含氟化合物修饰的壳聚糖在透皮给药制剂制备中的应用
技术领域
本发明涉及高分子化学以及医用生物材料技术领域，具体涉及一种含氟化合物修饰的阳离子聚合物作为药物透皮载体的相关应用。
背景技术
透皮给药是指药物透过皮肤，经毛细血管吸收后进入血液循环，达到有效的血药浓度进而产生药效的一种给药方式。透皮给药可以避免口服给药的肝脏首过效应，并避免药物在胃肠道失活，尤其是对于需要长期给药的病人来说，透皮给药是一种方便快捷的治疗方式。然而，皮肤作为人体的第一道屏障，可以阻碍大多数外源性物质的侵入。药物透过皮肤的速率往往较慢，透过量难以达到有效治疗所需的浓度，无法发挥最优的治疗效果。同时，透皮给药的药物制剂的剂量通常与给药系统与皮肤的有效接触面积有关，增加面积可以增加给药剂量，但一般给药面积不大于60cm2，因此要求药物有一定的透皮速率。除了小部分剂量需求小、具有适宜溶解特性的药物，大部分的药物难以满足治疗要求。
目前临床常用的透皮剂型包括含化学促渗透成分的贴片剂或凝胶剂以及通过物理促渗透的贴片或凝胶剂型。自1981年用于治疗晕动症的透皮贴片Transderm Scop上市以来，含化学促渗透成分的贴片剂和凝胶剂就被广泛应用于治疗多种疾病包括痴呆症、帕金森病和急性疼痛。迄今为止，已有超过20种透皮贴剂被美国FDA批准上市。但是现有技术或产品通常都存在透皮效果有限，药物生物利用度低、与多种药物无法很好的普适性结合，毒性较大等一种或多种缺陷。
发明内容
鉴于，透皮给药载体存在上述种种技术问题，本发明的目的是提供一种透皮给药载体作为透皮给药制剂，能促进药物穿透皮肤屏障进入病灶，提高药物的生物利用度，达到控制疾病进展、改善预后的效果，减轻患者的痛苦，且具有可以与多种药物进行普适性结合，促进药物吸收，减少毒性的优点，效果好，应用十分广泛。
一种透皮给药制剂，包括透皮制剂组分(a)，所述组分(a)为含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物为氟化壳聚糖，含氟化合物共价连接在壳聚糖主链上，所述壳聚糖的分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度不小于55％且粘度范围为25-1000厘泊。
进一步地，所述制剂中的氟化壳聚糖为含氟化合物共价连接在壳聚糖主链上，所述壳聚糖的分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度不小于55％且粘度范围为25-1000厘泊，
所述含氟化合物为如下化学式(I)
进一步地，所述氟化壳聚糖为全氟庚酸氟化壳聚糖，所述全氟庚酸氟化壳聚糖的氟化修饰程度范围为5％～50％，或所述全氟庚酸氟化壳聚糖的氟化修饰程度范围为 18％～25％。
进一步地，一种制备所述全氟庚酸氟化壳聚糖的方法，其包括如下步骤：
(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取充分干燥的壳聚糖加入醋酸水溶液中，搅拌使充分溶解，随后缓慢滴加氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.2-6.8；
(2)全氟庚酸(13氟庚酸)的活化：称取全氟庚酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入适量EDC，NHS避光充分搅拌；
(3)13F庚酸壳聚糖的制备：将上述活化好的全氟酸溶液缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌充分反应。根据权利要求4所述制备全氟庚酸氟化壳聚糖的方法，其进一步包括如下步骤：
将充分反应的溶液缓慢滴加到氢氧化钾乙醇溶液中充分搅拌，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥，干燥后的沉淀物溶于盐酸溶液，冻干得全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐。
进一步地，一种采用所述透皮给药制剂的药物组合物，包括透皮制剂组分(a)和药物组分(b)，所述组分(b)为糖尿病治疗药物、抗肿瘤药物、免疫调节剂、抗病毒药物、抗炎药物、镇痛麻醉药物、医疗美容药物或其衍生物。
进一步地，一种采用所述透皮给药制剂的治疗糖尿病的药物复合物，其特征在于：包括氟化壳聚糖与胰岛素，所述氟化壳聚糖与胰岛素的质量比为1∶0.25-4。
进一步地，所述的采用透皮给药制剂的治疗糖尿病的药物复合物，其特征在于：所述氟化壳聚糖与胰岛素互相吸附形成复合物，所述复合物粒径范围小于10微米，或所述复合物粒径范围不大于500纳米，所述氟化壳聚糖与胰岛素的质量比为1∶0.5-2。
进一步地，一种制备采用所述采用透皮给药方式的治疗糖尿病的药物复合物的方法，其特征在于：
将氟化壳聚糖与胰岛素分别溶于弱酸的溶液环境中使其溶解均匀；
将反应质量比为1∶0.25-4的氟化壳聚糖与胰岛素混合均匀，混匀后在搅拌中滴加弱碱溶液，调节pH为6-7，在中性条件下氟化壳聚糖和胰岛素吸附结合在一起，形成稳定的纳米颗粒。
进一步地，所述制备采用透皮给药方式的治疗糖尿病的药物复合物方法，其特征在于：
所述氟化壳聚糖与胰岛素的反应质量比为1∶0.25-4或1∶0.5-2；
反应充分后取出药物组合物，预加冻干保护剂后冻干，得到氟化壳聚糖-胰岛素冻干粉。
进一步地，一种采用所述透皮给药制剂的治疗糖尿病的药物组合物透皮敷贴，其特征在于：所述氟化壳聚糖与胰岛素互相吸附形成复合物，所述氟化壳聚糖与胰岛素的质量比为1∶0.25-4，与水凝胶混合均匀后得到透皮敷贴。
进一步地，一种采用所述透皮给药制剂的治疗黑色素瘤的药物复合物，其特征在于：所述氟化壳聚糖与细胞程式死亡-配体1抗体形成复合物，所述复合物粒径范围小于10微米，或所述复合物粒径范围不大于500纳米，所述氟化壳聚糖与细胞程式死亡-配体1 抗体的反应质量比为1∶0.25-4。
进一步地，所述的治疗黑色素瘤的药物复合物，其特征在于：所述氟化壳聚糖与细胞程式死亡-配体1抗体的反应质量比为1∶0.25-4或1∶1，所述氟化壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体水溶液与凡士林软膏混合形成氟化壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体透皮软膏。
