一种硬性角膜接触镜护理液及其制备方法
技术领域
本发明属于护理液技术领域，具体涉及一种硬性角膜接触镜护理液及其制备方法。
背景技术
硬性角膜接触镜(Rigid Gas Permeable Contact Lens)，即RGP，被称之为“会呼吸的隐形眼镜”，其构成成分以硅基氟化物为主，其中的硅、氟等聚合物，能够大大增加氧气的通过量，减少佩戴者的眼部炎症及不适感，使其在全球范围内得以迅速普及。而作为其配套的护理液，其主要问题如下：
1.由于RGP的佩戴与软镜不同，不需要每天摘下清洗，所以在佩戴过程中，极容易产生眼角膜细胞聚集增生。细胞的增生不仅会造成 RGP的氧气通过量下降，更会引起角膜炎症，导致佩戴者不适。因此， RGP护理液不同于普通软镜护理液，不仅需要清理镜片上残留的蛋白等物质，更需要保证镜片与角膜的适应性，减少细胞增生。
2.与传统浸泡式护理液不同，RGP护理液既要保证镜片的清洁杀菌，更要保证不能影响镜片氧气通透性。
3.RGP的主要成分为硅基氟化物，在传统护理液中长期浸泡会导致镜片变形，主要原因是由于部分杀菌化合物与镜片硅化物发生化学反应，导致镜片硅化物受损，影响镜片的寿命。
发明内容
本发明提供一种硬性角膜接触镜护理液及其制备方法，具有良好的抗菌效果，具有清洗、清洁、除蛋白、去金属离子作用，有效提高有效成分附着率的同时，又具备良好的氧气透过率。
具体技术方案如下：
一种硬性角膜接触镜护理液，包括以下重量份数的原料：立他司特1-3份、聚氨丙基双胍0.5-1.5份、依地酸二钠EDTA-2Na1-3份、泊洛沙姆10-30份、聚氧乙烯氢化蓖麻油3-9份、羟基亚乙基二膦酸 2-6份、羟丙基倍他环糊精5-15份、羟丙甲纤维素7-21份、丙二醇10-30份、丙三醇10-30份、甘露醇20-60份、硼酸16-48份、氯化钠3.4-10.2份、三羟甲基氨基甲烷13-39份。
优选的，硬性角膜接触镜护理液的制备方法，包括以下步骤：
称取相应份数的氨水、正硅酸乙酯、氟碳表面活性剂、乙醇，将乙醇分成均匀的两份,分别与正硅酸乙酯和氨水混合,磁力搅拌10min 后,将氨水的醇溶液逐渐滴入到正硅酸乙酯的醇溶液中,边滴边搅拌 5min；升温至60℃，采用超声波震荡器，功率1200W，频率60KHz，震荡过程中将丙二醇与丙三醇缓慢滴入，超声振荡20min后，搅拌 2h。在反应体系中加入重量百分比为0.1％的氟表面活性剂后充分搅拌混合均匀，得二氧化硅纳米溶胶；在高真空室中冲入低压的纯净惰性气体，将氯化钠颗粒置于高温蒸发器中，通过加热装置加热至 1500℃，使氯化钠产生气化，通过惰性气体对流，将氯化钠蒸气带入充满液氮的冷却棒，收集产生的氯化钠纳米颗粒；将原料与二氧化硅纳米溶胶混合，制备护理液。
优选的，所述二氧化硅纳米溶胶的制备材料配比如下：氨水1-2 份、正硅酸乙酯15份-25份、氟表面活性剂0.01份-0.1份、乙醇 78份-88份、丙二醇3份-10份、丙三醇3份-10份。
优选的，所述制备护理液的具体步骤为：
取羟丙甲纤维素、羟丙基倍他环糊精加水浸泡4-6小时；取聚氨丙基双胍、依地酸二钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟基亚乙基二膦酸、丙二醇、丙三醇、处理后的氯化钠、硼酸、三羟甲基氨基甲烷、立他司特，加水加热至50℃，溶解，备用；然后将甘露醇和二氧化硅纳米溶胶按照体积比1:200混合后置入搅拌器，加热至 50℃，搅拌10min，冷却至室温，得到护理液。
优选的，将得到的护理液采用孔径为100A°的超滤装置进行处理。
