)中的溶液在氢气氛(1atm)和室温下放置过夜。将反应介质烧结过滤，然后在减压下浓缩滤液。得到分子10a的无色油状物。
产量：19.50g(99％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.45-2.01(35H)；2.10-2.17(1H)；2.33-2.38(1H)；11.14(1H)。
LC/MS(ESI)：309.3(计算([M-H]+)：309.3)。
分子11a：通过Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(BocTOTA)与分子10a之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子9a的方法类似的方法应用于分子10a(19.3g，62.15mmol)和BocTOTA(23.9g，74.58mmol)，得到分子11a的橙色油状物。
产量：37.05g(97％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.43-1.71(49H)；2.13-2.17(1H)；3.17-3.24(2H)；3.32-3.39(2H)；3.51-3.66(12H)；4.77(0.1H)；4.94(0.9H)；6.13(0.9H)；6.29(0.1H)。
LC/MS(ESI)：613.5(计算([M+H]+)：613.5)。
分子A6a
采用与用于制备分子A5a的方法类似的方法应用于分子11a(34.9g，56.94mmol)，得到分子A6a的橙色油状物。
产量：28.5g(97％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.41-1.96(42H)；2.13(1H)；2.78(2H)；3.31-3.36(2H)；3.53(4H)；3.55-3.58(4H)；3.60-3.63(4H)；6.43(1H)。
LC/MS(ESI)：513.5(计算([M+H]+)：513.5)。
实施例A8：分子A8
分子15a：通过癸酸与L-亮氨酸之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于癸酸(8.77g，50.94mmol)和L-亮氨酸(7.00g，53.36mmol)，得到分子15a的白色固体。
产量：9.17g(66％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.82-0.89(9H)；1.18-1.65(17H)；2.04-2.14(2H)；4.19-4.23(1H)；7.98(1H)；12.40(1H)。
LC/MS(ESI)：286.2(计算([M+H]+)：286.2)。
分子16a：通过分子15a与L-赖氨酸甲酯之间的反应得到的产物。
向分子15a(9.16g，32.11mmol)在THF(160mL)中的溶液中依次添加三乙胺(8.12g，80.27mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，并将介质在室温下搅拌30分钟。将L-赖氨酸甲酯二盐酸盐(3.93g，16.86mmol)添加到反应介质中并搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将残留物用AcOEt(200mL)稀释，将有机相过滤，并用1N HCl的水溶液、然后用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中研磨残留物后得到分子16a的白色固体。
产量：7.33g(66％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.80-0.91(18H)；1.06-1.72(38H)；2.03-2.16(4H)；2.91-3.07(2H)；3.60(1.15H)；3.61(1.85H)；4.13-4.28(2H)；4.33-4.44(1H)；7.79-7.92(3H)；8.13-8.26(1H)。
LC/MS(ESI)695.7(计算([M+H]+)：695.6)。
分子17a：通过分子16a的皂化得到的产物。
在0℃下向分子16a(7.33g，10.55mmol)在THF/甲醇/水的混合物(105mL)中的溶液中添加LiOH(505.13mg，21.09mmol)，然后将介质在室温下搅拌20小时，并在减压下浓缩。将水相用1N HCl的溶液酸化直到pH为1，并将形成的固体过滤，用水洗涤并减压干燥，得到分子17a的白色固体。
产量：7.09g(99％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.80-0.89(18H)；1.18-1.73(40H)；2.03-2.16(4H)；2.91-3.05(2H)；4.03-4.13(1H)；4.21-4.27(1H)；4.31-4.40(1H)；7.79-8.02(4H)。
LC/MS(ESI)：681.7(计算([M+H]+)：681.6)。
分子18a：通过分子17a与N-Boc乙二胺之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子16a的方法类似的方法应用于分子17a(7.09g，10.41mmol)和N-Boc乙二胺(1.83g，11.45mmol)，在乙腈中研磨后得到分子18a的白色固体
产量：6.64g(77％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.80-0.91(18H)；1.15-1.73(49H)；2.03-2.18(4H)；2.92-3.13(6H)；4.05-4.30(3H)；6.71-6.83(1H)；7.69-8.23(5H)。
LC/MS(ESI)：824.0(计算([M+H]+)：823.7)。
分子A8
采用与用于制备分子A5a的方法类似的方法并应用于分子18a(3.00g，3.64mmol)，无需碱洗，残留物在甲醇中共蒸发4次后，得到分子A8的米色固体，呈盐酸盐的形式。
产量：2.66g(96％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.80-0.91(18H)；1.15-1.76(40H)；2.03-2.19(4H)；1.78-2.89(2H)；2.91-3.07(2H)；3.22-3.37(2H)；4.08-4.14(1H)；4.17-4.28(2H)；7.81-8.36(8H)。
LC/MS(ESI)：723.7(计算([M+H]+)：723.6)。
实施例A9：分子A9
分子19a：13-甲基十四烷酸。
在氩气下将镁屑(5.50g，226.3mmol)引入到干燥的三颈烧瓶中。用无水THF(25mL)覆盖镁，并在室温下添加数滴1-溴-2-甲基丙烷以引发反应。在观察到放热并且介质略微浑浊后，在1小时期间逐滴添加在THF(60mL)中稀释的剩余1-溴-2-甲基丙烷(28.42g，207mmol)，同时保持介质温度稳定在65℃与70℃之间。然后将反应介质通过回流加热2小时。
在处于氩气下的三颈烧瓶中，向CuCl(280mg，2.83mmol)溶于先前在0℃下蒸馏的N-甲基吡咯烷酮(NMP)的溶液中逐滴添加11-溴十一烷酸(25g，94.27mmol)溶于THF(60mL)的溶液。然后，将在THF(50mL)中稀释的稍热的有机镁的溶液逐滴添加到此溶液中，以便保持溶液的温度低于25℃。然后将混合物在室温下搅拌16小时。将介质冷却到0℃，并通过缓慢添加1N HCl的水溶液直到pH为1(300mL)使反应停止，并通过己烷(100mL)和乙酸乙酯(2x75mL)萃取介质。将有机相用1N HCl的水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥后，将溶液过滤并真空浓缩，得到棕色固体。通过快速色谱法(环己烷、乙酸乙酯)纯化后，得到白色固体。
产量：18.1g(79％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.11-1.18(2H)；1.20-1.38(16H)；1.51(1H)；1.63(2H)；2.35(2H)。
分子20：通过分子19a与L-亮氨酸之间的反应得到的产物。
在室温下向分子19a(18.05g，74.46mmol)在THF(745mL)中的溶液中依次添加DCC(14.63g，70.92mmol)和NHS(8.16g，70.92mmol)。在室温下搅拌40小时后，将介质冷却到0℃保持20分钟，烧结过滤。将L-亮氨酸(9.77g，74.46mmol)、DIPEA(86mL)和水(150mL)添加到滤液。在室温下搅拌20小时后，用NaHCO3饱和的水溶液(200mL)稀释介质。将水相用乙酸乙酯(2x 200mL)洗涤，并用2N Hcl的水溶液酸化直到pH为1。过滤沉淀物，用水彻底漂洗，并在50℃下真空干燥。将固体在戊烷中研磨3次，进行超声处理，然后过滤，得到白色固体。
产量：18.8g(75％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.86(6H)；0.96(6H)；1.12-1.18(2H)；1.20-1.78(22H)；2.24(2H)；4.58-4.63(1H)；5.89(1H)。
LC/MS(ESI)：356.2(计算([M+H]+)：356.6)。
分子21a：通过分子20与Boc-三(乙二醇)二胺之间的反应得到的产物。
在室温下向分子20(16.7g，46.97mmol)在THF(235mL)中的溶液中添加DIPEA(20.3)和TBTU。搅拌20分钟后，添加Boc-三(乙二醇)二胺(14g，56.36mmol)。在室温下搅拌5小时后，将混合物在真空下浓缩。将残留物重新溶解在乙酸乙酯(500mL)中，并用NaHCO3饱和的水溶液(3x 200mL)、1N HCl的水溶液(3x 200mL)和NaCl饱和的水溶液(3x 200mL)洗涤。经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩后，将残留物通过快速色谱法(环己烷、乙酸乙酯、甲醇)纯化，得到无色油状物。
产量：23.5g(85％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.86(6H)；0.93(6H)；1.10-1.17(2H)；1.19-1.08(31H)；2.18(2H)；3.23-3.65(12H)；4.41-4,56(1H)；5.12-5.47(1H)；5.99-6.11(0.75H)；6.48-6.65(1H)；7.30-7.40(0.25H)。
分子A9
采用与用于制备分子A5a的方法类似的方法应用于分子21a(23.46g，40.04mmol)，无需碱洗，将在真空下浓缩后得到的残留物在乙腈/丙酮混合物中研磨。移除上清液，并将糊状残留物真空干燥。然后将残留物在丙酮(150mL)中研磨，并将呈盐酸盐形式的分子A9的白色固体过滤，在丙酮中漂洗，然后真空干燥。
产量：13.0g(64％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.79-0.90(12H)；1.09-1.61(24H)；2.03-2.17(2H)；2.92-2.98(2H)；3.15-3.23(2H)；3,40(2H)；3.50-3.58(4H)；3.61(2H)；4.30-4.23(1H)；7.88-8.14(5H)。
LC/MS(ESI)：486.4；(计算([M-Cl]+)：486.8)。
实施例A10：分子A10
分子22a：通过辛酰氯与L-脯氨酸之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子11的方法类似的方法并应用于辛酰氯(150.0g，0.922mol)和L-脯氨酸(212.3g，1.844mol)，用HCl的10％溶液(3x 300mL)、NaCl的水溶液(300mL)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，用棉过滤，在减压下浓缩，然后通过快速色谱法(洗脱液：DCM、MeOH)纯化残留物之后，得到分子22a的无色油状物。