一种透皮给药制剂，所述制剂包括组分(a)，所述组分(a)为含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物能作为治疗糖尿病药物、肿瘤疾病药物、消炎药物的透皮给药制剂。
一种透皮给药制剂，所述制剂包括组分(a)，所述组分(a)为含氟化合物修饰的阳离子聚合物，所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物作为透皮给药制剂在医疗美容药物、药物外用制剂、医疗器械外用制剂、化妆护肤品制备中的应用。
常规的透皮贴剂通常需要在贴剂中加入促渗透剂以促进药物透过皮肤，常用的促渗透剂包括乙醇、丁醇等醇类、二甲亚砜、月桂氮卓酮类、吡咯酮类衍生物、表面活性剂和脂肪酸类化合物等。其中，醇类、吡咯酮类衍生物的促渗透机制主要是通过溶胀角质层中的类脂，增加药物的溶解度；月桂氮卓酮类通过改变脂质双分子层的致密性，增加脂质的流动性来促进药物透皮；脂肪酸类化合物通过其不饱和疏水链的顺式结构插入脂质双分子层的疏水结构时，脂质双分子层产生扭转，形成了一个很微细的孔道，使药物得以扩散进入。物理促渗透法主要有离子电渗法、超声波法、电致孔法以及微针法。物理促渗透法主要用于化学促渗透剂难以奏效的药物，如多肽、蛋白质等大分子药物和离子型药物。离子电渗法是通过在皮肤表面施加适当的电场来增加药物的透皮率，由于电场的存在，离子在电场中的相互作用，溶剂在电场下的对流运动以及电流引起的皮肤渗透性增加都会促进药物透皮吸收。超声波法是在超声作用下促进药物分子进入皮肤，其可能的机制有：1.局部热效应导致药物渗透性增加；2.局部辐射压作用使药物沿声波方向移动，促进药物渗透；3.局部声微流作用使药物能通过毛囊和汗腺进入皮肤；4.空化作用造成皮肤角质层无序排列，促进药物渗透。电致孔法则是通过脉冲电场来促进药物透皮吸收。目前报道的电致孔法的透皮机制为，在脉冲电场下，皮肤中类脂分子重新有序的排列从而形成新的通道以促进药物渗透，在脉冲电场结束后，类脂分子恢复之前的无序排列，从而关闭通道。微针则是利用微米级别微针，在皮肤上形成极小的创口，来高效地促进药物透皮。
本专利所述含氟化合物修饰的阳离子聚合物，尤其是氟化壳聚糖可以增加药物在皮肤中的渗透能力，同时减少给药面积，从而降低药物可能对正常皮肤产生的毒副作用。作为一种化学促渗透聚合物，与其他化学促渗剂相比，本专利所述技术方案作为水溶液不具有强挥发性和刺激性，作用速度快，持续时间长，且能够促进一系列药物分子透过皮肤，包括小分子药物，多肽、蛋白类大分子药物，离子型药物等。与物理促渗透法相比，本专利技术方案不需要外加电场，超声等，大幅降低给患者带来的创伤、痛苦、不便与安全隐患。因此，本专利实施例所披露的氟化壳聚糖均可以作为透皮制剂，以及和其他药物联合使用，同时，含氟化合物修饰的阳离子聚合物由于均经过了含氟化合物的修饰，因此也可以作为透皮制剂使用，以及与其他药物联合使用。
本发明提供一种含氟化合物修饰的壳聚糖在促进药物吸收效率中的应用；提供一种含氟化合物修饰的壳聚糖以及其作为多种药物载体的用途。
本专利所述的含氟化合物修饰的壳聚糖，其中所述含氟化合物共价连接在壳聚糖主链上；所述壳聚糖为分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度在55％-100％，粘度在25-1000 厘泊(1％醋酸溶液)的壳聚糖；所述药物为小分子药物、多肽、蛋白药物、不同药物的组合药物以及药物与其它药用辅料的组合药物，能够适用各种相关病症。
所述含氟化合物包括如下化学式(I)
式(I)中x为0-3的整数，y为0-20的整数，z为0-8的整数，R2为CF3、CHF2、 CH2F、或CH3(当y不为0)；所述含氟脂肪链化合物包括三氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸、九氟戊酸、十一氟己酸、十三氟庚酸、十五氟辛酸、十七氟壬酸、十九氟奎酸、全氟丁酸酐、全氟庚酸酐、全氟癸酸酐、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基丙烯酸酯、3- (1H，1H，5H八氟戊氧基)-1，2-环氧丙烯、九氟丁基璜酰胺酐及其衍生物等。
式(II)中R为H，CH3，OH，NO2，O，CF3，F，CH2OH，CN，NCO，或(CF2)aCF3(a 为1-20的整数)等，且至少一个R为F；所述含氟芳香环化合物包括3-氟苯甲酸、3， 5-二氟苯甲酸、2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲酸、五氟苯甲酸、2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸及其衍生物。
含氟化合物修饰的壳聚糖结构如式(III)所示。
其中，A为含有伯氨基的壳聚糖分子骨架，如式(IV)所示：
B为含氟功能基团与壳聚糖伯氨基形成的连接基团，如-NH-、-N＝C-、 -NHCH2CH(OH)-、-NHCH2CH(OH)CH2O-、
C为含氟脂肪链、芳香环功能基团。
本发明所述壳聚糖和含氟化合物是共价连接，在所述壳聚糖分子表面进行修饰，构成一种新型的含氟脂肪链或芳香环化合物修饰的壳聚糖药物载体，例如可以用于促透皮吸收的药物载体，其结构如式(V)所示，b、c均为20-500的整数。
所述壳聚糖是分子量范围在1000-5000000，脱乙酰度在55％-95％，粘度在25-1000 厘泊(1％醋酸溶液)的壳聚糖。其结构如式(IV)所示，n均为20-2000的整数，该壳聚糖高分子表面具有伯胺基团。
本发明中″含氟脂肪链″是指含氟烃基及其衍生物，例如三氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸、九氟戊酸、十一氟己酸、十三氟庚酸、十五氟辛酸、十七氟壬酸、十九氟奎酸、全氟丁酸酐、全氟庚酸酐、全氟癸酸酐、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基丙烯酸酯、3- (1H，1H，5H八氟戊氧基)-1，2-环氧丙烯、九氟丁基璜酰胺酐及其衍生物；所述含氟脂肪链是带有可以与氨基反应的活性基团的一类含氟化合物。结构举例如式(VI)所示：
其中A为-COOH、