优选的，二氧化硅纳米溶胶作为硬性角膜接触镜护理液承载液的应用。
有益效果：
1.本发明采用立他司特(Lifitegrast)与其他原料相互配合，通过模拟细胞间黏附分子与淋巴细胞功能相关抗原项链部位的结构，有效阻断两者结合，抑制白细胞与内皮细胞之间的黏附，阻断ICAM-1 的连接，防止角膜细胞增生导致炎症发生。
2.本发明采用立他司特、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟基亚乙基二膦酸、聚氨丙基双胍联合使用，聚氨丙基双胍因其末端胍基会与生物中的集团和元素相互作用，从而产生破坏效果，所以经常被应用与消毒、杀菌。通过浸泡处理，聚氨丙基双胍与羟基亚乙基二膦酸可以成功处理镜片粘附的蛋白与细菌，达到清洗镜片及残留蛋白的作用；立他司特通过在镜片附着的方式，作用于镜片与眼角膜接触部分，阻断 ICAM-1的连接，防止角膜细胞增生导致炎症发生，聚氧乙烯氢化蓖麻油增加角膜与镜片的润滑，减少佩戴者佩戴初期的不适感，减少镜片与角膜的摩擦，防止角膜充血发炎。
3.由于本发明的部分有效成分需要附着于镜片达到其作用，例如立他司特和聚氧乙烯氢化蓖麻油等，普通水溶液难以达到良好的附着效果。本发明普通水溶液浸泡后的镜片，有效成分附着率仅为立他司特18.5％，聚氧乙烯氢化蓖麻油10.2％。如果采用传统有机溶剂可以有效提高有效成分附着率，然而会严重影响镜片的氧气通透率，且部分有机溶剂会导致镜片氟化物及硅化物受损，导致镜片变形，影响镜片寿命。本发明采用“将甘露醇和二氧化硅纳米溶胶按照体积比1:200 混合后置入搅拌器，加热至50℃，搅拌10min，冷却至室温，”的方式，可以有效承载本发明中有效成分，且附着性强，对眼部无刺激作用。由于RGP是用于眼部的镜片，护理液的有效成分又多为非极性有机物，所以常用的金属离子纳米溶胶，不仅不能有效承载护理液中有效成分，还会对眼部产生刺激，产生副作用。而经过本发明的方法既能够充分发挥纳米溶胶的高承载力且不产生副作用，且有效成分附着率为立他司特68.5％，聚氧乙烯氢化蓖麻油82.2％，均较水溶液有明显提高，加大氧气通透率，因此对镜片的氧气通透没有阻碍作用。
4.二氧化硅纳米溶胶具有较强承载力，但是本发明有效成分内存在氯化钠，由于氯化钠颗粒较大，无法由非极性的二氧化硅纳米溶胶作为进行承载，因此本发明采用将氯化钠颗粒置于高温蒸发器中，通过加热装置加热至1500℃，使氯化钠产生气化，通过惰性气体对流的方式，将氯化钠颗粒打碎为纳米颗粒。纳米化的氯化钠可以由二氧化硅纳米溶胶完全承载，不会在护理液中产生颗粒感，可以满足渗透压调节作用。本发明采用“将氯化钠颗粒置于高温蒸发器中，通过加热装置加热至1500℃，使氯化钠产生气化，通过惰性气体对流，将氯化钠蒸气带入充满液氮的冷却棒，收集产生的氯化钠纳米颗粒”的方式，更好地将氯化钠离解为离子，更好地发挥其调节渗透压；通过液氮将悬浮液快速冷冻干燥，除去了其中的水和氨，得到了多孔质的复合体，是产品具有良好的稳定性。
5.在运输过程中，高温容易导致护理液变质，低温下护理液不容易变质，但是低温下容易凝结，不适于保存运输，影响护理液使用，本发明采用“升温至60℃，采用超声波震荡器，功率1200W，频率 60KHz，震荡过程中将丙二醇与丙三醇缓慢滴入，超声振荡20min后，搅拌2h，在反应体系中加入重量百分比为0.1％的氟表面活性剂后充分搅拌混合均匀，得二氧化硅纳米溶胶”的方法，保证了扩散双电层的稳定性，使得粒子间的静电作用保持在一个稳定的状态，同时能够使得ζ电位、布朗运动及足够的溶剂阻隔在整个体系中发挥良好的聚结稳定性和动力学稳定性，避免了由于某一方被削弱而造成的凝结现象，同时，先将三分之一重量份数的丙二醇与丙三醇加入到二氧化硅溶胶中，既没有增添其他物质，又能够使得溶胶分子间进行填充，加大了分子的间距，对二氧化硅分子进行阻隔，防止其聚集凝聚；另外采用超声振荡法对溶胶进行处理，可以有效加速溶胶的成型，并可以加速二氧化硅分子运动，加大分子间隙，使得最终得到的护理液具有良好的耐低温能力，不易产生凝结，适于保存运输。