产量：134g(60％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.10-1.52(8H)；1.57-1.74(2H)；1.79-2.52(6H)；3.37-3.67(2H)；4.37-4,42(0.07H)；4.53-5.63(0.93H)；9.83(1H)。
LC/MS(ESI)：242.1(计算([M+H]+)：242.2)。
分子23a：通过分子22a与L-赖氨酸之间的偶联得到的产物。
向冷却到低于5℃的分子22a(132g，0.547mol)在THF(924mL)中的溶液中依次添加NHS(66.1g，0.574mol)和DCC(118.5g，0.574mol)。搅拌21小时后，通过沉淀消除沉淀物，并在15℃下经30分钟将滤液添加到L-赖氨酸(41.98g，0.287mol)在去离子水(82mL)和DIPEA(476mL，2.735mol)的混合物中的溶液中。在室温下搅拌23小时后，将反应介质在减压下浓缩，得到油状混合物，将其在水(1.3L)中稀释。将水相用AcOEt(2x 0.5L)洗涤两次，冷却到10℃以下的温度，通过添加6N HCl的溶液(120mL)进行酸化，达到pH为1，然后用DCM(3x0.6L)萃取三次。将有机相重新结合，用NaCl饱和的溶液(0.6L)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将得到的泡沫状物重新溶解在回流丙酮(240mL)中保持2小时。在10℃下过一夜后，逐滴添加戊烷(240mL)。搅拌1小时后，通过真空过滤回收沉淀物，用戊烷和丙酮的1∶1混合物(150mL)洗涤，然后真空干燥。
产量：83.9g(52％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.06-1.78(25H)；1.80-2.41(13H)；2.80-3.72(6H)；4.30-4.39(0.15H)；4.46-4.70(2.85H)；7.84(1H)；7.93(1H)。
LC/MS(ESI)：593.5(计算([M+H]+)：593.4)。
分子24：通过分子23a与L-赖氨酸甲酯之间的偶联得到的产物。
向分子23a(76.26g，0.129mol)中依次添加HOPO(3.57g，32.1mmol)、LysOMe二盐酸盐(15,0g，64.3mmol)和EDC(34.53g，0.18mol)，然后添加先前冷却到5℃的DMF(600mL)。溶解后，逐滴添加三乙胺(43.9mL，0.315mol)，在添加结束后将温度在5℃以下再保持2小时。在室温下过一夜后，将反应介质倒入水/冰(2kg)和DCM(0.5L)的混合物中。搅拌15分钟后，分离各相。将水相用DCM(2x 0.4L)萃取两次。将有机相重新结合，用1N HCl的溶液(0.5L)、然后用NaCl饱和的溶液(0.5L)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，然后通过快速色谱法(洗脱液：DCM、MeOH)纯化残留物。
产量：56.7g(67％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(12H)；1.10-2.40(82H)；2.86-3.72(17H)；4.16-4.60(7H)；6.83-8.01(6H)。
分子A10
在一夜期间将分子24(4.0g，3.05mmol)在乙二胺(30mL)中的溶液加热到50℃。然后将反应介质用甲基-四氢呋喃稀释，然后将有机相用NaCl饱和的溶液(4x 30mL)洗涤4次，然后用水(2x 50mL)洗涤两次，之后经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残留物在回流乙腈中溶解30分钟，然后将溶液冷却到室温，同时搅拌一夜。然后通过真空过滤回收白色沉淀物，用冷乙腈(2x 20mL)洗涤，然后真空干燥。
产量：3.0g(74％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(12H)；1.09-2.37(84H)；2.74-4.56(25H)；6.85-8.00(7H)。
LC/MS(ESI)：1338.0(计算([M+H]+)：1338.0)。
实施例A11：分子A11
通过在2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂(40.0g，1.16mmol/g)中进行固相肽合成(SPPS)的常规方法得到分子A11。
在DIPEA(3.0当量)的存在下在DCM(10V)中进行第一氨基酸Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(1.5当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8mL/g树脂)封盖未反应的位点。
在HATU(2.5当量)和DIPEA(3.7当量)的存在下在DMF(10V)中进行被保护的氨基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5当量)、Fmoc-Pro-OH(2.5当量)和肉豆蔻酸(2.5当量)的偶联。
使用80∶20DMF/哌啶溶液(10V)移除Fmoc保护基团。
使用80∶20DCM/HFIP溶液(10V)从树脂上裂解产物。
在减压下浓缩后，通过硅胶色谱法(二氯甲烷、甲醇)纯化残留物。
产量：56.5g(65％)
RMN 1H(CD3OD，ppm)：0.90(6H)；1.22-2.53(140H)；3.12-3.25(2H)；3.43-3.80(4H)；4.17-4.54(9H)。
LC/MS(ESI+)：1894.5(计算([M+Na]+)：1894.2)。
实施例A12：分子A12
分子25：通过法尼醇的氢化得到的产物。
在氩气下向法尼醇(60.00g，269.82mmol)在THF(1200mL)中的溶液中添加氧化铂(PtO2，613mg，2.70mmol)，并将介质置于1atm的二氢下，然后在室温下搅拌6小时。用硅藻土过滤并在THF中漂洗后，在减压下浓缩后得到分子25的黑色油状物。此化合物不经另外的纯化即使用。
产量61.60g(100％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.85(3H)；0.87(6H)；0.90(3H)；1.01-1.43(15H)；1.47-1.66(3H)；3.62-3.76(2H)。
分子26：通过分子25的氧化得到的产物
向分子25(61.60g，269.68mmol)在二氯乙烷/水混合物(1350mL/1080mL)中的溶液中依次添加四甲基溴化铵(46.95g，145.63mmol)、乙酸(416mL，7.28mol)，然后分次添加KMnO4(127.85g，809.04mmol)，同时保持温度在11℃与13℃之间。然后将反应介质通过回流搅拌4小时30分钟，冷却到0℃，然后用37％HCl的溶液(50mL)酸化，直到pH 1。逐步添加Na2SO3(186,94g)，同时将温度保持在0℃与10℃之间并搅拌介质，直到其完全无色。用37％HCl的溶液将介质酸化直到pH为1，然后添加水(500mL)和DCM(500mL)。分离各相，并用DCM(2x 500mL)萃取水相。将合并的有机相用10％HCl的水溶液(400mL)、水(2x 400mL)、NaCl饱和的水溶液(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(洗脱液：环己烷、AcOEt)纯化后，得到分子26的黄色油状物。
产量54.79g(84％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.85(3H)；0.87(6H)；0.97(3H)；1.03-1.43(13H)；1.52(1H)；1.91-2.01(1H)；2.11-2.18(1H)；2.32-2.39(1H)。
LC/MS(ESI-)：241.3(计算([M-H]-)：241.2)。
分子27：通过分子26与L-脯氨酸酯之间的偶联得到的产物。
在0℃下向分子26(54.70g，225.66mmol)在DCM(1500mL)中的溶液中依次添加HOBt(3.46g，22.57mmol)、DIPEA(117.92mL，676.97mmol)、L-脯氨酸甲酯盐酸盐(56.06g，338.49mmol)，接着添加EDC(64.89g，338.49mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。然后将介质用DCM(1000mL)稀释，然后用NaHCO3饱和的水溶液(2x1L)、1N HCl的水溶液(2x 1000mL)和NaCl饱和的水溶液(2x 1000mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到分子27的黄色油状物，其不经另外的纯化即使用。
产量77.15g(97％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.79-0.89(12H)；0.981.43(13H)；1.51(1H)；1.70-2.32(7H)；3.33-3,42(0.4H)；3.46-3.57(1.6H)；3.59(2.4H)；3.67(0.6H)；4.23-4.32(0.8H)；4.53-4.62(0.2H)。
LC/MS(ESI+)：354.2(计算([M+H]+)：354.3)。
分子28：通过分子27的皂化得到的产物。
在0℃下向分子27(77.15g，218.22mmol)在1∶1THF/MeOH混合物(1454mL)中的溶液中逐滴添加LiOH(7.84g，327.33mmol)在水(727mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌18小时，然后在室温下搅拌5小时。将有机溶剂在减压下蒸发。添加水(500mL)、10％HCl水溶液(200mL)和DCM(800mL)，并分离各相。用DCM(2x 1L)萃取水相。将重新结合的有机相用水(500mL)、NaCl的饱和水溶液(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到分子28的黄色油状物，其不经另外的纯化即使用。
产量71.72g(97％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.73-0.95(12H)；0.95-1.42(13H)；1.51(1H)；1.65-2.32(7H)；3.24-3.64(2H)；4.13-4,28(0.8H)；4.37-4.50(0.2H)；12.44(1H)。
LC/MS(ESI+)：340.2(计算([M+H]+)：340.3)。
分子A12
通过在2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂(34.5g，1.16mmol/g)中进行常规固相肽合成(SPPS)的方法得到分子A12。
在DIPEA(10.0当量)的存在下在DCM(10V)中进行乙二胺(10.0当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8mL/g树脂)封盖未反应的位点。
在HATU(相对于酸为1.0当量)和DIPEA(相对于酸为2.0当量)的存在下在1∶1DCM/DMF混合物(10V)中进行被保护的氨基酸Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(1.5当量)、Fmoc-Glu(OMe)-OH(3.0当量)和分子28(3.0当量)的偶联。