本发明中″含氟芳香环化合物″是指3-氟苯甲酸、3，5-二氟苯甲酸、2，3，5，6- 四氟-4-甲基苯甲酸、五氟苯甲酸、2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸及其衍生物等，所述含氟芳香环化合物是带有可以与氨基反应的活性基团的一类含氟化合物。结构举例如式(VII) 所示：
本发明提出一种复合物包括含氟化合物修饰的壳聚糖以及药物，所述药物包括小分子药物、多肽、蛋白药物、不同药物的组合药物以及药物与其它药用辅料的组合药物，以及其在促进药物吸收中的用途。
本专利提供的氟化壳聚糖药物载体，具有促进药物吸收效果明显，低毒性等优点，并且本发明提出的含氟化合物修饰的壳聚糖合成工艺成熟、操作简易，合成效率高，周期短，无需繁琐的纯化步骤即可获得高产率的药物载体，其简易的合成方法为其提供了商业化的良好基础，本发明所述的含氟化合物修饰的壳聚糖具有作为多种药物载体的用途，能够有效的提升治疗效果，具有广泛的用途，并且成本较低。
进一步的，本专利所述技术方案所产生的透皮效应是临时性的，在除去药物后，皮肤角质层细胞即会关闭通道，保护人体安全。皮肤由表皮和真皮组成，其中表皮由浅入深依次为角质层、透明层、颗粒层和生发层。真皮由致密结缔组织构成，由浅入深依次为乳头层和网状层。乳头层与表皮的生发层相连，其中有丰富的毛细血管、淋巴管、神经末梢和触觉小体等感受器。角质层是透皮给药的最大的限流屏障，大部分皮肤的角质层由5-25层扁平角质细胞组成，这些细胞无细胞核，细胞器，细胞膜较厚，无生命，不透水，具有防止组织液外流，抗磨擦和防感染等功能。含氟化合物修饰的阳离子聚合物可以通过刺激这些细胞的紧密连接蛋白分布改变，降低细胞间紧密连接，并进一步刺激肌动蛋白磷酸化，从而促进细胞旁运，打开细胞间隙，形成通道，并携带药物透过角质层，进一步深入皮肤，而后进入真皮层，进入皮肤毛细血管与淋巴循环并发挥药物作用(见图1)。
综上，本发明提供的含氟化合物修饰的阳离子聚合物，具有可以与多种药物进行普适性结合，促进药物吸收，提高药物的生物利用度，减少毒性的优点，效果好，应用十分广泛，具有巨大的商业价值，并且本发明提出的含氟化合物修饰的阳离子聚合物生产简易，具备商业化的基础。
附图说明
图1含氟化合物修饰的阳离子聚合物的透皮机制示意图。
图1-1不同比例全氟庚酸修饰的壳聚糖与药物反应前后在水溶液中的粒径变化，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图1-2不同比例全氟庚酸修饰的壳聚糖与药物反应前后在水溶液中的电位变化，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图1-3不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖与药物透皮效果差异，其中右图为透皮扩散池示意图，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图1-4凝胶实物照片及扫描电镜照片，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin) 为例。
图1-5药物从凝胶中的释放，以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图1-6药物在活体水平的治疗效果即施用贴剂后血糖的波动情况以全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(FCS-Insulin)为例。
图2-1不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)在水溶液中的粒径及电位大小。
图2-2不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)在不同时间点对皮肤的累计透过量，其中全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G的比例分别为1∶0.25， 1∶0.5，1∶1，1∶2，1∶4以及单纯的免疫球蛋白G(0∶1)。
图2-3全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(以下简称FCS-IgG)进行活体透皮动力学分析，其中，前5张图分别为不同时间点小鼠肿瘤组织(灰色)切片的荧光强度 (白色)，第6张图为小鼠不同时间点肿瘤组织裂解后检测的荧光强度定量分析。
图2-4全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体与壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体以及纯细胞程式死亡-配体1抗体的体内肿瘤组织透皮效率对比，从上往下分别为纯细胞程式死亡-配体1抗体组(free aPDL1)，壳聚糖-细胞程式死亡-配体1 抗体(CS-aPDL1)，以及全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体(FCS-aPDL1) 组，从左往右分别外DAPI通道(灰色，表示肿瘤组织)，FITC荧光通道(白色，表示细胞程式死亡-配体1抗体)以及混合通道的荧光强度。
图2-5全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)的透皮机制：全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)对致密的细胞单层的细胞电阻影响，左图为测量方法示意图，右图为加入全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)后的电阻变化。
图2-6全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)的透皮机制：全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)对致密的细胞单层的相关紧密连接蛋白的影响的免疫荧光染色图。右图为荧光强度的半定量分析图。
图2-7全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)的透皮机制：全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)对致密的细胞单层的相关紧密连接蛋白的影响的免疫印迹法(Western Blotting)分析。
