脂肪酸酰胺（专题内容5篇）

脂肪酸酰胺 一篇：

　　脂肪酸酰胺水解酶抑制剂



　　第二、背景技术

　　脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)也称为油酰胺水解酶及花生四烯酸乙醇胺(anandamide)酰胺基水解酶，其是降解脂肪酸伯酰胺及乙醇酰胺(包括油酰胺及花生四烯酸乙醇胺)的膜内在蛋白质。FAAH在神经调节性脂肪酸酰胺的作用位点处使所述酰胺降解，并且密切参与其调控。

　　已证实FAAH与诸多生物过程有关，且已显示抑制FAAH可有效治疗多种病状。例如，已显示抑制FAAH可用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、焦虑、抑郁症、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护及心血管疾病。然而，当前FAAH抑制剂缺乏活体内研究及治疗使用所需要的靶标选择性、生物活性和/或生物利用度。因此，迄今为止，FAAH抑制剂的治疗效能仍基本上未进行探索。

　　第三、发明内容

　　本文所述化合物及其医药上可接受的组合物是有效的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂。所述化合物由式(I)涵盖：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、R1、RA及n如本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是C3-10碳环基或C6-10芳基。在一些实施例中，环A是苯基。在其它实施例中，环A是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环A是单环状的，而在其它实施例中，环A是二环状的。

　　在某些实施例中，RA是环B，即，提供由式(II)涵盖的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n及m如本文所定义。在某些实施例中，环B是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环B是单环状的，而在其它实施例中，环B是二环状的。

　　本发明还提供治疗与过度FAAH活性有关的病状的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的本文所提供化合物或其医药组合物来实施。

　　本发明还提供抑制患者FAAH的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的本文所提供化合物或其医药上可接受的组合物来实施。

　　序列识别号

　　SEQ ID NO.1：智人FAAH氨基酸序列：

　　MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTARGAVVRARQRQRAGLENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLALPLPQLVQKLHSRELAPEAVLFTYVGKAWEVNKGTNCVTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNEGVPAECDSVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSPLGLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETKQSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQNFKGDFVDPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLDVVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCLDFPAGVVPVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVGLPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS

　　第四、具体实施方式

　　1.化合物的概括描述

　　本发明提供含有至少一个路易斯(Lewis)酸性硼首基的FAAH抑制剂，所述酸性硼首基是例如硼酸、硼酸酯、二取代硼酸(borinic acid)或二取代硼酸酯首基。所述化合物包括式(I)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药；

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3；且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接键结至所述硼原子的O、S、N或NR5原子；

　　(iii)Z1是-OH或-OR3；且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　L1是共价键、任选经取代的直链或具支链C1-6亚烷基或任选经取代的直链或具支链C2-6亚烯基部分；

　　环A是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：

　　

　　其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　n是0、1、2或3；且

　　m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，RA是环B，即，由式(II)涵盖的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n及m如本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是C3-10碳环基或C6-10芳基。在一些实施例中，环A是苯基。在其它实施例中，环A是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环A是单环状的，而在其它实施例中，环A是二环状的。

　　在某些实施例中，环B是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环B是单环状的，而在其它实施例中，环B是二环状的。例如，在某些实施例中，环B是5-6元单环状杂芳基，而在其它实施例中，环B是9-10元二环状杂芳基。

　　2.化合物及定义：

　　在下文中更详细地阐述特定官能团及化学术语的定义。化学元素是根据元素周期表(CAS版，化学物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，内封面)确定，且特定官能团通常如本文所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分及反应性阐述于有机化学(Organic Chemistry)，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍出版社(University Science Books)，索萨里托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)及马驰(March)，马驰的高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)，第5版，约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约，2001；拉洛克(Larock)，有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版公司(VCH Publishers)，纽约，1989；及卡如瑟(Carruthers)，有机合成中的一些现代方法(Some Modern Methodsof Organic Synthesis)，第3版，剑桥大学出版社(Cambridge University Press)，剑桥(Cambridge)，1987。

　　本发明的某些化合物可包含一或多个不对称中心，且因此可以各种异构体形式存在，例如立体异构体和/或非对映异构体。因此，本发明所提供化合物和其医药上可接受的组合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或者可呈立体异构体的混合物形式。在某些实施例中，本发明化合物是对映异构纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。

　　此外，本文中所述的某些化合物可具有一或多个双键，除非另外指明，否则其可作为Z或E异构体存在。本发明另外涵盖呈实质上不含其它异构体的个别异构体形式及另一选择为呈各种异构体的混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)形式的化合物。

　　当特定对映异构体是优选的时，在一些实施例中，其可以实质上不含对应对映异构体的方式提供，且还可称为“光学富集的”。本文所用的“光学富集的”意指所述化合物由明显较高比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，所述化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施例中，所述化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法自外消旋混合物分离得到，包括手性高压液相色谱(HPLC)及形成及结晶手性盐或通过不对称合成来制备。参见，例如，雅克(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物及拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(威利跨学科(WileyInterscience)，纽约，1981)；维纶(Wilen，S.H.)等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；爱丽儿(Eliel，E.L.)，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔(McGraw-Hill)，NY，1962)；及维纶(Wilen，S.H.)，拆分剂及光学拆分表(Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(爱丽儿(E.L.Eliel)编辑，美国圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press)，圣母大学(Notre Dame)，IN，1972)。

　　当列示数值范围时，意欲涵盖所述范围内的各数值及子范围。例如，“C1-6烷基”意欲涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5及C5-6烷基。

　　本文所用的“直接键”或“共价键”是指单键。

　　本文所用的术语“硼酸”是指包含-B(OH)2部分的任何化学化合物。芳基硼酸化合物容易通过硼酸部分脱水而形成寡聚酸酐(参见，例如，斯奈德(Snyder)等人，美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)(1958)80：3611)。因此，除非在上下文中另外说明，否则术语“硼酸”明确地意欲涵盖游离硼酸、寡聚酸酐，包括(但不限于)二聚体、三聚体及四聚体、和其混合物。

　　术语“硼酸酯”、“二取代硼酸”及“二取代硼酸酯”是业内了解的术语，其分别是指-B(OR)2部分、-B(R)OH部分及-B(R)OR部分，其中R是除氢之外的基团(例如，任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，或者两个R基团连接在一起形成5元至8元环，所述环任选地含有1至4个选自任选经取代的氮、氧或硫的杂原子)。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“卤基”及“卤素”是指氟(fluorine)(氟(fluoro)，-F)、氯(chlorine)(氯(chloro)，-Cl)、溴(bromine)(溴(bromo)，-Br)或碘(iodine)(碘(iodo)，-I)。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或具支链饱和烃基单价基团(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基可具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基可具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。C1-6烷基的实例包括上述C1-4烷基以及戊基、异戊基、新戊基、己基及诸如此类。烷基的其它实例包括庚基、辛基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烷基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烯基”是指具有2至8个碳原子及一或多个碳碳双键的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基可具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基可具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。所述一或多个碳碳双键可以是内键(例如在2-丁烯基中)或端键(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、丁二烯基及诸如此类。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基、戊二烯基、己烯基及诸如此类。烯基的其它实例包括庚烯基、辛烯基、辛三烯基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烯基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“炔基”是指具有2至8个碳原子及一或多个碳碳三键的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基可具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基可具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。所述一或多个碳碳三键可以是内键(例如在2-丁炔基中)或端键(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及诸如此类。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基、己炔基及诸如此类。炔基的其它实例包括庚炔基、辛炔基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的炔基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂烷基”是指一或多个碳原子经一或多个选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子替换的如本文所定义的烷基。例如，“杂烷基”是指具有1至8个碳原子及一或多个杂原子的直链或具支链烃基单价基团(“C1-8杂炔基”)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂烷基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂烯基”是指一或多个碳原子经一或多个选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子替换的如本文所定义的烯基。例如，“杂烯基”是指具有2至8个碳原子、一或多个碳碳双键及一或多个杂原子的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8杂烯基”)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂烯基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂炔基”是指一或多个碳原子经一或多个选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子替换的如本文所定义的炔基。例如，“杂炔基”是指具有2至8个碳原子、一或多个碳碳三键及一或多个杂原子的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8杂炔基”)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂炔基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或具支链饱和烃基二价基团(“C1-6亚烷基”)。在一些实施例中，亚烷基可具有1至4个碳原子(“C1-4亚烷基”)。在一些实施例中，亚烷基可具有1至2个碳原子(“C1-2亚烷基”)。C1-2亚烷基的实例包括亚甲基及亚乙基。C1-4亚烷基的实例包括上述C1-2亚烷基以及三亚甲基(1，3-丙二基)、亚丙基(1，2-丙二基)、四亚甲基(1，4-丁二基)、亚丁基(1，2-丁二基)、1，3-丁二基、2-甲基-1，3-丙二基及诸如此类。C1-6亚烷基的实例包括上述C1-4亚烷基以及五亚甲基(1，5-戊二基)、亚戊基(1，2-戊二基)、六亚甲基(1，6-己二基)、亚己基(1，2-己二基)、2，3-二甲基-1，4-丁二基及诸如此类。在一些实施例中，亚烷基是α，ω-二价基团。α，ω-二价基团亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基及六亚甲基。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“亚烯基”是指具有2至6个碳原子及一或多个碳碳双键的直链或具支链烃基二价基团(“C2-6亚烯基”)。在一些实施例中，亚烯基可具有2至4个碳原子(“C2-4亚烯基”)。在一些实施例中，亚烯基可具有2个碳原子，即，乙烯二基。所述一或多个碳碳双键可以是内键(例如在1，4-丁-2-烯二基中)或端键(例如在1，4-丁-1-烯二基中)。C2-4亚烯基的实例包括乙烯二基、1，2-丙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁-1-烯二基、1，4-丁-2-烯二基及诸如此类。C2-6亚烯基的实例包括上述C2-4亚烯基以及1，5-戊-1-烯二基、1，4-戊-2-烯二基、1，6-己-2-烯二基、2，5-己-3-烯二基、2-甲基-1，4-戊-2-烯二基及诸如此类。在一些实施例中，亚烯基是α，ω-二价基团。α，ω-二价基团亚烯基的实例包括乙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁-2-烯二基、1，5-戊-1-烯二基、1，6-己-3-烯二基及诸如此类。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“亚炔基”是指具有2至6个碳原子及一或多个碳碳三键的直链或具支链烃基二价基团(“C2-6亚炔基”)。在一些实施例中，亚炔基可具有2至4个碳原子(“C2-4亚炔基”)。在一些实施例中，亚炔基可具有2个碳原子，即，乙炔二基。所述一或多个碳碳三键可以是内键(例如在1，4-丁-2-炔二基中)或端键(例如在1，4-丁-1-炔二基中)。C2-4亚炔基的实例包括乙炔二基、丙炔二基、1，4-丁-1-炔二基、1，4-丁-2-炔二基及诸如此类。C2-6亚炔基的实例包括上述C2-4亚炔基以及1，5-戊-1-炔二基、1，4-戊-2-炔二基、1，6-己-2-炔二基、2，5-己-3-炔二基、3-甲基-1，5-己-1-炔二基及诸如此类。在一些实施例中，亚炔基是α，ω-二价基团。α，ω-二价基团亚炔基的实例包括乙炔二基、丙炔二基、1，4-丁-2-炔二基、1，5-戊-1-炔二基、1，6-己-3-炔二基及诸如此类。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“全卤代烷基”是指所有氢原子各自独立地经氟或氯替换的具有1至3个碳原子的烷基。在一些实施例中，所有氢原子各自经氟替换。在一些实施例中，所有氢原子各自经氯替换。全卤代烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl及诸如此类。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烷氧基”或“烷基氧基”是指具有1至8个碳原子的-O-烷基(“C1-8烷氧基”)。在一些实施例中，烷氧基可具有1至6个碳原子(“C1-6烷氧基”)。在一些实施例中，烷氧基可具有1至4个碳原子(“C1-4烷氧基”)。C1-4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基及诸如此类。C1-6烷氧基的实例包括上述C1-4烷氧基以及戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基及诸如此类。烷氧基的其它实例包括庚氧基、辛氧基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烷氧基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“全卤代烷氧基”是指所有氢原子各自独立地经氟或氯替换的具有1至3个碳原子的烷氧基。在一些实施例中，所有氢原子各自经氟替换。在一些实施例中，所有氢原子各自经氯替换。全卤代烷氧基的实例包括-OCF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCCl3、-OCFCl2、-OCF2Cl及诸如此类。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烷硫基”是指具有1至8个碳原子的-S-烷基。在一些实施例中，烷硫基可具有1至6个碳原子。在一些实施例中，烷硫基可具有1至4个碳原子。C1-4烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基及诸如此类。C1-6烷硫基的实例包括上述C1-4烷硫基以及戊硫基、异戊硫基、己硫基及诸如此类。烷硫基的其它实例包括庚硫基、辛硫基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烷硫基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“碳环基”或“碳环”是指具有3至10个环碳原子的非芳香族环状烃基的基团(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基可具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基可具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。C3-6碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基及诸如此类。C3-8碳环基的实例包括上述C3-6碳环基以及环庚基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基及诸如此类。C3-10碳环基的实例包括上述C3-8碳环基以及八氢-1H-茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基及诸如此类。如上述实例所例示，在一些实施例中，碳环基可以是单环状的(“单环状碳环基“)或二环状的(例如，含有稠合、桥接或螺环系统)，且可以是饱和的或可含有一或多个碳碳双键或三键。“碳环基”还指稠合至单环状碳环基的苯基(如下文所定义)。所述碳环基的实例包括1，2，3，4-四氢萘(例如，1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基及诸如此类)、2，3-二氢-1H-茚(例如，2，3-二氢-1H-茚-1-基、2，3-二氢-1H-茚-4-基及诸如此类)、茚(例如，1H-茚-1-基、1H-茚-7-基及诸如此类)、5，6，7，8-四氢喹啉(例如，5，6，7，8-四氢喹啉-5-基、5，6，7，8-四氢喹啉-2-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚(例如，4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢苯并呋喃(例如，4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基及诸如此类)及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的碳环基或碳环基团独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　在一些实施例中，“碳环基”或“碳环”可指具有3至8个环碳原子的单环状饱和碳环基(“环烷基”)(“C3-8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基可具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基可具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基及环己基。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基及环丁基。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基及环辛基。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的环烷基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子及1至4个环杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)的3元至10元非芳香族环系统基团。在一些实施例中，杂环基可具有3至7个选自碳原子的环原子及1至3个杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)。在一些实施例中，杂环基可具有5至7个选自碳原子的环原子及1或2个杂原子(各杂原子独立地选自氮、氧及硫)。在一些实施例中，杂环基可具有5至6个选自碳原子的环原子及1至3个杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)。

　　在含有一或多个任选经取代的氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳或所述任选经取代的氮原子。具有1-2个环杂原子的杂环基的实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧戊环基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二噁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂卓基及诸如此类。具有1-3个杂原子的杂环基的实例包括上述杂环基以及三唑烷基、噁二唑烷基、氢化三嗪基(triazinanyl)及诸如此类。杂环基可以是单环状的(如在上述实例中)、二环状的或三环状的。二环状杂环基可在一个或两个环中包括一或多个杂原子。所述杂环基的实例包括四氢吲哚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢异苯并吡喃基、十氢萘啶基、十氢-1，8-萘啶基、八氢吡咯并[3，2-b]吡咯及诸如此类。

　　“杂环基”或“杂环”还指具有环碳原子及1至4个环杂原子(各杂原子独立地选自氮、氧及硫)的5元至10元稠合环系统基团，其中一个环是芳香族环且另一个环是非芳香族环。在一些实施例中，芳香族环或非芳香族环中存在至少一个杂原子，而在其它实施例中，两个环中均存在至少一个杂原子。在含有一或多个任选经取代的氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳或氮原子。所述杂环基的实例包括二氢吲哚基(例如，二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-4-基及诸如此类)、异二氢吲哚基(例如，异二氢吲哚-1-基、异二氢吲哚-4-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基(例如，四氢-1H-吲哚-2-基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-基及诸如此类)、二氢苯并呋喃基(例如，二氢苯并呋喃-3-基、二氢苯并呋喃-5-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基(例如，4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃-5-基及诸如此类)、二氢苯并噻吩基(例如，二氢苯并噻吩-2-基、二氢苯并噻吩-4-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢苯并苯硫基(例如，4，5，6，7-四氢苯并苯硫-2-基、4，5，6，7-四氢苯并苯硫-7-基及诸如此类)、1，2，3，4-四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基及诸如此类)、苯并二氢吡喃基(例如，苯并二氢吡喃-2-基、苯并二氢吡喃-5-基及诸如此类)、苯并吡喃基(苯并吡喃-4-基、苯并吡喃-8-基及诸如此类)、硫代苯并二氢吡喃基(例如，硫代苯并二氢吡喃-3-基、异苯并二氢吡喃-7-基及诸如此类)、1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓基(例如，1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-基、1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-6-基及诸如此类)、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(例如，2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(例如，4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基及诸如此类)、1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯基(例如，1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯-2-基、1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯-4-基及诸如此类)、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基(例如，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶基(例如，4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶基(例如，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基及诸如此类)、5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基(例如，5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基、5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-2-基及诸如此类)、6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃基(例如，6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃-2-基、6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃-6-基及诸如此类)、5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃基(例如，5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基、5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-4-基及诸如此类)、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶基(例如，1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-3-基、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-8-基及诸如此类)及诸如此类。

　　除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂环基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“芳基”是指具有6个或10个环碳原子的芳香族单环状或二环状环系统基团。所述芳基的实例包括苯基、1-萘基及2-萘基。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的芳基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　术语“芳烷基”是指经芳基取代的烷基，其中所述烷基及芳基部分独立地且任选地如下文所述经取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂芳基”是指具有环碳原子及1至4个环杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)的5元至10元芳香族环系统基团。所述杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基(furanyl或furyl)、苯硫基(噻吩基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基(pyridinyl或pyridyl)、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、萘啶基及诸如此类。如上述实例所例示，在一些实施例中，杂芳基可以是单环状的(“单环状杂芳基”)，而在一些实施例中，杂芳基可以是二环状的(“二环状杂芳基”)。对于其中一个环不含有杂原子的二环状杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基及诸如此类)来说，附接点可以在任一环上，即，具有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂芳基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地且任选地如下文所述经取代。

　　本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。

　　如本文所述，本发明化合物可含有“任选经取代”的部分。通常，无论之前有没有术语“任选地”，术语“经取代”均意指指定部分的一或多个氢被适宜取代基替换。除非另外指明，否则“任选经取代”的基团可在所述基团的各可取代位置上具有适宜取代基，且当任一给定结构中一个以上位置可由一个以上选自特定群组的取代基取代时，每一位置上的取代基可相同或不同。本发明期望的取代基组合优选为可形成稳定的或在化学上可行的化合物者。本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测及在某些实施例中其回收、纯化及用于一或多种本文所揭示目的的条件时不发生实质改变的化合物。

　　“任选经取代”基团的碳原子上的适宜单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可经一或多个Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Ro取代；-CH＝CHPh，其可经一或多个Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)C(S)NRo2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo2；-C(S)NRo2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro2；-OP(O)Ro2；-OP(O)(ORo)2；SiRo3；-(C1-4亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-8烷基、C28烯基、C2-8炔基、C1-8杂烷基、C2-8杂烯基、C2-8杂炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环；或者，尽管上文定义，但两个独立出现的Ro连同其结合的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元单环状或二环状饱和环、部分不饱和环或芳香族环，其可如下文所定义经取代。

　　Ro(或两个独立出现的Ro连同其结合的原子一起形成的环)上的适宜单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR·2、-NO2、-SiR·3、-OSiR·3、-C(O)SR·、-(C1-4亚烷基)C(O)OR·或-SSR，其中各R·未经取代或经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。Ro的饱和碳原子上的适宜二价取代基包括＝O和＝S。

　　“任选经取代”基团的饱和碳原子上的适宜二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R*2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中各独立出现的R*选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自可如下文所定义经取代；或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。结合至“任选经取代”基团的邻近可取代碳的适宜二价取代基包括：-O(CR*2)2-3O-，其中各独立出现的R*选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自可如下文所定义经取代；或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。

　　C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基R*基团上的适宜取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·2或-NO2，其中各R·未经取代或经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4烷基、C2-4烯基、C24炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。

　　“任选经取代”基团的可取代氮上的适宜取代基包括或其中各独立地为氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C26炔基，其各自可如下文所定义经取代；未经取代的-OPh；或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环；或者，尽管上文定义，但两个独立出现的连同其结合的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元单环状或二环状饱和环、部分不饱和环或芳香族环。

　　C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基基团上的适宜取代基独立地为卤素、-R·、-OH、-OR·、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·2或-NO2，其中各R·未经取代或经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。

　　本文所用的术语“医药上可接受的盐”是指在正确医学判断范围内适用于接触人类及低等动物组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应及诸如此类且与合理效益/风险比相称的盐。医药上可接受的盐已为所属领域的技术人员所熟知。例如，伯格(S.M.Berge)等人在医药科学期刊(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19(其以引用的方式并入本文中)中详细阐述医药上可接受的盐。本发明化合物的医药上可接受的盐包括衍生自适宜无机及有机酸及碱者。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用所属第一、技术领域中所用的其它方法(例如，离子交换)形成的氨基盐。其它医药上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及诸如此类。衍生自适宜碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及诸如此类。如果合适，其它医药上可接受的盐包括无毒性铵、季铵及胺阳离子，其是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡离子来形成。

　　本文所用的术语“前药”是指母体化合物的需要在体内转化以释放母体化合物的衍生物。在某些情况下，前药与母体化合物相比具有改良的物理和/或递送特性。前药通常经设计以增强与母体化合物有关的医药和/或药物代谢动力学特性。前药的优点可在于其物理特性，例如与母体化合物相比在生理pH下对于非经肠投予来说增强的水溶性，或者其增强自消化道的吸收，或者其可增强药物稳定性以便长期储存。本发明化合物容易经历脱水而形成寡聚酸酐，其通过硼酸部分脱水以形成二聚体、三聚体及四聚体、及其混合物来进行。所述寡聚物质在生理条件下水解而重新形成硼酸。因此，所述寡聚酸酐作为本文所述化合物的“前药”涵盖于本发明内，且可用于治疗抑制FAAH可提供治疗效果的病症和/或病状。

　　本文所述化合物的实例性前药包括(但不限于)如下化合物：Z1与Z2一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接附接至硼(B)的选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子，其中所述环包含碳原子及任选地一或多个独立地选自任选经取代的氮、氧及硫的其它杂原子。

　　本文所述化合物的前药的其它实例是三氟硼酸酯前药，其在酸性pH下水解成硼酸(即，-BF3水解成-B(OH)2)。硼酸的盐形式(例如，Na+、Li+、Mg2+、Ca2+及诸如此类)也被认为是前药。可使用氨基酸来形成前药，例如，经丝氨酸及半胱氨酸保护的硼酸。可使用1，2及1，3羟基糖来形成前药，例如，经甘油、赤藓醇、苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、半乳糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及艾杜糖醇保护的硼酸。可用于形成前药的其它糖包括(但不限于)麦芽糖醇、乳糖醇及异麦芽酮糖醇；其它单糖，包括己糖(例如，阿罗糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)及戊糖(例如，核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)；季戊四醇及其结构衍生物，例如甲基化、乙基化、乙酸盐、乙氧基化及丙氧基化衍生物；及酚类多元醇，例如1，2，4苯三酚、5-甲基苯1，2，3-三酚、2，3，4-三羟基苯甲醛及3，4，5-三羟基苯甲酰胺。前药还包括NMIDA衍生物。

　　本文所用的术语“互变异构体”包括由氢原子的至少一种形式移动及至少一种化合价的改变(例如，单键变成双键、三键变成单键，或反之亦然)而产生的两种或更多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比取决于数种因素，包括温度、溶剂及pH。互变异构化(即，提供互变异构体对的反应)可由酸或碱来催化。实例性互变异构化包括酮-至-烯醇；酰胺-至-酰亚胺；内酰胺-至-内酰亚胺；烯胺-至-亚胺；及烯胺-至-(不同的)烯胺的互变异构化。

　　本文所用的术语“异构体”包括任何及所有的几何异构体及立体异构体。例如，“异构体”包括本发明范围内的顺式及反式异构体、E异构体及Z异构体、R对映异构体及S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、及其其它混合物。例如，在一些实施例中，异构体/对映异构体可以实质上不含对应对映异构体的方式提供，且还可称为“光学富集的”。本文所用的“光学富集的”意指所述化合物由明显较高比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，本发明化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施例中，所述化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法自外消旋混合物分离得到，包括手性高压液相色谱(HPLC)及形成及结晶手性盐或通过不对称合成来制备。参见，例如，雅克(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物及拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(威利跨学科(WileyInterscience)，纽约，1981)；维纶(Wilen，S.H.)等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；爱丽儿(Eliel，E.L.)，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔(McGraw-Hill)，NY，1962)；及维纶(Wilen，S.H.)，拆分剂及光学拆分表(Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(爱丽儿(E.L.Eliel)编辑，美国圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press)，圣母大学(Notre Dame)，IN，1972)。

　　3.实例性化合物的描述

　　(i)Z1及Z2

　　如上文所概括定义，在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，Z1是-OH且Z2是-OH。

　　在某些实施例中，Z1是-OH且Z2是-OR4。

　　在某些实施例中，Z1是-OR3且Z2是-OR4。

　　在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基或任选经取代的C3-10碳环基。

　　在其它实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基或任选经取代的3-10元杂环基。

　　在再一些其它实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的C6-10芳基。

　　在再一些其它实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的5-10元杂芳基。

　　或者，在某些实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子，

　　其中R5是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子，

　　其中所述5元至8元环任选地经以下一或多个基团取代：氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，或存在于所述环上的两个基团连接在一起形成任选地含有一或多个选自O、S、N或NR5的杂原子的5元至8元单环状环或二环状环，

　　其中在每种情况下，R18独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，所述5元至8元环任选地经一或多个以下基团取代：-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-C(＝O)NH(R18)、-C(＝O)N(R18)2及任选经取代的C1-8烷基。

　　例如，在某些实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子。实例性5元环包括(但不限于)：

　　

　　其中各R5如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成6元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子。实例性6元环包括(但不限于)：

　　

　　在再一些其它实施例中，Z1与Z2一起形成具有至少一个直接附接至硼原子的O、S、N或NR5原子的8元环。实例性8元环结构包括(但不限于)：

　　

　　其中各R5如上文及本文所定义。

　　而且，如上文所概括定义，在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环。

　　例如，在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的6元环。实例性环结构包括(但不限于)：

　　

　　其中环A如上文及本文所定义。

　　(ii)L1

　　如上文所概括定义，在某些实施例中，L1是共价键、任选经取代的直链或具支链C1-6亚烷基或任选经取代的直链或具支链C2-6亚烯基部分。

　　在某些实施例中，L1是共价键。

　　在一些实施例中，L1是任选经取代的C1-6亚烷基部分。在一些实施例中，L1是任选经取代的C1-3亚烷基部分。在其它实施例中，L1是任选经取代的C1-2亚烷基部分。在某些实施例中，L1是-CH2-基团。在其它实施例中，L1是-CH2CH2-基团。在再一些其它实施例中，L1是-CH＝CH-基团。

　　(iii)环A

　　如上文所概括定义，环A是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。环A是单环状或二环状的。在某些实施例中，环A是芳香族的。在某些实施例中，环A是饱和的或部分不饱和的。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的C6或C8单环状芳基。所述单环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是具有下式的任选经取代的苯环系统：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是苯基且具有至少一个氟取代基(即，n至少为1且R1是F)。在某些实施例中，环A具有至少两个氟取代基(即，n至少为2且各R1是F)。在某些实施例中，环A具有至少三个氟取代基(即，n至少为3且各R1是F)。在某些实施例中，在相对于硼原子为邻位的位置上至少一个R1基团是氟。然而，在某些实施例中，在环A上含有氟取代基的化合物被明确排除在外(即，当R1是F时)。在某些实施例中，在环A上在硼原子邻位上含有氟取代基的化合物被明确排除在外(即，当在相对于硼原子为邻位的环A位置上R1是F时)。