使用80∶20DMF/哌啶的溶液(10V)(与赖氨酸偶联后)或在DMF中为50％吗啉的溶液(与谷氨酸偶联后)移除Fmoc保护基团。
使用50∶50DCM/TFA溶液(10V)从树脂上裂解产物。蒸发后，将残留物溶解在MeTHF(450mL)中，并将有机相用NaHCO3的水溶液(3x 450mL)和NaCl饱和的水溶液(200mL)洗涤。经Na2SO4干燥后，将有机相过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷、甲醇、NH4OH)纯化残留物。
产量：13.95g(7步总计31％)。
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.73-0.91(24H)；0.96-2.41(56H)；2.72(2H)；2.89-3.10(2H)；3.15-3.26(2H)；3.26-3.51(4H)；3.57(3H)；3.58(3H)；3.99-4.50(5H)；6.07(2H)；7.59-8.39(5H)。
LC/MS(ESI+)：1118.2(计算([M+H]+)：1117.8)。
实施例A13：分子A13
分子29：通过由N-Boc-乙二胺引发的L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐聚合得到的产物。
在反应器中，在25℃下将L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(39.44g，149.82mmol)溶解在DMF(81mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到-10℃，然后快速引入BocEDA(6.00g，37.45mmol)在DMF(7mL)中的溶液。将反应介质在0℃下搅拌3小时，然后添加HCl在1，4-二噁烷中的溶液(3.33M，11.8mL，39.29mmol)。在室温下搅拌反应介质，然后流过由冰浴冷却的MeOH/IPE溶液(125mL/495mL)。在室温下搅拌65小时后，将沉淀物烧结过滤，用IPE(2x 90mL)洗涤，并在30℃和减压下干燥。
产量：21.71g(54％)
DP(使用RMN 1H估计)：4.9
作为盐酸盐的分子29的计算平均摩尔质量为1270.9g/mol。
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：1.35(9H)；1.72-2.09(9.8H)；2.23-2.60(9.8H)；2.86-3.19(4H)；3.85(1H)；4.14-4.52(3.9H)；4.86-5.23(9.8H)；6.33-6.85(1H)；7.09-7.55(24.5H)；7.88-8.42(6.9H)；8.67(1H)。
分子30：通过肉豆蔻酰氯与分子29之间的偶联得到的产物。
作为盐酸盐的分子29(12.46g，9.80mmol)在DCM(115mL)中溶解后，将溶液冷却到0℃。然后依次添加三乙胺(2.35g，23.24mmol)和肉豆蔻酰氯(3.16g，12.79mmol)在DCM(16mL)中的溶液。将反应介质在0℃下搅拌4小时，然后在一定温度下搅拌2小时，之后流过IPE(920mL)。在室温下搅拌14小时后，将沉淀物过滤，用EtOH(2x 145ml，然后100mL)洗涤，并在30℃和减压下干燥。
产量：9.77g(69％)
DP(使用RMN 1H估计)：5.1
分子30的计算平均摩尔质量为1488.7g/mol。
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.07-1.51(29H)；1.51-1.64(2H)；1.80-2.75(22.4H)；2.98-3,73(4H)；3.84-4.50(5.1H)；4.86-5.32(10.2H)；5.71-6.47(1H)；6.72-8.38(31.6H)。
分子A13
在0℃下向分子30(4.70g，3.16mmol)在DCM(31mL)中的溶液中添加TFA(31mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在减压和室温下浓缩。将残留物重新溶解在DCM(100mL)中，然后在减压和室温下干燥浓缩。将残留物溶解在DCM(100mL)中，并用pH＝10.4的碳酸盐缓冲水溶液(326mL，然后是2x 200mL)、然后用HCl的水溶液(0.1N，2x 200mL)洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，然后在40℃和减压下干燥浓缩。
产量：3.96g(88％)
DP(使用RMN 1H估计)：5.2
呈盐酸盐形式的分子A13的计算平均摩尔质量为1446.9g/mol。
RMN 1H(TFA-d，ppm)：0.91(3H)；1.17-1.47(20H)；1.60-1.74(2H)；1.99-2.78(22.8H)；3.41-4.05(4H)；4.62-4.83(5.2H)；5.05-5.35(10.4H)；6.99-8.02(26H)。
实施例A14：分子A14
分子31：通过分子14与Boc-乙二胺之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子10的方法类似的方法并应用于分子14(12.00g，40.35mmol)和BocEDA(7.76g，48.42mmol)，得到分子31的无色油状物，并且不经另外的纯化即使用。
产量：17.40g(94％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.86(3H)；1.11-1.68(18H)；1.41(9H)；1.80-2.38(6H)；3.06-3.35(4H)；3.37-3.49(1H)；3.51-3,73(1H)；4.26-4.31(0.1H)；4.45-4.52(0.9H)；4.91-5.19(1H)；6.97(1H)；7.23(0.9H)。
LC/MS(ESI+)：440.4(计算([M+H]+)：440.3)。
分子A14
采用与用于制备分子A2的方法类似的方法并应用于分子31(8.85g，20.13mmol)在DCM中的溶液后，在碱洗、在减压下浓缩、然后在乙腈中重结晶之后，得到分子A14的白色固体。
产量：6.53g(96％)
RMN 1H(DMSO，ppm)：0.85(3H)；1.07-1.56(20H)；1.68-2.03(4H)；2.09-2.29(2H)；2.50-2.58(2H)；2.96-3.11(2H)；3.21-3.59(2H)；4.17-4.21(0.65H)；4.25-4.29(0.35H)；7.68(0.65H)；8.00(0.35H)
LC/MS(ESI)：340.3(计算([M+H]+)：340.3)。
.3)。
分子A15
通过在2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂(16.0g，1.16mmol/g)中进行常规固相肽合成的方法(SPPS)得到分子A15。
在DCM(10V)中进行乙二胺(20.0当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8mL/g树脂)封盖未反应的位点。
在HATU(相对于酸为1.0当量)和DIPEA混合物(相对于酸为1.5当量)的存在下在DMF(10V)(Lys和分子11偶联)或1∶1DCM/DMF的混合物(10V)(Glu偶联)中进行被保护的Fmoc-Lys(Fmoc)-OH氨基酸(3.0当量)、Fmoc-Glu(OBn)-OH(4.0当量)和分子11(3.0当量)的偶联。
使用DMF/哌啶的80∶20溶液(10V)(与赖氨酸偶联后)或在DMF中为1％的DBU的溶液(与谷氨酸偶联后)移除Fmoc保护基团
使用50∶50DCM/TFA溶液(10V)从树脂上裂解产物。浓缩后，将残留物溶解在乙酸乙酯(400mL)中，并将有机相用pH 10的碳酸盐缓冲水溶液(1M)(2x 400mL)、然后用NaCl饱和的水溶液(400mL)洗涤。经Na2SO4干燥后，将有机相过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷、甲醇、NH4OH)、接着在乙腈中重结晶来纯化残留物。
产量：16.20g(7步总计70％)。
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.11-2.57(72H)；2.50-5.57(2H)；2.90-3.08(4H)；3.36-3.61(4H)；4.06-4.43(5H)；5.08(4H)；7.27-7.40(10H)；7.51-8.31(5H)。
LC/MS(ESI+)：1242.0(计算([M+H]+)：1241.9)。
实施例A16：分子A16
分子32：通过SPPS得到的产物
通过在2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂(50.0g，1.14mmol/g)中进行常规固相肽合成(SPPS)得到分子32。
在DIPEA(2.6当量)的存在下在DCM(10V)中进行第一Fmoc-Glu(OtBu)-OH氨基酸(1.3当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8mL/g树脂)封盖未反应的位点。
在HATU(相对于酸为1.0当量)和DIPEA(相对于酸为1.5当量)的存在下在DMF(10V)中进行被保护的Fmoc-Glu(OtBu)-OH氨基酸(1.3当量)和分子11(3.0当量)的偶联。
使用80∶20DMF/哌啶溶液(10V)移除Fmoc保护基团。
使用80∶20DCM/HFIP溶液(10V)从树脂上裂解产物。
在减压下浓缩后，通过在二异丙醚中研磨来纯化残留物。
产量：35.78g(90％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.19-1.35(20H)；1.43(9H)；1.44(9H)；1.55-1.67(2H)；1.90-2.46(14H)；3.46-3.54(1H)；3.63-3.71(1H)；4.33-4.40(1H)；4.43-4.52(2H)；7.35(0.05H)；7.40(0.05H)；7.63(0.95H)；7.94(0.95H)。
LC/MS(ESI+)：696.4(计算([M+H]+)：696.5)。
分子33：通过分子32与N-Cbz乙二胺之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子7的方法类似的方法，并且应用于分子32(30.0g，43.11mmol)和N-CBz乙二胺盐酸盐(CBzEDA·HCl，11.93g，51.73mmol)并在DIPEA(15.0mL，86.22mmol)的存在下，得到分子33的米色固体。其不经另外的纯化即使用。
产量：37.6g(100％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.19-1.34(20H)；1.42(9H)；1.44(9H)；1.52-2.54(16H)；3.16-3.70(6H)；4.08-4.15(1H)；4.19-4.25(1H)；4.43-4.53(1H)；5.00(1H)；5.08(1H)；6.56(1H)；7.00(1H)；7.24-7.37(5H)；7.59(1H)；8,41(1H)。
LC/MS(ESI+)：872.5(计算([M+H]+)：872.6)。
分子A16
在氩气氛下向分子33(37.6g，43.11mmol)在甲醇(376mL)中的溶液中添加Pd/Al2O3(3,76g)。将混合物置于含氢气氛(7巴)下，并在室温下搅拌72小时。在烧结P4上、然后在Omnipore 0.2μm PTFE亲水膜上过滤催化剂后，将滤液在减压下蒸发，得到分子A16，呈粘性油状物的形式。