图2-8全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体活体皮下肿瘤治疗，分组分别为空白组(blank)，纯细胞程式死亡-配体1抗体(free aPDL1)，壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体(CS-aPDL1)，以及全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1 抗体(FCS-aPDL1)组，左图小鼠肿瘤生长曲线，右图为小鼠存活率曲线(定义小鼠肿瘤大于1500立方毫米即为死亡)。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图，对本发明做进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
本专利实施例1和2中用到的氟化壳聚糖均为实施例5中全氟庚酸修饰的壳聚糖。
实施例1：制备全氟庚酸修饰的壳聚糖为载体的透皮敷贴，透皮递送胰岛素，进行糖尿病治疗。本实施例的具体氟化壳聚糖制备工艺参见实施例5。
具体方法：
1.制备全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素复合物：将全氟庚酸修饰的壳聚糖与胰岛素分别溶于弱酸的溶液环境中使其溶解均匀，混匀后在搅拌中滴加弱碱溶液，调节pH为 6-7，在中性条件下全氟庚酸修饰的壳聚糖和胰岛素由于静电吸附作用结合在一起，形成稳定的复合物，其中全氟庚酸修饰的壳聚糖与胰岛素优选的反应质量比为1∶0.25-4，进一步优选为1∶0.5-2。反应充分后取出，预加冻干保护剂后冻干，得到全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素冻干粉。通过动态光散射粒径(图1-1)及电位(图1-2)进行分析。
如图1-1所示，不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖与胰岛素反应均可生成复合物。全氟庚酸修饰的壳聚糖与胰岛素的质量比为1∶0.5-2时，粒径较为均匀。
如图1-2所示，全氟庚酸修饰的壳聚糖与胰岛素的不同比例影响着复合物整体的电位。
2.体外透皮动力学分析：以荧光标记的胰岛素代替步骤1中的胰岛素，对制备获得的不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素(以下简称FCS-Insulin)进行优选及透皮动力学分析。首先合成不同质量比的全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素并放入Franz立式扩散池的进样池中，而后通过检测通过夹层小鼠皮肤进入取样池的全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素的荧光强度来表征其在不同时间点的透皮效果。其中全氟庚酸修饰的壳聚糖- 胰岛素的比例分别为1∶0.25，1∶0.5，1∶1，1∶2，1∶4以及单纯的免疫球蛋白G(0∶ 1)。横坐标为透过时间，纵坐标为根据荧光计算出的累计透过量。结果如图1-3所示，优选比例为1∶1。
3.制备全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素复合物透皮敷贴：复溶全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素冻干粉，加入提前制备好的水凝胶基质并混匀，得到全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素复合物透皮敷贴如图1-4左所示。对凝胶进行扫描电镜表征如图1-4右所示。
4.测量药物从凝胶中的释放：复溶全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素冻干粉，加入提前制备好的不同浓度的水凝胶基质并混匀，得到全氟庚酸修饰的壳聚糖-胰岛素复合物透皮敷贴。凝胶的浓度影响着药物从凝胶中的释放行为，将凝胶敷贴浸入缓冲溶液中，在不同时间点取溶液上清，根据考马斯亮蓝染色计算出胰岛素累计透过量如图1-5所示。其中横坐标为时间，纵坐标为根据考马斯亮蓝染色计算出的胰岛素累计透过量。
5.通过小鼠血糖变化对载药透皮敷贴的促渗透作用进行评价：将10-12周的雌性C57BL/6小鼠以异氟烷麻醉，将载药透皮敷贴贴到小鼠背部的脱毛皮肤上，并用弹力绷带进行固定，随后在不同时间点测量小鼠血糖波动，以空白敷贴作为对照。图1-6为小鼠血糖波动情况，横坐标为贴上敷贴后的作用时间，纵坐标为血糖浓度。
如图1-6所示，通过血糖仪对小鼠血糖进行监测，结果发现与空白对照组相比，贴有全氟庚酸修饰的壳聚糖载药透皮敷贴的小鼠其高血糖得到明显抑制，并在长时间内保持稳定，这表明全氟庚酸修饰的壳聚糖可以显著提高药物在皮肤的渗透性，并促进药物进入血液维持稳定的血药浓度，持续发挥作用。以上结果共同表明，含氟化合物修饰的阳离子聚合物可以成功实现药物的透皮递送，具备较大医学价值及转化价值。
实施例2：制备全氟庚酸修饰的壳聚糖为载体的透皮软膏，透皮递送细胞程式死亡- 配体1抗体，进行体表黑色素瘤治疗。
具体方法：
1.制备全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G复合物(以下简称FCS-IgG)：由于免疫球蛋白G与细胞程式死亡-配体1抗体具有相同的结构，在材料水平以免疫球蛋白G为模板研究全氟庚酸修饰的壳聚糖与细胞程式死亡-配体1抗体结合的优选比例。将不同量的免疫球蛋白G加入全氟庚酸修饰的壳聚糖水溶液中，常温搅拌1小时，形成稳定的复合物。其中，全氟庚酸修饰的壳聚糖与免疫球蛋白G的反应质量比为1∶0.25-4，并通过动态光散射粒径分析及电位分析，并进一步优选为1∶1。粒径分布与电位分布结果如图2-1所示。
免疫球蛋白是指具有抗体活性或化学结构，与抗体分子类似的球蛋白。本专利实验中采用的免疫球蛋白G是没有特异性的，抗体是能与抗原特异性结合的免疫球蛋白，细胞程式死亡-配体1抗体也是免疫球蛋白G的一种，只是轻链端具有特异性，所以在非治疗实验中可以用免疫球蛋白G来模拟细胞程式死亡-配体1抗体的行为。