　　在某些实施例中，环A是具有任一下式的任选经取代的苯环系统：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是在硼原子对位上具有-XRA基团的任选经取代的苯环系统，即，具有任一下式的苯环：

　　

　　其中X、RA及R1各自如上文及本文所定义。

　　在再一些其它实施例中，环A是在硼原子间位上具有-XRA基团的任选经取代的苯环系统，即，具有任一下式的苯环：

　　

　　其中X、RA及R1各自如上文及本文所定义。

　　在再一些其它实施例中，环A是在硼原子邻位上具有-XRA基团的任选经取代的苯环系统，即，具有任一下式的苯环：

　　

　　其中X、RA及R1各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是苯基，X是共价键，且RA是氢，即，环A是具有下式的任选经取代的苯环系统：

　　

　　其中R1及n各自如上文及本文所定义。所述环系统的实例包括：

　　

　　其中各R1如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是任选经取代的饱和或部分不饱和的C3-10或C3-8单环状环系统。所述单环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的5-8元或5-6元单环状杂芳基。所述芳香族单环状环系统包括(但不限于)具有任一下式的5元环：

　　

　　及具有下式的6元环：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义，

　　R14是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的呋喃基。在某些实施例中，环A是具有下式的呋喃基：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的苯硫基。在某些实施例中，环A是具有下式的苯硫基：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的吡啶基。在某些实施例中，环A是具有下式的吡啶基：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是任选经取代的饱和或部分不饱和的3-8元或5-8元单环状杂环基。所述饱和或部分不饱和单环状环系统的实例包括(但不限于)：

　　

　　

　　其中X、RA、R1、R14及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的二环状芳基。所述二环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，环A是具有任一下式的二环状基团：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是任选经取代的二环状C8-10碳环基。在一些实施例中，所述二环状C8-10碳环基的两个环均为饱和的或部分饱和的。在其它实施例中，所述二环状C8-10碳环基的一个环是饱和的或部分饱和的，而另一个环是芳香族的。所述二环状C8-10碳环基环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的6-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是任选经取代的9-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是任选经取代的9元二环状杂芳基。在某些实施例中，所述任选经取代的9元二环状杂芳基是6，5-稠合杂芳基环。在某些实施例中，所述任选经取代的10元二环状杂芳基是6，6-稠合杂芳基环。

　　例如，在某些实施例中，环A是具有任一下式的6，5-稠合杂芳基环：

　　

　　其中X、RA、R1、R14及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是具有任一下式的6，6-稠合杂芳基环：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是任选经取代的二环状6-10元杂环基。在一些实施例中，所述二环状6-10元杂环基的两个环均为饱和的或部分饱和的。在其它实施例中，所述二环状6-10元杂环基的一个环是饱和的或部分饱和的，而另一个环是芳香族的。所述二环状杂环基环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中X、RA、R1、R14及n各自如上文及本文所定义。

　　应了解，在具有一或多个不固定取代基(floating substituent)(例如，-R1和/或-X-RA)的二环状环A的任一上文图示中，所述不固定取代基可存在于稠合环系统任一环上的任一可取代碳原子上。

　　(iv)X

　　同样如上文所概括定义，X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、任选经取代的C1-6亚烷基或任选经取代的C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替换。

　　在某些实施例中，X是共价键。

　　在某些实施例中，X是-O-。

　　在某些实施例中，X是-NR6-。

　　在某些实施例中，X是-S-。

　　在某些实施例中，X是任选经取代的C1-6亚烷基。在其它实施例中，X是任选经取代的C1-4亚烷基。在再一些其它实施例中，X是任选经取代的C1-2亚烷基。在某些实施例中，X是-(CH2)4-。在某些实施例中，X是-(CH2)3-。在某些实施例中，X是-(CH2)2-。在某些实施例中，X是-CH2-。

　　在某些实施例中，X是任选经取代的C2-6亚烯基。在其它实施例中，X是任选经取代的C2-4亚烯基。在再一些其它实施例中，X是任选经取代的C2亚烯基。在某些实施例中，X是-CH＝CH-。

　　在某些实施例中，X是任选经取代的C1-6亚烷基，其中一个亚甲基单元经-O-替换。在某些实施例中，X是-CH2O-或-OCH2-。

　　在某些实施例中，X是任选经取代的C1-6亚烷基，其中一个亚甲基单元经-NR6-替换。在某些实施例中，X是-CH2NR6-或-NR6CH2-。

　　在某些实施例中，X是共价键、C(O)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NR6-、或-CH2NR6-、或-NR6CH2-。

　　在某些实施例中，X是共价键、-O-或任选经取代的C1-6亚烷基。

　　(v)RA

　　如上文所概括定义，RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-CHO、-N3、-N2R7、-N(R7)2、或具有下式的环B：

　　

　　其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且R2、R7及m如本文所定义。

　　在某些实施例中，RA是氢。

　　在某些实施例中，RA是如上文及本文所定义的环B。

　　(vi)环B

　　如本文所述，环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。环B是单环状或二环状的。在某些实施例中，环B是芳香族的。

　　在一些实施例中，环B是任选经取代的C6或C8单环状芳基。所述单环状芳基环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是具有下式的任选经取代的苯环：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是具有任一下式的任选经取代的苯环：

　　

　　其中R2如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B及环A同时为苯基。

　　在其它实施例中，环B是任选经取代的饱和或部分不饱和的C3-10或C5-8单环状碳环基。所述单环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的5-8元或5-6元单环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的5元杂芳基。所述单环状杂芳基系统包括(但不限于)任一下式：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义，

　　R16是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NH2、-C(O)NH(R11)、-C(O)N(R11)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的6元单环状杂芳基。所述单环状杂芳基系统包括(但不限于)具有任一下式的6元环：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环B是任选经取代的饱和或部分不饱和的单环状3元至10元杂环基。所述饱和或部分不饱和单环状杂环基系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2、R16及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是具有下式的任选经取代的C10二环状芳基(即，萘基)：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环B是二环状C8-10碳环基。在一些实施例中，所述二环状C8-10碳环基的两个环均为饱和的或部分饱和的。在其它实施例中，所述二环状C8-10碳环基的一个环是饱和的或部分饱和的，且另一个环是芳香族的。所述二环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的6-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环B是任选经取代的9-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，任选经取代的9元二环状杂芳基是6，5-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，任选经取代的10元二环状杂芳基是6，6-稠合二环状杂芳基。

　　实例性杂芳基系统包括(但不限于)具有任一下式的6，5-稠合环系统：

　　

　　

　　及具有任一下式的6，6-稠合环系统：

　　

　　其中R2、R16及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的饱和或部分饱和的9-10元二环状杂环基。所述二环状杂环基系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2、R16及m各自如上文及本文所定义。

　　应了解，在具有一或多个不固定取代基(例如，-R2)的二环状环B的任一上文图示中，所述不固定取代基可存在于稠合二环状环系统任一环上的任一可取代碳原子上。

　　(vii)R1及n

　　如上文所概括定义，在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；且其中R8如本文所述。

　　在某些实施例中，在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8或-N(R8)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基。

　　在某些实施例中，在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8或任选经取代的C1-8烷基。在一些实施例中，R1是卤素。在其它实施例中，R1是-F或-Cl。在某些实施例中，R1是-Cl。在其它实施例中，R1是-F。

　　在某些实施例中，至少一个R1位于硼原子的邻位上。在其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的间位上。在再一些其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的对位上。

　　在某些实施例中，至少一个R1位于硼原子的α位上。在其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的β位上。在再一些其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的γ位上。

　　在某些实施例中，n是0、1、2或3。在一些实施例中，n是0、1或2。在其它实施例中，n是1或2。在再一些其它实施例中，n是3。在再一些其它实施例中，n是2。在又一些其它实施例中，n是1。在又一些其它实施例中，n是0。

　　应了解，当n是0时，则环A不经R1基团取代，而是经氢取代。还应了解，当n是0，X是共价键且RA是氢时，则环A未经取代。

　　(viii)R2及m

　　如上文所概括定义，在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；且其中R9如本文所述。

　　在某些实施例中，在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基。

　　在某些实施例中，在每种情况下，R2独立地为卤素或-OR9。在一些实施例中，R2是卤素。在其它实施例中，R2是-F或-Cl。在某些实施例中，R2是-Cl。在再一些其它实施例中，R2是-F。

　　在某些实施例中，至少一个R2位于X的邻位上。在其它实施例中，至少一个R2位于X的间位上。在再一些其它实施例中，至少一个R2位于X的对位上。

　　在某些实施例中，至少一个R2位于X的α位上。在其它实施例中，至少一个R2位于X的β位上。在再一些其它实施例中，至少一个R2位于X的γ位上。

　　在某些实施例中，m是0、1、2、3、4或5。在一些实施例中，m是0、1、2或3。在一些实施例中，m是0、1或2。在其它实施例中，m是1或2。在再一些其它实施例中，m是3。在又一些其它实施例中，m是2。在又一些其它实施例中，m是1。在又一些其它实施例中，m是0。

　　应了解，当m是0时，则环B不经R2基团取代，而是经氢取代。

　　(ix)环A为二环状的式(II)化合物

　　在某些实施例中，本发明提供式(I)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义，且其中环A是任选经取代的C10二环状芳基或任选经取代的9-10元二环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的C10二环状芳基。在某些实施例中，环A是任选经取代的萘基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的9-10元二环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是6，6-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有1至2个N原子的6，6-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有1个N原子的6，6-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有2个N原子的6，6-稠合二环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的异喹啉基。在某些实施例中，环A是任选经取代的喹啉基。在某些实施例中，环A是任选经取代的喹喏啉基。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(III)的6，6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5的5元至8元环；或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　W1及W2独立地选自CR12、C及N；

　　X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：

　　

　　其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-C(O)R11、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R12独立地为氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；

　　n独立地为0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)的6，6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W1、W2、Z1、Z2、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1或2。在某些实施例中，n是1。

　　在某些实施例中，R1是任选经取代的C1-8烷基。在某些实施例中，R1是-CH3。

　　在某些实施例中，X是共价键、-(C＝O)-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-N(R9)-、-N(R9)CH2-、-CH2N(R9)-或任选经取代的C1-6亚烷基。在某些实施例中，X是共价键、-(C＝O)-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-N(R9)-、-N(R9)CH2-、-CH2N(R9)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。

　　在某些实施例中，RA是氢。

　　在某些实施例中，RA是环B。在某些实施例中，环B是任选经取代的芳基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的吡嗪基、任选经取代的嘧啶基、任选经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、任选经取代的环戊基或任选经取代的环己基。

　　在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1或2。在某些实施例中，m是1。

　　在某些实施例中，R2是卤素、-OR9、-CN、-NO2或-N(R9)2。在某些实施例中，R2是-Cl、-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-OC4H9或-N(CH3)2。

　　在某些实施例中，W1及W2中至少一者是N。

　　在某些实施例中，W1是N且W2是C或CR12。在某些实施例中，W2是N且W1是C或CR12。在一些实施例中，W1是N且W2是CH。在一些实施例中，W2是N且W1是CH。在某些实施例中，其中W1是N且W2是C、CH或CR12，或其中W2是N且W1是C、CH或CR12，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键且RA是氢的化合物；

　　(ii)n是1，R1是氟，X是-CH2-，且RA是氢的化合物；和/或

　　(iii)n是1，R1是氯，X是共价键，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，W1及W2同时为N。在某些实施例中，其中W1及W2同时为N，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，W1及W2二者独立地为C或CR12。在某些实施例中，W1及W2同时为CH。在某些实施例中，其中W1及W2二者为C、CH或CR12，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键且RA是氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2C6H5的化合物；

　　(ii)n是1，R1是-CHO或-CH2N(R9)C6H5，X是共价键，且RA是氢的化合物；

　　(iii)n是0，X是共价键，且RA是任选经取代的苯环或萘环(环B)的化合物；和/或

　　(iv)n是0，且X是-C＝N-NH-(C＝S)-或-C＝N-NH-(C＝O)-的化合物。

　　在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：

　　

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药。

　　在某些实施例中，W1是C或CH且W2是N，提供具有式(III-e)的6，6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(III-e1)、(III-e2)、(III-e3)、(III-e4)及(III-e5)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，W1及W2同时为N，提供具有式(III-f)的6，6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(III-f1)、(III-f2)、(III-f3)或(III-f4)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，W1及W2均为C或CH，提供具有式(III-g)的6，6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(III-g1)、(III-g2)、(III-g3)、(III-g4)、(III-g5)、(III-g6)或(III-g7)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。

　　式(I)、(III)及其亚属涵盖的实例性6，6-稠合二环状化合物提供于下表1-3中。

　　

　　

　　

　　

　　

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的9元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是6，5-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有2-3个选自O、S、N及NR14的杂原子的6，5-稠合二环状杂芳基，其中：

　　R14独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；且

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是含有2个选自O、S、N及NR14的杂原子的6，5-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有3个选自O、S、N及NR14的杂原子的6，5-稠合二环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并咪唑基、任选经取代的吲唑基或任选经取代的咪唑并吡啶基。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5原子的5元至8元环；或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　Y3、Y4及Y5各自独立地选自C、CR13、N、NR14、O及S，条件是Y3、Y4或Y5中的至少一者是选自N、NR14、O或S的杂原子；

　　Y6是C或N；

　　X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：

　　

　　其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R14独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R13独立地为氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；

　　n是0、1、2或3；且

　　m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)或(IV-e)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Y4、Y5、Y6、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1或2。在某些实施例中，n是1。

　　在某些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R1是-F。在某些实施例中，R1是-Br。

　　在某些实施例中，X是共价键或任选经取代的C1-6亚烷基。在某些实施例中，X是共价键。在某些实施例中，X是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)5(C＝O)-。

　　在某些实施例中，RA是氢。在某些实施例中，RA是-CF3。

　　在某些实施例中，RA是环B。在某些实施例中，环B是任选经取代的苯基、任选经取代的吡咯烷酮或任选经取代的哌啶基。

　　在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1或2。在某些实施例中，m是1。

　　在某些实施例中，R2是任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C6-10芳基、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9或-CO2R9。在某些实施例中，R2是-C3H7、-CH2CH(CH3)2、-CO2tBu、-C(O)(CH2)2C6H5、-C6H5、-CH2C6H5或-SO2C6H5。

　　在某些实施例中，Y3、Y4及Y5中的两者独立地为选自N、NR14、O或S的杂原子，且Y6是C。

　　在某些实施例中，Y3、Y4、Y5中的一者是选自N、NR14、O或S的杂原子，且Y6是C或N。

　　在某些实施例中，Y3、Y4、Y5中的一者是选自N、NR14、O或S的杂原子，且Y6是N。

　　在某些实施例中，Y3是O或S。在某些实施例中，Y3是O。在某些实施例中，Y3是S。

　　在某些实施例中，Y6是C。

　　在某些实施例中，Y3是O或S，Y4是C，Y5是N且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3是O或S；Y4是C；Y5是N且Y6是C，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物；和/或

　　(ii)n是0，X是-CH2-，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，Y3是O或S，Y4及Y5独立地为C或CR13，且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3是O或S，Y4及Y5独立地为C或CR13，且Y6是C，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键或-CH2-，且RA是氢或氯的化合物；

　　(ii)n是0，X是-CH2O-或-OCH2-，且RA是-C6H5的化合物；和/或

　　(iii)n是0，X是-(C＝O)-，且RA是-C6H5的化合物。

　　在某些实施例中，Y3及Y4独立地为N或NR14，Y5是C或CR13，且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3及Y4独立地为N或NR14，Y5是C或CR13，且Y6是C，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，Y3及Y5独立地为N或NR14，Y4是C或CR13，且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3及Y5独立地为N或NR14，Y4是C或CR13，且Y6是C，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，Y3及Y6独立地为N，且Y4及Y5独立地为C或CR13。在某些实施例中，其中Y3及Y6独立地为N，且Y4及Y5独立地为C或CR13，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，Y3是N或NR14，且Y4、Y5及Y6独立地为C或CR13。在某些实施例中，其中Y3是N或NR14，且Y4、Y5及Y6独立地为C或CR13，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物；

　　(ii)n是0，X是-OCH2-或-CH2O-，且RA是-C6H5的化合物；和/或

　　(iii)n是0、1或2，R1是-OH或-OCH3，X是-(C＝O)-，且RA是-OR7的化合物。

　　在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：

　　

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV-f)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括式(IV-f1)及(IV-f2)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV-g)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(IV-g1)及(IV-g2)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV-h)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括式(IV-h1)及(IV-h2)化合物：

　　

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(IV-i)或(IV-k)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(IV-i1)、(IV-i2)、(IV-k1)及(IV-k2)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV-m)或(IV-n)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中R14、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　式(I)、(IV)及其亚属涵盖的实例性6，5-稠合二环状化合物提供于下表4-8中。

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　(x)环B是Het-B的式II化合物

　　在某些实施例中，本发明提供式(II)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n及m如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基(即，称为“Het-B”)。所述环系统在上文及本文中予以更详细绘示及描述。

　　例如，在某些实施例中，本发明提供式(V)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药；

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5原子的5元至8元环；或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　W3是C、CR15或N；

　　X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　Het-B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基环；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　R15是氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；

　　n是0、1、2或3；且

　　m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，各n为0。在某些实施例中，各n独立地为1或2。在某些实施例中，各n为1。

　　在某些实施例中，R1是卤素、-OR8、-CF3、任选经取代的C1-8烷基或任选经取代的5元杂芳基。在某些实施例中，R1是-Cl、-F、-OCH3、-OCH2CH2C6H5、-O(CH2)3CH3、-CH2C(CH3)2或任选经取代的噁二唑基。

　　在某些实施例中，X是共价键或任选经取代的C1-6亚烷基。在某些实施例中，X是共价键。在某些实施例中，X是-CH2-或-CH＝CH-。

　　在某些实施例中，各m为0。在某些实施例中，各m独立地为1或2。在某些实施例中，各m为1。

　　在某些实施例中，R2选自-OR9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。在某些实施例中，R2选自任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH2C(CH3)2、-(CH2)2CH3、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、-CH2C(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)3C(CH3)2、-(CH2)6CH3、-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)(CH2)3CH3、-CH＝CH(CH2)2CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3、-C(OH)(CH3)2、-CH2CH2CH2(C＝O)-(噁二唑)、任选经取代的吡啶基、-C6H5、任选经取代的苯基、任选经取代的苄基、-CH2CH2Ph、任选经取代的呋喃基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的噻唑基、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2NHBoc、-CH2CH2NHBoc、-CH2CH2NHAc、-CH2CH2NH(C＝O)OCH3、-N(CH3)2、-CH2CH2N(-C＝OCH2CH2CH2-)、-CH2CH2(C＝O)N(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、-CH2C5H9、-CH2C6H11、-CH2CH2C5H9、-CH2CH2C6H11、-CH2(呋喃基)、-CH2(苯硫基)及-CH2(二氢茚基)。在某些实施例中，R2选自-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF2CF3、任选经取代的吡啶基及任选经取代的苯基。在某些实施例中，R2选自-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF2CF3、-吡啶基或-C6H5。

　　在某些实施例中，W3是C或CR15。在某些实施例中，W3是C或CH。在某些实施例中，W3是CH。在某些实施例中，W3是N。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-a)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。环A在硼原子的邻位、间位或对位上经基团X-HetB取代的所述化合物的实例以具有式(V-b)、(V-c)或(V-d)中任一者的化合物提供：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　实例性Het-B环包括(但不限于)：

　　

　　其中Y1、Y2、Y7、Y8、W4、W5、W6、W7及p如下文所定义，且R2及m如上文及本文所定义。

　　例如，在某些实施例中，本发明提供式(V-e)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，且Y1是O、S或NR16。

　　在某些实施例中，Y1是O或S。在某些实施例中，Y1是O。在某些实施例中，Y1是S。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-e1)、(V-e2)、(V-e3)、(V-e4)、(V-e5)、(V-e6)或(V-e7)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-f)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-f1)、(V-f2)、(V-f3)或(V-f4)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-g)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、及m及n如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-g1)及(V-g2)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、R16、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-h)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，且Y2是O、S或NR16。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(V-h1)或(V-h2)的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y2、W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，Y2是O或S。在某些实施例中，Y2是O。在某些实施例中，Y2是S。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-h3)、(V-h4)、(V-h5)、(V-h6)、(V-h7)、(V-h8)、(V-h9)或(V-h10)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、R16、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-i)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，

　　Y7及Y8独立地选自N、NR16、O及S，且

　　W4是C、CR17或N，其中R17是氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基。

　　在某些实施例中，Y7是O或S，且Y8是N。在某些实施例中，Y7是O，且Y8是N。在某些实施例中，Y7是S，且Y8是N。

　　在某些实施例中，W4是N。

　　在某些实施例中，W4是C或CR17。在某些实施例中，W4是C或CH。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-i1)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m、n、W4、Y7及Y8如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-j)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，W5是N或N16，且虚线代表单键或双键。在某些实施例中，虚线是单键。在某些实施例中，虚线是双键。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-j1)、(V-j2)、(V-j3)、(V-j4)、(V-j5)或(V-j6)的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、R16、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-k)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，且p是1或2。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-k1)或(V-k2)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-m)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、R16、m及n如上文及本文所定义，且W6及W7选自N或CH，条件是W6及W7中的一者或两者是N。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-m1)、(V-m2)或(V-m3)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、W6、W7、Z1、Z2、X、R1、R2、R16、m及n如上文及本文所定义。

　　Het-B是任选经取代的3-10元杂环基环的其它实施例

　　如上文所概括定义，在某些实施例中，Het-B是任选经取代的3-10元杂环基环。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的3-10元杂环基环，其中所述杂环基环具有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子，且R16独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-6元单环状杂环基环。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的5元单环状杂环基环：任选经取代的1，3-二氧戊环基、任选经取代的4，5-二氢异噁唑基、任选经取代的异噁唑烷基、任选经取代的噁唑烷基、任选经取代的四氢呋喃基、任选经取代的吡咯烷基及任选经取代的吡咯基-2，5-二酮。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡咯烷基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0且X是共价键或-CH2OCH2-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的6元单环状杂环基环：任选经取代的1，3-二噁烷基、任选经取代的哌啶基、任选经取代的哌嗪基、任选经取代的吗啉基及任选经取代的四氢吡喃基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的哌啶基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0且X是-(C＝O)-或共价键的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1，R1是氟，且X是-OCH2CH2-或-CH2CH2O-的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是0且X是-(C＝O)-的化合物；

　　(iv)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(v)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的哌嗪基(即，含有2个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是1，且X是共价键、-OCH2(C＝O)-或-(C＝O)CH2O-的化合物；

　　(ii)W3是N，n是1，R1是-CH3且X是共价键的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吗啉基(即，含有1个选自O的杂原子及1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0或1，m是0且X是-(C＝O)-或共价键的化合物；

　　(ii)W3是N，n是1，R1是-CH3且X是共价键的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的四氢吡喃基(即，含有2个O杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0且X是-O-或-CH2OCH2-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的9-10元二环状杂环基环。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的9元二环状杂环基环：任选经取代的二氢吲哚基、任选经取代的异二氢吲哚基-1，3-二酮及任选经取代的苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的二氢吲哚基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0，且X是-CH2-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1，R1是氟，m是0，且X是-CH2-的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的异二氢吲哚基-1，3-二酮(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0，且X是-CH2-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基(即，含有2个O杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0，且X是-O-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。

　　在某些实施例中，Het-B是选自由任选经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基组成的群组的任选经取代的9元二环状杂环基环。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(iv)W3是CH，n是0，m是0，且X是-CH2-的化合物；

　　(v)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(vi)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　Het-B是任选经取代的5-10元杂芳基环的其它实施例

　　如上文所概括定义，在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-10元杂芳基环。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-10元杂芳基环，其中所述杂芳基环具有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子，且R16独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-6元单环状杂芳基环。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的5元单环状杂芳基环：任选经取代的三唑基、任选经取代的噁二唑基、任选经取代的噻二唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的噻唑基、任选经取代的异噻唑基、任选经取代的噁唑基、任选经取代的异噁唑基、任选经取代的苯硫基、任选经取代的呋喃基及任选经取代的吡咯基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噁二唑基(即，含有1个O及2个N原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，X是共价键，n是0，m是1且R2是未经取代呋喃基的化合物；

　　(iii)W3是CH，X是共价键，n是0，m是1且R2是-CH3的化合物；

　　(iv)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(v)Z 1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噻二唑基(即，含有1个S及2个N原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的三唑基(即，含有3个选自N及NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，X是-OCH2-或-CH2O-，n是1，R1是氟，m是1且R2是环己基的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噁唑基(即，含有1个N原子及1个O原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；

　　(iii)W3是CH，X是共价键，n是0，m是2，且各R2独立地为-CH3、任选经取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基的化合物；

　　(iv)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(v)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噻唑基(即，含有1个S原子及1个N原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W是CH，n是0，X是共价键，m是1且R2是-CH3的化合物；

　　(ii)W是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是0，X是-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的咪唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是0，X是-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯硫基(即，含有1个S原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0且X是共价键的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的呋喃基(即，含有1个O原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，X是-(C＝O)NHCH2-或-CH2NH(C＝O)-，且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是0，m是0且X是共价键的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡咯基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0且X是共价键的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是0且X是-SO2-的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是任选经取代的吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)。

　　然而，在某些实施例中，Het-B不是任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B不是任选经取代的吡啶基。或者，在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡啶基，以下化合物明确排除在外：

　　(i)3-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是1，R1是位于硼原子邻位上的氟基团，X是共价键、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0；

　　(ii)3-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是0，X是共价键且m是0；

　　(iii)2-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是1，R1是位于硼原子邻位上的氟，X是-OCH2CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0；

　　(iv)2-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是0，X是-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-，且m是0；

　　(v)4-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是1，R1是位于硼原子邻位上的氟，X是-CH2O-或-OCH2-，且m是0；

　　(vi)4-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是0，X是共价键且m是0；

　　(vii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(viii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的9-10元二环状杂芳基环。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环(例如，6-5稠合杂芳基环)。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的9元二环状杂芳基环：任选经取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的苯并异噁唑基、任选经取代的苯并咪唑基、任选经取代的吲唑基、任选经取代的苯并呋喃基、任选经取代的苯并苯硫基及任选经取代的吲哚基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并噁唑基(即，含有1个N原子及1个O原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并异噁唑基(即，含有1个N原子及1个O原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并噻唑基(即，含有1个N原子及1个S原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并咪唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吲唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吲哚基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是-CH2-，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环(例如，6，6-稠合杂芳基环)。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的10元二环状杂芳基环：任选经取代的喹啉基、任选经取代的异喹啉基或任选经取代的喹喏啉基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的喹啉基(即，含有1个选自N的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(iv)W3是CH，X是共价键，n是0，m是1且R2是-CO2H的化合物；

　　(v)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或

　　(vi)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　及其医药上可接受的盐或前药。

　　式(II)、(V)及其亚属涵盖的实例性化合物提供于下表9-20中。

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　另外，在某些实施例中，本发明提供式(VI)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5原子的5元至8元环；或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　Y9是S或O；

　　X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　Het-B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基环；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　n是0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)或(VI-e)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y9、Z1、Z2、Het-B、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　实例性Het-B环包括(但不限于)：

　　

　　其中Y1、Y2、Y7、Y8、W4、W5、W6、W7、p、R2及m如上文及本文所定义。在某些实施例中，式(VI)及其亚属的Het-B选自

　　

　　在某些实施例中，式(VI)及其亚属的Het-B选自

　　

　　例如，在某些实施例中，本发明提供式(VI-e)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y9、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(VI-e1)、(VI-e2)、(VI-e3)、(VI-e4)或(VI-e5)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y9、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，n是0。

　　在某些实施例中，X是共价键。

　　在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，R2选自任选经取代的C1-8烷基或任选经取代的C6-10芳基。在某些实施例中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、任选经取代的苯基、任选经取代的苄基及-(CH2)2C6H5。

　　在某些实施例中，Y9是S原子。在某些实施例中，Y9是O原子。

　　在某些实施例中，Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的3-10元杂环基环。在某些实施例中，Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5-10元杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元杂芳基环。

　　在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的5元单环状杂芳基环：任选经取代的三唑基、任选经取代的噁二唑基、任选经取代的噻二唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的噻唑基、任选经取代的异噻唑基、任选经取代的噁唑基及任选经取代的异噁唑基。