附图说明
图1：细胞抑制率柱形图；
图2：药物附着力结果示意图；
图3：皮肤刺激实验纱布块贴敷部位示意图,其中，1-头部、2- 贴敷护理液、3-贴敷生理盐水、4-尾部、5-贴敷生理盐水、6-贴敷护理液。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细清楚的描述。
实施例1：
本实施例的二氧化硅纳米溶胶的制备材料配比如下：氨水1.5份；正硅酸乙酯20份；氟表面活性剂0.5份；乙醇78份；丙二醇3份、丙三醇6份；将乙醇分成均匀的两份,分别与正硅酸乙酯和氨水混合,磁力搅拌10min后,将氨水的醇溶液逐渐滴入到正硅酸乙酯的醇溶液中,边滴边搅拌(5min)。升温至60℃，采用超声波震荡器，功率1200W，频率60KHz，震荡过程中将丙二醇与丙三醇缓慢滴入，超声振荡20min 后，搅拌2h。在反应体系中加入氟表面活性剂后充分搅拌混合均匀，得二氧化硅纳米溶胶。在高真空室中冲入低压的纯净惰性气体，将氯化钠颗粒置于高温蒸发器中，通过加热装置加热至1500℃，使氯化钠产生气化。通过惰性气体对流，将氯化钠蒸气代入充满液氮的冷却棒。收集产生的氯化钠纳米颗粒。
本实施例的护理液按下表的重量份数进行配比：
取羟丙甲纤维素、羟丙基倍他环糊精加水浸泡4-6小时；取聚氨丙基双胍、依地酸二钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟基亚乙基二膦酸、丙二醇、处理后的氯化钠、硼酸、三羟甲基氨基甲烷、立他司特，加水加热至50℃，溶解，备用；然后将甘露醇和二氧化硅纳米溶胶按照体积比1:200混合后置入搅拌器，加热至50℃，搅拌10min，冷却至室温，得到护理液。
实施例2：
二氧化硅纳米溶胶的制备材料配比如下：氨水1份、正硅酸乙酯 20.9份、氟表面活性剂0.1份、乙醇78份、丙二醇4份、丙三醇5份；
将乙醇分成均匀的两份,分别与正硅酸乙酯和氨水混合,磁力搅拌 10min后,将氨水的醇溶液逐渐滴入到正硅酸乙酯的醇溶液中,边滴边搅拌(5min)。升温至60℃，采用超声波震荡器，功率1200W，频率 60KHz，震荡过程中将丙二醇与丙三醇缓慢滴入，超声振荡20min后，搅拌2h。在反应体系中加入氟表面活性剂后充分搅拌混合均匀，得二氧化硅纳米溶胶；在高真空室中冲入低压的纯净惰性气体，将氯化钠颗粒置于高温蒸发器中，通过加热装置加热至1500℃，使氯化钠产生气化。通过惰性气体对流，将氯化钠蒸气代入充满液氮的冷却棒。收集产生的氯化钠纳米颗粒。
按下表质量比配比护理液：
取羟丙甲纤维素、羟丙基倍他环糊精加水浸泡4-6小时；取聚氨丙基双胍、依地酸二钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟基亚乙基二膦酸、丙二醇、处理后的氯化钠、硼酸、三羟甲基氨基甲烷、立他司特，加水加热至50℃，溶解，备用；然后将甘露醇和二氧化硅纳米溶胶按照体积比1:200混合后置入搅拌器，加热至50℃，搅拌10min，冷却至室温，得到护理液。将护理液灌装，封口，灯检，内包装。
实施例3.