实验结果：参见图2-1，左图为不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G在水溶液中的粒径分布，右图为电位分布。其中优选具有较好的粒径并且保持较高的正电的1∶1组。
2.制备全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体透皮软膏：按照相同方法，获得全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体复合物。将获得的全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体水溶液与空白软膏以1∶1的质量比混合形成全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体透皮软膏，其中软膏的主要成分为凡士林。
3.全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体体外透皮动力学分析：以荧光标记的免疫球蛋白G为模板模拟细胞程式死亡-配体1抗体的透皮动力学，对制备获得的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(以下简称FCS-IgG)进行优选及透皮动力学分析。首先合成不同质量比的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G并放入franz立式扩散池的进样池中，而后通过检测通过夹层小鼠皮肤进入取样池的全氟庚酸修饰的壳聚糖- 免疫球蛋白G的荧光强度来表征其在不同时间点的透皮效果。其中全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G的比例分别为1∶0.25，1∶0.5，1∶1，1∶2，1∶4以及单纯的免疫球蛋白G(0∶1)。每组均在上样后2小时，4小时，8小时，12小时及24小时取样，计算累积透过量。结果如图2-2所示。
实验结果：参见图2-2，不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG) 在不同时间点的累计透过量。其中横坐标为进样时间，纵坐标为累计透过量除以总进样量的透过率。与单纯的大分子蛋白免疫球蛋白G相比，不同比例的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G均可以不同程度的透过小鼠皮肤。优选得到全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G比例为1∶1的复合物，并用于后续实验。
4.全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体体内透皮动力学分析：以荧光标记的免疫球蛋白G为模板模拟细胞程式死亡-配体1抗体的透皮动力学，制备获得的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(以下简称FCS-IgG)进行活体透皮动力学分析。首先在C57小鼠皮下注射B16黑色素细胞悬液(约1*10^6个/只)，在肿瘤体积约为 60立方毫米时，在小鼠肿瘤表面涂抹质量比1∶1混合的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G软膏，并用透皮贴膜固定防止掉落，在不同时间点处死小鼠，取下肿瘤组织，擦干净表面剩余的软膏并取下表皮，将取下后的肿瘤组织一分为二，一半裂解后测量组织内的荧光强度，另一半切片后在共聚焦显微镜下进行荧光成像。结果如图2-3所示。实验结果：参见图2-3，分别为在全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G软膏在0h，4h， 8h，12h及24h时解剖的肿瘤组织，通过共聚焦荧光显微镜的荧光成像图以及裂解后肿瘤内荧光含量。可以明显发现软膏的透过率在12小时达到峰值，到24小时开始下降，这可能是由于进入肿瘤内的全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G被降解导致。
5.全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体体内透皮效率对比：通过动力学分析，优选软膏涂抹12小时的时间点，进行单纯细胞程式死亡-配体1抗体，壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体以及全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体的透皮效率比较。在荷瘤小鼠的肿瘤部位涂抹相同量的行单纯细胞程式死亡-配体1抗体，壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体以及全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体，并用透明贴膜固定。在12小时后处死小鼠取下肿瘤组织并进行免疫荧光染色及共聚焦显微镜荧光成像。结果如图2-4所述。
实验结果：参见图2-4。从左到右分别是DAPI，FITC以及综合通道荧光，其中DAPI为细胞核染料，可以表明细胞核，FITC为细胞程式死亡-配体1抗体的带荧光二抗标记。可以按出全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体组在同样剂量的细胞程式死亡-配体1抗体下，具有最强的透皮效率。
7.全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体透皮机制研究：以免疫球蛋白 G为模板模拟细胞程式死亡-配体1抗体进行全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G的透皮机制分析。首先是全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)对于致密的细胞单层的透皮效果验证。将人皮肤上皮细胞Hacat孵育在如图2-5所示的Transwell孔板中，每隔1天使用细胞电阻检测仪检测其电阻变化，直到生长至平台期，电阻不再变化开始，加入全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G，并继续检测其电阻变化。结果如图2-5所示。