　　在某些实施例中，Y9是S，X是共价键，n是0，m是0且Het-B是C6H5或未经取代苯硫基的式(VI)或其亚属的化合物明确排除在外。

　　在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药。

　　式(II)、(VI)及其亚属涵盖的实例性化合物提供于下表21中。

　　

　　

　　4.医药上可接受的组合物及调配物

　　在某些实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂。

　　在一些实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含表1至20中任一者中提供的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂。

　　在一些实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含实例中提供的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂。

　　在其它实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂，所述化合物如实例中所提供的具有小于或等于0.01μM的Ki或具有0.01μM至0.1μM的Ki者(即，具有指定为“A”及“B”的活性的化合物)。

　　在再一些其它实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂，所述化合物如实例中所提供的具有小于或等于0.01μM的Ki者(即，具有指定为“A”的活性的化合物)。

　　在又一些其它实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂，其中所述化合物选自实例中所绘示的任一化合物。

　　如上文所述，本发明的医药上可接受的组合物另外包含医药上可接受的赋形剂，本文所用医药上可接受的赋形剂包括适于所期望特定剂型的任一和所有溶剂、稀释剂、或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂及诸如此类。雷明顿(Remington)的医药科学(PharmaceuticalSciences)，第16版，马丁(E.W.Martin)(迈克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州(Pa.)，1980)揭示各种用于调配医药上可接受的组合物的载剂及用于制备其的熟知技术。任何常用载剂介质的使用均涵盖于本发明范围内，但是如果所述常用载剂介质与本发明化合物不相容则属例外，例如产生任何不期望的生物效果或以有害方式与医药上可接受的组合物中的任何其它组份相互作用。

　　可用作医药上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如，人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如，乳糖、葡萄糖及蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇、及磷酸盐缓冲溶液、以及其它无毒性相容润滑剂(例如，月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)，而且根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂。

　　本文所述医药上可接受的组合物的所提供调配物可通过药理学领域中已知或今后研发的任何方法来制备。通常，所述制备方法包括以下步骤：使活性成份与载剂和/或一或多种其它辅助成份结合，且随后如果需要和/或期望，使产物成一定形状和/或包装于期望的单或多剂量单元中。

　　本发明医药上可接受的组合物可以散装形式、作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量加以制备、包装和/或出售。本文所用的“单位剂量”是包含预定量活性成份的医药上可接受的组合物的个别量。活性成份的量通常等于拟投予个体的活性成份的剂量和/或此剂量的合宜分数(例如，此剂量的二分之一或三分之一)。

　　本发明医药上可接受的组合物中活性成份、医药上可接受的载剂和/或任何其它成份的相对量将视所治疗个体的身份、体格和/或病状且进一步视组合物的投予途径而变化。例如，所述组合物可包含介于0.1％与100％(w/w)之间的活性成份。

　　在一些实施例中，医药上可接受的赋形剂为至少95％、96％、97％、98％、99％或100％纯净。在一些实施例中，所述赋形剂被批准用于人类及用于兽医使用。在一些实施例中，所述赋形剂经美国食品与药品管理局(United States Food and DrugAdministration)批准。在一些实施例中，所述赋形剂为医药级。在一些实施例中，所述赋形剂符合美国药典(United States Pharmacopoeia)(USP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)(EP)、英国药典(British Pharmacopoeia)和/或国际药典(InternationalPharmacopoeia)的标准。

　　用于制造所提供医药上可接受的组合物的医药上可接受的赋形剂包括(但不限于)惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。所述赋形剂可任选地包括于本发明调配物中。根据配方设计师的判断，诸如可可油及栓剂蜡等赋形剂、着色剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂可存在于所述组合物中。

　　实例性稀释剂包括(但不限于)碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干燥淀粉、玉米淀粉、糖粉等及其组合。

　　实例性造粒剂和/或分散剂包括(但不限于)马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘类果肉、琼脂、膨润土、纤维素及木制产品(wood product)、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮(crospovidone))、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素(croscarmellose))、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(维咖姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物等及其组合。

　　实例性表面活性剂和/或乳化剂包括(但不限于)天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡及卵磷脂)、胶态粘土(例如膨润土[硅酸铝]及维咖姆(Veegum)[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯(triacetin monostearate)、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯及丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如羧聚乙烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯山梨糖醇酐[吐温60]、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯[吐温80]、山梨糖醇酐单棕榈酸酯[司盘40]、山梨糖醇酐单硬脂酸酯[司盘60]、山梨糖醇酐三硬脂酸酯[司盘65]、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯[司盘80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯及瑟卢拓(Solutol))、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如克列莫佛(Cremophor))、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普流尼克F 68(Pluronic F 68)、泊洛沙姆188(Poloxamer 188)、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠(docusate sodium)等和/或其组合。

　　实例性粘合剂包括(但不限于)淀粉(例如玉米淀粉及淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)；天然及合成胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、角叉菜提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度胶(ghattigum)、依沙贝果(isapol)壳粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝(维咖姆(Veegum))及落叶松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan))；海藻酸盐；聚氧化乙烯；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇等；及其组合。

　　实例性防腐剂可包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂及其它防腐剂。

　　实例性抗氧化剂包括(但不限于)α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及亚硫酸钠。

　　实例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸单水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸及依地酸三钠。实例性抗微生物防腐剂包括(但不限于)苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、鲸蜡基三甲基溴化铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及硫柳汞。

　　实例性抗真菌防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠及山梨酸。

　　实例性醇防腐剂包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯及苯乙醇。

　　实例性酸性防腐剂包括(但不限于)维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸及植酸。

　　其它防腐剂包括(但不限于)生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁铵(deteroximemesylate)、鲸蜡基三甲基溴化铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、嘉兰丹复配物(Glydant Plus)、菲尼普(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、加马奥115(Germall 115)、加玛本II(Germaben II)、尼奥龙(Neolone)、卡松(Kathon)及玉柯西(Euxyl)。在某些实施例中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其它实施例中，所述防腐剂是螯合剂。

　　实例性缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、正磷酸钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等及其组合。

　　实例性润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等及其组合。

　　实例性油包括(但不限于)扁桃仁、杏仁、鳄梨、巴西棕榈(babassu)、香柠檬、黑加仑籽、琉璃苣、刺桧、洋甘菊、芸苔、葛缕子、腊棕榈、蓖麻、桂皮、可可油、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋(emu)、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛果仁、海索草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴木(jojoba)、夏威夷核果(kukuinut)、醒目薰衣草(lavandin)、熏衣草、柠檬、荜澄茄(litsea cubeba)、澳洲坚果仁(macademianut)、锦葵、芒果籽、白池花籽、貂、肉豆蔻、橄榄、柑橘、橘棘鲷、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟子、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶(sasquana)、香薄荷(savoury)、沙棘、芝麻、牛油果脂、聚硅氧烷、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿花(tsubaki)、香根草、核桃及小麦胚芽油。实例性油包括(但不限于)硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基月桂醇、油醇、聚硅氧烷油及其组合。

　　用于经口及非经肠投予的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成份以外，液体剂型还可包含业内常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂以外，所述口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂。在以非经肠方式投予的某些实施例中，本发明偶联物与诸如克列莫佛(Cremophor)、醇、油、经改质油、二醇、聚山梨糖醇酯、环糊精、聚合物及其组合等增溶剂混合。

　　可根据熟知技术使用适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂可以是存于非经肠可接受的无毒性稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈存于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂尤其为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成甘油单酸酯或甘油二酸酯的任何温和的不挥发性油。此外，在可注射制剂中可使用诸如油酸等脂肪酸。

　　所述可注射调配物可(例如)通过经由细菌截留过滤器过滤或通过纳入杀菌剂来灭菌，所述杀菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。

　　为了延长药物的效果，通常期望通过皮下或肌内注射来减缓药物的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来达成。因而，药物吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小及结晶形式。或者，非经肠投予药物形式的延迟吸收可通过使药物溶解或悬浮于油性媒剂中来达成。

　　用于直肠或阴道投予的组合物通常为栓剂，其可通过将本发明偶联物与适宜无刺激性赋形剂或载剂(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)进行混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体，且因此在直肠或阴道腔内熔化并释放活性成份。

　　经口投予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒剂。在所述固体剂型中，活性成份与至少一种医药上可接受的惰性赋形剂或载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或扩充剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可包含缓冲剂。

　　在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及诸如此类等赋形剂的软质及硬质填充明胶胶囊中，可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。可使用诸如肠溶包膜及医药调配领域熟知的其它包膜等包膜及外壳来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型。其可任选地包含遮光剂，且可具有仅或优先在某部分肠道中任选地以延迟方式释放活性成份的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及诸如此类等赋形剂的软质及硬质填充明胶胶囊中，可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。

　　活性成份可以呈含有一或多种上述赋形剂的微囊形式。可使用诸如肠溶包膜、释放控制包膜及医药调配领域熟知的其它包膜等包膜及外壳来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性成份与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖或淀粉)混合。所述剂型除惰性稀释剂以外还可如通常作法一般包含其它物质，例如压片润滑剂及其它压片助剂(例如硬脂酸镁及微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可包含缓冲剂。其可任选地包含遮光剂，且可具有仅或优先在某部分肠道中任选地以延迟方式释放活性成份的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。

　　用于局部和/或经皮投予本发明化合物的剂型可包括软膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，在无菌条件下将活性成份与医药上可接受的载剂和/或任何所需防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。此外，本发明涵盖使用经皮贴剂，其通常具有使活性成份受控递送至身体的额外优点。所述剂型可通过(例如)将活性成份溶解和/或分配于合适介质中来制备。另一选择为或另外，可通过提供速率控制膜和/或将活性成份分散于聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。

　　适用于真皮内递送本文所述医药上可接受的组合物的装置包括短针装置，例如阐述于以下专利中者：美国专利第4,886,499号；第5,190,521号；第5,328,483号；第5,527,288号；第4,270,537号；第5,015,235号；第5,141,496号；及第5,417,662号。真皮内组合物可通过限制针至皮肤中的有效穿透长度的装置来投予，例如阐述于PCT公开案WO 99/34850中者及其功能等效物。射流注射(Jet injection)装置是适宜的，所述装置经由液体射流注射器和/或经由刺穿角质层并产生可到达真皮的射流的针将液体疫苗递送至真皮中。射流注射装置阐述于(例如)美国专利第5,480,381号；第5,599,302号；第5,334,144号；第5,993,412号；第5,649,912号；第5,569,189号；第5,704,911号；第5,383,851号；第5,893,397号；第5,466,220号；第5,339,163号；第5,312,335号；第5,503,627号；第5,064,413号；第5,520,639号；第4,596,556号；第4,790,824号；第4,941,880号；第4,940,460号；及PCT公开案WO 97/37705及WO97/13537中。使用压缩气体来加速粉末形式的疫苗通过皮肤外层到达真皮中的弹道(Ballistic)粉末/颗粒递送装置是适宜的。另一选择为或另外，常用注射器可用于真皮内投予的经典芒图(mantoux)方法中。

　　适于局部投予的调配物包括(但不限于)液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗液、水包油和/或油包水乳液，例如乳霜、软膏和/或糊剂、和/或溶液和/或悬浮液。可局部投予的调配物可(例如)包含约1％至约10％(w/w)的活性成份，但是活性成份的浓度可高达活性成份于溶剂中的溶解度限值。用于局部投予的调配物可进一步包含一或多种本文所述其它成份。

　　本发明医药上可接受的组合物可以适于经由口腔实施肺投予的调配物形式加以制备、包装和/或出售。所述调配物可包含干燥颗粒，所述颗粒包含活性成份且具有介于约0.5纳米至约7纳米或约1纳米至约6纳米范围内的直径。所述组合物方便地呈干燥粉末形式，其适于以下列方式进行投予：使用包含干燥粉末储存器且推进剂流对准所述储存器以分散粉末的装置，和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器，例如在密封容器中包含溶解和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成份的装置。所述粉末包含的颗粒以重量计至少98％的颗粒的直径大于0.5纳米，且以数量计至少95％的颗粒的直径小于7纳米。或者，以重量计至少95％的颗粒的直径大于1纳米，且以数量计至少90％的颗粒的直径小于6纳米。干燥粉末组合物可包括固体微细粉末稀释剂(例如糖)，且方便地以单位剂型提供。

　　低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65°F的沸点的液体推进剂。通常，推进剂可占组合物的50-99.9％(w/w)，而活性成份可占组合物的0.1-20％(w/w)。推进剂可进一步包含其它成份，例如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其粒径可与包含活性成份的颗粒具有相同数量级)。

　　调配用于肺递送的本发明医药上可接受的组合物可以溶液和/或悬浮液小滴形式提供活性成份。所述调配物可以任选地无菌且包含活性成份的水性和/或稀释的醇溶液和/或悬浮液形式加以制备、包装和/或出售，且可方便地使用任何喷雾化和/或雾化装置进行投予。所述调配物可进一步包含一或多种其它成份，包括(但不限于)矫味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯)。通过此投予途径提供的小滴可具有介于约0.1纳米至约200纳米范围内的平均直径。

　　本文所述的用于肺递送的调配物可用于鼻内递送本发明医药上可接受的组合物。适于鼻内投予的另一调配物是包含活性成份且具有约0.2微米至500微米的平均粒径的粗粉末。所述调配物是以鼻吸入方式进行投予，即，通过鼻道自靠近鼻孔的含粉末容器快速吸入。

　　适于鼻投予的调配物可(例如)包含大约少至0.1％(w/w)及多至100％(w/w)的活性成份，且可包含一或多种本文所述其它成份。本发明医药上可接受的组合物可以适于颊部投予的调配物形式加以制备、包装和/或出售。所述调配物可以呈(例如)利用常用方法制得的片剂和/或糖锭形式，且可包含(例如)0.1-20％(w/w)的活性成份，其余部分包含可经口溶解和/或降解的组合物及任选地一或多种本文所述其它成份。或者，适于颊部投予的调配物可包含含有活性成份的粉末和/或气溶胶化和/或雾化溶液和/或悬浮液。所述粉末状、气溶胶化和/或气溶胶化调配物当分散时可具有介于约0.1纳米至约200纳米范围内的平均粒径和/或小滴大小，且可进一步包含一或多种本文所述其它成份。

　　本发明医药上可接受的组合物可以适于眼部投予的调配物形式加以制备、包装和/或出售。所述调配物可以呈(例如)滴眼剂形式，其包括例如0.1/1.0％(w/w)的活性成份于水性或油性液体载剂中的溶液和/或悬浮液。所述滴剂可进一步包含缓冲剂、盐和/或一或多种本文所述其它额外成份。其它可用的眼部投予调配物包括包含呈微晶形式和/或脂质体制剂形式的活性成份者。滴耳剂和/或滴眼剂涵盖于本发明范围内。

　　医药药剂调配和/或制造中的通常考虑因素可参见(例如)雷明顿(Remington)：药物科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams&Wilkins)，2005。

　　尽管对于本文所提供的医药上可接受的组合物的描述主要针对适于投予给人类的医药组合物，但所属领域的技术人员应了解，所述组合物通常适于投予给所有动物种类。对适于投予给人类的医药上可接受的组合物进行修改以使所述组合物适于投予给各种动物已是众所周知的，且一般熟练的兽医药理工作者即使仅进行普通实验也可设计和/或实施所述修改。

　　5.试剂盒

　　本发明另外还涵盖试剂盒，其包含一或多种本发明化合物(或其医药上可接受的盐或前药)、和/或一或多种本文所述医药上可接受的组合物。试剂盒通常提供于适宜容器(例如，箔、塑料或纸板包装)中。

　　在某些实施例中，本发明试剂盒可包括一或多种本文所述医药赋形剂、医药添加剂、治疗活性剂及诸如此类。在某些实施例中，本发明试剂盒可包括用于适当投予的构件，例如，量杯、注射器、针、清洁辅助件及诸如此类。在某些实施例中，本发明试剂盒可包括进行适当投予和/或适当投予的准备的说明书。

　　6.治疗方法

　　本发明还提供治疗FAAH介导的疾病、病症或病状的方法，其通过向有需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的组合物来实施。

　　另外，本发明提供抑制患者FAAH的方法，其通过向有需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的组合物来实施。

　　打算投予的患者包括(但不限于)人类(例如，男性、女性、婴儿、儿童、少年、成人、老年人等)和/或其它灵长类动物；哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，例如牛、猪、马、羊、猫和/或狗；和/或禽类，包括商业相关禽类，例如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。

　　本文所用的“治疗”是指部分或完全抑制或减轻患者所患病状。

　　本文所用的“治疗有效量”是指投予时足以治疗患者的本发明化合物或其医药上可接受的组合物的最低量或浓度。治疗可经由预防性或治疗性疗法。

　　在其它实施例中，本发明提供抑制生物试样中FAAH的方法，其包含使所述试样与具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物或与实例中所述的化合物接触的步骤。

　　FAAH介导的疾病、病症或病状包括(但不限于)疼痛病状、炎性病症、免疫病症、抑郁症、焦虑、焦虑相关病症、睡眠障碍、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护及心血管疾病。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是疼痛病状、疾病或病症。本文所用的“疼痛病状、疾病或病症”包括(但不限于)神经性疼痛(例如，外周神经性疼痛)、中枢性疼痛、去传入性疼痛、慢性疼痛(例如，慢性伤害感受性疼痛以及其它慢性疼痛形式，例如术后疼痛)、伤害感受器刺激、急性疼痛(例如，幻想及短暂急性疼痛)、非炎性疼痛、炎性疼痛、与癌症有关的疼痛、伤口疼痛、烧伤疼痛、术后疼痛、与医学程序有关的疼痛、关节炎性疼痛(例如，与类风湿性关节炎、骨关节炎有关的疼痛)、腰骶部疼痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌肉痛、腰部及颈部疼痛、牙痛及诸如此类。

　　在某些实施例中，所述疼痛病状、疾病或病症是神经性疼痛。术语“神经性疼痛”是指由神经损伤引起的疼痛。神经性疼痛与伤害感受性疼痛不同，后者是由涉及小的皮神经或肌肉或结缔组织中的小神经的急性组织损伤而造成的疼痛。神经性疼痛通常持续时间较长或为慢性的，且通常在初始急性组织损伤后数天或数月发生。神经性疼痛可包括持续性疼痛、自发性疼痛以及异常性疼痛，所述异常性疼痛是对通常不引起疼痛的刺激的疼痛反应。神经性疼痛的特征还在于痛觉过敏(hyperalgesia)，即对通常微不足道的疼痛刺激(例如针刺)的反应增强。神经性疼痛病状可能在神经元损伤后发生，且所引起的疼痛可能持续数月或数年，甚至在原来损伤已经治愈后仍可能存在。神经元损伤可能发生于外周神经、背根、脊髓或某些脑区中。神经性疼痛病状包括：糖尿病神经病变；坐骨神经痛；非特异性腰部疼痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV相关神经病变；神经痛，例如疱疹后神经痛及三叉神经痛；及由物理创伤、截肢术、癌症、化学疗法诱导的疼痛、化学疗法、手术、侵入性医学程序、毒素、烧伤、感染或慢性炎性病状引起的疼痛。神经性疼痛可能由外周神经病症引起，例如神经瘤；神经受压；神经压碾、神经牵拉或不完全神经横切；单神经病变或多神经病变。神经性疼痛还可能由以下病症引起，例如背根神经节受压；脊髓炎症；脊髓挫伤、肿瘤或半切；脑干、丘脑或皮质肿瘤；或脑干、丘脑或皮质创伤。

　　神经性疼痛的症状多种多样，且通常描述为自发性刺痛(spontaneous shooting)及刀刺性疼痛或持续性灼痛。另外，还有与通常非疼痛性感觉有关的疼痛，例如“发麻(pinsand needles)”(感觉异常及感觉迟钝)、对触摸的敏感性增强(感觉过敏)、在无害刺激后有疼痛感(动态、静态或热异常性疼痛)、对有害刺激的敏感性增强(热、冷、机械痛觉过敏)、在移除刺激后继续有疼痛感(痛觉过度)、或不存在选择性感觉传导路径或选择性感觉传导路径存在缺陷(痛觉减退)。

　　在某些实施例中，所述疼痛病状、疾病或病症是非炎性疼痛和/或炎性疼痛。非炎性疼痛的类型包括(但不限于)外周神经性疼痛(例如，由外周神经系统病变或功能障碍而引起的疼痛)、中枢性疼痛(例如，由中枢神经系统病变或功能障碍而引起的疼痛)、去传入性疼痛(例如，由至中枢神经系统的感觉输入损失而引起的疼痛)、慢性伤害感受性疼痛(例如，某些类型的癌症疼痛)、对伤害感受器的有害刺激(例如，响应组织损害或即将发生的组织损害而感觉到的疼痛)、幻想疼痛(例如，感觉到已经不再存在的身体的一部分疼痛，例如已经截去的肢体)、精神病患者感觉到的疼痛(例如，可能不存在身体原因的疼痛)及游走性疼痛(例如，其中发生疼痛的身体部位反复变化)。在某些实施例中，非炎性疼痛和/或炎性疼痛与诸如炎性疾病(例如，自身免疫疾病)等病症有关。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是炎性病症。术语“炎性病症”是指特征在于以下的疾病或病状：疼痛征兆(感觉到痛，由产生有害物质及神经刺激而引起)、发热(灼热，由血管扩张引起)、发红(皮肤呈红色，由血管扩张及血流量增加而引起)、肿胀(肿瘤，由流体流入过量或流出受限而引起)、和/或功能丧失(机能丧失，其可能为部分的或全部的、暂时的或永久的)。炎性病症包括(但不限于)侵袭以下身体部位的病症：血管(例如，多动脉炎、颞动脉炎)；关节(例如，关节炎：结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合症(Reiter′s syndrome))；胃肠道(例如，克罗恩氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎)；皮肤(例如，皮炎)；或多种器官及组织(例如，系统性红斑狼疮)。炎性病症包括(但不限于)与以下疾病有关的炎症：血管疾病、偏头痛型头痛、紧张性头痛、动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、结节病、肾病综合症、贝切特氏综合症(Behcet′ssyndrome)、多发性肌炎、牙龈炎、超敏反应、结膜炎、多发性硬化及缺血(例如，心肌缺血)及诸如此类。所述化合物及组合物可用于治疗与脑部病症(例如，帕金森氏症(Parkinson′s disease)及阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease))有关的神经炎症以及与颅放射性损伤有关的慢性炎症。所述化合物可用于治疗急性炎性病状(例如，由感染引起的病状)及慢性炎性病状(例如，由哮喘、关节炎及炎性肠病引起的病状)。所述化合物还可用于治疗与创伤及非炎性肌痛有关的炎症。炎症可呈现多种形式，且包括(但不限于)急性炎症、粘连性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、硬变性炎症、弥散性炎症、播散性炎症、渗出性炎症、纤维蛋白性炎症、纤维性炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生性(hyperplastic)炎症、肥大性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、阻塞性炎症、实质性炎症、增生性(plastic)炎症、增生性(productive)炎症、增殖性炎症、假膜性炎症、流脓性炎症、硬化性炎症、浆液组织形成性炎症、浆液性炎症、单纯性炎症、特异性炎症、亚急性炎症、化脓性炎症、中毒性炎症、创伤性炎症和/或溃疡性炎症。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是免疫病症。免疫病症(例如自身免疫病症)包括(但不限于)关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、退行性关节病(例如骨关节炎)、系统性红斑狼疮、干燥综合症(Sjogren′ssyndrome)、强直性脊柱炎、未分化型脊柱炎、贝切特氏症(Behcet′s disease)、溶血性自身免疫性贫血、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、淀粉样变性、急性痛肩、银屑病关节炎及少年型关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松、支气管炎、肌腱炎、滑囊炎、皮肤炎性病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎)、遗尿症、嗜酸细胞性疾病、胃肠病症(例如，炎性肠病(IBD)、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠出血、克罗恩氏病、胃炎、腹泻、肠易激综合症及溃疡性结肠炎)、及可使用胃动力药(gastroprokinetic agent)改善的病症(例如，肠阻塞、术后肠阻塞及败血症期间肠阻塞；胃食管返流疾病(GORD或其同义词GERD)；嗜酸细胞性食管炎、胃肌轻瘫，例如糖尿病性胃肌轻瘫；食物耐受不良及食物过敏及其它功能性肠紊乱，例如非溃疡性消化不良(NUD)及非心脏性胸痛(NCCP，包括肋软骨炎))。

　　在某些实施例中，所述免疫病症是胃肠病症。在一些实施例中，所述免疫病症是炎性肠病(例如，克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎)、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠出血、克罗恩氏病、胃炎、腹泻、肠易激综合症及溃疡性结肠炎。在其它实施例中，所述免疫病症是炎性肠病(IBD)。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是皮肤病症。在一些实施例中，所述皮肤病症是瘙痒(pruritus)(发痒(itch))、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在某些实施例中，所述皮肤病症是银屑病。在某些实施例中，所述皮肤病症是瘙痒。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是焦虑。本文所用的“焦虑”包括(但不限于)焦虑及焦虑病症或病状，例如，临床焦虑、惊恐障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫症、急性应激障碍及创伤后应激障碍；及具有焦虑特征的适应障碍、与抑郁症有关的焦虑病症、由一般医学病状引起的焦虑病症及由物质诱导的焦虑病症。所述治疗还可能诱导或促使患者(例如，焦虑患者)睡眠。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是睡眠障碍。“睡眠障碍”包括(但不限于)失眠症、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合症(RLS)、睡眠时相延迟综合症(DSPS)、周期性肢体运动障碍(PLMD)、呼吸不足综合症、快速眼动行为障碍(RBD)、倒班工作睡眠障碍(SWSD)及睡眠问题(例如，深眠状态)，例如梦魇、夜惊症、说梦话、撞头、打鼾及咬紧牙床(clenched jaw)和/或磨牙(grinding of teeth)(夜磨牙症(bruxism))。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是抑郁症。本文所用的“抑郁症”包括(但不限于)抑郁性病症或病状，例如，严重抑郁障碍(单相抑郁症)、心境恶劣障碍(慢性轻度抑郁症)及双相型障碍(躁狂抑郁症)。抑郁症可以是临床或亚临床抑郁症。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是摄食行为。本文所用的“摄食行为”包括(但不限于)进食障碍(例如，厌食及各种性质的恶病质、导致肥胖症的暴食)、由癌症引起的体重减轻、由其它一般医学病状引起的体重减轻、由生长发育不良(failure to thrive)引起的体重减轻及其它消瘦病状。本文所揭示化合物还可用于减少身体脂肪及用于治疗或预防哺乳动物肥胖症。本文所揭示化合物还可用于预防或治疗与所述健康状况有关的疾病。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是运动障碍。在其它实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是青光眼。在再一些其它实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是神经保护。在又一些其它实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是心血管疾病。

　　在某些实施例中，上述方法提供向有此需要的患者投予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药。

　　在一些实施例中，上述方法提供投予实例中提供的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药。

　　在其它实施例中，上述方法提供投予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药，其具有小于或等于0.01μM的Ki或具有0.01μM至0.1μM的Ki(即，化合物具有指定为“A”及“B”的活性)。

　　在再一些其它实施例中，上述方法规定投予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药，其具有小于或等于0.01μM的Ki(即，化合物具有指定为“A”的活性)。

　　7.投予

　　所提供化合物可以可有效治疗的任何量利用任何投予途径来投予。所需确切量会随个体而变化，其取决于个体物种、年龄及总体状况、感染严重程度、特定组合物、其投予方式、其产生活性的方式及诸如此类。

　　本发明化合物通常调配成剂量单位形式以便于投予及统一剂量。然而，应了解，本发明组合物的总日用量应由主治医师在合理的医学判断范围内确定。任一特定个体或生物体的具体治疗有效剂量水平应视各种因素而定，包括所治疗疾病、病症及病状、及病症的严重程度；所用特定活性成份的活性；所用特定组合物；个体的年龄、体重、总体健康状况、性别及饮食；所用特定活性成份的投予时间、投予途径及排泄速率；治疗持续时间；与所用特定活性成份组合或同时使用的药物；及医学界熟知的类似因素。

