载药聚己内酯-壳聚糖-二氧化硅杂化纤维的制备方法
技术领域
本发明涉及一种杂化纤维材料的制备方法，特别是一种载药聚己内酯-壳聚糖-二氧化硅杂化纤维的制备方法。
背景技术
纳米复合纤维常用的制备方法包括拉伸、相分离、纺丝等。其中，静电纺丝是目前唯一能直接、连续制备微/纳米复合纤维的方法，其制备工艺简单，易于操作，且所得纤维材料具有尺寸小、孔隙率高、比表面积大等独特的优点，因而被广泛应用于重金属吸附、防护服、能源材料、药物缓释、组织工程等领域。尤其在药物运输领域，微/纳米载药纤维可以延缓和控制药物释放，药效持久、稳定性强，不仅可以减少患者的给药次数和痛苦，还可以提供有效的药物浓度，提高治疗效果。
聚已内酯(PCL)是一种无毒高分子聚合物，具有良好的电纺性、力学性能、生物相容性和药物通过率，已被广泛应用于生物医学领域，如药物载体、组织工程和医用敷料等。然而，制备PCL纤维时用到的有机溶剂都或多或少地具有一定毒性，容易对环境和人体产生负面影响。而且，PCL纤维单独作为生物材料使用时，疏水性强，不利于蛋白质在纤维表面的吸附和细胞的贴附生长。由此可见，聚己内酯复合纤维的绿色合成就显得尤为重要。
壳聚糖(CS)是由甲壳素经脱乙酰化处理后得到的一种天然碱性多糖，具有良好的亲水性、生物相容性、生物降解性、抑菌活性和促进伤口愈合的能力，但可纺性相对较差。二氧化硅(SiO2)干凝胶是一种重要的生物无机材料，具有很好的热稳定性、机械强度、生物相容性和生物活性。在人体中，硅元素对机体正常生长和骨骼的形成具有重要作用。SiO2作为骨修复材料使用时，在骨骼发育初期，硅会聚集在新骨的钙化区域，并促进骨骼的钙化。另外，SiO2材料也被证明是一种性能优异的药物载体材料。
发明内容
本发明的目的是要克服现有技术的不足，提供一种载药聚己内酯-壳聚糖-二氧化硅杂化纤维的制备方法，解决PCL、CS和SiO2单独使用存在的性能局限的问题，通过绿色方法获得载药PCL-CS-SiO2杂化纤维。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：将聚已内酯(PCL)、壳聚糖(CS)溶于乙酸溶液中；随后加入药物，充分搅拌得到载药混合溶液；硅源水解后得到SiO2溶胶，将SiO2溶胶滴加至上述载药混合溶液中，搅拌均匀后得到纺丝前驱体溶液；采用溶胶-凝胶结合静电纺丝法技术制备得到载药三组分杂化纤维。
具体步骤包括：
步骤(1)、将聚已内酯(PCL)颗粒和壳聚糖(CS)粉末依次加入到乙酸溶液中，充分搅拌下得到均匀、透明的电纺PCL-CS溶液；
步骤(2)、将药物加入到步骤(1)的PCL-CS溶液中，搅拌使之溶解，得到载药混合溶液；
步骤(3)、将硅源在酸性催化剂的作用下进行水解，得到澄清的二氧化硅(SiO2)溶胶；
步骤(4)、在不断搅拌下，将步骤(3)所得二氧化硅(SiO2)溶胶滴加到步骤(2)的载药混合溶液中，混合搅拌0.1～5h后得到纺丝前驱体溶液；
步骤(5)、将步骤(4)中的纺丝前驱体溶液通过溶胶-凝胶结合静电纺丝技术制成形态连续、性能优异的纤维，得到载药PCL-CS-SiO2杂化纤维。
步骤(1)中，PCL的浓度为10％～30％(w/v)；CS的浓度为0.5～2％(w/v)；乙酸溶液的质量浓度为70～95％。
步骤(2)中，药物为水溶性的抗生素、蛋白质、抗肿瘤药物中的一种或几种；药物具体为：盐酸四环素、盐酸万古霉素、白蛋白或盐酸阿霉素；药物浓度为0.1～20％(w/v)。
步骤(3)中，硅源为正硅酸乙酯(TEOS)、正硅酸甲酯(TMOS)、正硅酸丁酯(TBOS)中的一种或几种；所述催化剂为盐酸、硝酸、硫酸中的任意一种；水解时间为1～50h。