实验结果：参见图2-5。在第10天观测到致密细胞单层形成，并在第11天加入 FCS-IgG，24小时后检测电阻变化，可见电阻骤减，表明致密细胞单层被打开，随后可见电阻缓慢恢复至平台期，表明材料对于打开细胞间的紧密连接是暂时性的。
8.全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体透皮机制研究：以免疫球蛋白 G为模板模拟细胞程式死亡-配体1抗体进一步分析调控细胞间紧密连接的相关蛋白在加入全氟庚酸修饰的壳聚糖-免疫球蛋白G(FCS-IgG)之后的变化。将人皮肤上皮细胞Hacat孵育在共聚焦显微镜专用的培养皿中，等待其生长为致密的细胞单层，随后，在加入FCS-IgG的24小时后，对培养皿中细胞进行免疫荧光染色，分别检测紧密连接相关蛋白：闭合蛋白(Occludin)、跨膜整合蛋白(Claudin-1)、钙粘附蛋白E(E-Cadherin) 以及紧密连接蛋白-1(ZO-1)。结果如图2-6所示。
实验结果：参见图2-6。在加入FCS-IgG后，各组蛋白荧光含量(图中白色细胞周围的白色条带)均有明显下降。表明FCS-IgG通过改变细胞紧密连接蛋白在细胞膜表明的分布来打开细胞紧密连接从而穿过细胞间隙透过皮肤。
9、全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体透皮机制研究：以免疫球蛋白 G为模板模拟细胞程式死亡-配体1抗体进一步研究紧密连接蛋白分布改变的机制。将人皮肤上皮细胞Hacat孵育在25mm2的培养皿中，等待其生长为致密的细胞单层，随后，将细胞裂解后，取出细胞全蛋白进行蛋白质印迹法(Western Blotting)测定。首先检测了4种紧密连接蛋白的含量变化，随后检测了肌动蛋白的磷酸化水平变化。其中紧密连接蛋白为闭合蛋白(Occludin)、跨膜整合蛋白(Claudin-1)、钙粘附蛋白E (E-Cadherin)以及紧密连接蛋白-1(ZO-1)；肌动蛋白为MLC，磷酸化的肌动蛋白为p-MLC；GAPDH为甘油醛-3-磷酸脱氢酶，该酶在各个组织中的表达量相对稳定，此处用作内参。结果如图2-7所示。
实验结果：参见图2-7，左图为4种紧密连接蛋白的含量变化，可见加入FCS-IgG后，蛋白含量无明显改变，表明FCS-IgG仅影响了紧密连接蛋白在细胞膜表明的分布，而非降低了其表达，进一步说明这种影响只是暂时性的。右图为肌动蛋白磷酸化水平变化，可见肌动蛋白有明显磷酸化，表明FCS-IgG通过刺激肌动蛋白磷酸化来刺激细胞的旁运，从而进一步打开细胞间隙，促进材料穿过细胞间隙透过皮肤。
10.全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体活体皮下肿瘤治疗：将C57小鼠平均分为4组，分别为空白组，单独细胞程式死亡-配体1抗体经脉注射组，壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体以及全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体组，在小鼠皮下注射B16细胞悬液(约1*10^6个/只)，每天监控肿瘤大小，肿瘤体积通过以下公式计算获得：体积＝0.5*肿瘤长*肿瘤宽^2。在起始肿瘤大小约为10立方毫米时开始涂软膏或经脉给药治疗，每隔一天进行一次治疗，共治疗4次，并且每隔一天记录肿瘤大小。结果如图2-8所示。
实验结果：参见图2-8。其中左图为小鼠肿瘤生长曲线图，右图为小鼠生存率折线图，以肿瘤大小至1500立方毫米作为小鼠死亡的标准。可以发现由于起始体积较小，临床常规使用的经脉注射疗法对于小鼠肿瘤也有一定的抑制作用，但相比之下，全氟庚酸修饰的壳聚糖-细胞程式死亡-配体1抗体组由于具有超过50％的抗体透过率，治疗效果大大高于其他组。
实施例3：制备3-氟苯甲酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s)，其中3-氟苯甲酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1∶2.1、1∶4.2、1∶8.4、1∶16.8。
合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml1％的醋酸水溶液中，当然也可以采用盐酸水溶液，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。单纯考虑碱化溶液的角度氢氧化钠可以被氨水，三乙胺等碱替换，但是从产品工艺角度使用氢氧化钠的副产物是氯化钠，更适合工业化。如此方法制备4份壳聚糖醋酸水溶液。(2)3-氟苯甲酸的活化：分别称取82mg、41mg、20mg、10mg的3-氟苯甲酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入反应量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)3-氟苯甲酰壳聚糖的制备：将上述活化好的3-氟苯甲酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将前述反应后的溶液缓慢滴加到100ml0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度3-氟苯甲酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为1FCS-1， 1FCS-2，1FCS-3，1FCS-4)。
以上反应所得材料以茚三酮反应法检测氟化修饰的壳聚糖(FCS)高分子表面修饰氟化脂肪链的修饰度。茚三酮反应法是一种简单、快速、准确、可靠的方法，可以准确检测水溶液中FCS高分子表面伯氨基团的数量，近而计算出FCS表面氟化基团的数量。
实施例4：制备七氟丁酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s)，其中全氟庚酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1∶2.1、1∶4.2、1∶8.4、 1∶16.8。