　　本发明所提供化合物及组合物可经由任何途径进行投予。在一些实施例中，所提供化合物及组合物经由各种途径进行投予，包括经口、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮(transdermal)、皮内(interdermal)、直肠、阴道内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏、乳霜和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊部、肠内、舌下；通过气管内滴入、支气管滴入和/或吸入；和/或作为经口喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气溶胶。尤其涵盖以下途径：系统性静脉注射、经由血液和/或淋巴供应进行区域性投予、和/或直接投予至患病部位。通常，最合适的投予途径取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)、个体状况(例如，个体是否能够忍受经口投予)等。目前，经口和/或鼻喷雾剂和/或气溶胶途径是将治疗剂直接递送至肺和/或呼吸系统的最常用途径。然而，考虑到药物递送科学的可能发展，本发明涵盖经由任一合适途径来递送所提供的医药上可接受的组合物。

　　达成治疗有效量所需化合物的确切量会随个体而变化，其取决于个体的物种、年龄及总体状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物的特性(identity)、投予方式及诸如此类。期望剂量可以下列方式进行递送：一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天一次、每隔两天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在某些实施例中，期望剂量可利用多次投予(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投予)来递送。

　　在本发明的某些实施例中，用于每天一或多次投予至70kg成人的本发明化合物的治疗有效量可包含约0.0001mg至约1000mg本发明化合物/单位剂型。应了解，本文所述的剂量范围为将所提供医药上可接受的组合物投予给成人提供指导。拟投予至(例如)儿童或青少年的量可由所属领域的医师或人员确定，且可低于投予至成人的量或与其相同。

　　还应了解，上文及本文所述的本发明化合物或组合物可与一或多种其它治疗活性剂组合投予。

　　“与...组合”意欲暗示药剂必须同时投予和/或经调配一起递送，但是所述递送方法一定在本发明范围内。所述组合物可与一或多种其它额外治疗活性剂同时投予、在所述治疗活性剂之前或之后投予。通常，各药剂将以对于所述药剂确定的剂量和/或按照时间进度表投予。还应了解，所述组合中使用的其它治疗活性剂可在单一组合物中一起投予或在不同组合物中分开投予。方案中拟使用的特定组合应考虑到本发明化合物与其它治疗活性剂的相容性和/或拟达成的期望治疗效果。

　　通常，期望组合中所用的其它治疗活性剂是以不超过其单独使用时的水平的水平使用。在一些实施例中，组合中所用的水平会低于单独使用时的水平。

　　“治疗活性剂”或“活性剂”是指可用于疗法(包括预防性及治疗性治疗)的任何物质。

　　本发明涵盖组合递送所提供医药上可接受的组合物与可改良其生物利用度、降低和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或改变其在身体内的分布的药剂。还应了解，所用疗法对于同一病症可达成期望效果(例如，本发明化合物可与消炎药、抗焦虑药和/或抗抑郁药组合投予)，和/或其可达成不同的效果(例如，控制任何不利副作用)。

　　实例性活性剂包括(但不限于)抗癌剂、抗生素、抗病毒剂、麻醉药、抗凝血药、酶抑制剂、类固醇药、类固醇或非类固醇消炎药、抗组织胺药、免疫抑制剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、减充血剂、镇静剂、阿片样物质(opioid)、疼痛减轻剂、镇痛药、解热药、激素、前列腺素、促孕剂、抗青光眼剂、眼科用药、抗胆碱药、抗抑郁药、抗精神病药、安眠药、安定药、抗惊厥药、肌肉松弛药、抗痉挛药、肌肉收缩剂、通道阻断剂、缩瞳剂、抗分泌剂、抗血栓药、抗凝血药、抗胆碱药、β-肾上腺素能阻断剂、利尿药、心血管活性剂、血管活性剂、血管扩张剂、抗高血压药、血管生成剂、细胞-细胞外基质相互作用调节剂(例如细胞生长抑制剂及抗粘附分子)、或DNA、RNA、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-受体相互作用等的抑制剂/嵌入剂。活性剂包括小有机分子，例如药物化合物(例如，联邦法规汇编(Code of Federal Regulations)(CFR)中提供的经食品与药品管理局批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素及细胞。

　　在某些实施例中，其它治疗活性剂是疼痛减轻剂。在其它实施例中，其它治疗活性剂是消炎药。

　　8.测定生物活性的方法

　　测定本发明化合物对于各种治疗用途的活性的方法已为所属领域的技术人员所熟知。所述方法包括(但不限于)实施高通量筛选以识别结合分离的FAAH和/或调节其活性的化合物、以及疗法的动物及细胞模型。

　　针对本文所述化合物的分析适于高通量筛选。用于筛选本发明化合物的分析可检测抑制剂与FAAH的结合或由底物(例如油酰基乙醇酰胺或花生四烯酸乙醇胺)水解而引起的反应产物(例如，脂肪酸酰胺或乙醇胺)的释放。可对底物进行标记以有利于所释放反应产物的检测。美国专利第5,559,410号揭示蛋白质的高通量筛选方法，且美国专利第5,576,220号及第5,541,061号揭示配体/抗体结合的高通量筛选方法。

　　针对镇痛(antinociceptive)效果筛选FAAH抑制剂的方法已为所属领域的技术人员所熟知。例如，在小鼠热板测试及小鼠福尔马林(formalin)测试中可将测试化合物投予至个体动物，并测量对热或化学组织损害的伤害感受性反应(例如，参见美国专利第6,326,156号，其教示针对镇痛活性实施筛选的方法；还可参见科瑞瓦特(Cravatt)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)(2001)98：9371-9376)。

　　焦虑的两种药理学验证动物模型是高架零迷宫测试(elevated zero maze test)及隔离诱导的超声发射测试(ultrasonic emission test)。所述零迷宫由高架环状平台组成，其具有两个开放的象限及两个封闭的象限，而且是基于动物探究其环境的本能与其对开放空间(在这里其可能遭受捕食者攻击)的恐惧之间的冲突(参见例如贝克迪克(Bickerdike，M.J.)等人，欧洲药理学期刊(Eur.J.Pharmacol)，(994)271，403-411；谢弗德(Shepherd，J.K.)等人，精神药理学(Psychopharmacology)，(1994)116，56-64)。临床使用的抗焦虑药物(例如苯二氮杂卓(benzodiazepine))使停留在开放隔间中的时间比例及进入开放隔间的次数增加。

　　抗焦虑化合物的第二种测试是超声发声模型(vocalization emission model)，其测量移出巢穴的大鼠幼崽发出的由应激诱导的发声的次数(参见例如因赛尔(Insel，T.R.)等人，药理学生物化学与行为(Pharmacol.Biochem.Behav.)，24，1263-1267(1986)；美克在克(Miczek，K.A.)等人，精神药理学(Psychopharmacology)，121，38-56(1995)；温斯楼(Winslow，J.T.)等人，生物精神病学(Biol.Psychiatry)，15，745-757(1991))。

　　本发明化合物治疗抑郁症的效果可在大鼠慢性轻度应激诱导的兴趣缺失模型中进行测试。此模型是基于以下观察结果：慢性轻度应激使得对奖赏(例如蔗糖消耗)的敏感性逐渐降低，且此降低可通过使用抗抑郁药慢性治疗以剂量依赖性方式逆转。所述方法先前已有阐述，且关于所述测试的更多信息发表于威乐尼(Willner)，保罗(Paul)，精神药理学(Psychopharmacology)，1997，134，319-329。

　　抗抑郁活性的另一测试是强迫游泳测试(自然(Nature)266，730-732，1977)。在此测试中，在测试之前30分钟或60分钟优选地经由腹膜内途径或经口途径给动物投予药剂。将动物置于装有水的结晶皿中，并记下动物保持不动的时间。随后将此保持不动的时间与使用蒸馏水治疗的对照组进行比较。可使用25mg/kg丙咪嗪(Imipramine)作为阳性对照。抗抑郁化合物使小鼠保持不动(因此沉没)的时间缩短。

　　抗抑郁活性的另一测试是对小鼠进行悬尾测试(caudal suspension test)(精神药理学(Psychopharmacology)，85，367-370，1985)。在此测试中，优选地在测试之前30分钟或60分钟经由腹膜内途径或经口途径使用研究化合物对动物进行治疗。随后将动物在尾部悬吊起来，并由计算机系统自动记录其保持不动的时间。随后将此保持不动的时间与使用蒸馏水治疗的对照组进行比较。可使用25mg/kg丙咪嗪作为阳性对照。抗抑郁化合物使小鼠保持不动的时间缩短。

　　所属领域的技术人员可利用动物模型来研究测试化合物的抗惊厥活性。参见例如美国专利第6,309,406号及美国专利第6,326,156号，其阐述实施所述测试的方法。

　　已报导抑制FAAH可诱导测试动物睡眠(美国专利第6,096,784号)。研究睡眠诱导化合物的方法已为所属领域的技术人员所熟知。具体来说，测试FAAH抑制化合物诱导睡眠或治疗失眠症的能力的方法揭示于美国专利第6,096,784号及美国专利第6,271,015号中。最明显地，可将化合物投予给测试动物(例如，大鼠或小鼠)或人类，并测定随后保持睡眠(例如，闭眼、活动静止)的时间(例如，开始、持续时间)。还可参见WO 98/24396。

　　筛选诱导僵住症的FAAH抑制剂的方法也已为所属领域的技术人员所熟知。参见，奎坦德(Quistand)等人，毒理学与应用药理学(Toxicology and Applied Pharmacology)173：48-55(2001)。参见科瑞瓦特(Cravatt)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)，98：9371-9376(2001)。

　　评价欲求行为(appetitive behavior)的方法已为所属领域的技术人员所了解。例如，马如阿尼(Maruani)等人(美国专利第6,344,474号)教示两种所述分析。一种评价对欲求行为的影响的方法是向大鼠投予FAAH抑制剂并评价其对蔗糖溶液摄取的影响。此方法教示于林奇(W.C.Lynch)等人，生理学与行为(Physiol.Behav.)，1993，54，877-880中。

　　9.在FAAH的丝氨酸-241与硼酸抑制剂之间形成共价复合物

　　本文所提供化合物可与Ser-241 FAAH的亲核侧链形成可逆共价复合物。

　　因此，本发明还提供与蛋白质丝氨酸残基缔合(例如，与其复合)的上文及本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物。

　　例如，在某些实施例中，上文及本文所述的具有式(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物与蛋白质丝氨酸残基缔合：

　　

　　其中Res1-Ser-Res2是长度为约400个至约600个残基的蛋白质。

　　“Ser”意指丝氨酸残基。在某些实施例中，Ser是FAAH蛋白质的Ser241。在一些实施例中，所述蛋白质是大鼠FAAH。在其它实施例中，所述蛋白质是人类FAAH(SEQID NO.1)。在某些实施例中，蛋白质的活性位点在142处具有Lys；在217处具有Ser；且在241处具有Ser。在某些实施例中，所述化合物在Ser241处结合。

　　Res1意指比Ser更靠近N端的残基。Res2意指比Ser更靠近C端的残基。在某些实施例中，Res1具有比(Ser)更靠近N端24个氨基酸的丝氨酸残基以及比(Ser)更靠近N端99个氨基酸的赖氨酸残基。

　　在某些实施例中，Z1与Z2均为-OH。因此，在某些实施例中，所述化合物是硼酸化合物。

　　10.合成方法

　　业内已知诸多合成本文所提供化合物的方法。公认的合成硼酸酯(boronate ester)的方法是使有机金属物质与有机硼酸酯(borate)(例如硼酸三甲酯)反应。适宜的有机金属物质包括(但不限于)烷基锂及格氏试剂(Grignard reagent)。当硼酸酯含有可能不耐受烷基锂试剂或格氏试剂的敏感性官能团时，则使用其它合成硼酸酯的方法。所述方法包括芳基或烯基卤化物与二硼酸酯或二烷氧基硼烷的钯偶合反应以及烯烃或炔烃的硼氢化反应。使用所述方法可合成各种硼酸酯。可通过在水性酸性条件下使用适宜酸使硼酸酯水解来将硼酸酯容易地转化成硼酸。适宜酸包括(但不限于)HCl、H2SO4及HBr。使硼酸酯水解的另一方法是使用诸如NaIO4等氧化剂如实例5中所例示实施氧化水解。当暴露于醇时，本发明的硼酸化合物会容易地形成硼酸酯。所得硼酸酯同样可用于本文所提供的方法中。当使用某些二醇(例如，1，2-二醇及1，3-二醇)时，会形成环状硼酸酯。本文所提供硼酸化合物可通过硼酸部分脱水以形成二聚体、三聚体及四聚体、及其混合物而容易地形成寡聚酸酐。所述物质在水存在下于生理条件下通过水解而转化回硼酸。

　　实例

　　现已对本发明进行概括阐述，参考以下实例将更容易地理解本发明，所涵盖的实例仅用于阐释本发明某些方面及实施例，且并不意欲限制本发明。

　　实例性化合物列示于下文所提供的实例中。使用实例286中详细阐述的方法作为人类FAAH抑制剂对化合物进行分析。例示化合物的活性提供于实例中，其中活性指定为“A”是指化合物具有小于或等于0.01μM的Ki，“B”是指化合物具有0.01μM至0.1μM的Ki，“C”是指化合物具有0.1μM至1μM的Ki，且“D”是指化合物具有大于1μM的Ki。

　　一般合成方法

　　制备硼酸：

　　

　　方法1

　　制备硼酸的一般条件：在氩气气氛中，将溶解于4∶1甲苯/四氢呋喃中的0.1M芳基溴化物(1.0当量)冷却至-78℃。添加硼酸三异丙酯(1.3当量)，并逐滴使用存于己烷中的nBuLi(1.2当量)对混合物进行处理。搅拌30min后，使混合物升温至0℃并再搅拌30min。使用2N HCl水溶液(10当量)骤冷混合物，并在23℃下搅拌1h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并随后经硫酸钠干燥。通过重结晶/研磨(庚烷、乙腈或其它)或通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇/二氯甲烷)对浓缩后的残留物进行纯化，通常产生白色固体。

　　方法2

　　制备硼酸的一般条件：在氩气气氛中，将溶解于4∶1甲苯/四氢呋喃中的0.1M芳基溴化物(1.0当量)冷却至-78℃。逐滴添加存于己烷中的nBuLi(2.5M，1.2当量)，并将混合物搅拌60min。随后向澄清搅拌溶液中逐滴添加硼酸三异丙酯(1.3当量)。15min后，使混合物升温至0℃并再搅拌30min。使用2N HCl水溶液(10当量)骤冷混合物，并在23℃下搅拌1h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并随后经硫酸钠干燥。通过重结晶/研磨(庚烷、乙腈或其它)或通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇/二氯甲烷)对浓缩后的残留物进行纯化，通常产生白色固体。

　　制备硼酸频哪醇酯：

　　

　　方法3

　　制备硼酸频哪醇酯的一般条件：在氩气气氛中，向干燥烧瓶中装入芳基溴化物(1.0当量)、1，1″-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯化钯(II)(0.05当量)、乙酸钾(1.0当量)、碳酸铯(3当量)及双(戊酰)二硼(2.0当量)。将混合物悬浮于二甲基亚砜中(就芳基溴化物来说为0.1M)，并在80℃下加热2-8h。通过薄层色谱分析判断反应完成后，将反应物分配于水与乙酸乙酯之间，且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得硼酸频哪醇酯。

　　方法4

　　制备硼酸频哪醇酯的一般条件：在氩气气氛中，向干燥烧瓶中装入芳基溴化物(1.0当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)、乙酸钾(2.0当量)及双(戊酰)二硼(1.5当量)。将混合物悬浮于1，4-二噁烷中(就芳基溴化物来说为0.1M)，并在80℃下加热2-8h。通过薄层色谱分析判断反应完成后，将反应物分配于水与乙酸乙酯之间，且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得硼酸频哪醇酯。

　　硼酸酯至硼酸的转化：

　　

　　方法5

　　硼酸酯转化成硼酸的一般条件：将硼酸酯(1.0当量)、高碘酸钠(5.0当量)及乙酸铵(5.0当量)溶解于丙酮/水2∶1(0.05M硼酸酯)中，并在23℃下搅拌12h，直至TLC或LCMS表明完全转化成硼酸。一种可选的分离方案是通过使用1N HCl水溶液稀释混合物而使产物沉淀并通过过滤固体硼酸进行收集。或者，将混合物分配于水与乙酸乙酯之间，且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过重结晶及研磨(庚烷、乙腈或其它溶剂)或通过急骤硅胶色谱(0.5％→10％甲醇/二氯甲烷)对残留物进行纯化，获得纯净硼酸。

　　方法6

　　硼酸酯转化成硼酸的一般条件：使用浓硫酸处理硼酸酯(最后的酯浓度为0.2M)并在23℃下搅拌约10min，直至混合物变成澄清溶液。使用15倍的水稀释溶液，并通过过滤来收集沉淀的硼酸并用水洗涤。

　　制备噁二唑：

　　

　　方法7

　　制备噁二唑的一般条件：在微波反应管中，将(肼基羰基)芳基硼酸频哪醇酯(1.0当量)及羧酸(1.0当量)溶解于无水乙腈(各0.1M)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量)及三氯乙腈(2.0当量)，并将混合物密封且在微波反应器中于130℃下加热2小时。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得噁二唑-芳基硼酸频哪醇酯。

　　方法8

　　制备噁二唑的一般条件：按照方法7来形成噁二唑，只是反应物是羧基芳基硼酸频哪醇酯及烷基或芳基酰肼。

　　制备噻二唑：

　　

　　方法9

　　制备噻二唑的一般条件：将(肼基羰基)芳基硼酸频哪醇酯(1.0当量)及羧酸(1当量)溶解于无水DCM(各0.1M)中，并使用EDC(1.05当量)及DMAP(0.10当量)进行处理。将混合物在23℃下搅拌6h，并随后使用DCM稀释至分液漏斗中，并洗涤两次，每次洗涤使用0.5M柠檬酸水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液。有机层经硫酸镁干燥，并浓缩成澄清油状物。

　　将所述油状物溶解于无水THF中，并添加1.2当量拉韦松试剂(Lawesson′sreagent)。将混合物密封于管中并在微波反应器中于115℃下加热30min。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得噻二唑-芳基硼酸频哪醇酯。

　　方法10

　　制备噻二唑的一般条件：按照方法9来形成噻二唑，只是反应物是羧基芳基硼酸频哪醇酯及烷基或芳基酰肼。

　　制备喹啉-2-醚：

　　

　　方法11

　　制备喹啉-2-醚的条件：将经取代的2-氯喹啉(1.0当量)、醇(3.0当量)及碎NaOH(2.0当量)悬浮于NMP(0.3M喹啉)中，并在约160℃温度下实施微波加热15min。当通过1c/ms实施时，将反应混合物稀释至0.1M NaOH及MTBE中，并进行分离。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并使用硅胶进行处理。移除溶剂后，对残留物进行色谱处理(2→10％EtOAc/己烷)，得到干净的醚产物。

　　制备异噁唑啉及异噁唑：

　　

　　方法12

　　制备异噁唑啉及异噁唑的一般条件：将醛(1.0当量)添加至羟胺盐酸盐(1.0当量)存于1∶1 t-BuOH∶H2O中的溶液中(0.1M醛)。向其中添加NaOH至pH 5，且在环境温度下搅拌30min后，TLC分析表明完全形成肟。经5min以小份添加氯胺-T三水合物(1.0当量)，随后添加CuSO4(0.045当量)及铜刨花(copper turnings)(约0.01当量)。添加烯烃或炔烃(1.0当量)，并通过添加数滴1M NaOH而将pH调节至约6，并再持续搅拌6h。将反应混合物倾倒至冰/水中，并添加稀NH4OH以移除所有铜盐。通过过滤来收集期望产物，并通过急骤硅胶色谱进行纯化。

　　制备苯并噁唑：

　　

　　方法13

　　制备苯并噁唑的一般条件：在微波反应管中，将氨基苯酚(1.0当量)及羧酸(1.0当量)溶解于无水乙腈(各0.1M)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量)及三氯乙腈(2.0当量)，并将混合物密封且在微波反应器中于150℃下加热2小时。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得期望的苯并噁唑。

　　方法14

　　制备苯并噁唑的一般条件：在密封管中，将氨基苯酚(1.0当量)及羧酸(1.0当量)溶解于无水乙腈(各0.1M)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(4.0当量)及三氯乙腈(2.0当量)，并将混合物密封且在100℃下加热20-36h。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得期望的苯并噁唑。

　　自芳基氯化物制备硼酸频哪醇酯：

　　

　　方法15

　　自芳基氯化物制备硼酸频哪醇酯的一般条件：在氩气气氛中，向干燥烧瓶中装入芳基氯化物(1.0当量)，并溶解于四氢呋喃中(就芳基氯化物来说为0.1M)。添加双(戊酰)二硼(2.5当量)，随后添加乙酸钾(2.5当量)、二乙酸钯(0.2当量)及氯化1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)咪唑鎓盐(0.4当量)。将反应物在密封管中加热至95℃，保持14-36h。通过薄层色谱分析判断反应完成后，通过上面有一些硅胶的硅藻土塞过滤混合物。用乙酸乙酯洗涤硅藻土。合并的溶液在真空中浓缩并通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，获得期望的硼酸频哪醇酯。

　　实例性化合物的合成：

　　实例1

　　

　　将3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(470mg，1.77mmol)及2-氨基苯乙酮盐酸盐(318mg，1.89mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中。添加HOBt(286mg，2.12mmol)及EDC(406mg，2.12mmol)，随后添加三乙胺(741μL，5.30mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以定量产率获得黄色固体状期望的酮酰胺(680mg)，其在随后步骤中直接用于形成噁唑。

　　将粗酮酰胺(100mg，0.261mmol)溶解于2mL浓H2SO4中。反应溶液首先变成亮橙色，随后形成褐色固体。将反应物在室温下搅拌10分钟，此后将其倾倒至75mL水中，此时形成白色固体，使用真空过滤进行分离。使用过量水洗涤固体并在真空中干燥12h，以61％产率获得45mg噁唑1。[M-H]-＝282.1m/z。活性：B

　　实例2

　　

　　利用对于实例1所述的条件来制备噁唑2。[M-H]-＝264.1m/z。活性：B

　　实例3

　　

　　将用以制备2的酮酰胺(223mg，0.58mmol)溶解于5mL无水四氢呋喃中，且随后添加拉韦松试剂(282mg，0.70mmol)。将反应物加热至70℃，保持14h，此后将其直接加载至硅胶上并使用硅胶色谱使用20-70％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以90％产率获得200mg期望噻唑。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-5-苯基噻唑)转化成噻唑3，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝298.1m/z。活性：D

　　实例4

　　

　　利用方法3将6-溴-2-四氢萘酮(4)转化成其对应频哪醇酯硼酸酯(5)。将此酮(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢萘-2(1H)-酮)(600mg，2.21mmol)溶解于10mL 1∶1 v/v甲醇/四氢呋喃中，并在冰浴中冷却至0℃。逐份添加硼氢化钠(250mg，6.63mmol)，并将反应物搅拌2h，此后TLC分析表明再无起始材料剩余。向反应物中添加饱和NaCl(100mL)，并使用过量水及二氯甲烷将混合物转移至分液漏斗中。水性层用二氯甲烷(2x75mL)洗涤。合并有机层，使用饱和NaCl(1x75mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以定量产率获得对应仲醇(600mg)。

　　将此仲醇(110mg，0.40mmol)溶解于2mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，并在冰浴中冷却至0℃。添加氢化钠(48mg，1.20mmol，60％油分散液)，发出一些嘶嘶声。10min后，添加苄基溴化物(95μL，0.80mmol)，并将反应物在室温下搅拌2h。此时仍有大量起始材料剩余，因此再添加3份氢化钠及苄基溴化物，并将反应物再搅拌48h。此后，使用饱和NH4Cl(75mL)终止反应，并使用过量水及乙酸乙酯转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(2x75mL)洗涤水性层。合并的有机层用饱和NaCl(2x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，直接浓缩至硅胶上，并通过硅胶色谱使用5-10％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以39％产率获得油状期望醚(57mg)。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(6-(苄基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷)转化成四氢萘6，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝281.1m/z。活性：A

　　实例5

　　

　　将用于制备2的酮酰胺(100mg，0.26mmol)及乙酸铵(1.00g，13.0mmol)添加至5mL微波反应瓶中。添加乙酸(2mL)，并将反应物在175℃下于微波反应器中加热30min。向粗反应混合物中添加水(100mL)，此时少量固体沉析出来，使用真空过滤进行分离并在真空中干燥过夜，以8％产率获得6mg咪唑7。[M-H]-＝281.1m/z。活性：D

　　实例6

　　

　　将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(160mg，0.645mmol)及2-氨基-1，4-二苯基丁-1-酮盐酸盐(178mg，0.645mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中。添加HOBt(105mg，0.774mmol)及EDC(148mg，0.774mmol)，随后添加三乙胺(270μL，1.94mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以93％产率获得白色固体状期望的酮酰胺(281mg)，其在随后步骤中直接用于形成噻唑。

　　将酮酰胺(140mg，0.298mmol)溶解于4mL无水四氢呋喃中，且随后添加拉韦松试剂(145mg，0.358mmol)。将反应物在微波反应器中加热至115℃，保持90min，此后将粗混合物直接加载至硅胶上，并使用25-50％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以65％产率分离得到90mg期望化合物。随后通过方法5将所得频哪醇酯(4-苯乙基-5-苯基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)噻唑)转化成噻唑8，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝384.1m/z。活性：D

　　实例7

　　

　　噁二唑9是以两个步骤来制备：首先利用方法7自5-溴吡啶甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后利用方法1的锂化条件。[M-H]-＝260.1m/z。活性：A

　　实例8

　　

　　噁二唑10是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-(2-侧氧基-吡咯烷-1-基)-丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝300.1m/z。活性：C

　　实例9

　　

　　噁二唑11是以两个步骤来制备：首先利用方法7自2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸及乙酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-＝271.0m/z。活性：C

　　实例10

　　

　　噁二唑12是以两个步骤来制备：首先利用方法7自5-溴吡啶甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-＝266.1m/z。活性：B

　　实例11

　　

　　噁二唑13是通过方法8随后方法5来制备。[M-H]-＝231.1m/z。活性：D

　　实例12

　　

　　部分A

　　

　　将2-溴-5-羟基苯甲醛14(1.0g，5mmol，1.0当量)、苯乙基溴化物(2.76g，15mmol，3.0当量)及碳酸钾(2.75g，20mmol，4.0当量)悬浮于二甲基甲酰胺(15ml)中，并在80℃下加热14h。冷却混合物并分配于水(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→30％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的油状物进行纯化，得到澄清油状苯乙基醚15(550mg)。

　　部分B

　　

　　将溶解于2∶1四氢呋喃/水(75ml)中的溴苯甲醛15(3.0g，9.83mmol，1.0当量)用2-甲基-2-丁烯(6.9g，98mmol，10当量)、磷酸二氢钠二水合物(4.6g，29.5mmol，3.0当量)及亚氯酸钠(2.1g，24mmol，2.4当量)进行处理。将混合物在23℃下搅拌6h，且随后分配于乙酸乙酯(200ml)与1N HCl水溶液(100ml)之间。有机层用盐水(100ml)洗涤并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→30％乙酸乙酯/己烷)对所得油状物进行纯化，得到羧酸16(56％产率)。

　　通过方法8随后方法1将酸16转化成噁二唑-芳基硼酸17。[M-H]-＝351.1m/z。活性：A

　　实例13

　　

　　噁二唑18是以两个步骤来制备：首先利用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16及呋喃甲酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-＝375.1m/z。活性：A

　　实例14

　　

　　噁二唑19是以两个步骤来制备：首先利用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16及乙酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-＝323.1m/z。活性：A

　　实例15

　　

　　噁二唑20是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及4，4，5，5，5-五氟戊酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝335.1m/z。活性：A

　　实例16

　　

　　噁二唑21是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及烟酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A

　　实例17

　　

　　噁二唑22是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来，随后使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝249.1m/z。活性：D

　　实例18

　　

　　噁二唑23是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及(2-甲基-噻唑-4-基)乙酸酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝300.1m/z。活性：B

　　实例19

　　

　　噁二唑24是以两个步骤利用方法3随后方法5自对应芳基溴化物来制备，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝231.1m/z。活性：A

　　实例20

　　

　　噁二唑25是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2-己烯酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝257.1m/z。活性：A