步骤(5)中，静电场的电压为10～30kV，推注速度为0.5～5mL/h，接收距离为10～20cm。
步骤(5)中，所得纤维形态连续，无明显的结构缺陷；平均直径在100～800nm范围内；具有超亲水性和良好的药物缓释性能，以药物载体材料应用于生物医学领域。
有益效果，由于采用了上述方案，本发明选用无毒、无污染的乙酸溶液代替有毒的有机溶剂，并将药物事先溶解于电纺溶液中，从而制备出一种载药PCL-CS-SiO2杂化纤维。其中，PCL可以保证纤维良好的可纺性，CS可增加纤维的亲水性和生物降解性，SiO2的引入则可改善纤维的亲水性、力学强度、生物活性和药物缓释性能。整个制备过程简单，易于操作，重复性好，且绿色环保。
与现有技术相比，本发明具有以下独特积极效果：
(1)本发明中涉及的载药PCL-CS-SiO2杂化纤维是一种新型的功能材料，文献上目前尚无相关报道。该纤维可以综合PCL、CS和SiO2三种单一组分的性能优势，又弥补各自的不足与缺陷，而且具有良好的亲水性、生物活性和载药、释药性能，因此有望作为一种多功能生物材料来使用。
(2)本发明的制备方法简单，绿色环保。选用无毒、无污染的乙酸溶液做为溶剂来制备载药PCL-CS-SiO2杂化纤维，避免了传统方法中常用有毒的有机溶剂来制备PCL和CS纤维的问题，因此既减少了对环境的污染，同时也提高了其作为生物材料使用时的安全性。而且，整个制备过程简单，能耗低，也不需进行任何的后期处理。
(3)本发明制备的载药PCL-CS-SiO2杂化纤维中，SiO2不是预先制备的干燥纳米粒子，而是由硅源水解产生的澄清、透明的SiO2溶胶，这样可以有效地避免纳米粒子在纤维内部的团聚。而且，将该SiO2溶胶与载药的PCL-CS溶液混合后，各组分之间可以在分子水平进行充分杂化。随后，该杂化溶液再借助静电纺丝技术制成组成和结构均匀、形态连续的载药杂化纤维。
解决了PCL、CS和SiO2单独使用存在的性能局限的问题，并通过本发明的绿色方法获得了载药PCL-CS-SiO2杂化纤维，达到了本发明的目的。
优点：本发明以无毒、无污染的乙酸溶液为溶剂，将PCL、CS和SiO2三者进行杂化，并将药物溶于杂化溶液中，然后借助静电纺丝技术制成载药PCL-CS-SiO2杂化纤维。所得杂化纤维既融合了三种单一组分的性能优势，又弥补了各自的不足与缺陷，而且表现出良好的可纺性、超亲水性、生物活性和释药性能。
工艺方法简单，重复性好，原材料低廉易得，且所用溶剂无毒、无污染，绿色环保；所得杂化纤维具有均匀、连续的形态，且综合了三种单一组分的性能优势，可作为一种性能优异的药物载体材料应用于生物医学领域。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的载药PCL-CS-SiO2杂化纤维扫描电子显微镜图。
图2为本发明实施例1制备的载药PCL-CS-SiO2杂化纤维的直径分布图。
图3为本发明实施例1制备的载药PCL-CS-SiO2杂化纤维的药物累计释放曲线。
具体实施方式
本发明制备方法：将聚已内酯(PCL)、壳聚糖(CS)溶于乙酸溶液中；随后加入药物，充分搅拌得到载药混合溶液；硅源水解后得到SiO2溶胶，将SiO2溶胶滴加至上述载药混合溶液中，搅拌均匀后得到纺丝前驱体溶液；采用溶胶-凝胶结合静电纺丝法技术制备得到载药三组分杂化纤维。
具体步骤包括：
步骤(1)将聚已内酯(PCL)颗粒和壳聚糖(CS)粉末依次加入到乙酸溶液中，充分搅拌下得到均匀、透明的电纺PCL-CS溶液；
步骤(2)将药物加入到步骤(1)的PCL-CS溶液中，搅拌使之溶解，得到载药混合溶液；
步骤(3)将硅源在酸性催化剂的作用下进行水解，得到澄清的二氧化硅(SiO2)溶胶；