合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml1％的醋酸水溶液中，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。如此方法制备4份壳聚糖醋酸水溶液。(2)七氟丁酸的活化：分别称取125.3mg、62.67mg、31.3mg、15.7mg七氟丁酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入反应量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)七氟丁酸壳聚糖的制备：将上述活化好的七氟丁酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将反应缓慢滴加到100ml0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为7FCS-1，7FCS-2， 7FCS-3，7FCS-4)。
以上反应所得材料以茚三酮反应法检测FCS(氟化修饰的壳聚糖)高分子表面修饰氟化脂肪链的修饰度。茚三酮反应法是一种简单、快速、准确、可靠的方法，可以准确检测水溶液中FCS高分子表面伯氨基团的数量，近而计算出FCS表面氟化基团的数量。茚三酮反应法计算以上制备FCS的氟化修饰程度依次为：7FCS-1，6.9％； 7FCS-2，10.4％；7FCS-3，23.5％；7FCS-4，42.3％。
实施例5：制备全氟庚酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s)，其中全氟庚酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1∶2.2、1∶4.2、1∶8.4、 1∶16.8。
合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml1％的醋酸水溶液中，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。如此方法制备4份壳聚糖醋酸水溶液。(2)全氟庚酸(13氟庚酸)的活化：分别称取206mg、103mg、51.5mg、26mg全氟庚酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入适量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)13F庚酸壳聚糖的制备：将上述活化好的全氟酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将反应缓慢滴加到100ml0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度全氟庚酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为13FCS-1，13FCS-2， 13FCS-3，13FCS-4)。
茚三酮反应法计算以上制备FCS的氟化修饰程度依次为：13FCS-1，5.2％； 13FCS-2，11.3％；13FCS-3，21.4％；13FCS-4，42.5％。13FCS-1～13FCS-413氟庚羰基基团的连接效率随着全氟庚酸投料的增加为5.2％～42.5％，即平均每个壳聚糖分子中有 5.2％～42.5％的葡萄糖结构单元中完成了氟化修饰，产物命名为13FCS-1，13FCS-2， 13FCS-3，13FCS-4。
实施例6：制备19F癸酸不同修饰程度的壳聚糖(脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s)，其中19F癸酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分别为1∶4.2，1∶8.4。
合成方法：(1)制备壳聚糖醋酸水溶液：称取200mg充分干燥的壳聚糖加入10ml1％的醋酸水溶液中，搅拌30min使充分溶解，随后缓慢滴加1.6ml0.5M的氢氧化钠，搅拌至溶液澄清，pH在6.5左右。如此方法制备2份壳聚糖醋酸水溶液。(2)19F癸酸的活化：分别称取146.8mg、73.4mg 19F癸酸，将其溶于适量无水二甲基亚砜中，依次加入适量EDC，NHS避光搅拌1h。(3)19F癸酸壳聚糖的制备：将上述活化好的 19F癸酸溶液分别缓慢滴加到快速搅拌的壳聚糖溶液中，避光搅拌反应20h。反应结束，依次将反应缓慢滴加到100ml0.5M氢氧化钾乙醇溶液中搅拌8h，过滤沉淀，用大量无水乙醇冲洗，至滤液呈中性，沉淀经甲醇、乙醚洗涤脱水，真空干燥30min。干燥后的沉淀物溶于10ml0.1M盐酸溶液，冻干得外观白色粉末的不同氟化修饰程度19F癸酸氟化壳聚糖盐酸盐分子(产物命名为19FCS-1，19FCS-2)。
19FCS-2的水溶性比较差，无法进行后续的表征及应用评价，故用茚三酮反应法计算以上制备19FCS-1的氟化修饰程度依次为：19FCS-1，5.2％。
本专利所使用的全氟庚酸修饰的壳聚糖均为实施例5中全氟庚酸与N氨基葡萄糖单元的投料摩尔比例分为1∶4.2的氟化壳聚糖。
如下为实施例5中氟化壳聚糖结构示意。
其中，A为含有伯氨基的壳聚糖分子骨架如下所示：
其中，B为含氟功能基团与壳聚糖伯氨基形成的连接基团，此处为酰胺键即
其中，C为含氟脂肪链、芳香环功能基团；此专利中采用全氟庚酸，结构式如下：
本专利中含氟化合物修饰的阳离子聚合物，尤其是氟化壳聚糖涉及的药物包括但不限于糖尿病治疗药物、抗肿瘤药物(详见如下表1)、免疫调节剂、抗病毒药物、抗炎药物、镇痛麻醉药物、医疗美容药物等各种药物及其衍生物的各类剂型。
表1