　　实例21

　　

　　噁二唑26是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝279.1m/z。活性：A

　　实例22

　　

　　噁二唑27是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A

　　实例23

　　

　　噁二唑28是以两个步骤来制备：首先利用方法8自(E)-3-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸及乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝229.1m/z。活性：C

　　实例24

　　

　　噁二唑29是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝293.1m/z。活性：A

　　实例25

　　

　　噁二唑30是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝259.1m/z。活性：A

　　实例26

　　

　　噁二唑31是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来，随后使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝265.1m/z。活性：D

　　实例27

　　

　　噁二唑32是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及4-甲基己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝273.1m/z。活性：A

　　实例28

　　

　　噁二唑33是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-环戊基丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝285.1m/z。活性：A

　　实例29

　　

　　噁二唑34是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2-甲基己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝273.1m/z。活性：A

　　实例30

　　

　　噁二唑35是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及环戊基乙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝271.1m/z。活性：A

　　实例31

　　

　　噁二唑36是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-环己基丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝299.1m/z。活性：A

　　实例32

　　

　　噁二唑37是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及庚酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝273.1m/z。活性：A

　　实例33

　　

　　噁二唑38是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5-甲基己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝273.1m/z。活性：A

　　实例34

　　

　　噁二唑39是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝231.1m/z。活性：A

　　实例35

　　

　　噁二唑40是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5，5，5-三氟戊酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝299.1m/z。活性：A

　　实例36

　　

　　噁二唑41是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5-氟烟酸形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝284.1m/z。活性：B

　　实例37

　　

　　噁二唑42是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及戊酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝245.1m/z。活性：A

　　实例38

　　

　　噁二唑43是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及1，4-苯并二噁烷-5-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝323.1m/z。活性：A

　　实例39

　　

　　噁二唑44是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2，3-二甲氧基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝325.1m/z。活性：A

　　实例40

　　

　　噁二唑45是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及胡椒基酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝309.0m/z。活性：A

　　实例41

　　

　　噁二唑46是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝307.1m/z。活性：A

　　实例42

　　

　　噁二唑47是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-三氟甲基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝333.0m/z。活性：A

　　实例43

　　

　　噻二唑48是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-三氟甲基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝349.1m/z。活性：A

　　实例44

　　

　　噻二唑49是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及烟酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝282.1m/z。活性：A

　　实例45

　　

　　噻二唑50是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-三氟甲基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝325.1m/z。活性：A

　　实例46

　　

　　噁二唑51是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝318.1m/z。活性：A

　　实例47

　　

　　噁二唑52是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝345.1m/z。活性：A

　　实例48

　　

　　噁二唑53是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝309.1m/z。活性：A

　　实例49

　　

　　噁二唑54是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝269.1m/z。活性：B

　　实例50

　　

　　噁二唑55是以两个步骤来制备：首先利用方法8自5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝285.1m/z。活性：B

　　实例51

　　

　　噁二唑56是以两个步骤来制备：首先利用方法8自5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝271.1m/z。活性：B

　　实例52

　　

　　噁二唑57是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及3-苯基丙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝293.1m/z。活性：A

　　实例53

　　

　　噁二唑58是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及3-苯基丙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝299.1m/z。活性：A

　　实例54

　　

　　噁二唑59是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及2-(3-噻吩基)乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝285.1m/z。活性：A

　　实例55

　　

　　噁二唑60是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝285.1m/z。活性：A

　　实例56

　　

　　噁二唑61是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝271.1m/z。活性：B

　　实例57

　　

　　噻二唑62是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝281.1m/z。活性：A

　　实例58

　　

　　噁二唑63是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝265.1m/z。活性：C

　　实例59

　　

　　噁二唑64是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷)苯基乙酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝279.1m/z。活性：B

　　实例60

　　

　　噁二唑65是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及2-吡啶甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝266.1m/z。活性：B

　　实例61

　　

　　噁二唑66是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及3-甲氧基苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝295.1m/z。活性：A

　　实例62

　　

　　噁二唑67是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝283.1m/z。活性：B

　　实例63

　　

　　噁二唑68是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。ESI-MS[M+H]+＝301.2m/z。活性：A

　　实例64

　　

　　噁二唑69是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝297.1m/z。活性：B

　　实例65

　　

　　噁二唑70是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝279.0m/z。活性：A

　　实例66

　　

　　噁二唑71是以两个步骤利用方法1随后利用方法6自对应芳基溴化物制备。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A

　　实例67

　　

　　噁二唑72是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-3-甲酸及丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝237.1m/z。活性：D

　　实例68

　　

　　噁二唑73是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及2-羟基异丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝247.1m/z。活性：B

　　实例69

　　

　　噁二唑74是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及乙氧基乙酸形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝247.1m/z。活性：B

　　实例70

　　

　　噁二唑75是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及甲氧基乙酸形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝233.1m/z。活性：A

　　实例71

　　

　　噁二唑76是以两个步骤来制备：首先利用方法8自溴苯-2，4-二甲酸及丁酰肼形成双-噁二唑，随后实施方法1。[M-H]-＝341.1m/z。活性：A

　　实例72

　　

　　噁二唑77是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及新戊酰肼形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝245.1m/z。活性：A

　　实例73

　　

　　噁二唑78是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5-己烯酸形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝257.1m/z。活性：A

　　实例74

　　

　　噁二唑79是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝283.1m/z。活性：B

　　实例75

　　

　　噁二唑80是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及呋喃甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝255.0m/z。活性：A

　　实例76

　　

　　在微波反应管中，将4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(300mg，1.34mmol)及苯甲酰肼(182mg，1.34mmol)溶解于无水乙腈(6mL)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量，1.80g，2.23mmol/g加载量)及三氯乙腈(270μL，2.68mmol)，并将混合物密封且在微波反应器中于130℃下加热2小时。随后过滤反应物，并用过量四氢呋喃及二氯甲烷洗涤树脂。将滤液浓缩至硅胶上，并通过柱色谱使用25-50％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以70％产率获得300mg期望噁二唑。

　　将2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑(296mg，0.921mmol)在微波反应管中溶解于6mL无水四氢呋喃中。添加双(戊酰)二硼(278mg，1.09mmol)，随后添加乙酸钾(206mg，2.10mmol)、乙酸钯(II)(12mg，0.055mmol)及氯化1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)咪唑鎓盐(46mg，0.11mmol)。将反应物在微波反应器中加热至110℃，保持20min。随后添加存于1mL四氢呋喃中的乙酸钯(II)及咪唑鎓催化剂浆液，并在相同条件下再次加热反应物。重复第三次，此后，使用1∶1乙酸乙酯/己烷(v/v)作为洗脱液通过硅胶塞过滤反应物。随后将滤液浓缩至硅胶上，并通过柱色谱使用25-50％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以79％产率获得300mg期望噁二唑。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-苯基-5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑)转化成硼酸81，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝333.1m/z。活性：C

　　实例77

　　

　　将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼(300mg，1.15mmol)及N-Boc-β-丙氨酸(227mg，1.20mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中。添加HOBt(187mg，1.37mmol)及EDC(263mg，1.37mmol)，随后添加三乙胺(480μL，3.43mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以93％产率获得期望的白色泡沫状固体二酰腙(461mg)，其在随后步骤中直接用于形成噁二唑。

　　将二酰腙(461mg，1.06mmol)溶解于无水四氢呋喃中。添加伯吉斯试剂(Burgess′reagent)(355mg，1.60mmol)，并将反应物在密封管中加热至60℃，保持20h。此后，冷却反应物并使用过量饱和NaHCO3(50mL)及乙酸乙酯(50mL)转移至分液漏斗中。有机层用饱和NaCl(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，获得粗油状物，使用硅胶色谱使用20-70％乙基/己烷梯度进行纯化，以43％产率获得187mg期望噁二唑。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯)转化成硼酸82，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝332.1m/z。活性：B

　　实例78

　　

　　氨基甲酸酯83是使用与实例77类似的程序来制备，只是使用N-Boc甘氨酸来代替N-Boc-β-丙氨酸。[M-H]-＝318.1m/z。活性：B

　　实例79

　　

　　将氨基甲酸酯82(20mg，0.060mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。添加过量三氟乙酸(5mL)，并将反应物在室温下搅拌10min。随后用甲苯(40mL)稀释反应物并在真空中共沸，以移除过量酸。此过程重复两次，并将所得固体在真空中干燥过夜，以定量产率获得期望胺84(14mg)。[M-H]-＝232.1m/z。活性：D

　　实例80

　　

　　将胺84(17mg，0.050mmol)悬浮于5mL二氯甲烷中。添加乙酸酐(49μL，0.49mmol)，随后添加NaHCO3(29mg，0.25mmol)，并在室温下搅拌10min。随后再添加49μL乙酸酐及29mg NaHCO3，并将反应物再搅拌1小时，此时通过LC/MS测定反应完成。添加甲醇(1mL)，并将混合物在室温下搅拌20min。随后过滤反应混合物并浓缩，以45％产率获得6mg酰胺85。[M-H]-＝274.1m/z。活性：C

　　实例81

　　

　　将2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(187mg，0.450mmol)溶解于10mL存于二噁烷中的2N HCl中，并在室温下搅拌2h。此后，在真空中移除溶剂，以定量产率获得呈HCl盐形式的期望游离胺。将一部分所述游离胺(63mg，0.18mmol)溶解于3mL无水THF中。添加氯甲酸甲酯(18μL，0.23mmol)，随后添加二异丙基乙胺(83μL，0.47mmol)，并将反应物在室温下搅拌2h，此时通过LC/MS不再见到起始材料。添加水(30mL)，并使用0.5M柠檬酸将混合物酸化至pH＜4。经由真空过滤来收集剩余的固体，并使用过量水洗涤，以12％产率获得期望的频哪醇酯(8.0mg)。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸甲酯)转化成酰胺86，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝290.1m/z。活性：B

　　实例82

　　

　　苯并噻唑87是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝254.1m/z。活性：D

　　实例83

　　

　　苯并噻唑88是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝192.0m/z。活性：C

　　实例84

　　

　　噻唑89是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝218.1m/z。活性D

　　实例85

　　

　　噁唑90是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝188.1m/z。活性：B

　　实例86

　　

　　吡唑92是以5个步骤自3-(4-溴苯基)-1-苯基吡唑-4-丙酸(1.00g，2，69mmol)制备：首先使用三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(4.0当量，于己烷中)于1∶1甲苯/甲醇(0.05M)中将游离酸甲基化1h，此后浓缩反应物并在真空中干燥。随后将粗混合物再溶解于THF(0.15M)中，并在冰浴中于N2中冷却至0℃。逐滴添加DIBAL(3.5当量，1.0M，于甲苯中)，并使反应物升温至室温，并搅拌2h。随后使用甲醇(20mL)终止反应，然后添加饱和罗谢尔盐(Rochelle′s salt)溶液(100mL)。1h后，使用过量乙酸乙酯及水将反应物转移至分液漏斗中，此后使用乙酸乙酯(2x75mL)洗涤水性层。合并有机层并使用盐水(2x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，以定量产率获得粗油状期望产物。

　　随后将粗醇(340mg，0.95mmol)再溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.20M)中，并在冰浴中冷却至0℃。逐份添加氢化钠(3.0当量)，并搅拌10min，此后添加碘甲烷(2.0当量)，并将反应物在室温下搅拌2h。随后使用饱和NH4Cl终止反应，并使用过量乙酸乙酯及水转移至分液漏斗中，此后使用乙酸乙酯(2x75mL)洗涤水性层。合并有机层并使用盐水(2x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，以定量产率获得粗油状期望醚。

　　随后利用方法3之后利用方法5将所得甲基醚转化成期望的吡唑92，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝335.1m/z。活性：D

　　实例87

　　

　　部分A

　　

　　在0℃下，将醛93(15)(1.8mmol，1.0当量)溶解于1∶1四氢呋喃/甲醇(14ml)中，并使用硼氢化钠(136mg，3.6mmol，2.0当量)进行处理。搅拌2h后，混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(5→30％乙酸乙酯/己烷)对所得油状物进行纯化，得到无色油状物(500mg)。

　　部分B

　　

　　将苄型醇94(185mg，0.6mmol，1.0当量)及碘甲烷(128mg，0.9mmol，1.5当量)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，并在0℃下使用氢化钠(36mg，0.9mmol，1.5当量，存于矿物油中的60％分散液)进行处理。将混合物搅拌2h，并随后通过添加饱和氯化铵水溶液(1ml)骤冷。将混合物分配于水(100ml)中，并使用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→5％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到无色油状物(143mg)。通过方法1将所得芳基溴化物转化成硼酸95。[M-H]-＝285.1m/z。活性：B

　　实例88

　　

　　苯甲醇96是通过如对于94所述对苯甲醛-硼酸进行还原来制备，并通过急骤硅胶色谱(1→5％甲醇/二氯甲烷)进行纯化。[M-H]-＝257.1m/z。活性：D

　　实例89

　　

　　按照对于95所述的程序来制备苄基醚97。[M-H]-＝361.2m/z。活性：D

　　实例90

　　

　　将溴苯甲醛93(15)(500mg，1.6mmol，1.0当量)及乙二醇(712mg，11.5mmol，7.0当量)与甲苯磺酸(9mg，3mol％)溶解于甲苯(35ml)中，并回流加热24h，使用迪安-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)共沸移除水。冷却后，将混合物分配于5％碳酸氢钠水溶液(100ml)中，且有机层随后用水(100ml)及随后盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→5％乙酸乙酯/己烷)对所得澄清油状物进行纯化，得到无色油状物(534mg)。

　　随后通过方法1将所述纯净缩醛转化成硼酸98。在使用2N HCl水溶液骤冷后将混合物搅拌1h以确保缩醛完全水解非常重要。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A

　　实例91

　　

　　将苯甲醛-硼酸98(500mg，1.85mmol，1当量)及频哪醇(263mg，2.2mmol，1.2当量)在苯(12ml)中回流加热5h，使用迪安-斯达克装置共沸移除水。浓缩溶液，并通过急骤硅胶色谱(1→10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到频哪醇酯(436mg)。

　　将产物酯与(三苯基膦烯)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(540mg，1.6mmol，1.3当量)在90℃下于无水甲苯中加热18h。冷却混合物并分配于水(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→30％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的油状物进行纯化，得到澄清油状物(70％产率)。通过方法5裂解频哪醇酯以生成硼酸100。[M-H]-＝325.1m/z。活性：A

　　实例92

　　

　　通过与化合物100类似的条件来制备噻吩基-不饱和酯硼酸101。[M-H]-＝211.0m/z。活性：C

　　实例93

　　

　　将溴苯甲醛93(15)(420mg，1.4mmol，1.0当量)及(三苯基膦烯)乙酸甲酯(690mg，2.1mmol，1.5当量)在90℃下于无水甲苯中加热18h。冷却混合物并分配于水(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→10％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的油状物进行纯化，得到澄清油状物(55％产率)。

　　将存于无水甲醇(10ml)中的不饱和酯(276mg，0.764，1.0当量)与镁刨花(279mg，11.5mmol，15当量)在氮气气氛中在23℃下搅拌6h。过滤混合物，使用乙酸乙酯(100ml)稀释，并随后使用1N HCl水溶液(100ml)及盐水(100ml)洗涤。通过急骤硅胶色谱(1→10％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的残留物进行纯化，得到饱和酯(70％产率)。通过方法3将所得芳基溴化物转化成硼酸频哪醇酯102，并通过方法5裂解所得频哪醇酯。[M-H]-＝327.1m/z。活性：B

　　实例94

　　

　　将化合物100的频哪醇酯(442mg，1.1mmol，1.0当量)溶解于3∶1四氢呋喃/水(8ml)中，并与氢氧化锂(78mg，3.25mmol，3.0当量)在50℃下搅拌3h。混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，使用1N HCl水溶液(50ml)及随后盐水(25ml)洗涤，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到产物(60％产率)，其直接用于下一步骤中。

　　将羧酸(133mg，0.34mmol，1.0当量)溶解于无水二氯甲烷(5ml)中，并使用EDC-HCl(78mg，0.41mmol，1.2当量)、HOBt(55mg，0.41mmol，1.2当量)、iPr2EtN(130mg，1.02mmol，3.0当量)、二甲胺(0.4ml，2M溶液，于四氢呋喃中，0.56mmol，2.2当量)及DMAP(2mg，0.02mmol，0.05当量)进行处理。将混合物在23℃下搅拌16h，并随后分配于5％碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(各100ml)之间。有机层用盐水(50ml)洗涤并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到期望酰胺(84％产率)，通过方法5将其裂解以生成芳基硼酸103。[M-H]-＝338.2m/z。活性：B

　　实例95

　　

　　将苯甲醛硼酸98(240mg，0.89mmol，1.0当量)与羟胺盐酸盐(195mg，2.80mmol，3.0当量)及乙酸钠(230mg，2.80mmol，3.0当量)悬浮于水(10ml)中。将混合物在60℃下加热16h，且随后冷却至室温。添加1N HCl以达到pH 1，产生白色沉淀(104)，收集并用水洗涤(64％产率)。[M-H]-＝266.1m/z。活性：B

　　实例96

　　

　　将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.28mmol)悬浮于水(10mL)中，随后添加羟胺盐酸盐(62mg，0.89mmol)。使用1N NaOH将pH调节至4，并将反应物加热至60℃，保持16h，此后LC/MS分析显示仅存在期望产物。再添加水(50mL)，并使用6N HCl将pH调节至小于2。利用真空过滤来分离所得固体，使用过量水洗涤并在真空中干燥，以77％产率获得55mg苯并氮杂环己硼烷(benzoazaborine)105。[M-H]-＝252.1m/z。活性：B

　　实例97

　　

　　将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(100mg，0.391mmol)溶解于20mL水/乙醇(1∶1v/v)中，随后添加N-苄基羟胺盐酸盐(62mg，0.391mmol)。使用1N NaOH将反应物碱化至pH＝7，并在室温下搅拌6h，此后通过LC/MS分析显示不再有起始材料剩余。在N2流中移除乙醇，并添加100mL 1N HCl。利用真空过滤来收集沉淀出来的白色固体，使用过量水洗涤并在真空中干燥，以39％产率获得55mg硝酮106。[M-H]-＝360.2m/z。活性：C

　　实例98

　　

　　将2-甲酰基-4-苯乙氧基苯基硼酸(111mg，0.411mmol)及2-羟基乙基肼(33mL，0.43mmol)溶解于10mL乙醇中，并加热至50℃，保持12h。冷却反应物，并在N2流中移除溶剂，直至仅剩余2mL乙醇。随后添加1N HCl(50mL)，直至沉析出固体，利用真空过滤进行分离并使用过量水洗涤。所得固体在真空中干燥过夜，以8％产率获得10mg苯并二氮杂环己硼烷107。[M-H]-＝309.1m/z。活性：D

　　实例99

　　

　　利用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷108，只是使用N-甲基肼代替2-羟基乙基肼。[M-H]-＝279.1m/z。活性：D

　　实例100

　　

　　利用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷109，只是使用N-苄基肼代替2-羟基乙基肼。[M-H]-＝341.2m/z。活性：B

　　实例101

　　

　　将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(78mg，0.31mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。添加N-甲基-N-苄基胺(41μL，0.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌20min。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)，并将反应物在室温下搅拌30min，此后通过LC/MS不再见到起始材料。在N2流中蒸发溶剂。将所得固体再悬浮于2％乙酸水溶液(50mL)中。利用真空过滤来分离所形成的固体，使用过量水洗涤，并在真空中干燥，以85％产率获得93mg胺110。[M-H]-＝360.2m/z。活性：C

　　实例102

　　

　　使用与实例101类似的程序来制备胺111，只是使用苄基胺代替N-甲基-N-苄基胺。[M-H]-＝364.2m/z。活性：C。

　　实例103

　　

　　将(E)-3-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸(80mg，0.29mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，并添加苄基胺(33μL，0.31mmol)。随后添加HOBt(47mg，0.35mmol)及EDC(67mg，0.35mmol)，然后添加三乙胺(59μL，58mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以94％产率获得白色固体状期望酮酰胺(100mg)，其直接用于随后步骤中。

　　随后使用方法5将所得频哪醇酯((E)-N-苄基-3-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺)转化成酰胺112，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝280.1m/z。活性：C

　　实例104

　　

　　使用与实例103类似的程序来制备酰胺113，只是使用N-Boc-间苯二胺代替苄基胺。[M-H]-＝381.2m/z。活性：D

　　实例105

　　

　　使用与实例103类似的程序来制备酰胺114，只是使用N-甲基-N-苄基胺代替苄基胺。[M-H]-＝294.1m/z。活性：C

　　实例106

　　

　　将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(100mg，0.39mmol)及O-苄基羟胺盐酸盐(62mg，0.39mmol)溶解于5mL乙醇中。将反应物在室温下搅拌14h。随后将反应物添加至1N HCl(75mL)中且沉析出固体，经由真空过滤予以收集并使用过量水洗涤，获得92mg苄基氧基亚胺115，随后在真空中干燥过夜。[M-H]-＝360.1m/z。活性：B

　　实例107

　　

　　将2-甲酰基苯基硼酸(150mg，1.0mmol)及3-苯基丙酰肼(164mg，1.0mmol)溶解于5mL乙醇中。将反应物加热至50℃，保持14h，此后通过LC/MS分析显示不再存在起始材料。冷却反应物，此后向反应物中添加100mL 1N HCl，并通过真空过滤来收集沉析出的固体并使用过量水洗涤。将固体在真空中干燥过夜，以68％产率获得200mg白色固体状酰腙116。[M-H]-＝295.1m/z。活性：D

　　实例108

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙117，只是使用N-Boc甘氨酸酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝426.1m/z。活性：B

　　实例109

　　

　　将酰腙117(58mg，0.14mmol)悬浮于用HCl饱和的10mL饱和乙酸乙酯中。将反应物搅拌30min。随后在N2流中经1.5h时间段移除溶剂。使用叔丁基甲基醚研磨所得油状物，直至形成固体，将其过滤并使用过量叔丁基甲基醚洗涤，以70％产率获得35mg呈盐酸盐形式的酰腙118。[M-H]-＝326.1m/z。活性：D

　　实例110

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙119，只是使用3-马来酰亚胺基丙酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苯乙氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝434.1m/z。活性：A

　　实例111

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙120，只是使用乙酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝325.1m/z。活性：A

　　实例112

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙121，只是使用苯基乙酰肼代替3-苯基丙酰肼。[M-H]-＝281.1m/z。活性：D

　　实例113

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙122，只是使用吲哚-3-乙酸酰肼代替3-苯基丙酰肼。[M-H]-＝320.1m/z。活性：D

　　实例114

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙123，只是使用(2-甲基-噻唑-4-基)乙酸酰肼代替3-苯基丙酰肼。[M-H]-＝302.1m/z。活性：D

　　实例115

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙124，只是使用苯基乙酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝387.2m/z。活性：B

　　实例116

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙125，只是使用2-吡啶甲酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝374.1m/z。活性：B

　　实例117

　　

　　将4-乙炔基苯硼酸(42mg，0.289mmol，1.0当量)、苄基叠氮(38.5mg，0.289mmol，1.0当量)、硫酸铜(0.5mg，0.003mmol，1mol％)及抗坏血酸钠(5mg，0.03mmol，0.1当量)的混合物在23℃下在2∶1叔丁醇/水(3ml)中搅拌14h。将混合物分配于乙酸乙酯(25ml)与水(25ml)之间，且有机层用盐水(20ml)洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→30％甲醇/二氯甲烷)对浓缩得到的残留物进行纯化，获得白色固体(70％产率)。[2M-H2O]-＝539.1m/z。活性：A

　　实例118

　　

　　对于实例117所阐述的方法制备化合物127。[M-H]-＝346.1.1m/z。活性：C

　　实例119

　　

　　通过对于实例117所阐述的方法制备化合物128。[M-H]-＝308.1m/z。活性：B

　　实例120

　　

　　通过对于实例117所阐述的方法化合物129。[M-H]-＝292.1m/z。活性：A

　　实例121

　　

　　将4-乙炔基苯硼酸(180mg，1.23mmol，1.45当量)、苯基叠氮(100mg，0.84mmol，1.0当量)、铜粉(0.5mg，0.003mmol，1mol％)及抗坏血酸钠(16mg，0.08mmol，0.1当量)的混合物在23℃下在1∶1叔丁醇/水(6ml)中搅拌14h。将混合物分配于乙酸乙酯(25ml)与水(25ml)之间，且有机层用盐水(20ml)洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇/二氯甲烷)对浓缩得到的残留物进行纯化，获得白色固体130(30％产率)。[M-H]-＝264.1m/z。活性：B

　　实例122

　　

　　将4-溴甲基苯基硼酸频哪醇酯(150mg，0.5mmol，1.0当量)的6ml DMF溶液与叠氮化钠(164mg，2.5mmol，5当量)一起于60℃下加热24h。将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。

　　然后将浓缩后所产生的澄清油状物与存于2∶1叔丁醇/水(6ml)中的苯乙炔(62mg，0.6mmol，1.0当量)、硫酸铜(1mg，1mol％)及抗坏血酸钠(12mg，0.06mmol，0.1当量)一起在23℃下搅拌16h。将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的残留物进行纯化，获得澄清油状频哪醇酯。通过方法5裂解此所得频哪醇酯。[M-H]-＝278.1m/z。活性：B

　　实例123

　　

　　部分A

　　

　　向配备有橡胶隔片的火焰干燥烧瓶中装入4-溴-3-氟碘苯(1.0g，3.3mmol，1.0当量)、碘化铜(I)(63mg，0.33mmol，0.1当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(117mg，0.17mmol，0.05当量)。在氩气气氛中，将固体悬浮于无水THF(8ml)中，并添加三乙胺(1.15ml，8.3mmol，2.5当量)和三甲基甲硅烷基乙炔(490mg，5mmol，1.5当量)。将混合物在23℃下搅拌4h，从橙色变成黑色，且然后分配于乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间。有机层用盐水(25ml)洗涤且经硫酸钠干燥。将在真空中浓缩得到的残留物重新存于甲醇(15ml)中并与碳酸钾(1.4g，10mmol，3.0当量)一起搅拌1h。将混合物分配于乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间，且有机层用盐水(25ml)洗涤，且随后经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(己烷)进行纯化，获得浅黄色固体状乙炔132(60％产率)。

　　部分B

　　

　　将存于2∶1叔丁醇/水(6ml)中的4-溴-3-氟苯乙炔(132)(400mg，2.0mmol，1.0当量)、铜粉(126mg，2.0mmol，1.0当量)、硫酸铜(6mg，0.1mmol，0.05当量)及抗坏血酸钠(40mg，0.2mmol，0.1当量)在23℃下搅拌16h。混合物用水(50ml)稀释且用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的残留物进行纯化，获得白色固体状三唑133(35mg)。

　　部分C

　　

　　通过方法1将芳基溴化物133转化成芳基硼酸134。[M-H]-＝282.1m/z。活性：B

　　实例124

　　

　　部分A

　　

　　将4-溴-3-氟苯乙炔(900mg，4.5mmol，1.0当量)及苄基叠氮(600mg，4.5mmol，1.0当量)悬浮于水(15ml)中，并在密封管中于120℃下加热24h。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50ml)萃取，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将1，5-三唑135(10％产率)从40％乙酸乙酯/己烷沉淀出来，并在通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯/己烷)纯化母液之后分离出1，4-三唑136(25％产率)。

　　部分B

　　通过方法4及方法5将1，4异构体136转化成硼酸137。[M-H]-＝296.1m/z。活性：B

　　实例125

　　

　　通过方法1将1，5-三唑-芳基溴化物135转化成芳基硼酸138。[M-H]-＝296.1m/z。活性：C

　　实例126

　　

　　部分A

　　

　　将4-溴-3-氟苯胺(1.0g，5.26mmol，1.0当量)溶解于25ml CH3-CN中并冷却至0℃。在搅拌的同时，在5分钟内逐滴添加tert-BuONO(1.04ml，7.9mmol，1.5当量)，随后逐滴添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.67g，5.8mmol，1.2当量)。将所得浅黄色溶液在23℃下搅拌1.5h。然后将混合物用水稀释(50ml)并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。在真空中浓缩获得黄色油状物，其未经纯化即使用。