产量：31.06g(98％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.19-1.35(20H)；1.43(9H)；1.46(9H)；1.56-1.67(2H)；1.92-2.12(6H)；2.24-2.54(8H)；2.71(2H)；2.90(2H)；3.22-3.32(1H)；3.42-3.51(1H)；3.55-3.64(1H)；3.73-3.81(1H)；4.13-4.21(1H)；4.26-4.33(1H)；4.39-4.48(1H)；7.10(1H)；7.71(1H)；8.45(1H)。
LC/MS(ESI+)：738.5(计算([M+H]+)：738.5)。
分子A17
通过在2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂(64.66g，1.16mmol/g)中进行常规固相肽合成(SPPS)得到分子A17。
在DIPEA(10.0当量)的存在下在DCM(10V)中进行乙二胺(10.0当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8mL/g树脂)封盖未反应的位点。
在HATU(相对于酸为1.0当量)和DIPEA(相对于酸为2.0当量)的存在下进行被保护的Fmoc-Glu(OMe)-OH氨基酸(1.5当量)和分子28(1.5当量)的偶联，对于谷氨酸的偶联在1∶1DCM/DMF混合物(10V)中进行，或者对于分子28的偶联在DMF(10V)中进行。
使用50∶50DMF/吗啉溶液(10V)移除Fmoc保护基团。
使用50：50DCM/TFA溶液(10V)从树脂上裂解产物。蒸发后，将残留物溶解在MeTHF(500mL)中，并将有机相用5％Na2CO3的水溶液(3x 250mL)洗涤，然后使用MeTHF(1x 150mL)萃取水相。将重新结合的有机相经Na2SO4干燥并过滤。添加HCl在MeOH中的溶液(1.25M)，然后将介质在减压下浓缩。在硅胶(二氯甲烷、甲醇)上纯化残留物，得到分子A17的盐酸盐，呈浅棕色固体形式。
产量：12.48g(5步总计30％)。
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.76-0.90(12H)；0.97-1.41(13H)；1.45-1.55(1H)；1.68-2.40(11H)；2.77-2.92(2H)；3.20-3.64(4H)；3.57(3H)；4.15-4.49(2H)；7.90-8.48(5H)。
LC/MS(ESI+)：525.5(计算([M+H]+)：525.4)。
实施例A18：分子A18
分子34：通过植醇的氢化得到的产物。
在氩气下向植醇(260.00g，878.78mmol)在乙醇(1.25L)中的溶液中添加在水中为50％的雷尼镍(30.75g，175.36mmol)。将介质置于1巴的氢气下，然后在室温下搅拌8天。在硅藻土/二氧化硅/硅藻土垫上过滤同时在乙醇中漂洗后，在减压下浓缩后得到分子34的无色油状物。
产量：261.40g(定量)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.84(6H)；0.86(6H)；0.89(3H)；1.00-1.46(22H)；1.46-1.68(3H)；3.61-3.73(2H)。
分子35：通过分子34的氧化得到的产物。
采用与用于制备分子26的方法类似的方法应用于分子34(29.00g，97.13mmol)，得到分子35的黄色油状物。
产量：28.70g(94％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.84(6H)；0.86(6H)；0.97(3H)；1.00-1.41(20H)；1.52(1H)；1.96(1H)；2.14(1H)；2.35(1H)；11.31(1H)。
LC/MS(ESI)：311.1(计算([M-H]-)：311.3)。
分子36：通过分子35与L-脯氨酸酯之间的偶联得到的产物。
采用与用于制备分子27的方法类似的方法应用于分子35(18.00g，57.59mmol)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(14.31g，86.39mmol)，得到分子36的黄色油状物。
产量：23.20g(95％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.78-0.89(15H)；0.97-1.43(20H)；1.43-1.56(1H)；1.70-1.96(4H)；1.96-2.32(3H)；3.33-3.56(2H)；3.59(0.6H)；3.67(2.4H)；4.27(0.8H)；4.57(0.2H)。
LC/MS(ESI)：424.4(计算([M+H]+)：424.4)。
分子37：通过分子36的皂化得到的产物。
采用与用于制备分子28的方法类似的方法应用于分子36(21.05g，49.68mmol)，得到分子37的黄色油状物。
产量：20.40g(99％)
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.77-0.91(15H)；0.97-1.43(20H)；1.43-1.56(1H)；1.67-1.96(4H)；1.96-2.29(3H)；3.26-3.56(2H)；4.20(0.8H)；4.41(0.2H)。
LC/MS(ESI)：410.3(计算([M+H]+)：410.4)。
分子A18
通过在2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂(26.72g，1.16mmol/g)中进行常规固相肽合成(SPPS)得到分子A18。
采用与用于制备分子A17的方法类似的方法应用于4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(TOTA，68.30g，310.0mmol)、Fmoc-Glu(OMe)-OH(23.77mmol，62.00mmol)和分子37(19.04g，46.50mmol)，得到分子A18的黄色油状物，呈盐酸盐的形式。
产量：5.53g(5步总计23％)。
RMN 1H(DMSO-d6，ppm)：0.76-0.89(15H)；0.97-2.38(36H)；2.77-2.87(2H)；3.00-3.17(3H)；3.32-3.54(13H)；3.57(3H)；4.09-4.18(0.75H)；4.20-4.29(1H)；4.39-4.47(0.25H)；7.63-8.36(5H)。
LC/MS(ESI+)：755.7(计算([M+H]+)：755.6)。
实施例A19：分子A19
以与分子A16相同的方式，在SPPS步骤期间使用分子14代替分子11来合成分子A19。
总产量(3步)：32.6g(81％)
RMN 1H(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.201.35(16H)；1.43(9H)；1.46(9H)；1.56-1.68(2H)；1.93-2.11(6H)；2.24-2.55(10H)；2.85(2H)；3.19-3.29(1H)；3.38-3.48(1H)；3.55-3.64(1H)；3.74-3.82(1H)；4.14-4.21(1H)；4.25-4.32(1H)；4.41-4.50(1H)；7.03(1H)；7.69(1H)；8.42(1H)。
LC/MS(ESI)：710.4(计算([M+H]+)：710.5)。
实施例A20：分子A20
通过在2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂(40.00g，1.16mmol/g)中进行常规固相肽合成(SPPS)得到分子A20。
在DCM(10V)中进行乙二胺(20.0当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8mL/g树脂)封盖未反应的位点。
在HATU(相对于酸为1.0当量)和DIPEA(相对于酸为1.5当量)的存在下在DMF(10V)中进行被保护的Fmoc-Lys(Fmoc)-OH氨基酸(1.5当量)、Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5当量)和分子11(2.5当量)的偶联。
使用80：20DMF/哌啶溶液(10V)移除Fmoc保护基团。
使用50：50DCM/TFA溶液(10V)从树脂上裂解产物。蒸发后，将残留物溶解在水(600mL)中，通过添加NaOH 5N的溶液将溶液的pH调节至7，然后将产物冻干。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷、甲醇、NH4OH)纯化冻干物，得到呈白色固体形式的分子A20。
产量：24.6g(7步总计50％)。
RMN 1H(MeOD-d4，ppm)：0.90(6H)；1.18-2.45(68H)；2.45-2.60(2H)；3.05-3.11(2H)；3.11-3.19(1H)；3.23-3.33(1H)；3.43-3.66(4H)；3.82-3.94(2H)；4.10-4.51(5H)。
LC/MS(ESI+)：1061.9(计算([M+H]+)：1061.8)。
B部分-疏水共聚氨基酸的合成
i)根据式XXXa、XXXb和XXXb’、XXXb”的共聚氨基酸
共聚氨基酸B1：聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A1修饰，并且数均摩尔质量(Mn)为2800g/mol
在先前烘干的接收烧瓶中，将L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(8.95g，34mmol)溶解在无水DMF(34mL)中。将混合物冷却到4℃，然后快速引入分子A1(1.64g，1.55mmol)在氯仿(6.6mL)中的溶液。将混合物从4℃至室温搅拌68小时，然后加热到65℃保持2小时。一半的溶剂在减压下被蒸馏，然后将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(300mL)中。将白色沉淀物通过过滤回收，用二异丙醚(5x 50mL)洗涤，然后在30℃和减压下干燥，得到白色固体。将固体(7.9g)在TFA(30mL)中稀释，然后在0℃下逐滴添加33％氢溴酸(HBr)在乙酸(21mL，120mmol)中的33％溶液。将溶液在室温下搅拌2小时，然后在搅拌的同时逐滴地滴在二异丙醚/水的1∶1(v/v)混合物(360mL)上。搅拌2小时后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀物，依次用IPE(2x 30mL)、然后用水(2x 30mL)洗涤。将得到的固体溶解在水(200mL)中，通过添加1N苏打的水溶液将pH调节至7。添加水(65mL)。将混合物通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液并然后针对水进行超滤来纯化，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。然后将共聚氨基酸浓缩至约理论值25g/L，将pH调节至7，并将水溶液通过0.2μm过滤。用水和丙酮稀释此溶液，以便得到含有30％丙酮质量的12g/L溶液，然后通过活性碳过滤器(3M R53SLP)对其进行过滤。蒸馏丙酮(40℃，100毫巴)，并通过针对0.9％NaCl溶液、然后针对水进行超滤来纯化溶液，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将pH调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。