其中所述药物可以是免疫调节剂，包括但不限于细胞因子、卡介苗、免疫检查点阻断抗体等。细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等) 和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。细胞因子包括但不限于白细胞介素(interleukin， IL)、干扰素(interferon，IFN)、肿瘤坏死因子超家族(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)、趋化因子(chemokine family)、生长因子(growthfactor，GF)、转化生长因子-β家族(transforming growth factor-βfamily， TGF-βfamily)。白细胞介素包括但不限于IL-1-IL-38。集落刺激因子包括但不限于 G(粒细胞)-CSF、M(巨噬细胞)-CSF、GM(粒细胞、巨噬细胞)-CSF、Multi(多重)-CSF(IL-3)、SCF、EPO等。干扰素包括但不限于包括但不限于IFN-α、IFN-β和 IFN-γ。肿瘤坏死因子包括但不限于TNF-α和TNF-β。转化生长因子-β家族包括但不限于 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白(BMP)。生长因子包括但不限于表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子-I(IGF-1)、IGF-II、白血病抑制因子(LIF)、神经生长因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDECGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)。趋化因子家族包括但不限于四个亚族：(1)C-X-C/α亚族，主要趋化中性粒细胞，主要的成员有IL-8、黑素瘤细胞生长刺激活性(GRO/MGSA)、血小板因子-4(PF-4)、血小板碱性蛋白、蛋白水解来源的产物CTAP-III和β-thromboglobulin、炎症蛋白10(IP-10)、ENA-78；(2)C-C/β亚族，主要趋化单核细胞，这个亚族的成员包括巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)、MIP-1β、 RANTES、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1/MCAF)、MCP-2、MCP-3和I-309。(3)C 型亚家族的代表有淋巴细胞趋化蛋白。(4)CX3C亚家族，Fractalkine是CX3C型趋化因子，对单核-巨噬细胞、T细胞及NK细胞有趋化作用。
细胞因子包括但不限于用于治疗癌症的细胞因子和减轻癌症治疗副作用的细胞因子，它们在人体正常的免疫反应以及免疫系统对癌症的反应能力中起重要作用。用于治疗癌症的细胞因子包括但不限于干扰素、白介素。细胞因子还可以是造血生长因子，通过促进受化疗破坏的血细胞生长来减少癌症治疗的副作用。减少癌症治疗副作用的细胞因子包括但不限于促红细胞生成素、IL-11、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 和粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)。卡介苗(BCG Vaccine)是由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗，可以增强巨噬细胞活性，增强机体细胞免疫的功能，可以用于治疗皮肤癌等。免疫调节药物包括但不限于沙利度胺
所述药物可以是麻醉药物。示例全身麻醉包括但不限于盐酸氯胺酮，丙泊酚，硫喷妥钠，依托咪脂，咪达唑仑和γ-羟基丁酸钠。局部麻醉药包括但不限于芳酸酯类，芳酰胺类，氨基酮类，氨基醚类，氨基甲酸酯类，羟普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，布他卡因，硫卡因，普鲁卡因胺，布比卡因，阿替卡因，依替卡因，罗哌卡因，甲哌卡因，克罗宁等药物及其衍生物。
所述药物可以是糖尿病治疗药物，包括但不限于氨苯磺丁脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酸己脲、格列齐特、格列吡啶、格列美脲等磺酰脲类药物及其衍生物；瑞格列奈、那格列奈等非磺酰脲类药物及其衍生物；罗格列酮、吡咯列酮等噻唑烷二酮类药物及其衍生物；苯乙双胍、二甲双胍等二胍类药物及其衍生物；阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等α-葡萄糖苷酶抑制剂药物及其衍生物；胰高血糖素样肽，DPP-IV抑制剂西格列汀、维格列汀、沙格列汀二肽基肽酶-IV药物及其衍生物以及胰岛素等药物及其衍生物。
糖尿病是以高血糖为主要特征的代谢内分泌性疾病，临床使用剂型一般为胰岛素注射剂。患者需要忍受反复注射的治疗痛苦，长期用药还会引发注射部位的炎症和硬结等副作用。含氟化合物修饰的壳聚糖药物可以透过皮肤，携带降糖药物进入血液，提高药物的生物利用度。如实施例1所述，含氟化合物修饰的壳聚糖可以作为药物载体递送降糖药物，以药物敷贴的方式进行给药，用于糖尿病治疗。通过含氟化合物修饰的壳聚糖药物敷贴以透皮方式进行给药，药物的有效浓度维持时间长，作用程度与维持时间可以根据敷贴的面积和敷贴时间来进行调节，具有灵活、方便的优点。除此之外，还可以制备成更灵活的洗剂、擦剂、涂抹剂等剂型。
所述药物可以是抗肿瘤药物(详见表1)。透皮给药作为一种非侵入性的给药方式，虽然带来了很大的便捷，但皮肤的角质层屏障往往阻碍药物进入皮下病灶甚至进入血管。黑色素瘤是起源于能制造黑色素的细胞的恶性肿瘤，其易转移、耐药性强、预后差、死亡率极高。黑色素瘤化疗药物主要通过口服和注射的方式递送，但这往往引起诸多不良反应，甚至导致器官损伤，同时无法高效、精准、可控地递送药物。透皮递送方式对于皮下黑色素瘤的治疗有着得天独厚的优势，但仍对透皮递送的效率提出了更高的要求。如实施例2所述，含氟化合物修饰的壳聚糖可以作为药物载体递送抗肿瘤药物，以软膏的方式进行给药，用于肿瘤治疗。
本专利各个实施例中的氟化壳聚糖，均可以用作透皮制剂，用于作为治疗糖尿病药物、肿瘤疾病药物、消炎药物的透皮给药制剂。同时，也可以作为透皮给药制剂在医疗美容药物、药物外用制剂、医疗器械外用制剂、化妆护肤品制备中进行应用。
对所公开的实施例的上述说明，使得本技术领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理与特点相一致的最宽的范围。