　　将粗叠氮化物(490mg，2.25mmol，1.0当量)及苯乙炔(231mg，2.25mmol，1.0当量)悬浮于水(15ml)中，并在密封管中于120℃下加热24h。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50ml)萃取，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将1，5-三唑140(25％产率)从40％乙酸乙酯/己烷沉淀出来，并在通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯/己烷)纯化母液之后分离出1，4-三唑139(45％产率)。

　　部分B

　　通过方法4将1，4-区域异构体141转化成芳基硼酸。[M-H]-＝282.1m/z。活性：B

　　实例127

　　

　　通过方法1将1，5-三唑-芳基溴化物142转化成芳基硼酸。[M-H]-＝282.1m/z。活性：C

　　实例128

　　

　　根据实例126中所阐述的程序来制备1，4-三唑143。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A

　　实例129

　　

　　根据实例127中所阐述的程序来制备1，5-三唑144。[M-H]-＝264.1m/z。活性：B

　　实例130

　　

　　部分A

　　

　　向烧瓶中装入存于MeOH-THF(3∶1，20mL)中的4-溴-3-氟苯甲醛(1.5g，7.5mmol，1.0当量)，并一次性添加羟胺水溶液(0.67g，1.3当量，于2mL水中)。使用6N KOH将ph调节至9，并在室温下搅拌2h。通过TLC分析显示醛消失后，添加氰基硼氢化钠(0.93g，2当量)，并使用浓HCl将溶液酸化至pH 2-3。将溶液搅拌过夜。使用2N KOH将溶液碱化至pH 11，使用DCM(3x50mL)萃取，干燥，在真空中浓缩，获得灰自色固体状羟胺145(1.4g)。

　　部分B

　　

　　将145(500mg，1.0当量)、146(820mg，3当量)、147(400mg，1.5当量)与1g 4A分子筛存于5mL 1，2-二氯乙烷中的混合物回流加热14h。TLC分析显示不再有起始材料剩余。将混合物冷却至室温并过滤以移除分子筛，并使用乙酸乙酯洗涤固体。有机混合物用盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶上(存于己烷中的0-30％乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色油状异噁唑烷(470mg)。通过方法3及5转化成硼酸148。[M-H]-＝372.1m/z。活性：B

　　实例131

　　

　　将(8-溴-1-萘基)甲醇149(210mg，1.0当量)、苯酚150(130mg，1.3当量)、三苯基膦(465mg，2.0当量)、三乙胺(0.25mL，2.0当量)溶解于2mL THF中，并在氮气中冷却至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.34mL，2.0当量)，并将混合物升温至室温并搅拌过夜。浓缩混合物并使用急骤硅胶色谱(12g，存于己烷中的0-10％EtOAc)进行纯化，获得100mg偶合产物。通过方法1转化成硼酸151。[M-H]-＝295.1m/z。活性：D

　　实例132

　　

　　经由方法12自152及153合成化合物154。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A

　　实例133

　　

　　经由方法12自152及155合成化合物156。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A

　　实例134

　　

　　经由方法12自157及158合成化合物159。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A

　　实例135

　　

　　经由方法12自苯乙炔及157合成化合物160。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A

　　实例136

　　

　　经由方法12自1-庚烯及157合成化合物161。[M-H]-＝260.2m/z。活性：A

　　实例137

　　

　　经由方法12自2-甲基-1-庚烯及157合成化合物162。[M-H]-＝274.2m/z。活性：A

　　实例138

　　

　　经由方法12自β-丙基苯乙烯及157合成化合物163。[M-H]-＝308.2m/z。活性：C

　　实例139

　　

　　经由方法12自2-戊基-1-己烯及157合成化合物164。[M-H]-＝330.2m/z。活性：C

　　实例140

　　

　　经由方法12自3-乙烯基吡啶及157合成化合物165。[M-H]-＝267.1m/z。活性：B

　　实例141

　　

　　经由方法12自3-吡啶基乙炔及157合成化合物166。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A

　　实例142

　　

　　经由方法12、随后利用方法5及3自2-溴苯甲醛及1-戊烯合成化合物167。[M-H]-＝232.1m/z。活性：B

　　实例143

　　

　　经由方法12、随后利用方法5及3自2-溴苯甲醛及1-戊炔合成化合物168。[M-H]-＝230.1m/z。活性：D

　　实例144

　　

　　将1，3-二羟基丙烷170(340mg，2mmol，1.0当量)、4-溴-3-氟苯甲醛169(450mg，2mmol，1.0当量)及对甲苯磺酸(0.1g，0.25当量)存于甲苯(30mL)中的混合物回流24h，附接迪安-斯达克分水器来移除水。混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶柱(存于己烷中的5-20％EtOAc)上对粗混合物进行纯化，得到主要异构体171(210mg)及次要异构体172(70mg)。按照方法1自171合成化合物173。[M-H]-＝301.1m/z。活性：A

　　实例145

　　

　　按照方法1自172合成化合物174。[M-H]-＝301.1m/z。活性：A

　　实例146

　　

　　通过对于实例145所述的方法自4-溴苯甲醛合成化合物175。[M-H]-＝283.1m/z。活性：A

　　实例147

　　

　　步骤A

　　

　　向二醇176(540mg，3.9mmol，1.0当量)、4-溴苯甲醛(795mg，4.3mmol，1.1当量)及对甲苯磺酸(1g，5.3mmol，1.3当量)存于甲苯(6mL)中的混合物中添加1.2g碎分子筛。将混合物在室温下搅拌3.5h，随后添加10ml饱和NaHCO3。通过硅藻土过滤混合物，使用EtOAc洗涤。合并的有机层使用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶柱(己烷至存于己烷中的5-20％EtOAc)上对粗物质进行纯化，得到590mg反式产物177及540mg顺式产物178。

　　步骤B

　　通过方法1自177合成化合物179。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A

　　实例148

　　

　　通过方法1自178合成化合物180。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A

　　实例149

　　

　　通过对于实例147所述的方法来制备硼酸181。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A

　　实例150

　　

　　通过对于实例148所述的方法来制备硼酸182。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A

　　实例151

　　

　　在氮气中于0℃下，向丙基三苯基鏻溴化物(140mg，1.1当量)存于3mL THF中的悬浮液中逐滴添加0.16mL 2.5M BuLi存于己烷中的溶液。15min后，在-78℃下冷却所述红色溶液，并使用存于1mL THF中的苯甲醛93(100mg，1当量)进行处理。再15min后，使溶液缓慢升温至室温，保持1h，随后添加水(2ml)及盐水(10ml)，随后使用乙酸乙酯(100ml)实施萃取处理。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并进行纯化，得到呈1∶3反式对顺式混合物形式的期望产物烯烃。将混合物溶解于2ml甲苯中，添加AIBN(5mg)及PhSH(5μL)。将溶液加热至80℃，保持2h，冷却至室温并通过短硅胶柱进行过滤。使用己烷洗涤出产物，并浓缩合并的溶液，得到呈单一反式异构体形式的芳基溴化物。通过方法1将所述芳基溴化物转化成硼酸183。[M-H]-＝295.1m/z。活性：B

　　实例152

　　

　　通过对于实例151所述的方法使用3-苯基丙基三苯基鏻溴化物代替丙基三苯基鏻溴化物来合成化合物184。[M-H]-＝371.2m/z。活性：C

　　实例153

　　

　　将6-溴-2-萘酚(2.8g，12.5mmol)、2-氯吡啶(1.7g，15mmol，1.2当量)及NaOH(750mg，19mmol，1.5当量)合并于NMP(15mL)中，并在微波中于220℃下加热15min。反应混合物用水稀释并萃取至MTBE中；有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。在二氧化硅上实施色谱处理(1→10％EtOAc/己烷)，得到3.31g白色固体状6-溴萘-2-(2-吡啶基)醚。经由方法3将所述物质转化成6-频哪醇硼酸酯，且经由方法5转化成游离硼酸酯，得到白色固体状化合物185(1.11g，38％)。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A

　　实例154

　　

　　将6-羟基萘-2-硼酸(1.5g，8mmol)溶解于MTBE(75mL)中，并与频哪醇(943mg，8mmol)一起搅拌1h，随后在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗频哪醇酯，其未经进一步纯化即使用。

　　将所述粗酯(220mg，0.81mmol)、NaOH(150mg，3.7mmol，4.5当量)及氯吡嗪(215μL，2.4mmol，3当量)溶解于DMF(3mL)中，并在160℃下微波加热15min。使用水稀释并萃取至EtOAc中，随后经由色谱在硅胶上(4→20％EtOAc/己烷)进行纯化，得到黄色油状频哪醇酯。经由方法5将其去保护得到游离硼酸，得到淡黄色固体状186(172mg，79％)，通过rp-hplc测定约90％纯度。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A

　　实例155

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(2.5g，10.3mmol)转化成白色固体状化合物187(1.31g，47％)。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A

　　实例156

　　

　　经由方法11、3及5将7-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)转化成白色固体状化合物188(113g，41％)。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A

　　实例157

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-甲氧基苯酚(330μL，3当量)转化成自色固体状化合物189(141mg，46％)。[M-H]-＝294.1m/z。活性：A

　　实例158

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及叔丁醇钾(230mg，2.0当量)溶解于环戊醇(3mL)中，并在150℃下微波加热30min。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成黄色蜡质固体状化合物190(66mg，25％)。[M-H]-＝256.1m/z。活性：A

　　实例159

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及叔丁醇钾(230mg，2.0当量)溶解于正丁醇(3mL)中，并在150℃下微波加热30min。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物191(74mg，29％)。[M-H]-＝244.1m/z。活性：A

　　实例160

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及叔丁醇钾(230mg，2.0当量)溶解于环己醇(3mL)中，并在120℃下加热16小时。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物192(156mg，57％)。[M-H]-＝270.1m/z。活性：B

　　实例161

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(200mg，0.8mmol)及NaH(40mg，2.0当量)溶解于BnOH(2mL)中，并在120℃下加热16小时。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物193(40mg，18％)。[M-H]-＝278.1m/z。活性：A

　　实例162

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-(二甲基氨基)苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物194(140mg，44％)。[M-H]-＝307.1m/z。活性：A

　　实例163

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-硝基苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物195(83mg，26％)。[M-H]-＝309.1m/z。活性：A

　　实例164

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及2-氯苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物196(132mg，43％)。[M-H]-＝298.1m/z。活性：A

　　实例165

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-氯苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物197(93mg，30％)。[M-H]-＝298.1m/z。活性：A

　　实例166

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-氰基苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物198(46mg，15％)。[M-H]-＝289.1m/z。活性：A

　　实例167

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及儿茶酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物199(78mg，28％)。[M-H]-＝280.2m/z。活性：A

　　实例168

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及愈创木酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物200(159mg，61％)。[M-H]-＝294.1m/z。活性：A

　　实例169

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及4-氯苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物201(63mg，21％)。[M-H]-＝298.1m/z。活性：A

　　实例170

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(200mg，0.8mmol)及25％的NaOMe甲醇溶液(2mL)在50℃下加热16小时。自水萃取至EtOAc中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物202(110mg，66％)。[M-H]-＝202.1m/z。活性：B

　　实例171

　　

　　通过用于实例170的方法来制备乙氧基喹啉203(110mg，66％)。[M-H]-＝215.1m/z。活性：B

　　实例172

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(200mg，0.8mmol)及N-甲基苄基胺(2mL)在120℃下加热16小时。自2M NaOH萃取至DCM中并在Na2SO4上干燥，得到粗2-氨基喹啉。经由方法3及5将其转化成化合物204(110mg，46％)。[M-H]-＝291.1m/z。活性：A

　　实例173

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及N-甲基苯胺(2mL)在120℃下加热16小时。自2M NaOH萃取至DCM中并在Na2SO4上干燥，得到粗2-氨基喹啉。经由方法3及5将其转化成化合物205(88mg，31％)。[M-H]-＝277.0m/z。活性：B

　　实例174

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(1g，4.1mmol)及苯胺(8mL)在100℃下加热16小时。使其与MTBE一起通过硅胶塞来移除一些深色物质。将洗脱液吸收于己烷中，使用水洗涤并浓缩；使用水(100mL)及己烷(20mL)振荡残留物，得到淡棕色固体，通过过滤进行收集并使用水洗涤。经由方法3及5将所述物质转化成化合物206(647mg，60％)。[M-H]-＝263.1m/z。活性：A

　　实例175

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及四氢喹啉(2mL)在120℃下加热16小时。将所述物质吸收于DCM(20mL)中，并使用NEt3(6mL)及Ac2O(3mL)处理2h，随后自0.1M NaOH萃取至DCM中。在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗残留物，经由方法3及5将其转化成化合物207(151mg，48％)。[M-H]-＝303.1m/z。活性：B

　　实例176

　　

　　将6-羟基萘-2-硼酸(1.5g，8mmol)溶解于MTBE(75mL)中，并与频哪醇(943mg，8mmol)一起搅拌1h，随后在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗频哪醇酯，其未经进一步纯化即使用。

　　将所述粗酯(220mg，0.81mmol)、NaOH(150mg，3.7mmol，4.5当量)及2-溴-嘧啶(390mg，2.4mmol，3.0当量)溶解于DMF(3mL)中，并在160℃下微波加热15min。使用水稀释并萃取至EtOAc中，随后经由色谱在硅胶上(4→20％EtOAc/己烷)进行纯化，得到黄色油状频哪醇酯。经由方法5将其去保护得到游离硼酸，得到208(54mg，25％)。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A

　　实例177

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-羟基吡啶(3mmol，3.当量)转化成化合物209(69mg，26％)。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A

　　实例178

　　

　　将存于PhMe(100mL)中的4-溴苯胺(9.0g，52.3mmol)与吡啶(8.5mL，110mmol，2.0当量)的溶液在冰浴中冷却，并缓慢地使用丙酰氯(5.5mL，63mmol，1.2当量)进行处理。2h后，将反应混合物添加至0.1M HCl中，并萃取至EtOAc中。浓缩随后自EtOH/水重结晶残留物，得到N-丙酰基-4-溴苯胺(10.64g，89％)。[M-H]-＝278.1m/z。

　　将三氯氧磷(3mL，过量)使用DMF(650μL，8.7mmol，1.5当量)进行处理，并使溶液回到环境温度。添加N-丙酰基-4-溴苯胺(1.32g，5.8mmol，1当量)，并将混合物在85℃下加热4h。将所述热混合物倾倒至冰(100g)上，搅拌直至融化，并通过过滤来收集固体。使用水洗涤并在真空中干燥，得到干净的6-溴-2-氯-3-甲基喹啉(914mg，61％)。

　　经由方法11、3及5将所述中间体(250mg，1.0mmol)及苯酚(3mmol，3.当量)转化成化合物210(118mg，42％)。[M-H]-＝278.1m/z。活性：A

　　实例179

　　

　　将存于硫酸(20mL)中的2-喹喏醇(2.9g，20mmol)及硫酸银(3.1g，10mmol，0.5当量)使用溴(1.03mL，20mmol，1.0当量)进行处理。在环境温度下搅拌18h后，将反应混合物用四氯化碳(50mL)稀释，加热至50℃，并过滤。将滤液倾倒至冰上，并通过过滤来收集固体，并自HOAc重结晶，得到6-溴-2-喹喏醇(1.8g，40％)。

　　将存于POCl3(6.3mL)中的6-溴-2-喹喏醇(631mg)回流2h，随后倾倒至冰上。通过添加NH4OH将溶液中和至pH 7，并通过过滤来收集所得固体。使用水洗涤并在真空中干燥，得到6-溴-2-氯喹喏啉(627mg，92％)。

　　经由方法11、3及5将所述中间体(250mg，1.0mmol)及苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物211(4.4mg，2％)。[M-H]-＝265.1m/z。活性：B

　　实例180

　　

　　用乙酰乙酸乙酯(1.3mL，11mmol，1.1当量)处理存于PhMe(25mL)中的4-溴-2-甲基苯胺(1.8g，10mmol)并使其回流18h。在冷却后形成N-乙酰乙酰基-4-溴-2-甲基苯胺(1.59g，60％)的沉淀，通过过滤收集沉淀并且未经进一步纯化即使用。

　　将所述乙酰乙酰胺(1g，3.7mmol)溶解于硫酸(5mL)中，并在120℃下加热2h。将热溶液倾倒至冰(100g)上而产生自色固体，通过过滤来收集，用水洗涤，并在真空中干燥，从而获得6-溴-4，8-二甲基-2-喹喏酮(418mg，45％)。

　　使存于POCl3(5mL)中的所述喹喏酮(410mg，1.6mmol)回流2h，随后将其倾倒至冰上。通过添加NH4OH将溶液中和至pH 7，并通过过滤来收集所得固体。用水洗涤并在真空中干燥，从而获得6-溴-2-氯-4，8-二甲基-喹啉(407mg，93％)。

　　经由方法11、3和5将所述中间体(200mg，0.74mmol)和苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物212(141mg，65％)。[M-H]-＝292.1m/z。活性：B

　　实例181

　　

　　以与化合物212类似的方式产生化合物213，其中使用4-溴苯胺代替4-溴-2-甲基苯胺。产率为131mg。[M-H]-＝278.1m/z。活性：A

　　实例182

　　

　　使6-溴苯并噻唑啉2-酮(500mg，2.2mmol)存于POCl3(5mL)中的溶液回流18h，然后将其倾倒至冰上。通过添加NH4OH将溶液中和至pH 9，并通过过滤来收集所得固体。用水洗涤并在真空中干燥，从而获得6-溴-2-氯苯并噻唑(450mg，83％)。

　　经由方法11、3和5将所述中间体(200mg，0.8mmol)和苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物214(25mg，12％)。[M-H]-＝270.1m/z。活性：A

　　实例183

　　

　　经由方法11、3和5将6-溴-2-氯喹啉(500mg，2.0mmol)和2-羟基吡啶(3mmol，3.0当量)转化成化合物215(35mg，7％)。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A

　　实例184

　　

　　将6-羟基萘-2-硼酸(1.5g，8mmol)溶解于MTBE(75mL)中，并与频哪醇(943mg，8mmol)一起搅拌1h，随后在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗频哪醇酯，其未经进一步纯化即使用。

　　将苯基硼酸(140mg，1.1mmol，2.0当量)与PhMe一起共蒸发两次以产生酸酐。用粗6-羟基萘-2-硼酸频哪醇酯(150mg，0.56mmol)、DCM(5mL)、NEt3(400μL，3mmol，5当量)和乙酸铜(100mg，0.53mmol，0.95当量)处理所述酸酐并在环境温度下搅拌16h。将混合物自0.1M NaOH萃取至DCM中，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(0→2％EtOAc/己烷)，得到6-苯氧基萘-2-硼酸频哪醇酯，经由方法5使其去保护以提供化合物216(54mg，37％)。[M-H]-＝263.1m/z。活性：A

　　实例185

　　

　　按照方法5裂解对应频哪醇酯(22mg，0.066mmol)以获得化合物217(17mg，定量)。[M-H]-＝251.1m/z。活性：A

　　实例186

　　

　　按照方法2使对应溴化物(256mg，1.0mmol)反应以获得化合物218(37mg，17％)。[M-H]-＝214.1m/z。活性：D

　　实例187

　　

　　经由方法3及5使对应溴化物(336mg，1.1mmol)转化成化合物219(77mg，26％)。[M-H]-＝273.1m/z。活性：B

　　实例188

　　

　　按照方法5裂解对应频哪醇酯(200mg，0.8mmol)以获得化合物220(89mg，66％)。[M-H]-＝181.1m/z。活性：C

　　实例189

　　

　　用NBS(750mg，4.2mmol，0.95当量)和少量过氧苯甲酰处理存于CCl4(6mL)中的6-溴喹哪啶(1g，4.5mmol)并使其回流2h。过滤热溶液，冷却滤液，并通过过滤收集所得晶体，并且未经进一步纯化即使用。

　　用60％NaH分散液(25mg，0.63mmol，2.0当量)和先前步骤中产生的二溴喹哪啶(150mg，0.31mmol)处理苯酚(60mg，0.63mmol，2.0当量)存于NMP中的溶液。在环境温度下搅拌18h后，将反应物自0.1M NaOH萃取至MTBE中，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(0→10％EtOAc/己烷)，得到a-苯氧基-6-溴喹哪啶(93mg，94％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物221(48mg，58％)。[M-H]-＝278.1m/z。活性：B

　　实例190

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴碘苯(460mg，1.6mmol，1.5当量)、1-异戊基吡唑-4-硼酸(200mg，1.1mmol)、乙酸钾(100mg，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(100mg，0.1当量)和Cs2CO3(1g，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(0→10％EtOAc/己烷)，得到1-异戊基-4-(4-溴苯基)吡唑(263mg，82％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物222(147mg，64％)。[M-H]-＝257.2m/z。活性：A

　　实例191

　　

　　经由方法3及5将对应碘化物(125mg，0.4mmol)转化成化合物223(9mg，10％)。[M-H]-＝237.1m/z。活性：D

　　实例192

　　

　　经18h用存于DMF(3mL)中的碘甲烷(180mg，1.2mmol，2.0当量)和NaH(45mg，1.8mmol，3当量)使2-(4-碘苯基)苯并咪唑(200mg，0.6mmol)甲基化。用二乙醚稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并进行色谱处理(10→25％EtOAc/己烷)，得到1-甲基-2-(4-碘苯基)苯并咪唑(124mg，59％)。

　　经由方法2将此碘化物转化成化合物224(9mg，10％)。活性：D

　　实例193

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.7mmol，1.2当量)、4-甲基-2-苯基噻唑-5-硼酸频哪醇酯(170mg，0.6mmol)、乙酸钾(70mg，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)、和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→10％EtOAc/己烷)，得到225的对应溴化物(169mg，85％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物225(15mg，10％)。活性：B

　　实例194

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.8mmol，1.2当量)、1-苄基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(200mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→10％EtOAc/己烷)，得到226的对应溴化物(193mg，83％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物226(13mg，8％)。[M-H]-＝295.1m/z。活性：A

　　实例195

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-碘苯(240mg，0.8mmol，1.2当量)、1-苄基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(200mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→10％EtOAc/己烷)，得到1-苄基-4-(4-溴苯基)吡唑(218mg，99％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物227(142mg，73％)。[M-H]-＝277.1m/z。活性：A

　　实例196

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-碘苯(250mg，0.9mmol，1.2当量)、2-甲氧基萘-6-硼酸(150mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→20％EtOAc/己烷)，得到2-甲氧基-6-(4-溴苯基)萘(131mg，56％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物228(47mg，41％)。[M-H]-＝277.1m/z。活性：B

　　实例197

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.8mmol，1.2当量)、喹啉-5-硼酸(120mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→20％EtOAc/己烷)，得到5-(4-溴-3-氟苯基)喹啉(220mg，定量)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物229(39mg，20％)。[M-H]-＝266.1m/z。活性：B

　　实例198

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.8mmol，1.2当量)、吲哚-4-硼酸(110mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→15％EtOAc/己烷)，得到4-(4-溴-3-氟苯基)吲哚(164mg，83％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物230(77mg，53％)。[M-H]-＝254.1m/z。活性：B

　　实例199

　　

　　用4-溴苯肼HCl(300mg，1.4mmol)和NEt3(200μL，1.4mmol)处理存于EtOH(10mL)中的2-苯基丙二醛(200mg，1.4mmol)并使其回流1h。将溶液用水稍加稀释，冷冻，并通过过滤来收集所得1-(4-溴苯基)-4-苯基吡唑的沉淀(179mg，44％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物231(35mg，23％)。[M-H]-＝263.1m/z。活性：A

　　实例200

　　

　　用苯基肼(110μL，1.1mmol)处理存于EtOH(10mL)中的2-(4-溴苯基)丙二醛(250mg，1.1mmol)并使其回流1h。将溶液用水稍加稀释，冷冻，并通过过滤来收集所得4-(4-溴苯基)-1-苯基吡唑的沉淀(270mg，82％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物232(155mg，68％)。[M-H]-＝263.0m/z。活性：A

　　实例201

　　

　　用K2CO3(1.3g，9mmol，2.5当量)和Boc2O(1.35g，6mmol，1.6当量)处理存于DCM(6mL)中的4-(4-溴苯基)哌啶HCl(1g，3.7mmol)。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并将其浓缩。在硅胶上进行色谱处理(2→8％EtOAc/己烷)，得到1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶(944mg，76％)。经由方法3将所述溴化物转化成1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯(1.16g，定量)。

　　经由方法5使所述酯的一部分(270mg)去保护，得到化合物233(144mg，68％)。[M-H]-＝304.2m/z。活性：A

　　实例202

　　

　　用K2CO3(2.7g，20mmol，1.5当量)和Boc2O(3.1g，14mmol，1.1当量)处理存于DCM(12mL)中的4-溴苯乙基胺(2mL，13mmol)。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并将其浓缩，得到干净的N-Boc-4-溴苯乙基胺(4g，定量)。

　　将所述氨基甲酸酯溶解于DMF(40mL)中并用60％NaH分散液(1.7g，42mmol，3.0当量)和MeI(1.7mL，28mmol，2.0当量)处理。在环境温度下搅拌18h后，将反应混合物自0.1M NaOH萃取至MTBE中，在Na2SO4上干燥，并将其浓缩，获得干净的N-Boc-N-甲基-4-溴苯乙基胺(4.67g，定量)。经由方法3将1g所述溴化物(3.2mmol)转化成N-Boc-N-甲基-4-溴苯乙基胺频哪醇酯(981mg，85％)。

　　经由方法5使所述酯的一部分(150mg)去保护，得到化合物234(95mg，82％)。[M-H]-＝278.1m/z。活性：A

　　实例203

　　

　　用存于THF(10mL，3.0当量)和HBTU(2.75g，7.2mmol，1.1当量)中的2.0M甲胺处理4-溴二氢肉桂酸(1.5g，6.6mmol)存于THF(10mL)和DMF(10mL)中的溶液。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并使用50％EtOAc/己烷使其通过硅胶垫，从而产生N-甲基-4-溴二氢肉桂酰胺。

　　将所述酰胺溶解于THF(20mL)中并用硼烷-二甲基硫醚复合物(1.25mL，13mmol，2.0当量)处理，并使其回流3h。用MeOH终止反应，然后用6M HCl处理至pH 1并在真空中浓缩。将残留物自1M NaOH萃取至DCM中，经Na2SO4干燥，并将其浓缩，获得N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺(562mg，38％)，其未经进一步纯化即使用。

　　用K2CO3(500mg，3.7mmol，1.5当量)和Boc2O(900mg，4mmol，1.6当量)处理所述存于DCM(5mL)中的胺。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并进行色谱处理以获得干净的N-Boc-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺(546mg，68％)。经由方法3将所述溴化物转化成N-Boc-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺频哪醇酯(594mg，95％)。

　　经由方法5使所述酯的一部分(100mg)去保护，得到化合物235(59mg，76％)。[M-H]-＝292.2m/z。活性：A

　　实例204

　　

　　将在化合物233合成中制备的1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯(887mg，2.3mmol)溶解于TFA(10mL)中，搅拌1h，并与PhMe一起共蒸发两次，得到未经取代的(intact)频哪醇酯的去保护盐(通过NMR和LC)。用NEt3(250μL，1.8mmol，3.8当量)和苯磺酰氯(75μL，0.57mmol，1.2当量)处理190mg存于DCM(5mL)中的所述盐(0.47mmol)。在环境温度下搅拌16h后，用DCM稀释反应混合物并将其浓缩至硅胶上。进行色谱处理(3→15％EtOAc/己烷)，得到1-苯磺酰基-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物236(80mg，49％)。[M-H]-＝344.1m/z。活性：B

　　实例205

　　

　　将在化合物234合成中制备的N-Boc-N-甲基-4-溴苯乙基胺频哪醇酯(430mg)溶解于TFA(5mL)中，搅拌1h，并与PhMe一起共蒸发两次，得到未经取代的频哪醇酯的去保护盐(通过NMR和LC)。用NEt3(250μL，1.8mmol，3.3当量)和苯磺酰氯(85μL，0.67mmol，1.2当量)处理208mg存于DCM(5mL)中的所述盐(0.55mmol)。在环境温度下搅拌16h后，用DCM稀释反应混合物并将其浓缩至硅胶上。进行色谱处理(2→15％EtOAc/己烷)，得到N-苯磺酰基-N-甲基-4-溴苯乙基胺频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物237(117mg，66％)。[M-H]-＝318.1m/z。活性：A