干萃取物：17.8mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：26
根据RMN 1H：i＝0.038
共聚氨基酸B1的计算平均摩尔质量为4994g/mol。
有机HPLC-SEC(校准)：Mn＝2800g/mol
共聚氨基酸B2：聚-L-谷氨酸钠，其被分子A2修饰，其酯被皂化，并且数均摩尔质量(Mn)为5200g/mol
共聚氨基酸B2-1：由己胺引发L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐聚合得到的聚-L-谷氨酸
在带夹套的反应器中，将L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(500g，1.90mol)溶解在无水DMF(1100mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入己胺(6.27mL，47.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时，在0℃至20℃搅拌7小时，然后在20℃下搅拌7小时。然后将反应介质加热到65℃保持2小时，冷却到55℃，并经1h30引入甲醇(3300mL)。然后将反应混合物冷却到0℃并搅拌18小时。将白色沉淀物通过过滤回收，用二异丙醚(2x 800mL)洗涤，然后在30℃和减压下干燥，得到聚(γ-苄基-L-谷氨酸)(PBLG)。
在氩气氛下向PBLG(180g)在N，N-二甲基乙酰胺(DMAc，450mL)中的溶液中添加Pd/Al2O3(36g)。将混合物置于氢气氛(10巴)下，并在60℃下搅拌24小时。冷却到室温并在烧结的P4上过滤催化剂后，然后通过0.2μm Omnipore亲水PTFE膜过滤，在搅拌的同时经45分钟时段将pH 2的水溶液(2700mL)逐滴地倒在DMAc溶液之上。搅拌18小时后，将白色沉淀物通过过滤回收，用水(4x 225mL)洗涤，然后在30℃和减压下干燥。
共聚氨基酸B2
在40℃下将共聚氨基酸B2-1(15.0g)溶解在DMF(230mL)中，然后添加N-甲基吗啉(NMM，11.57g，114.4mmol)。同时，将呈盐酸盐形式的分子A2(10.17g，17.2mmol)悬浮在DMF(250mL)中并添加三乙胺(2.39mL，17.2mmol)，然后在搅拌的同时略微加热混合物，直到其完全溶解。向冷却到25℃的共聚氨基酸溶液中依次添加分子A2的溶液、2-羟基吡啶的N-氧化物(HOPO，3.81g，34.3mmol)，然后是EDC(6,58g，34,3mmol)。将反应介质在25℃下搅拌2小时，通过0.2mm织物过滤器过滤，并在搅拌的同时逐滴地滴在含有15质量％NaCl和HCl(pH2)的2.6L水之上。在添加结束时，用1N HCl溶液将pH重新调节至2，并使悬浮液静置过夜。通过过滤收集沉淀物，然后用2x 100mL水漂洗。通过缓慢添加NaOH 1N的水溶液直到pH为7，将得到的白色固体溶解在1.2L水中，同时搅拌，然后将溶液通过0.45μm过滤器过滤。添加乙醇(按质量计30％)，然后将溶液通过活性碳过滤器(3M R53SLP)过滤。在搅拌的同时缓慢添加10NNaOH的溶液，直到pH为13，然后将混合物搅拌2小时。通过添加37％HCl的溶液中和至pH为7后，通过针对0.9％NaCl的溶液、然后针对水进行超滤来纯化得到的澄清溶液，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将pH调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。
干萃取物：22.6mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：40
根据RMN 1H：i＝0.15
共聚氨基酸B2的计算平均摩尔质量为9301g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝5200g/mol。
共聚氨基酸B3：聚-L-谷氨酸钠，其被分子A3修饰，其酯被皂化，并且数均摩尔质量(Mn)为4900g/mol
在40℃下将共聚氨基酸B2-1(12.0g)溶解在DMF(92mL)中，然后添加N-甲基吗啉(NMM，9.25g，91.5mmol)。同时，制备盐酸盐形式的分子A3(7.51g，13.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，2.39mL，13.7mmol)在DMF(27mL)中的溶液。向冷却到25℃的共聚氨基酸溶液中依次添加分子A3的溶液、2-羟基吡啶的N-氧化物(HOPO，3.05g，27.4mmol)。将混合物冷却到0℃，然后添加EDC(5.26g，27.4mmol)。在0℃下5分钟后，将反应介质在25℃下搅拌2小时，通过0.2mm织物过滤器过滤，并在搅拌的同时逐滴地滴在含有15质量％NaCl和HCl(pH 2)的950L水之上。在此添加结束时，用1N HCl的溶液将pH重新调节至2，并使悬浮液静置过夜。通过过滤收集沉淀物，然后用3x 100mL水漂洗。通过在搅拌的同时缓慢添加1N NaOH的水溶液至pH为7将得到的白色固体溶解在1L水中。一旦溶解完成，通过添加10N NaOH的溶液将pH经2小时调节至pH 12，然后经1小时调节至pH 13。通过添加37％HCl的溶液中和至pH 7后，将此溶液用水和乙醇稀释，以便得到含有30质量％乙醇的12g/L溶液，然后通过活性碳过滤器(3M R53SLP)将其过滤。将获得的溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液、然后针对水进行超滤来纯化，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将pH调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。
干萃取物：20.6mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：40
根据RMN 1H：i＝0.15
共聚氨基酸B3的计算平均摩尔质量为8977g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝4900g/mol。
共聚氨基酸B4：聚-L-谷氨酸钠，其被分子A4修饰，其酯被皂化，并且数均摩尔质量(Mn)为4700g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于分子A4的盐酸盐(7.12g，13.7mmol)和共聚氨基酸B2-1(12.0g)，得到被分子A4修饰的聚-L-谷氨酸钠，对其进行了酯皂化。
干萃取物：19.4mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：40
根据RMN 1H：i＝0.15
共聚氨基酸B4的计算平均摩尔质量为8809g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝4700g/mol。
共聚氨基酸B5：聚-L-谷氨酸钠，其被分子A5修饰，其酯被皂化，并且数均摩尔质量(Mn)为5400g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于分子A5的盐酸盐(9.71g，13.7mmol)和共聚氨基酸B2-1(12.0g)，得到被分子A5修饰的聚-L-谷氨酸钠，对其进行了酯皂化。
干萃取物：20.8mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：40
根据RMN 1H：i＝0.15
共聚氨基酸B5的平均计算摩尔质量为9939g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝5400g/mol。
共聚氨基酸B7：聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A7修饰，并且数均摩尔质量(Mn)为2500g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B1的方法类似的方法应用于分子A7(2.50g，2.74mmol)和L-谷氨酸-y-苄酯N-羧基酸酐(15.89g，60.4mmol)，得到聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A7修饰。
干萃取物：20.3mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：26
根据RMN 1H：i＝0.038
共聚氨基酸B7的计算平均摩尔质量为3893g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝2500g/mol
共聚氨基酸B13：聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A11修饰，其酯被脱保护，并且数均摩尔质量(Mn)为3000g/mol
在带夹套的反应器中，将L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(24.50g，93.05mmol)溶解在无水DMF(55mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入己胺(0.56mL，4.23mmol)。将混合物在0℃下搅拌48小时，然后依次添加分子A11(9.51g，5.08mmol)在DMF(50mL)中的溶液、HOPO(564mg，5.08mmol)和EDC(973mg，5.08mmol)。将反应介质在0℃下搅拌1小时，在0℃与20℃之间搅拌2小时，然后在20℃下搅拌16小时。然后在室温下并在搅拌的同时将此溶液倒在1∶1H2O/MeOH混合物(10V)之上。搅拌4小时后，将白色沉淀物通过过滤回收，用二异丙醚(2x 100mL)、水(2x 100mL)和1∶1H2O/MeOH混合物(2x100mL)洗涤。
将得到的固体溶解在TFA(220mL)中，并在室温下搅拌2小时30分钟。然后在室温下并在搅拌的同时将此溶液倒入水(10V)中。搅拌2小时30分钟后，通过过滤回收白色沉淀物，用水(2x 200mL)洗涤，然后在减压下干燥。
将得到的固体溶解在N，N-二甲基乙酰胺(DMAc，210mL)中，然后在氩气氛下添加Pd/Al2O3(2.1g)。将混合物置于氢气氛(6巴)下，并在60℃下搅拌24小时。冷却到室温并在烧结P4上过滤催化剂后，然后通过Omnipore 0.2μm PTFE亲水膜过滤，经45分钟时段并在搅拌的同时将含有15％NaCl的pH 2的水溶液(6V)逐滴地倒在DMAc溶液之上。搅拌18小时后，通过过滤回收白色沉淀物，用水洗涤，然后在减压下干燥。将得到的固体溶解在水(600mL)中，通过添加1N苏打的水溶液将pH调节至7。然后将pH调节至pH 12，并将溶液搅拌1小时。中和至pH 7后，通过0.2μm过滤溶液，用乙醇稀释，以便得到含有30质量％乙醇的溶液，然后通过活性碳过滤器(3MR53SLP)过滤。将得到的溶液通过0.45μm过滤器过滤，并通过针对NaCl的0.9％溶液、然后针对水进行超滤来纯化，直到渗透物的导电度小于50μS/cm(3M R53SLP)。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将pH调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。
干萃取物：23.5mg/g
DP(通过RMN 1H估计)＝24，因此i＝0.042
共聚氨基酸B13的计算平均摩尔质量为5377g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝3000g/mol。