二氧化硅纳米溶胶的制备材料配比如下：氨水1.8％；正硅酸乙酯 22％；氟表面活性剂0.09％；乙醇77.73％；丙二醇7份、丙三醇4份；
将乙醇分成均匀的两份,分别与正硅酸乙酯和氨水混合,磁力搅拌 10min后,将氨水的醇溶液逐渐滴入到正硅酸乙酯的醇溶液中,边滴边搅拌(5min)。升温至60℃，采用超声波震荡器，功率1200W，频率 60KHz，震荡过程中将丙二醇与丙三醇缓慢滴入，超声振荡20min后，搅拌2h。在反应体系中加入氟表面活性剂后充分搅拌混合均匀，得二氧化硅纳米溶胶；在高真空室中冲入低压的纯净惰性气体，将氯化钠颗粒置于高温蒸发器中，通过加热装置加热至1600℃，使氯化钠产生气化。通过惰性气体对流，将氯化钠蒸气代入充满液氮的冷却棒。收集产生的氯化钠纳米颗粒。
按下表质量比配比护理液：
取羟丙甲纤维素、羟丙基倍他环糊精加水浸泡4-6小时；取聚氨丙基双胍、依地酸二钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟基亚乙基二膦酸、丙二醇、处理后的氯化钠、硼酸、三羟甲基氨基甲烷、立他司特，加水加热至50℃，溶解，备用；然后将甘露醇和二氧化硅纳米溶胶按照体积比1:200混合后置入搅拌器，加热至50℃，搅拌10min，冷却至室温，得到护理液。将护理液灌装，封口，灯检，内包装。
实施例4.
二氧化硅纳米溶胶的制备材料配比如下：氨水2％；正硅酸乙酯 25％；氟表面活性剂0.1％；乙醇72.9％；丙二醇9份、丙三醇10份；
将乙醇分成均匀的两份,分别与正硅酸乙酯和氨水混合,磁力搅拌 10min后,将氨水的醇溶液逐渐滴入到正硅酸乙酯的醇溶液中,边滴边搅拌(5min)。升温至60℃，采用超声波震荡器，功率1200W，频率 60KHz，震荡过程中将丙二醇与丙三醇缓慢滴入，超声振荡20min后，搅拌2h。在反应体系中加入氟表面活性剂后充分搅拌混合均匀，得二氧化硅纳米溶胶；在高真空室中冲入低压的纯净惰性气体，将氯化钠颗粒置于高温蒸发器中，通过加热装置加热至1600℃，使氯化钠产生气化。通过惰性气体对流，将氯化钠蒸气代入充满液氮的冷却棒。收集产生的氯化钠纳米颗粒。按下表质量比配比护理液：
取羟丙甲纤维素、羟丙基倍他环糊精加水浸泡4-6小时；取聚氨丙基双胍、依地酸二钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟基亚乙基二膦酸、丙二醇、处理后的氯化钠、硼酸、三羟甲基氨基甲烷、立他司特，加水加热至50℃，溶解，备用；然后将甘露醇和二氧化硅纳米溶胶按照体积比1:200混合后置入搅拌器，加热至50℃，搅拌10min，冷却至室温，得到护理液。将护理液灌装，封口，灯检，内包装。
相关实验数据或附图
1.立他司特剂量选取实验
采用人角膜细胞培养，将RGP置入不同培养皿中，加入含有不同剂量立他司特的护理液，24h后进行角膜细胞计数，分别设置空白组 (不加护理液)，1％立他司特组，3％立他司特组，5％立他司特组， 8％立他司特组，10％立他司特组。以空白组细胞计数为基数，各组细胞计数按照基数计算抑制率。各组抑制率如图1所示。
根据实验数据显示，立他司特对细胞增殖率随给药量增加，当给药量达到5％时，不再随给药量增加有显著变化。因此选择5％为立他司特剂量。
2.药物附着率实验
对本发明制备得到的护理液进行药物附着率实验，将RGP浸泡 12h后取出，收集RGP附着药物，计算立他司特与聚氧乙烯氢化蓖麻油附着率。其中，实施例1-4为按照本发明的工艺制备得到的护理液，对比例的其他步骤同实施例1，不同之处在于，对比例1不采用二氧化硅作为承载液，即护理液的水溶液。实验结果如图2所示。