　　实例206

　　

　　将在化合物235合成中制备的N-Boc-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺频哪醇酯(494mg)溶解于TFA(5mL)中，搅拌1h，并与PhMe一起共蒸发两次，得到未经取代的频哪醇酯的去保护盐(通过NMR和LC)。用NEt3(300μL，2.2mmol，3.3当量)和苯磺酰氯(100μL，0.79mmol，1.2当量)处理256mg存于DCM(5mL)中的所述盐(0.66mmol)。在环境温度下搅拌16h后，用DCM稀释反应混合物并将其浓缩至硅胶上。进行色谱处理(2→15％EtOAc/己烷)，得到N-苯磺酰基-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物238(135mg，62％)。[M-H]-＝332.1m/z。活性：A

　　实例207

　　

　　噁二唑239是以两个步骤来制备：首先使用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼和4-侧氧基-4-(1-哌啶基)丁酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝328.1m/z。活性：B

　　实例208

　　

　　噁二唑60是以两个步骤来制备：首先使用方法8自5-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃-3-甲酸和己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[2M-H2O]-＝481.0m/z。活性：B

　　实例209

　　

　　苯并噁唑241是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和苯基乙酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝252.0m/z。活性：A

　　实例210

　　

　　苯并噁唑242是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-4-溴苯酚和3-苯基丙酸形成苯并噁唑，随后使用方法3将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A

　　实例211

　　

　　苯并噁唑243是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和3-苯基丙酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A

　　实例212

　　

　　苯并噁唑244是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和丁酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝204.1m/z。活性：A

　　实例213

　　

　　苯并噁唑245是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和己酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝233.9m/z。活性：A

　　实例214

　　

　　苯并噁唑246是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和5，5，5-三氟戊酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝272.1m/z。活性：A

　　实例215

　　

　　苯并噁唑247是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和4-侧氧基-4-(1-哌啶基)丁酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝301.1m/z。活性：B

　　实例216

　　

　　苯并噁唑248是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和5-侧氧基-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝321.1m/z。活性：B

　　实例217

　　

　　苯并噁唑249是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和5-侧氧基-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝335.1m/z。活性：B

　　实例218

　　

　　部分A

　　

　　将5-氟-2(3H)-苯并噁唑酮250(0.50g，1.0当量)和五氯化磷(1.36g，2.0当量)置于微波反应瓶中。在微波反应器中将反应物密封并加热至175℃并保持45min。然后用过量饱和碳酸氢钠(100mL)终止反应，其导致大量冒烟。然后用过量水和乙酸乙酯将反应混合物转移至分液漏斗中，此时用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤水性层。合并有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以提供500mg期望产物251，其直接用于下一步骤中。

　　使化合物251(0.50g，1.0当量)悬浮于微波反应瓶中的10mL水中。添加氢氧化钠(1.60g，15.0当量)并在室温下搅拌混合物直至所有氢氧化钠溶解。然后在微波反应器中将反应物加热至150℃并保持20min，随后添加1N HCl直至固体沉析出来(约pH 7)。经由真空过滤分离固体，用过量水洗涤，并在高真空中干燥，以提供300mg期望的氨基苯酚252(70％产率)。

　　部分B

　　

　　苯并噁唑253是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯-4-氟苯酚252和3-苯基丙酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝284.1m/z。活性：A

　　实例219

　　

　　使用与实例98类似的程序制备苯并二氮杂环己硼烷254，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用(2-甲酰基-4，5-亚甲二氧基)苯基硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝279.1m/z。活性：D

　　实例220

　　

　　使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷255，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用5-甲氧基-2-甲酰基苯基硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝265.1m/z。活性：D

　　实例221

　　

　　使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷256，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用3-甲酰基噻吩-2-硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝241.1m/z。活性：D

　　实例222

　　

　　使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷257，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用4-甲酰基噻吩-3-硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝241.1m/z。活性：D

　　实例223

　　

　　使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷258，只是使用肼来代替2-羟基乙基肼并使用4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝251.1m/z。活性：D

　　实例224

　　

　　苯并噁唑259是以两个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-3-羟基吡啶和2-溴苯甲酸形成苯并噁唑，随后使用方法1将其转化成硼酸。[M-H]-＝239.0m/z。活性：D

　　实例225

　　

　　噁二唑260是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-溴-5-甲氧基苯甲酸和丁酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝261.1m/z。活性：D

　　实例226

　　

　　噁二唑261是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-溴-5-氟苯甲酸和丁酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝249.0m/z。活性：D

　　实例227

　　

　　噁二唑262是以两个步骤来制备：使用方法8首先自2-溴-6-氟苯甲酸和丁酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝249.2m/z。活性：D

　　实例228

　　

　　噁二唑263是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼和3-(2-侧氧基-吡咯烷-1-基)-丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝300.1m/z。活性：D

　　实例229

　　

　　噁二唑264是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和呋喃甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝455.1m/z。活性：D。

　　实例230

　　

　　噁二唑265是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和3-苯基丙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝293.1m/z。活性：D

　　实例231

　　

　　噻二唑266是以两个步骤来制备：首先使用方法9自2-溴苯甲酸和丁酰肼形成噻二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝247.1m/z。活性：D。

　　实例232

　　

　　噻二唑267是以两个步骤来制备：首先使用方法9自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16和丙酰肼形成噻二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝267.1m/z。活性：A

　　实例233

　　

　　噁二唑268是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16和1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝389.0m/z。活性：B。

　　实例234

　　

　　噁二唑269是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16和2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M+H]+＝408.3m/z。活性：C。

　　实例235

　　

　　噁二唑271是以与实例12中噁二唑17类似的方式来制备，只是在部分A中使用1-溴丁烷来代替苯乙基溴化物以合成2-溴-5-丁氧基苯甲醛270。然后使用部分B中的氧化、环化和锂化步骤将醛270转化成期望的噁二唑。[M-H]-＝303.2m/z。活性：B

　　实例236

　　

　　噁二唑272是以与实例12中噁二唑17类似的方式来制备，只是在部分A中使用1-溴丁烷来代替苯乙基溴化物以合成2-溴-5-丁氧基苯甲醛270，并且在部分B的环化步骤期间使用乙酰肼来代替丁酰肼。[M-H]-＝275.1m/z。活性：B

　　实例237

　　

　　在微波反应管中，添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(300mg，1.0当量)、聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量)和三氯乙腈(0.18mL，2.0当量)，并将混合物密封且在微波反应器中在100℃下加热30min。随后依次添加N-羟基-丁脒(0.14mL，1.1当量)和N，N-二异丙基乙胺(0.43mL，2.0当量)，并在微波反应器中将反应物再次加热至150℃并保持1h。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，以32％产率获得噁二唑-芳基硼酸频哪醇酯。然后使用方法5将硼酸酯转化成硼酸272。[M-H]-＝231.1m/z。活性：A。

　　实例238

　　

　　噁二唑273是以两个步骤来制备：首先实施与实例238类似的程序，只是使用2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16来代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸。然后使用方法1中的锂化条件将所得噁二唑转化成对应硼酸。[M-H]-＝351.2m/z。活性：B

　　实例239

　　

　　噻唑276是以三个步骤自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16来制备。将酸16(700mg，1.0当量)和1-氨基戊-2-酮盐酸盐(390mg，1.3当量)溶解于20mL无水二氯甲烷中。依次添加HOBt(353mg，1.2当量)和EDC(501mg，1.2当量)以及三乙胺(940μL，3.0当量)。在室温下将反应物搅拌12h，随后用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并用0.5M柠檬酸(2x75mL)和饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。然后经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，从而以定量产率(880mg)提供黄色固体状的期望酮酰胺274，其在随后步骤中直接用于形成噻唑。

　　将酮酰胺274(308mg，1.0当量)添加至微波反应瓶中并溶解于5mL无水四氢呋喃中，随后添加拉韦松试剂(462mg，1.5当量)。在微波反应器中将反应物加热至115℃并保持90min，随后将其直接加载至硅胶上并使用急骤硅胶色谱使用20-70％乙酸乙酯/己烷的梯度进行纯化，从而以50％产率提供230mg期望的噻唑275。

　　然后使用方法1中的锂化条件将所得噻唑275转化成对应硼酸。[M+H]+＝368.2m/z。活性：B

　　实例240

　　

　　苯并二氮杂环己硼烷277是以三个步骤来制备，其中首先以与实例90类似的方式制备对应硼酸醛，只是使用醛270来代替醛93。随后使用与实例96类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷277，只是使用4-丁氧基-2-甲酰基苯基硼酸来代替98。[M-H]-＝218.1m/z。活性：C。

　　实例241

　　

　　苯并噻唑278是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯硫酚和3-苯基丙酸形成苯并噻唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝282.2m/z。活性：A。

　　实例242

　　

　　哌啶279是以三个步骤来制备，其始于1-Boc-4(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯233，首先如实例204中所述使其去保护。将所述盐(150mg，0.374mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中并用三乙胺(41.6mg，0.411mmol，1.1当量)和苯甲醛(43.6mg，0.411mmol，1.1当量)处理，并将其搅拌30分钟，同时在冰浴中冷却。向此溶液中逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.411mmol，1.1当量)，并使反应物升温至环境温度且搅拌16h。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应物并用水(2X15mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，将其过滤并蒸发且载至硅胶上。使用硅胶色谱(梯度为0至20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到1-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物279(30mg，30％)。[M-H]-＝294.2m/z。活性：C。

　　实例243

　　

　　使用与实例242类似的程序来制备哌啶280，只是使用4-异丙基苯甲醛来代替苯甲醛。[M-H]-＝336.3m/z。活性：B。

　　实例244

　　

　　噁二唑281是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化。[M-H]-＝259.1m/z。活性：D

　　实例245

　　

　　在80℃下将存于1，4-二噁烷(20mL)中的2-溴苯甲酰肼(1.03g，4.8mmol，1.0当量)和1，1′-羰基二咪唑(1.01g，6.23mmol，1.3当量)加热4h。在真空中浓缩混合物，并将所得残留物分配于乙酸乙酯与水之间(各为100mL)。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而提供白色固体(1.1g，95％产率)。将一部分所述中间体噁二唑烷酮(820mg，3.4mmol，1.0当量)悬浮于二甲胺溶液(2.0M，于THF中，20mL)中，并在23℃下搅拌过夜。在真空中浓缩所得溶液；将残留物再悬浮于无水二氯甲烷(30mL)中并在真空中浓缩。再次将所述残留物再悬浮于无水二氯甲烷(5mL)中并用对甲苯磺酰氯(681mg，3.57mmol，1.05当量)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol，2.5当量)处理。在23℃下搅拌16h后，使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩产生残留物，其在通过硅胶色谱(30→100％乙酸乙酯/己烷)纯化后得到白色固体状二甲基氨基-噁二唑。通过方法1将所述溴化物转化成硼酸，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化，以提供白色固体状282。[2M-H20]-＝447.1m/z。活性：D

　　实例246

　　

　　在0℃下将2-溴苯甲酰肼(500mg，2.32mmol，1.0当量)和异丁酰氯(372mg，3.49mmol，1.5当量)与碳酸氢钠(590mg，7.0mmol，3.0当量)一起在水和1，4-二噁烷(各为10mL)中搅拌1h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩成白色固体。将所述固体溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，并在真空中将溶液浓缩至2.5mL。用对甲苯磺酰氯(465mg，2.44mmol，1.05当量)和三乙胺(0.8ml，5.8mmol，2.5当量)处理所述溶液，并在23℃下搅拌16h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，且用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到澄清油状噁二唑。通过方法1使所述溴化物转化成硼酸，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化，以提供白色固体状283。[M-H]-＝231.1m/z。活性：D

　　实例247

　　

　　噁二唑284是使用与实例246类似的程序来制备，只是使用异戊酰氯来代替异丁酰氯。[M-H]-＝245.1m/z。活性：D。

　　实例248

　　

　　噁二唑285是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼和3，3，3-三氟丁酸形成噁二唑，随后实施方法5，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化。[M-H]-＝285.0m/z。活性：D

　　实例249

　　

　　在0℃下将2-溴苯甲酰肼(500mg，2.32mmol，1.0当量)和氯甲酸乙酯(359mg，2.88mmol，1.2当量)与碳酸氢钠(605mg，7.2mmol，3.0当量)一起在水和1，4-二噁烷(各为10mL)搅拌1h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩成白色固体。将所述固体溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，并在真空中将溶液浓缩至2.5mL。用对甲苯磺酰氯(480mg，2.52mmol，1.05当量)和三乙胺(0.84ml，6.0mmol，2.5当量)处理所述溶液，并在23℃下搅拌16h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩，得到澄清油状噁二唑。通过方法3将所述溴化物转化成硼酸，随后实施方法5，并使用硅胶色谱进行纯化，得到白色固体状286。[2M-H2O]-＝488.8m/z。活性：D

　　实例250

　　

　　将化合物100的频哪醇酯(18mg，0.04mmol，1.0当量)溶解于3∶1四氢呋喃/水(1.2mL)中，并在50℃下与氢氧化锂(6mg，0.26mmol，6.0当量)一起搅拌2h。用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，依次用1N HCl水溶液(100mL)和盐水(15mL)洗涤并在真空中浓缩，以产生17mg粗羧酸，其未经纯化即用于下一步骤中。

　　将羧酸(8mg，0.02mmol，1.0当量)溶解于无水二氯甲烷(1mL)中并用3-氨基甲基吡啶(4mg，0.04mmol，2.0当量)、HBTU(8mg，0.03mmol，1.5当量)和iPr2EtN(8mg，0.06mmol，3.0当量)处理。在23℃下将混合物搅拌16h且随后使其分配于5％碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间(各为20mL)。在真空中浓缩有机层，以产生10mg粗产物。通过方法5裂解粗产物，以在HPLC纯化后产生芳基硼酸287。[M-H]-＝401.2m/z。活性：D

　　实例251

　　

　　硼酸288是使用与实例250类似的程序来制备，只是使用2-呋喃基甲胺来代替异丁酰氯。[M-H]-＝390.2m/z。活性：D。

　　实例252

　　

　　将1-溴-2-氟-4-碘苯(460mg，1.5mmol，1.0当量)、3-异丙基苯基-硼酸(250mg，1.5mmol，1.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.05mmol，0.03当量)与NaHCO3(640mg，存于4mL水中)的混合物添加至烧瓶中并添加二噁烷(4mL)。将混合物用氩气吹扫5min，且随后在80℃下于氩气气氛中搅拌6h。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应物，依次用60mL水和40mL盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱进行纯化(梯度为0-2.5％乙酸乙酯/己烷)，得到340mg期望的黄色油状溴代联苯。通过方法1将溴代联苯转化成289。[M-H]-＝357.1m/z。活性：A

　　实例253

　　

　　部分A

　　在0℃下向2-氨基-4-溴苯酚(2g，8.9mmol，1.0当量)存于HCl(5M，12.5mL，7.0当量)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠(0.62g，8.9mmol，1.0当量)存于水(5mL)中的溶液。在此温度下将混合物搅拌30min，随后在0℃下缓慢添加KI(1.5g，8.9mmol，1.0当量)存于H2O(14mL)中的冷却溶液。然后使混合物升温至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取(100mLx3)经分离水性相。用Na2S2O3(10％，40mL)、水(100mLx2)和盐水(40mL)洗涤经合并有机部分，经Na2SO4干燥并将其浓缩至干燥。通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，从而提供1.1g黄色固体状4-溴-2-碘-苯酚。

　　部分B

　　

　　将4-苯基-1-戊炔(131mg，1.0mmol，1.0当量)添加至4-溴-2-碘苯酚(300mg，1.0mmol，1.0当量)和Cu2O(85mg，0.6mmol)存于无水吡啶(4mL)中的悬浮液中。然后是混合物在氮下回流4h。经由硅藻土过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发吡啶，并通过色谱(康比福来(combiflash)，己烷)纯化残留物，得到部分纯净的期望产物290(276mg)。通过方法3将溴化苯并呋喃290转化成期望的硼酸291，随后实施方法5。[M-H]-＝265.0m/z。活性：A。

　　实例254

　　

　　部分A

　　6-氯-2-苯乙基苯并呋喃292是使用与实例253类似的程序来制备，只是使用2-氨基-5-氯苯酚盐酸盐来代替2-氨基-4-溴苯酚。

　　

　　部分B

　　苯并呋喃293是根据以下程序自292合成：将292(160mg，0.6mmol，1.0当量)、四甲基二氧杂环戊硼烷(160mg，1.2mmol，2.0当量)、膦配体和二乙酸钯一起添加至8mL甲苯中。用Ar将混合物吹扫5min，且随后将其加热至80℃并保持5h。使反应物冷却至室温并添加水(20mL)，随后使用二乙醚(3x50mL)来萃取产物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。在康比福来上纯化(10-15-20％乙酸乙酯，存于己烷中)，得到50mg期望的频哪醇酯。通过方法5将其转化成化合物293。[M-H]-＝265.2m/z。活性：A。

　　实例255

　　

　　部分A

　　

　　在密封管中将3-碘吡啶(980mg，4.8mmol，1.0当量)、2-溴-5-羟基苯甲醛(960mg，4.8mmol，1.0当量)、碳酸铯(3.11g，9.6mmol，2.0当量)、碘化亚铜(182mg，0.96mmol，0.2当量)与N，N-二甲基甘氨酸HCl盐(533mg，3.8mmol，0.8当量)的混合物悬浮于10mL二噁烷中，并在氮气气氛中将其加热至90℃。16h后，经由硅藻土床过滤冷却混合物，所述硅藻土床顶部具有少量硅胶。使用乙酸乙酯(3x20mL)来洗涤硅藻土。在真空中浓缩滤液。将残留油载至硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷(15-20％)洗脱，从而提供0.4g对应醛。

　　将所述醛(160mg，0.58mmol，1.0当量)存于四氢呋喃(10mL)中的溶液置于具有搅拌棒的烧瓶中并添加异戊二烯(404mg，5.8mmol，10当量)、2.7M磷酸盐缓冲液(1.7mL，4.6mmol，8.0当量)和NaClO2(208mg，2.3mmol，4.0当量)。在室温下将反应物搅拌2h并通过添加水(30mL)、用6M HCl酸化至pH 1、和萃取(3x50mL二氯甲烷)来终止反应。在Na2SO4上干燥有机层并将其浓缩，得到白色泡沫状294(182mg)，其未经进一步纯化即使用。

　　部分B

　　

　　依次用草酰氯(91mg，0.71mmol，1.5当量)和一滴N，N-二甲基甲酰胺处理酸294(140mg，0.48mmol，1.0当量)存于二氯甲烷(5mL)中的溶液，并在23℃下搅拌3h。在真空中浓缩混合物并使其再悬浮于二氯甲烷(6mL)中。依次用三乙胺(96mg，0.96mmol，2.0当量)和丁酰肼(73mg，0.71mmol，1.5当量)以及催化性DMAP来处理此混合物。在23℃下保持20min后，使反应混合物分配于水与二氯甲烷之间。用二氯甲烷再次反萃取水性层。依次用5％NaHCO3和盐水洗涤经合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以产生150mg粗物质。将粗物质悬浮于POCl3(6mL)中并在90℃下加热2h，随后将混合物倾倒至冰水中。使用二氯甲烷来萃取水性层并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过HPLC纯化(FA 10-80)获得噁二唑295(8mg)，通过方法1将其转化成化合物296。[M+H]+＝326.0m/z。活性：B。

　　实例256

　　

　　使4-溴-3-氟苯酚(200mg，1.0mmol，1.0当量)、5-氟吡啶-3-基硼酸(221mg，1.5mmol，1.5当量)、乙酸铜(II)(190mg，0.481mmol，1.0当量)和4A MS悬浮于10mL二氯甲烷中。然后添加三乙胺(530mg，5.0mmol，5.0当量)，随后反应物自蓝色变为褐色并在室温和环境气氛下将其搅拌16h，随后反应物变回蓝色。经由小硅藻土垫过滤浆液，并用存于己烷中的30％乙酸乙酯洗涤。于真空中浓缩经合并滤液。使用急骤硅胶色谱进行纯化，获得期望的二芳基溴化物(45mg)，通过方法1将其转化成硼酸297。[M-H]-＝250.1m/z。活性：A。

　　实例257

　　

　　二芳基硼酸298是使用与实例256类似的程序来制备，只是使用4-氟吡啶-3-基硼酸来代替5-氟吡啶-3-基硼酸。[M-H]-＝250.1m/z。活性：A。

　　实例258

　　

　　将1-Boc-哌啶-4-基乙酸(1.7g，7.0mmol，1.0当量)和4-氯氨基苯酚(1.0g，7.0mmol，1.0当量)添加至密封烧瓶中。依次添加乙腈(20mL)和三苯基膦树脂(11.1g，1.88mmol/g，4.0当量)以及三氯乙腈(2.0g，14mmol，2.0当量)。将烧瓶密封并在100℃下加热20h且冷却至室温。用过量四氢呋喃/二氯甲烷(1∶1)冲洗树脂。然后浓缩所得滤液以产生对应Boc-去保护苯并噁唑氯化物。用存于己烷中的30％乙酸乙酯洗涤固体以清除非极性杂质并直接用于下一步骤中。

　　向胺(1.2g，4.8mmol，1.0当量)和三乙胺(1.5g，14.4mmol，4.0当量)存于70mL甲醇中的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(1.3g，5.7mmol，1.2当量)并在室温下将混合物搅拌24h。蒸发溶剂并使残留物悬浮于100mL乙酸乙酯中。依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和水(2x100mL)洗涤混合物。经无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。获得1.2g经Boc保护的苯并噁唑氯化物的黄色油状物并使用方法15直接将其转化成硼酸酯，以提供频哪醇酯300，随后实施方法5来提供299。[M-H]-＝359.1m/z。活性：A。

　　实例259

　　

　　

　　将经Boc保护的苯并噁唑频哪醇酯300(600mg，1.4mmol，1.0当量)在三氟乙酸(6mL)中搅拌1h，随后在减压下蒸发溶液。将粗物质与甲苯(75mL)共沸两次，随后将哌啶盐直接用于下一步骤中。

　　将粗胺TFA盐(200mg，0.45mmol，1.0当量)溶解于4mL无水二氯甲烷中。添加三乙胺(181mg，1.82mmol，4.0当量)和4-异丙基苯甲醛(135mg，0.9mmol，2.0当量)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(386mg，1.82mmol，4.0当量)。在室温下将反应物搅拌20小时，随后将其浓缩。将甲醇添加至残留物中以使未反应的硼氢化物骤冷，随后用HPLC(FA 10-80)将粗物质直接纯化，得到50mg纯净频哪醇酯，通过方法5将其转化成化合物301。[M-H]-＝391.2m/z。活性：B

　　实例260

　　

　　苯并噁唑302是使用与实例259类似的程序来制备，只是使用苯甲醛来代替4-异丙基苯甲醛。[M-H]-＝349.2m/z。活性：B。

　　实例261

　　

　　苯并噁唑303是使用与实例259类似的程序来制备，只是使用丙醛来代替4-异丙基苯甲醛。[M-H]-＝301.2m/z。活性：C。

　　实例262

　　

　　苯并噁唑304是使用与实例259类似的程序来制备，只是使用异丁醛来代替4-异丙基苯甲醛。[M-H]-＝315.2m/z。活性：D。

　　实例263

　　

　　如实例259中所述使经Boc保护的苯并噁唑频哪醇酯300去保护，且将粗胺TFA盐(190mg，0.43mmol，1.0当量)溶解于5mL无水二氯甲烷中。依次添加三乙胺(175mg，1.73mmol，4.0当量)和苯磺酰氯(153mg，0.86mmol，2.0当量)。在室温下将反应物搅拌20h且随后在减压下浓缩。将甲醇添加至残留物中并用HPLC(FA 10-80)直接纯化粗物质，得到70mg纯净磺酰胺频哪醇酯产物，通过方法5将其转化成化合物305。[M-H]-＝399.0m/z。活性：B。

　　实例264

　　

　　如实例259中所述使经Boc保护的苯并噁唑频哪醇酯300去保护，且将粗胺TFA盐(200mg，0.45mmol，1.0当量)溶解于5mL无水二氯甲烷中。依次添加三乙胺(181mg，1.8mmol，4.0当量)和氢肉桂酰氯(154mg，0.9mmol，2.0当量)。在室温下将反应物搅拌20小时且随后浓缩。将甲醇添加至残留物并用HPLC(FA 10-80)直接纯化粗物质，得到60mg纯净酰胺频哪醇酯产物，通过方法5将其转化成化合物306。[M-H]-＝391.1m/z。活性：A。

　　实例265

　　

　　用正戊胺(562μL，4.9mmol，1.1当量)处理存于乙醇(10mL)中的5-溴邻苯二甲酸酐(1.0g，4.4mmol)并回流加热过夜。将混合物稀释至0.1M HCl(100mL)中并通过过滤收集所得白色固体，用水洗涤，并在真空中干燥，从而获得136mg白色固体状对应邻苯二甲酰亚胺。用盐水稀释滤液并在-20℃下冷冻2d。收集第二批沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥，从而获得另外116mg白色固体状邻苯二甲酰亚胺。通过NMR确定两批沉淀相同并将其合并，得到252mg(0.85mmol，19％)总产量。所述物质未经进一步纯化即使用。

　　使用方法3转化所述沉淀邻苯二甲酰亚胺(250mg，0.84mmol)，随后实施方法5，从而形成硼酸307(22mg，10％)白色固体。[M-H]-＝260.1m/z。活性：A。

　　实例266

　　

　　5-溴-2-苄基邻苯二甲酰亚胺是使用与实例265类似的程序自5-溴邻苯二甲酸酐(1.0g，4.4mmol)来产生，只是使用苄基胺来代替正戊胺，以提供421mg(30％)白色晶体状产物。

　　使用方法3转化所述沉淀邻苯二甲酰亚胺(200mg，0.63mmol)，随后实施方法5，从而形成灰白色固体状硼酸308(67mg，38％)。活性：A。

　　实例267

　　

　　5-溴-2-苯乙基邻苯二甲酰亚胺是使用与实例265类似的程序自5-溴邻苯二甲酸酐(1.0g，4.4mmol)来产生，只是使用苯乙基胺来代替正戊胺，以提供521mg(36％)白色晶体状产物。

　　使用方法3来转化所述沉淀邻苯二甲酰亚胺(270mg，0.82mmol)，随后实施方法5，从而形成褐色粉末状硼酸309(106mg，44％)。[M-H]-＝294.0m/z。活性：A。

　　实例269

　　

　　用N-溴琥珀酰亚胺(7.0g，40mmol，1.5当量)处理存于四氯化碳(50mL)中的3-氟-4-溴甲苯(5.0g，27mmol)并加热至80℃。添加过氧苯甲酰(65mg，0.27mmol，0.01当量)并继续加热1h。然后使反应物冷却至环境温度并进行过滤，并用氯仿谨慎地洗涤滤饼。用水和盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，并将其浓缩，得到澄清油状粗3-氟-4-溴苄基溴化物，其未经进一步纯化即使用。

　　在乙醇(100mL)中合并所述粗苄基溴化物(27mmol)与氰化钠(2.38g，54mmol，2.0当量)并在80℃下加热2h。在真空中将反应混合物浓缩至干燥，悬浮于水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，在移除溶剂后得到红色油，使用硅胶色谱(梯度为2→12％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而提供3-氟-4-溴苯基乙腈白色针状物(1.96g，35％，经两个步骤)。

　　在冰浴中冷冻氢化铝锂(1M，存于THF中，14mL，14mmol，3.0当量)溶液并用硫酸(390μL，7.0mmol，1.5当量)缓慢处理。在可见反应完成后，将上文所产生存于四氢呋喃(10mL)中的腈溶液(1.0g，4.7mmol)缓慢滴加至混合物中。在0℃下将混合物搅拌20min，随后使其回流30min。在冷却至室温后，依次用2-丙醇和4M NaOH使过量试剂骤冷。在搅拌以确保完全反应后，所经由硅藻土过滤所得悬浮液并用2-丙醇充分洗涤滤饼。浓缩滤液以获得澄清油状粗3-氟-4-溴苯乙基胺，其未经进一步纯化即使用。