共聚氨基酸B14：聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A12修饰，对其进行了酯脱保护，并且数均摩尔质量(Mn)为3300g/mol
共聚氨基酸B14-1：聚-L-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子A12修饰。
在先前烘干的接收烧瓶中，将L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(50.00g，189.39mmol)溶解在无水DMF(65mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入分子A12(9.65g，8.63mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将混合物在0℃至室温搅拌2小时，然后加热到65℃保持2小时。将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(1.8L)中。将白色沉淀物通过过滤回收，用二异丙醚洗涤两次，然后在30℃下真空干燥，得到白色固体。
共聚氨基酸B14
将共聚氨基酸B14-1溶解在DMAc(250mL)中，然后在氩的气氛中添加Pd/Al2O3(5.0g)。将混合物置于含氢气氛(10巴)中，并在60℃下搅拌24小时。冷却到室温并烧结催化剂过滤P4后，然后通过Omnipore 0.2μm PTFE亲水膜过滤，经45分钟时段并在搅拌的同时将pH 2的水溶液(6V)逐滴地倾在DMAc溶液之上。搅拌18小时后，通过过滤回收白色沉淀物，用水洗涤，然后在减压下干燥。将得到的固体溶解在水(1.25L)中，通过添加1N苏打的水溶液将pH调节至7。然后将pH调节至pH 13，并将溶液搅拌3小时。中和至pH为7后，通过0.2μm过滤溶液，用乙醇稀释，得到含有30质量％乙醇的溶液，然后通过活性碳过滤器(3M R53SLP)过滤。将得到的溶液通过0.45μm过滤器过滤，并通过针对NaCl的0.9％溶液、然后针对水进行超滤来纯化，直到渗透物的导电度小于50μS/cm(3M R53SLP)。然后将共聚氨基酸溶液浓缩，并将pH调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤，并在4℃下储存。
干萃取物：25.7mg/g
DP(通过RMN 1H估计)＝24，因此i＝0.042
共聚氨基酸B14的计算平均摩尔质量为4720g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝3300g/mol。
共聚氨基酸B15：聚-L-谷氨酸钠，其被分子A13修饰，其酯被脱保护，并且数均摩尔质量(Mn)为4400g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于分子A13的盐酸盐(3.39g，2.34mmol)和共聚氨基酸B2-1(2.04g)，在含有30质量％乙醇的水混合物中在pH 13下进行5小时的皂化步骤，得到被分子A13修饰的聚-L-谷氨酸钠，其酯被脱保护。
干萃取物：15.7mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：40
根据RMN 1H：i＝0.15
共聚氨基酸B15的计算平均摩尔质量为12207g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝4400g/mol。
共聚氨基酸B17：聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A15修饰，其酯被脱保护，并且数均摩尔质量(Mn)为1000g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B14的方法类似的方法应用于分子A15(10.85g，8.74mmol)和L-谷氨酸-y-苄酯N-羧基酸酐(23.00g，87.37g)，在pH 12下进行2小时的皂化步骤，得到聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A15修饰，对其进行了酯脱保护。
干萃取物：23.9mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：10
根据RMN 1H：i＝0.1
共聚氨基酸B17的计算平均摩尔质量为2576g/mol。
水相HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝1000g/mol。
共聚氨基酸B18：聚-L-谷氨酸钠，其被分子A16修饰，对其进行了酯脱保护，并且数均摩尔质量(Mn)为5000g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于分子A16(31.06g，42.08mmol)和共聚氨基酸B2-1(36.80g)，在酸沉淀步骤后得到米色固体。将此固体在TFA(100g/L)中稀释，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后在搅拌的同时将溶液逐滴地倒在水(3V)之上。搅拌16小时后，通过过滤回收沉淀物，然后用水洗涤。将得到的固体溶解在水中，通过添加10N苏打的水溶液将pH调节至7。一旦溶解完成，通过添加1N NaOH的溶液将pH调节至pH 12保持1小时。通过添加1N HCl溶液中和至pH 7后，通过与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法纯化产物(碳过滤和超滤)。得到被分子A16修饰的具有脱保护的酯的聚-L-谷氨酸钠。
干萃取物：28.2mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：40
根据RMN 1H：i＝0.15
共聚氨基酸B18的计算平均摩尔质量为9884g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝5000g/mol。
共聚氨基酸B19：聚-L-谷氨酸钠，其被分子A17修饰，其酯被脱保护，并且数均摩尔质量(Mn)为4900g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于分子A17的盐酸盐(7.35g，13.09mmol)和共聚氨基酸B2-1(11.45g)，含有30质量％乙醇的水混合物中在pH 13下进行3小时的皂化步骤，得到被分子A17修饰的聚-L-谷氨酸钠，其酯被脱保护。
干萃取物：25.7mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：40
根据RMN 1H：i＝0.15
共聚氨基酸B19的计算平均摩尔质量为9062g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝4900g/mol。
共聚氨基酸B20：聚-L-谷氨酸钠，其被分子A18修饰，其酯被脱保护，并且数均摩尔质量(Mn)为5800g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于分子A18的盐酸盐(5.43g，6.86mmol)和共聚氨基酸B2-1(6.00g)，在含有30质量％乙醇的水混合物中在pH 13下进行3小时的皂化步骤，得到被分子A18修饰的聚-L-谷氨酸钠，其酯被脱保护。
干萃取物：22.0mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：40
根据RMN 1H：i＝0.15
共聚氨基酸B20的计算平均摩尔质量为10444g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝5800g/mol。
共聚氨基酸B21：聚-L-谷氨酸钠，其被分子A19修饰，对其酯进行了脱保护，并且数均摩尔质量(Mn)为5000g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B18的方法类似的方法应用于分子A19(32.64g，45.97mmol)和共聚氨基酸B2-1(40.20g)，得到被分子A19修饰的聚-L-谷氨酸钠，其酯被脱保护。
干萃取物：26.2mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：40
根据RMN 1H：i＝0.15
共聚氨基酸B21的计算平均摩尔质量为9716g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝5000g/mol。
共聚氨基酸B22：聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A20修饰，并且数均摩尔质量(Mn)为1900g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B14的方法类似的方法应用于在CHCl3(53mL)中的分子A20(13.28g，12.51mmol)和在DMF(270mL)中的L-谷氨酸-y-苄酯N-羧基酸酐(72.46g，275.2mmol)，在pH 12下进行1小时30分钟的皂化步骤，得到聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A20修饰。
干萃取物：27.3mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：20
根据RMN 1H：i＝0.05
共聚氨基酸B22的计算平均摩尔质量为4087g/mol。
水性HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝1900g/mol。
ii)根据式XXXa、XXXb和XXXb’、XXXb”的共聚氨基酸
共聚氨基酸B7’：聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A5a修饰，并且数均摩尔质量(Mn)为2600g/mol
共聚氨基酸B7’-1：聚-L-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子A5a修饰。
在先前烘干的接收烧瓶中，将L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(10.1g，38.4mmol)溶解在无水DMF(19mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入分子A5a(1.47g，1.74mmol)在氯仿(3.7mL)中的溶液。将混合物在0℃至室温搅拌2小时，然后加热到65℃保持2小时。将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(0.29mL)中。通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚(5x 50mL)洗涤两次，然后在30℃下真空干燥，得到白色固体。
共聚氨基酸B7’
在三氟乙酸(TFA，132mL)中稀释共聚氨基酸B7’-1(8.33g，33.0mmol)，然后将溶液冷却到4℃。然后逐滴添加在乙酸中的33％HBr溶液(92.5mL，0.528mol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在搅拌的同时逐滴地倒在二异丙醚和水的1∶1(v/v)混合物(0.8L)之上。搅拌2小时后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀物，用IPE(2x 66mL)、然后用水(2x 66mL)洗涤。然后将得到的固体溶解在水(690mL)中，同时通过添加1N苏打溶液将pH调节至7。溶解后，通过添加水(310mL)将理论浓度调节至理论值20g/L，将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％NaCl的溶液、然后针对水进行超滤来纯化，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。将得到的溶液通过0.2μm过滤器过滤，并在2-8℃下储存。