根据实验数据，可以看出，对比例即护理液的水溶液附着率为立他司特18.5％，聚氧乙烯氢化蓖麻油10.2％；经过实施例1-4制备得到的护理液附着率为立他司特68.5％～66.2％，聚氧乙烯氢化蓖麻油 82.2％～85.5％，可以显著提高药物附着率。
3.溶胶凝结点及反复冻融试验
常温常压下，将实施例1-4按照1℃/min的速度进行降温，同时观察实施例1-4的护理液状态，在溶胶完全凝结后记录试验温度。待所有实施例均凝结后，持续降温至-20℃，然后按照1℃/min的速度进行升温，在恢复室温后，对各实施例进行观察，是否恢复原性状。随后反复进行10次升降温试验，记录实验结果。
同时设置对比例，其中，对比例1的其他参数同实施例1，区别之处在于不添加丙三醇+丙二醇，对比例2的其他参数同实施例1，区别之处在于，仅添加丙三醇+丙二醇，不进行超声波震荡，实验结果如下表所示。
从以上实验可以看出，经过本发明制备得到的护理液，具有良好的耐低温性能，且能够恢复其本身的形状。
4.氧气透过率实验
使用C230M(2019)氧气透过率测试系统对RGP与实施例1-4的护理液浸泡12h后RGP进行氧气透过率检测，检测结果如下表所示。
从上述实验数据可以看出经过本发明制备得到的护理液浸泡过后的氧气透过率与未浸泡的RGP相比氧气透过率的差值比在 1.7％～2.8％，这表明本发明制备的到的护理液对RGP氧气透过率良好。
5.护理液安全性试验
5.1动物
选用新西兰大白兔6只，体质量2.5～3.5kg，雌雄各半。
5.2一次眼刺激实验
实验前24小时用2％荧光素钠染色、裂隙灯检查兔眼，选择无任何眼病及炎症的健康新西兰白兔3只，左眼下结膜囊内滴入0.1ml护理液，被动闭眼2s，此组作为护理液组，同法右眼滴入等量生理盐水，作为正常对照组。分别在滴眼后1、24、48、72小时使用裂隙灯检查兔眼结膜、虹膜、角膜等情况，根据下表损伤计分系统计分。
注：*为阳性
一次眼刺激实验给药前以及给药后1、24、48、72小时用裂隙灯对兔眼进行检查,观察眼结膜、角膜、虹膜和其他损伤,将每一观察时间点每一动物的眼结膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分,将每组的总积分除以动物总数,即得刺激积分。给药后,与临床常用眼冲洗液生理盐水的正常对照组比较,两组在任何阶段均未出现眼睑水肿、分泌物增加等刺激性反应,眼部刺激积分均为0。
5.3多次皮肤刺激实验
新西兰大白兔3只,实验前24小时将背脊两侧的毛用剃须刀剃去, 约10cm×15cm大小区域。取2.5cm×2.5cm大小的两层纱布块若干,每块纱布块滴加0.5mL样品溶液浸湿,按照图3所示将纱布块贴敷于兔子裸露皮肤处,其中2、6处皮肤贴敷护理液(护理液组),3、5处皮肤贴敷生理盐水(正常对照组),纱布块上覆盖一层封口膜、两层干纱布,最后以医用透明敷料固定,敷用时间每天6小时,连续敷5天。每次贴敷结束后用温水除去受试物,自第5天除去受试物后1小时、24小时、48小时和 72小时观察皮肤反应,按照2005版《医疗器械生物学评价》第10部分《刺激与迟发型超敏反应试验》皮肤反应记分系统记分[1],按照刺激反应类型评价刺激强度。
连续敷贴5次后,护理液组和正常对照组在敷贴期间兔子均无异常表现,护理液组与正常对照组治疗前评分均为0,敷贴后各时间点皮肤刺激评分均无显著性差异(均P>0.05),详见下表。
根据实验证明本发明护理液安全有效，无刺激性。