步骤(4)在不断搅拌下，将步骤(3)所得二氧化硅(SiO2)溶胶滴加到步骤(2)的载药混合溶液中，混合搅拌0.1～5h后得到纺丝前驱体溶液；
步骤(5)将步骤(4)中的纺丝前驱体溶液通过溶胶-凝胶结合静电纺丝技术制成形态连续、性能优异的纤维，得到载药PCL-CS-SiO2杂化纤维。
步骤(1)中，PCL的浓度为10％～30％(w/v)；CS的浓度为0.5～2％(w/v)；乙酸溶液的质量浓度为70～95％。
步骤(2)中，药物为水溶性的抗生素、蛋白质、抗肿瘤药物中的一种或几种；药物具体为：盐酸四环素、盐酸万古霉素、白蛋白或盐酸阿霉素；药物浓度为0.1～20％(w/v)。
步骤(3)中，硅源为正硅酸乙酯(TEOS)、正硅酸甲酯(TMOS)、正硅酸丁酯(TBOS)中的一种或几种；所述催化剂为盐酸、硝酸、硫酸中的任意一种；水解时间为1～50h。
步骤(5)中，静电场的电压为10～30kV，推注速度为0.5～5mL/h，接收距离为10～20cm。
步骤(5)中，所得纤维形态连续，无明显的结构缺陷；平均直径在100～800nm范围内；具有超亲水性和良好的药物缓释性能，以药物载体材料应用于生物医学领域。
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：将1.0g聚已内酯和0.075g壳聚糖溶解于5mL、质量浓度为90％的乙酸溶液中，室温下搅拌12h，充分溶解后加入4％(w/v)盐酸四环素，配成载药的PCL-CS溶液。在HCl(1M)催化条件下使正硅酸甲酯水解2h，得到澄清、透明的SiO2溶胶。在载药PCL-CS溶液中加入SiO2溶胶，使SiO2在复合物中的质量百分含量为20％。混合搅拌2h后，得到载药的PCL-CS-SiO2杂化溶液。将纺丝液倒入注射器内，正极接针头，负极接接收板，设置静电场电压为15kV，流速为1mL/h，针尖到接收板的距离为15cm，进行静电纺丝，得到载药PCL-CS-SiO2杂化纤维。
实验结果：如图1所示，由实施例1所得载药PCL-CS-SiO2杂化纤维形态连续，无液滴、串珠等明显的结构缺陷；纤维的直径分布在100～1100nm范围内，平均粒径约为430nm(图2)；纤维表现出很强的亲水性，水在其表面的接触角接近0°；该载药杂化纤维具有良好的药物缓释性能，24h后的累计释药率达到97.5％(图3)。
实施例2：将1.25g聚已内酯和0.05g壳聚糖溶解于5mL、质量浓度为80％的乙酸溶液中，室温下搅拌12h，充分溶解后加入10％(w/v)盐酸万古霉素，配成载药的PCL-CS溶液。在HCl(1M)催化条件下使正硅酸乙酯水解48h，得到澄清、透明的SiO2溶胶。在载药PCL-CS溶液中加入SiO2溶胶，使SiO2在复合物中的质量百分含量为10％。混合搅拌2h后，得到载药的PCL-CS-SiO2杂化溶液。将纺丝液倒入注射器内，正极接针头，负极接接收板，设置静电场电压为17kV，流速为1.5mL/h，针尖到接收板的距离为17cm，进行静电纺丝，得到载药PCL-CS-SiO2杂化纤维。
实施例3：将0.5g聚已内酯和0.1g壳聚糖溶解于5mL、质量浓度为85％的乙酸溶液中，室温下搅拌12h，充分溶解后加入0.5％(w/v)盐酸阿霉素，配成载药的PCL-CS溶液。在HCl(1M)催化条件下使正硅酸甲酯水解2h，得到澄清、透明的SiO2溶胶。在载药PCL-CS溶液中加入SiO2溶胶，使SiO2在复合物中的质量百分含量为30％。混合搅拌2h后，得到载药的PCL-CS-SiO2杂化溶液。将纺丝液倒入注射器内，正极接针头，负极接接收板，设置静电场电压为20kV，流速为0.5mL/h，针尖到接收板的距离为19cm，进行静电纺丝，得到载药PCL-CS-SiO2杂化纤维。