干萃取物：17.3mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：24
根据RMN 1H：i＝0.042
共聚氨基酸B7’的计算平均摩尔质量为4430g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝2600g/mol。
实施例B8：共聚氨基酸B8-聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A6a修饰，并且数均摩尔质量(Mn)为2400g/mol
共聚氨基酸B8-1：聚-L-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子A6修饰。
在先前烘干的接收烧瓶中，将L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(19.0g，72.2mmol)溶解在无水DMF(19mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入分子A6a(1.68g，3.28mmol)在氯仿(3.7mL)中的溶液。将混合物在0℃至室温搅拌2小时，然后加热到65℃保持2小时。将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(0.29L)中。通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚(5x 50mL)洗涤两次，然后在30℃下真空干燥，得到白色固体。
共聚氨基酸B8
采用与用于制备共聚氨基酸B7’的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B8-1(14.6g，61.5mmol)，得到聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A6a修饰。
干萃取物：21.3mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：23
根据RMN 1H：i＝0.043
共聚氨基酸B8的计算平均摩尔质量为3948g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝2400g/mol。
共聚氨基酸B10：聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A8修饰，并且数均摩尔质量(Mn)为3100g/mol
共聚氨基酸B10-1：聚-L-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子A8修饰。
在适当的容器中依次引入分子A8的盐酸盐(2.308g，3.04mmol)、氯仿(120mL)、分子筛
在先前烘干的接收烧瓶中，将L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(20.0g，76.0mmol)溶解在无水DMF(19mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入先前制备的分子A8在氯仿(3.7mL)中的溶液。将混合物在0℃至室温搅拌2小时，然后加热到65℃保持2小时。然后将反应介质冷却到室温，并在搅拌的同时逐滴倒入二异丙醚(0.29mL)中。通过过滤回收白色沉淀物，用二异丙醚(5x 50mL)洗涤两次，然后在30℃下真空干燥，得到白色固体。
共聚氨基酸B10
采用与用于制备共聚氨基酸B7’的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B10-1(15.2g，60.8g)，得到聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A8修饰。
干萃取物：34.1mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：31
根据RMN 1H：i＝0.032
共聚氨基酸B10的计算平均摩尔质量为5367g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝3100g/mol。
实施例B11：共聚氨基酸B11-聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A9修饰，并且数均摩尔质量(Mn)为3000g/mol
共聚氨基酸B11-1：聚-L-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子A9修饰。
在合适的容器中依次引入分子A9的盐酸盐(2.023g，3.87mmol)、氯仿(120mL)、分子筛
采用与用于制备共聚氨基酸B8-1的方法类似的方法应用于先前制备的分子A9的溶液和L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(25.5g，96.8mmol)，得到共聚氨基酸B11-1。
共聚氨基酸B11
采用与用于制备共聚氨基酸B7’的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B11-1(18.4g，77.3mmol)，得到聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A9修饰。
干萃取物：28.0mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：29
根据RMN 1H：i＝0.034
共聚氨基酸B11的计算平均摩尔质量为4828g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝3000g/mol。
共聚氨基酸B12：聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A10修饰，并且数均摩尔质量(Mn)为2700g/mol
共聚氨基酸B12-1：聚-L-谷氨酸苄酯，其在其末端之一被分子A10修饰。
采用与用于制备共聚氨基酸B10-1的方法类似的方法应用于分子A10(3.0g，2.24mmol)的溶液和L-谷氨酸-γ-苄酯N-羧基酸酐(12.99g，49.3mmol)，得到共聚氨基酸B12-1。
共聚氨基酸B12
采用与用于制备共聚氨基酸B7’的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B12-1(13.2g，48.0mmol)，得到聚-L-谷氨酸钠，其在其末端之一被分子A10修饰。
干萃取物：13.2mg/g
DP(使用RMN 1H估计)：24
根据RMN 1H：i＝0.042
共聚氨基酸B12的计算平均摩尔质量为4924g/mol。
有机HPLC-SEC(PEG校准)：Mn＝2700g/mol。
CE部分-共聚氨基酸反例
采用专利申请WO2017211916中所述的方法合成共聚氨基酸CE1和CE2。
C部分-组合物
实施例C1：100U/mL的速效胰岛素类似物溶液
此溶液是由ELI LILLY以名称
实施例C2：100-600U/mL的速效赖脯胰岛素类似物溶液
这是使用由Gan&Lee生产的赖脯胰岛素粉制备的胰岛素溶液。此产品是速效胰岛素类似物。所用的赋形剂是间甲酚、甘油、氧化锌、用于调节pH(pH 7-7.8)的氢氧化钠和盐酸以及水。锌的浓度是每100UI/mL的胰岛素为300μM。其它赋形剂的浓度根据赖脯胰岛素的浓度而变化，以便在最终制剂中获得所需浓度。
实施例C3：100U/mL的长效胰岛素类似物溶液
此溶液是由SANOFI以名称
实施例C4：100-400U/mL的甘精胰岛素的溶液。
这是使用由Gan&Lee生产的甘精胰岛素粉制备的甘精胰岛素溶液。此产品是长效胰岛素类似物。所用的赋形剂是氯化锌、间甲酚、甘油、用于调节pH(pH 4)的氢氧化钠和盐酸以及水。锌的浓度是每100UI/mL的胰岛素为460μM。其它赋形剂的浓度根据甘精胰岛素的浓度而变化，以便在最终制剂中获得所需浓度。
CA部分-包含甘精胰岛素的组合物
CA1的制备方法：根据使用呈液体形式(呈溶液)的甘精胰岛素和呈液体形式(呈溶液)的共聚氨基酸的方法制备pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素50U/mL的稀组合物。
向pH 7.1的共聚氨基酸的母体溶液中添加间甲酚和甘油的浓溶液，以便得到浓度C母体共聚氨基酸/赋形剂(mg/mL)的共聚氨基酸的溶液。调节添加的赋形剂的量，以便在pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素50U/mL的组合物中获得35mM的间甲酚浓度和184mM的甘油浓度。
在无菌容器中，将体积V甘精胰岛素的C3或C4中所述的浓度为100U/mL的甘精胰岛素的溶液添加到体积V母体共聚氨基酸/赋形剂的浓度为C母体共聚氨基酸/赋形剂(mg/mL)的共聚氨基酸的溶液中，以便得到pH 7.1的稀共聚氨基酸组合物C稀共聚氨基酸(mg/mL)/甘精胰岛素50U/mL。出现浑浊。通过添加浓NaOH将pH调节至7.1，并将溶液在40℃下静态放置2小时，直到完全溶解。将此视觉上澄清的溶液置于4℃下。
制备方法CA2：根据稀组合物的浓缩方法，使用共聚氨基酸制备pH 7.1的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物。
通过再生纤维素的3kDa膜(由Millipore销售的
制备方法CA3：根据使用呈液体形式(呈溶液)的甘精胰岛素和呈液体形式(呈溶液)的共聚氨基酸的方法制备pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素的浓组合物
向pH 7.1的共聚氨基酸的母体溶液中添加含有实施例C4中所述的赋形剂的220-400UI/mL的甘精胰岛素的溶液。调节甘精胰岛素溶液中的赋形剂的浓度，以便在pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中获得35mM的间甲酚浓度和184mM的甘油浓度。出现浑浊。通过添加浓NaOH将pH调节至7.1，并将溶液在40℃烘箱中静态放置2小时，直到完全溶解。添加一定体积的聚山梨醇酯20的浓溶液后，将此视觉上澄清的溶液置于4℃下，以便获得52μM的最终浓度。
制备方法CA3a：根据使用呈液体形式(呈溶液)的甘精胰岛素和呈液体形式(呈溶液)的共聚氨基酸的方法制备pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素的组合物
向pH 7.0-7.5的共聚氨基酸的母体溶液中添加含有实施例C4中所述的赋形剂的100-220U/mL的甘精胰岛素的溶液。调节甘精胰岛素溶液中的赋形剂的浓度，以便在共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中获得35mM的间甲酚浓度和230mM的甘油浓度。出现浑浊。通过添加浓NaOH将pH调节至7.5，并将溶液在40℃烘箱中静态放置2小时，直到完全溶解。所得到的溶液是视觉上澄清的。
制备方法CA3b：根据使用呈液体形式(呈溶液)的甘精胰岛素和呈液体形式(呈溶液)的共聚氨基酸的方法制备pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素的组合物
向pH 7.0-7.5的共聚氨基酸的母体溶液中按顺序添加氯化钠的溶液和实施例C4中所述的100-220U/mL的甘精胰岛素的溶液。调节甘精胰岛素溶液中的赋形剂的浓度，以便在pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中获得35mM的间甲酚浓度和230mM的甘油浓度。出现浑浊。通过添加浓NaOH将pH调节至7.5，并将溶液在40℃烘箱中静态放置2小时，直到完全溶解。所得到的溶液是视觉上澄清的。
根据制备方法CA2、CA3或CA3a和CA3b，制备甘精胰岛素浓度为100U/mL至300U/mL的共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物。
实施例CA4：制备pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素200U/mL组合物
根据CA2和CA3中所述的方法制备共聚氨基酸/甘精胰岛素200U/mL组合物，以便获得甘精胰岛素浓度C甘精胰岛素＝200U/mL和共聚氨基酸浓度C共聚氨基酸(mg/mL)。
这些组合物示于表1和1a中。
表1：在共聚氨基酸存在下的甘精胰岛素(200U/mL)的组合物
表1a：在共聚氨基酸B8存在下的甘精胰岛素(200U/mL)的组合物
共聚氨基酸使得有可能在中性pH下溶解甘精胰岛素，并得到澄清溶液。
制备方法CA5：测定在pH 7.1下溶解甘精胰岛素50U/mL的最小浓度的方案。
向7-7.5pH的共聚氨基酸的母体溶液中添加浓间甲酚和甘油溶液。调节添加的赋形剂的量，以便在共聚氨基酸/甘精胰岛素50U/mL组合物中获得35mM的间甲酚浓度和184mM的甘油浓度。
在3mL小瓶中，向0.5mL实施例C3或C4中所述的浓度为100U/mL的甘精胰岛素溶液中添加体积为0.5mL的共聚氨基酸/间甲酚/甘油的溶液，以便得到共聚氨基酸/间甲酚/甘油50U/mL组合物。出现浑浊。通过添加浓NaOH将pH调节至7.1，并将溶液在40℃烘箱中静态放置1夜。针对各种浓度的共聚氨基酸进行此种操作。在40℃下过夜后，对样品进行视觉检查，并使用Zetasizer(Malvern)以173°角进行静态光散射测量。使得有可能溶解甘精胰岛素的共聚氨基酸的最小浓度被定义为pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素混合物在视觉上澄清并且扩散强度小于或等于1000kcps(每秒的千光子数)的最低浓度。
下表1b中列出了共聚氨基酸的最小浓度。
表1b：溶解甘精胰岛素的共聚氨基酸的最小浓度
共聚氨基酸B22、B7和B13使得有可能以低于或等于0.88mg/mL的质量浓度和低于或等于0.64的疏水基/甘精胰岛素摩尔比溶解甘精胰岛素。
表1c：溶解甘精胰岛素的最小比率。
共聚氨基酸B2、B3、B9、B15、B18、B19和B21使得有可能以低于或等于1.25mg/mL的质量浓度和低于或等于0.42的共聚氨基酸/甘精胰岛素摩尔比溶解甘精胰岛素。
制备方法CA6：测定在pH 7.1下溶解50U/mL的甘精胰岛素的最小浓度。
制备方法遵循制备方法CA5，但一个区别是：除了间甲酚和甘油的溶液之外，还向pH 7-7.5的共聚氨基酸的母体溶液中添加氯化钠的浓溶液。结果描述于下表1d中。
表1d：溶解甘精胰岛素的最小比率
添加盐使得有可能将共聚氨基酸B22的浓度降低到甘精胰岛素的溶解阈值
CB部分-包含甘精胰岛素和赖脯胰岛素的组合物
制备方法CB1：制备稀共聚氨基酸/甘精胰岛素43(U/mL)/赖脯胰岛素13.5(U/mL)组合物。
向体积V共聚氨基酸/稀甘精胰岛素的实施例CA1中所述的pH 7.1的稀共聚氨基酸/甘精胰岛素50U/mL中添加一个体积V赖脯胰岛素的赖脯胰岛素100U/mL溶液和水，以便获得共聚氨基酸/甘精胰岛素43(U/mL)/赖脯胰岛素13,5(U/mL)组合物。
制备方法CB2：制备pH 7.1的浓共聚氨基酸甘精胰岛素/赖脯胰岛素
通过用再生纤维素的3kDa膜(由MILLIPORE销售的
CB3的制备方法：制备pH 7.1的浓共聚氨基酸甘精胰岛素/赖脯胰岛素
向体积V浓共聚氨基酸/甘精胰岛素的实施例CA3中所述的pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素的浓组合物中添加体积V赖脯胰岛素的实施例C2中所述的赖脯胰岛素溶液。添加一体积的聚山梨醇酯20溶液，以便获得52μM的最终浓度。pH 7.1的视觉上澄清的所得溶液具有甘精胰岛素的浓度C甘精胰岛素(U/mL)、赖脯胰岛素的浓度C赖脯胰岛素＝C甘精胰岛素x 0.33和共聚氨基酸的浓度C共聚氨基酸(mg/mL)＝C稀共聚氨基酸(mg/mL)x C甘精胰岛素(U/mL)/50(U/mL)。间甲酚的浓度为35mM，且甘油的浓度为230mM。
CB4的制备方法：制备pH 7.2的稀共聚氨基酸/甘精胰岛素75U/mL/赖脯胰岛素25(U/mL)。
向一定体积的实施例CA3a或CA3b中所述的pH 7.2的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中添加一定体积的实施例C2中所述的赖脯胰岛素溶液。通过添加ZnCl2的浓溶液将锌的浓度调节至0.5mM。通过添加盐酸的浓溶液将pH调节至7.2。所得溶液是视觉上澄清的，甘精胰岛素浓度为75U/mL，且赖脯胰岛素浓度为25U/mL。间甲酚的浓度为35mM，且甘油的浓度为230mM。
制备方法CB5：制备pH 7.2的共聚氨基酸/甘精胰岛素150U/mL/赖脯胰岛素50U/mL组合物
向一定体积的实施例CA4或CA5中所述的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中添加一定体积的实施例C2中所述的赖脯胰岛素溶液。通过添加ZnCl2的浓溶液将锌的浓度调节至1mM。通过添加盐酸的浓溶液将pH调节至7.2。视觉上澄清的所得溶液的甘精胰岛素的浓度为150U/mL，且赖脯胰岛素的浓度为50U/mL。间甲酚的浓度为35mM，且甘油的浓度为230mM。
实施例CB2和CB3：制备pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素200U/mL/赖脯胰岛素66U/mL组合物
根据CB2和CB3中所述的方法制备共聚氨基酸/甘精胰岛素200U/mL/赖脯胰岛素66U/mL组合物，以便获得C甘精胰岛素＝200U/mL的甘精胰岛素浓度、赖脯胰岛素的浓度C赖脯胰岛素＝66U/mL和C共聚氨基酸(mg/mL)的共聚氨基酸浓度。
这些组合物示于表2和2a中。
表2：在共聚氨基酸存在下的甘精胰岛素(200U/mL)和赖脯胰岛素(66U/mL)的组合物。
表2a：在共聚氨基酸存在下的甘精胰岛素(200U/mL)和赖脯胰岛素(66U/mL)的组合物。
实施例CB4和CB5：制备pH 7.2的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物
根据实施例CB4和CB5中所述的方法制备共聚氨基酸/甘精胰岛素75U/mL/赖脯胰岛素25U/mL的组合物和共聚氨基酸/甘精胰岛素150U/mL/赖脯胰岛素50U/mL的组合物。
表2b：在共聚氨基酸存在下的甘精胰岛素(75和150U/mL)和赖脯胰岛素(25和50U/mL)的组合物。
共聚氨基酸使得有可能在赖脯胰岛素存在下在中性pH下溶解甘精胰岛素，并得到澄清溶液。
CD部分-结果
通过研究以上制备的组合物来证实根据本发明的组合物的物理稳定性
实施例CD1：在25℃下的动态加速稳定性
将装有1mL共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物或共聚氨基酸/甘精胰岛素/餐时胰岛素组合物的3mL小瓶垂直放置在轨道式摇动器上。将摇动器置于25℃烘箱中，并以250rpm摇动小瓶。每天/每周对小瓶进行视觉检查，以便检测可见颗粒或浑浊的出现。此检查根据欧洲药典(EP 2.9.20)的建议进行：以至少2000Lux照射小瓶，并在白色本底和黑色本底前面进行观察。稳定性的天数对应于从至少2个小瓶显示出可见颗粒或为浑浊的时间。
表3所示为用共聚氨基酸B4的加速稳定性结果。
表3：共聚氨基酸B4/甘精胰岛素(200U/mL)/赖脯胰岛素(66U/mL)组合物在25℃下的动态稳定性结果
共聚氨基酸B4使得有可能在赖脯胰岛素存在下在中性pH下溶解甘精胰岛素，并得到物理稳定性良好的组合物。
实施例CD2：在30℃下的静态加速稳定性
将至少5个装有1mL共聚氨基酸/甘精胰岛素/餐时胰岛素组合物的3mL药筒置于静态条件下的30℃烘箱中。每两个月对药筒进行视觉检查，以便检测可见颗粒或浑浊的出现。此检查根据欧洲药典(EP2.9.20)的建议进行：以至少2000Lux照射药筒，并在白色本底和黑色本底前面进行观察。与参考标准相比，稳定性的周数对应于从大多数药筒显示出可见颗粒或为浑浊的时间。
静态条件下的加速稳定性结果示于下表4中。
表4：共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物在30℃和静态条件下的稳定性结果。
实施例CD3：甘精胰岛素在共聚氨基酸/甘精胰岛素75U/mL/赖脯胰岛素25U/mL组合物与白蛋白混合后的沉淀
此测试突出了甘精胰岛素当在生理pH和离子强度下且含有白蛋白的模拟生理介质中注射时的沉淀。这些条件使得有可能模拟组合物在皮下注射期间的行为。向100μL共聚氨基酸/甘精胰岛素75U/mL/赖脯胰岛素25U/mL组合物中添加100μL在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中的20mg/mL的牛白蛋白溶液。浓缩磷酸盐缓冲液(PBS或磷酸盐缓冲盐水)，使得在与组合物混合之后，NaCl和磷酸盐的含量分别为140mM和10mM。在室温(20-25℃)下通过对混合物进行30分钟的450nm吸光度测量来监测甘精胰岛素在此介质中的沉淀。使用UV-可见光多孔板读数器进行吸光度测量。
吸光度增加，直至达到平稳状态。甘精胰岛素沉淀时间被定义为测得的吸光度大于或等于平稳值的80％所需的时间。用上述组合物获得的沉淀时间示于表5中。
表5：甘精胰岛素在共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物与模拟皮下介质的介质混合之后的沉淀时间。
本发明的共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物导致甘精胰岛素在与模拟皮下介质的介质混合之后快速沉淀。
D部分：药代动力学
D1：甘精胰岛素和赖脯胰岛素制剂的药代动力学测量方案。
在狗中进行研究，目的是评价在施用共聚氨基酸B22/甘精胰岛素组合物(150U/mL)/赖脯胰岛素(50U/mL)之后的胰岛素的药代动力学。
获得了此组合物的甘精胰岛素的药代动力学曲线(甘精胰岛素及其主要代谢物M1的循环浓度之和)和赖脯胰岛素的药代动力学曲线。
给十只已禁食约17.5小时的动物皮下注射0.68U/kg剂量的胰岛素。在施用之后的16小时期间采集血样，以便跟踪胰岛素的药代动力学。采用特定的生物分析方法测定甘精胰岛素、甘精胰岛素-M1和赖脯胰岛素的水平。
以下是测定的药代动力学参数：
-AUC0-1h、AUC0-2h、AUC10-16h，对应于甘精胰岛素浓度(及其代谢物M1)的曲线下面积，分别为施用后0至1h、0至2h和10至16h的时间的函数；
-AUC0-30分钟、AUC0-1h、AUC8-16h对应于赖脯胰岛素的浓度的曲线下面积，分别为施用后0至0.5h、0至1h和8至16h的时间的函数；
-AUC最后，对应于从时间0至受试者进行最后一次测量的时间的曲线下面积。
下表6给出甘精胰岛素和赖脯胰岛素的各种药代动力学参数。
表6：包含共聚氨基酸B22/甘精胰岛素150U/mL/赖脯胰岛素50U/mL的组合物CB5-6的平均药代动力学参数(平均值的比率)。
得到的结果表明，一方面，制剂的甘精胰岛素组分被快速吸收(AUC0-1h至AUC0-2h)，同时保留了其基础性质，在观察时间的最后部分有显著的覆盖(AUC10-16h)。
另一方面，赖脯胰岛素组分被快速吸收(AUC0-30分钟至AUC0-1h)，并且保持其餐时性质。实际上，8h后没有观察到更多的赖脯胰岛素(AUC8-16h)。