　　将所述粗物质(4.7mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并用碳酸钾(1.0g，7.0mmol，1.5当量)和二碳酸二叔丁基酯(1.15g，5.2mmol，1.1当量)进行处理。在环境温度下将混合物搅拌2天，然后用水稀释，将其萃取至MTBE中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将其浓缩成含有过量碳酸氢盐试剂的白色固体。在乙醇(20mL)中吸收所述物质并用咪唑(200mg)处理。在搅拌数分钟后，在真空中移除溶剂并将残留物溶解于二氯甲烷中，用1％HCl洗涤若干次，并将其浓缩，得到粗N-Boc-3-氟-4-溴苯乙基胺黄色固体，其未经进一步纯化即使用。

　　将所述粗物质(4.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中并在冰浴中冷冻。添加氢化钠分散液(60％，存于矿物油中，560mg，14mmol，3.0当量)并连续搅拌直至气体停止放出，随后添加碘甲烷(580μL，9.4mmol，2.0当量)并使混合物升温至室温。在搅拌过夜后，用MTBE稀释混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将其浓缩，得到粗N-甲基-N-Boc-3-氟-4-溴苯乙基胺(916mg，59％，经三个步骤)。

　　使用方法3将所述物质(916mg，2.76mmol)转化成戊酰硼酸酯(351mg，34％)。经由方法5转化所述硼酸酯(70mg)，以提供无色油状硼酸311(52mg)。[M-H]-＝296.2m/z。活性：A。

　　实例270

　　

　　使用方法3将实例269中的N-甲基-N-Boc-3-氟-4-溴苯乙基胺转化成对应硼酸酯。将所述化合物(280mg，0.74mmol)溶解于三氟乙酸(4mL)中，并搅拌1h。在真空中移除酸，随后与甲苯共沸两次，得到澄清粘稠油状N-甲基-3-氟-4-频哪醇硼酰基-苯乙基胺的粗三氟乙酸盐。

　　在二氯甲烷(5mL)中吸收粗盐(100mg，0.25mmol)并用三乙胺(150μL，1.0mmol，4.0当量)进行处理。添加苯磺酰氯(40μL，0.31mmol，1.2当量)并在环境温度下将溶液搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物并用硅胶处理。浓缩并使用硅胶色谱纯化(梯度为2→18％乙酸乙酯/己烷)，得到澄清油状苯磺酰胺衍生物。

　　经由方法5转化所述物质，得到白色固体状硼酸312(29mg，34％)。[M-H]-＝336.3m/z。活性：A。

　　实例271

　　

　　将2-氟-4-溴苯甲醛(5.09g，25mmol)溶液溶解于甘醇二甲醚(25mL)中，并经10分钟用无水肼(25mL，0.8mol，32当量)缓慢处理。然后使所得二相混合物保持回流过夜。用短径蒸馏接头替换回流冷凝器并蒸馏约一半溶剂，此时反应烧瓶显示一个相并且馏出液中显示有两个相。冷却未蒸馏残留物并用水(25mL)处理，从而形成白色沉淀。通过过滤收集所述固体，用水彻底洗涤，并在真空中干燥，从而获得白色晶体状6-溴吲唑(4.21g，85％)。

　　使6-溴吲唑(3.63g，18mmol)悬浮于二噁烷(15mL)中并添加苄基溴化物(2.65mL，22mmol，1.2当量)。将反应物加热至回流并保持过夜，随后使其冷却至80℃，随后添加乙酸乙酯(50mL)。用药刀搅碎反应饼并在搅拌20min后过滤出固体并用乙酸乙酯洗涤，从而获得2-苄基-6-溴吲唑的氢溴酸盐的白色光亮晶体。使其悬浮于乙酸乙酯(100mL)中并与饱和NaHCO3(150mL)一起振荡直至溶解。分离各层，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水性层。将经合并有机层浓缩成灰白色粉末，用66％乙醇(40mL)使其重结晶。用水洗涤并在真空中干燥，从而获得2-苄基-6-溴吲唑(3.30g，62％)的白色光亮板状物。

　　使用方法3将所述物质(3.0g，10.3mmol)转化成白色粉末状硼酸313(1.8g，69％)，随后实施方法5。[M-H]-＝251.1m/z。活性：A。

　　实例272

　　

　　使实例271中产生的6-溴吲唑(300mg，1.5mmol)和氢氧化钠(90mg，2.3mmol，1.5当量)悬浮于二噁烷(3mL)中并添加苯乙基溴化物(500μL，3.6mmol，2.4当量)。将反应物加热至80℃并保持4h。将产物自水萃取至MTBE中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。添加硅胶并移除溶剂，随后使用硅胶色谱(梯度为0→12％乙酸乙酯/己烷)进行纯化来分离两种产物，即1-苯乙基-6-溴吲唑(122mg)和2-苯乙基-6-溴吲唑(273mg，60％)。

　　使用方法3将2-苯乙基-6-溴吲唑(273mg，0.9mmol)转化成灰白色泡沫状硼酸314(152mg，63％)，随后实施方法5。[2M-H2O]-＝513.0m/z。活性：A。

　　实例273

　　

　　使5-溴吲唑(300mg，1.5mmol)和氢氧化钠(90mg，2.3mmol，1.5当量)悬浮于二噁烷(2mL)中并添加苯乙基溴化物(500μL，3.6mmol，2.4当量)。将反应物加热至80℃并保持4h。将产物自水萃取至MTBE中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。添加硅胶并移除溶剂，随后使用硅胶色谱(梯度为0→15％乙酸乙酯/己烷)进行纯化来分离两种产物，即1-苯乙基-5-溴吲唑(134mg)和2-苯乙基-5-溴吲唑(228mg，50％)。

　　使用方法3将2-苯乙基-5-溴吲唑(228mg，0.76mmol)转化成褐色泡沫状硼酸315(131mg，65％)，随后实施方法5。[2M-H2O]-＝513.1m/z。活性：A。

　　实例274

　　

　　将5-溴吲唑(500mg，2.5mmol)、四丁基碘化铵(100mg，0.25mmol，0.1当量)和氢氧化钠(150mg，3.8mmol，1.5当量)悬浮于对二甲苯(10mL)中并添加苄基溴化物(360μL，3mmol，1.2当量)。将反应物加热至130℃并保持过夜。用MTBE稀释混合物，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中部分浓缩后，使用硅胶色谱(梯度为0→10％乙酸乙酯/己烷)纯化二甲苯溶液，分离出两种产物，即1-苄基-5-溴吲唑(364mg)和2-苄基-5-溴吲唑(302mg)。

　　使用方法3将1-苄基-5-溴吲唑(364mg，1.3mmol)转化成白色固体状硼酸316(126mg，40％)，随后实施方法5。[M-H]-＝251.1m/z。活性：A。

　　实例275

　　

　　在乙醇(2.5mL)中合并5-溴-2-氨基吡啶频哪醇酯(250mg，1.1mmol)与94％纯的含有2，2，-二溴苯乙酮的2-溴苯乙酮(250mg，1.25mmol，1.1当量)，并在130℃下将其微波加热30min。在真空中移除溶剂并使用方法5裂解频哪醇酯。使用硅胶色谱(梯度为0→30％甲醇/二氯甲烷)纯化产物，仅获得一种化合物，即黄色晶质固体状溴化咪唑并吡啶硼酸317(84mg)。[M-H]-＝317.0m/z。活性：A。

　　实例276

　　

　　经由方法5将1-Boc-4-(4-溴苯基)哌嗪频哪醇酯(200mg，0.52mmol)转化成白色固体状硼酸318(121mg，77％)。[M-H]-＝305.1m/z。活性：B。

　　实例277

　　

　　用存于THF中的1.0M NaHMDS(2.6mL，2.6mmol，2.5当量)处理2-氯-6-溴喹啉(250mg，1.0mmol)和苄甲腈(148mg，1.2mmol，1.2当量)存于四氢呋喃(20mL)中的溶液并在环境温度下搅拌过夜。LC/MS显示完全转化成二芳基乙腈中间体。添加饱和乙酸铵水溶液(5mL)和过氧化钠(320mg，4.1mmol，4.0当量)并在室温下将溶液搅拌24h。LC/MS显示约40％的不完全转化。用MTBE稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，用硅胶处理，浓缩，并使用硅胶色谱纯化(梯度为0-＞8％乙酸乙酯/己烷)，得到两种产物，即2-(6-溴喹啉-2-基)-2-苯基乙腈(185mg)和2-苯甲酰基-6-溴喹啉(97mg，30％)。

　　使用方法3将2-苯甲酰基-6-溴喹啉(97mg，0.31mmol)转化成褐色固体状硼酸319(42mg，50％)，随后实施方法5。[M-H]-＝276.1m/z。活性：A。

　　实例278

　　

　　将3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)丙酸叔丁基酯(0.313g)溶解于5mL二氯甲烷中。添加三氟乙酸(0.5mL)并在室温下将反应物搅拌过夜。然后在真空中移除溶剂和酸并使用甲苯(2x50mL)与粗混合物一起共沸，以提供粗去保护酸320，其可直接使用。

　　将一部分酸320(72mg，1.0当量)溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后添加PyBOP(190mg，1.0当量)和苯乙基胺(50μL，1.11当量)。然后缓慢添加三乙胺(150μL，3.0当量)并在室温下将反应物搅拌30min。此后用过量水和乙酸乙酯将反应物转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水性层并经Na2SO4干燥，并将其浓缩。使用方法5将所述残留物直接用于形成期望的硼酸321并使用半制备型反相液相色谱进行纯化。[M-H]-＝220.1m/z。活性：C。

　　实例279

　　

　　硼酸322是使用与实例278类似的程序来制备，只是使用1-(苄基氧基羰基)哌嗪来代替苯乙基胺。[M-H]-＝319.2m/z。活性：B。

　　实例280

　　

　　硼酸323是使用与实例278类似的程序来制备，只是使用1-Boc-哌嗪来代替苯乙基胺。[M-H]-＝285.2m/z。活性：C。

　　实例281

　　

　　将3-(4-溴苯基)丙酸(102mg，1.0当量)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后添加BOP(293mg，1.0当量)、DIPEA(300μL，3.2当量)和苄基胺(100μL，1.78当量)并将反应物在室温下搅拌16h。此后，添加25mL水并将混合物转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水性层。合并有机层，经MgSO4干燥，并将其浓缩以提供粗物质，通过硅胶色谱将其纯化(梯度为50％乙酸乙酯/己烷至1％甲醇/乙酸乙酯)，得到88mg硼酸324。[M-H]-＝282.2m/z。活性：C

　　实例282

　　

　　将4-羟基苯基硼酸(63mg，1.0当量)悬浮于2mL 5％碳酸氢钠溶液中，并添加12mL四氢呋喃/水溶液(1∶1v/v)。然后添加4-(溴甲基)苯基硼酸(116mg，1.2当量)并将反应物在室温下搅拌16h。此后，在真空中移除四氢呋喃并用1N HCl将反应物酸化至pH＜2。将混合物转移至分液漏斗中并用二氯甲烷(2x75mL)萃取水性层。合并有机层，经MgSO4干燥并将其浓缩以提供粗物质，通过硅胶色谱将其纯化(梯度为50％乙酸乙酯/己烷至5％甲醇/乙酸乙酯)，得到硼酸325。[M-H]-＝271.1m/z。活性：C

　　实例283

　　

　　将3-羟基苯基硼酸(40mg，1.05当量)和4-(溴甲基)苯基硼酸(65mg，1.0当量)溶解于6mL四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(1∶1v/v)溶液中。添加氢化钠(36mg，5.0当量)并将反应物在室温下搅拌过夜。然后添加水(25mL)并用1N HCl将反应物酸化至pH＜2并将其转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(1x75mL)和二乙醚(1x75mL)洗涤水性层。然后在真空中浓缩水性层以提供粗油状物，将其与四氢呋喃和甲醇一起研磨，得到期望的硼酸326。[2M-3H2O]-＝488.0m/z。活性：A

　　实例284

　　

　　部分A

　　

　　将4-(1-Boc-哌啶-4-基)-丁酸(6.45g，1.0当量)溶解于40mL二氯甲烷中并在冰浴中冷却至0℃。依次添加氯甲酸乙酯(2.9mL，1.28当量)、N，N′-二甲基羟胺盐酸盐(2.6g，1.1当量)和三乙胺(10mL，3.0当量)。使反应物升温至室温并保持过夜，在此期间形成大量白色沉淀。然后用水(50mL)稀释反应物并用二氯甲烷(2x75mL)萃取。合并经合并有机层，经MgSO4干燥，并将其浓缩以提供粗327，其直接用于下一步骤中。

　　将噁唑(710mg，1.3当量)溶解于5mL四氢呋喃中并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。经5分钟添加异丙基氯化镁(5.0mL，2.0M，于二乙醚中，1.23当量)并在-20℃下将反应物搅拌20min，在此期间溶液变为橙色。随后添加溶解于5mL四氢呋喃中的温勒伯酰胺(Weinreb amide)327(2.56g，1.0当量)，并使反应物升温至室温并保持过夜。此后，添加40mL饱和氯化铵，随后将反应物转移至分液漏斗中。用二乙醚(2x100mL)洗涤水性层。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩以提供粗物质，使用硅胶色谱将其纯化(梯度为20-70％乙酸乙酯/己烷)，得到500mg酮基噁唑328。

　　部分B

　　

　　将酮基噁唑328溶解于15mL二乙醚中。经数秒钟使无水HCl鼓泡通过溶液并将其搅拌20min，随后TLC分析表明不再存在起始材料。然后浓缩反应物并直接使用。

　　将4-(溴甲基)苯基硼酸(125mg，1.03当量)和328的HCl盐(146mg，1.0当量)溶解于4mL二氯甲烷中。添加胡尼格碱(Hunig′s base)(300μL)并将反应物搅拌过夜，期间在烧瓶中形成大量固体。用水终止反应并用1N HCl将反应物酸化至pH＜2。然而，在此情形下产物保留在水性层中。移除有机层并添加5％碳酸钠溶液，其使期望产物沉析出水性层，得到硼酸329。[M-H]-＝355.1m/z。活性：C。

　　实例285

　　

　　生物学方案

　　实例286

　　对大鼠和人类FAAH的抑制

　　可使用以下分析来测定本发明化合物对FAAH的抑制：(1)与曼云(Manjunath)等人，分析生物化学(Analytical Biochemistry)(2005)343：143-151中所述高通量筛选相容的基于荧光的对脂肪酸酰胺水解酶的分析；和(2)使用基于微粒体的荧光分析来寻找脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的高通量筛选。王(Wang)等人，生物分子筛选(BiomolecularScreening)(2006)1-9。

　　大鼠FAAH制备：经由奥克特拉克斯(Ultra Turrax)T25匀浆器将五个大鼠肝脏在五倍体积的冰冷楚思试剂(Tris)(20mM pH 8.0)和0.32M蔗糖溶液中匀浆化。随后所有的制备步骤都是在4℃下进行。以6000g将匀浆物离心20分钟，并弃去含有细胞核碎片和线粒体的沉淀。以40,000g将上清液离心30分钟。弃去上清液，并经由杜恩斯(dounce)匀浆器使沉淀溶解于再悬浮缓冲液(20mM海普斯(Hepes)pH 7.8，10％v/v甘油，1mM EDTA，1％曲拉通(triton)X-100)中且在4℃下过夜以使膜结合FAAH再次溶解。以40,000g将溶液离心30分钟并弃去沉淀。等分含有大鼠FAAH的上清液并用液氮快速冷冻，且在-80℃下储存以供长期使用。

　　人类FAAH制备：在制备前一天拆分COS-7细胞，将其以1∶5比率拆分至150mmx25mm细胞培养皿(科宁公司(Coming Inc.)，目录号430599)中。在30-40％融合率下根据FuGENE 6转染试剂(罗氏公司(Roche)，目录号11814443001)进行瞬时转染。

　　转染程序：将FuGENE转染6试剂(45μL)添加至15mL锥形管中的1410μL培养基(DMEM，无血清，不含青霉素/链霉素)中并在室温下培育5分钟，随后添加FAAH质粒DNA(15μg)(傲锐公司(OriGene)，目录号TC119221，基因库登录号NM001441.1，0.67μg/μL)并在室温下另外培育15分钟。将所得溶液逐滴添加至一个含有30-40％融合COS-7细胞的培养皿中。随后将COS-7细胞培养皿培育48小时。然后收获细胞。

　　收获程序：自培养皿中抽吸出培养基并用10mL PBS冲洗细胞。移除PBS并将3mL PBS添加至皿中。刮削培养皿以使细胞再悬浮，且随后将细胞悬浮液收集至15mL锥形管中。通过在台式离心机中以1200rpm离心5分钟来使细胞沉淀。移除PBS并在液氮中急冻细胞沉淀且将其储存在-80℃下。

　　COS-7细胞-FAAH纯化：

　　(1)分级分离：在冰上使来自瞬时转染的冷冻细胞沉淀解冻并再悬浮于12.5mM海普斯(pH 8.0，100mM NaCl，1mM EDTA，10mL/0.2g细胞沉淀)中。对沉淀进行杜恩斯匀浆化且随后实施超声处理以产生细胞提取物。随后将细胞提取物以1000g离心以移除细胞碎片。弃去沉淀并以13,000g将上清液离心20分钟。沉淀含有膜结合FAAH。弃去上清液并使沉淀再次溶解。

　　(2)再溶解：将目标部分(13,000g，膜部分)再悬浮于2.3mL再悬浮缓冲液(20mM海普斯pH 7.8，10％v/v甘油，1mM EDTA，1％曲拉通X-100)中，并将样品在冰上培育1小时且随后离心以移除任何微粒物质。等分含有经溶解人类FAAH的上清液并在液氮中急冻且储存在-80℃下直至使用。

　　(3)表征：通过布拉德福德(Bradford)分析来测定蛋白质浓度。

　　实施SDS凝胶和蛋白质印迹法(Western blot)来确认FAAH的存在

　　FAAH活性分析

　　Km测定-96孔分析

　　线性相关-96孔分析

　　标准化合物Ki测定-384孔分析

　　大鼠FAAH生化抑制分析；材料和方法：在96孔平底黑色未处理聚苯乙烯板(科宁科斯塔(Costar)目录号3915)中实施大鼠FAAH生化分析。FAAH反应缓冲液：50mM海普斯(pH 7.5)、1mM EDTA、0.2％曲拉通X-100。FAAH底物-AMC花生四烯酰胺(鳄鱼化工公司(Cayman Chemicals Company)，目录号10005098)。在冠捷(Envision)微量滴定板读取器[355nm激发滤光片(40nm带通)；460nm发射滤光片(25nm带通)]中读取反应。将原始荧光标绘在y轴上并将抑制剂浓度标绘在x轴上，得到剂量响应抑制曲线。使数据拟合至单点竞争性抑制方程中，将大鼠和人类酶的Km分别固定为12μM和9μM。

　　大鼠FAAH生化抑制分析；实验方案：此分析的原理是水解AMC-花生四烯酰基(花生四烯酸乙醇胺的荧光类似物)，从而形成花生四烯酸和AMC。AMC的形成使得荧光增加(例如，参见曼云等人，分析生物化学(2005)343：143-151；和王等人，生物分子筛选(2006)1-9)。抑制产物形成并由此使荧光随抑制剂浓度而变使得可测定化合物的Ki。

　　在FAAH反应缓冲液中制备0.49mg/ml大鼠肝脏FAAH溶液，并将78μl移液至96孔板中。向其中添加2μL自DMSO原液3倍连续稀释的抑制剂。将FAAH溶液和抑制剂在室温下培育30分钟。通过在FAAH反应缓冲液中添加80μL40μM AMC花生四烯酸酰胺来引发FAAH反应，所得最终反应FAAH大鼠肝脏制剂浓度为0.25mg/mL并且AMC-花生四烯酰基底物浓度为20μM，反应体积为160μL。使反应在室温下进行4小时。通过添加80μL12μM a-酮基杂环(鳄鱼化工公司，目录号10435)来终止反应。在冠捷板读取器中读取微量滴定板。

　　人类FAAH分析；实验方案：在FAAH反应缓冲液中制备0.1mg/mL人类FAAH溶液，并将24μL移液至384孔板中。向其中添加1μl自DMSO原液3倍连续稀释的抑制剂。将FAAH溶液和抑制剂在室温下培育30分钟。通过添加25μL 40μM AMC花生四烯酸酰胺在FAAH反应缓冲液中来引发FAAH反应，所得最终反应人类FAAH制剂浓度为0.05mg/ml并且AMC-花生四烯酰基底物浓度为20μM，反应体积为50μL。使反应在室温下进行4小时。通过添加25μL12μM a-酮基杂环(鳄鱼化工公司，目录号10435)来终止反应。在冠捷板读取器中读取微量滴定板。

　　将原始荧光标绘在y轴上并将抑制剂浓度标绘在x轴上，得到剂量响应抑制曲线。使数据拟合至单点竞争性抑制方程中，将大鼠和人类酶的Km分别固定为12μM和9μM。

　　实例287

　　在天然细胞环境中对FAAH的抑制

　　细胞FAAH抑制分析：此分析测量FAAH在其天然细胞环境中的活性。将在乙醇胺组份上经氚标记的放射标记花生四烯酸乙醇胺添加至细胞悬浮液中。花生四烯酸乙醇胺弥散至细胞中，天然细胞FAAH藉此将花生四烯酸乙醇胺水解为花生四烯酸和乙醇胺。在甲醇/氯仿混合物中终止细胞反应。乙醇胺分配至水性相中并经由闪烁计数器进行计数，从而得到细胞FAAH活性的测量值。通过将细胞与连续稀释的抑制剂一起预培育且随后添加放射标记的花生四烯酸乙醇胺来实施抑制性研究。

　　细胞制备：按照标准方案培养RBL-2H3和T-47D粘附细胞。对细胞进行胰蛋白酶处理并在加有0.1％BSA的RPMI缓冲液中洗涤3次。使细胞再悬浮，进行计数并将其稀释至1x106个细胞/mL的最终细胞密度。自全血分离人类PBMC并在加有0.1％BSA的RPMI缓冲液中以4.5x106细胞/mL的最终细胞密度来使用。

　　花生四烯酸乙醇胺底物溶液：通过自存于加有0.1％BSA的RPMI缓冲液中的16.7μM(1μCi/μL)原液稀释来制备10nM3H花生四烯酸乙醇胺底物溶液，并在室温下培育90分钟。通过将自DMSO原液连续稀释至期望浓度的抑制剂添加至底物溶液中来制备底物-抑制剂溶液。

　　分析：将350μL细胞悬浮液与自DMSO原液添加的连续稀释抑制剂一起培育30分钟且持续搅拌。使细胞沉淀并移除上清液。使细胞再悬浮于300μL10nM底物+连续稀释抑制剂中，以在反应时程期间维持恒定的游离抑制剂浓度。将RBL-2H3和T-47D细胞与底物-抑制剂一起培育5分钟并与PBMC一起培育15分钟。通过添加700μL甲醇∶氯仿(1∶1v/v)来终止反应，其溶解细胞并使FAAH失活。对样品实施涡旋和离心以分离水性与有机溶液。3H乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺水解的极性产物)分配至水性相中并经由闪烁计数器进行计数。

　　数据分析：相对于抑制剂浓度标绘水性相中的放射活性以产生剂量响应抑制曲线，并拟合数据以确定IC50。

　　实例288

　　用于人类和大鼠全血的FAAH细胞基分析方案

　　此分析通过实例172中所述细胞基分析中使用的相同方法和原理经由水解经放射标记的花生四烯酸乙醇胺来测量FAAH在全血中的细胞活性。发现免疫系统的细胞中表达FAAH。

　　底物溶液：将3H花生四烯酸乙醇胺(1μC/μL，16.7μM原液)以40nM(4x)(人类全血分析)和20nM(2x)(大鼠全血分析)的最终浓度添加至加有0.1％BSA的RMPI缓冲液中。在用于全血分析中之前，将3H花生四烯酸乙醇胺原液在室温下培育90分钟。

　　人类全血细胞FAAH分析：人类血液(262.5μL)与自DMSO原液添加的连续稀释抑制剂一起预培育30分钟。分析始于添加40nM3H花生四烯酸乙醇胺(87.5μL)，所得最终分析物体积为350μL并且3H花生四烯酸乙醇胺底物浓度为10nM。将反应混合物在室温下培育30分钟，并且通过添加700μL甲醇∶氯仿(1∶1v/v)来终止反应。其溶解细胞并使FAAH失活。对溶液实施涡旋并且3H乙醇胺(3H花生四烯酸乙醇胺水解的放射标记产物)分配至水性相中，并经由闪烁计数器进行计数。

　　大鼠全血细胞FAAH分析：将大鼠血液(175μL)与自DMSO原液添加的连续稀释抑制剂一起预培育30分钟。分析始于添加20nM 3H花生四烯酸乙醇胺(175μL)，所得最终分析物体积为350μl并且3H花生四烯酸乙醇胺底物浓度为10nM。将反应混合物在室温下培育30分钟，并且通过添加700μL甲醇∶氯仿(1∶1v/v)来终止反应。其溶解细胞并使FAAH失活。对溶液实施涡旋并且3H乙醇胺(3H花生四烯酸乙醇胺水解的放射标记产物)分配至水性相中，并经由闪烁计数器进行计数。

　　数据分析：相对于抑制剂浓度标绘水性相中的放射活性以产生剂量响应抑制曲线，并拟合数据以确定IC50。

　　实例289

　　硼酸和硼酸酯衍生物在疼痛模型中的活体内分析

　　此分析可用于评估本发明化合物对大鼠自剧烈伤害性刺激(热表面)反射性撤回的效应。

　　(1)将板加热至测试温度(热板测痛仪；哈佛仪器公司(Harvard Apparatus))-取约10-15min(LED读数器中并不反映实际表面温度。实际表面温度比读数器示值低10℃)。

　　读数        表面温度

　　                 

　　57℃        47℃

　　62℃        52℃

　　65℃        55℃

　　(2)将树脂玻璃圆筒置于热板上。将大鼠置于圆筒内并打开计时器。在大鼠舔其后爪或跳跃时，停止计时器并自热板移出。记录反应潜伏期(表示为秒)，其在52℃下通常为6-7秒。测量所有大鼠的基线潜伏期。

　　(3)注射药物或媒剂。

　　(4)在药物注射后5、15、30、60、90、120min等时刻测量反应。在52℃下截止时间为30秒。截至第30秒未反应的大鼠可指定为潜伏期是30秒。

　　(5)在各时间点之间用水清洁热板表面，用无尘擦拭纸(kimwipe)干燥并等待至温度读数回到57℃。

　　数据可表示为潜伏期或最大可能效应百分比[MPE％＝(药物潜伏期-基线潜伏期)/(截止值-基线潜伏期)x100]。

　　可使用其它温度(例如，47℃、55℃)。应相应地调整截止时间(例如，在47℃下为40秒；在55℃下为20秒)。提高的温度可添补有髓传入(Aδ纤维)，而较低温度涉及无髓传入(c纤维)。可用不同板温度来改变对药物效应的灵敏性。

　　实例290

　　在FAAH的丝氨酸-241与硼酸抑制剂之间形成共价复合物的证据

　　用活性位点引导的不可逆抑制剂甲氧基花生四烯酰氟磷酸酯处理大鼠FAAH蛋白可产生晶体结构，其中甲氧基花生四烯酰磷酸酯共价键结至Ser-241侧链(布雷塞(Bracey)等人，科学(Science)(2002)298：1793-1796)。

　　基于此数据，假定本发明所提供硼酸化合物与Ser-241的亲核侧链形成可逆共价复合物。此假设与动力学数据一致。对本文所提供芳基硼酸化合物的分子模拟研究表明，芳基环可经引导结合在酶中Ser241附近的狭窄疏水通道中，其与膜部分和芳基链结合袋融合，或者结合至细胞溶质部分。

　　为区分这两种结合模式，克隆并表达与大鼠FAAH蛋白序列相同的突变体蛋白，只是在所述序列中的以下四个位置不同：I491V、V495M、L192F和F194Y。在大鼠x-射线结构中，这四个残基沿Ser-241附近的狭窄疏水通道排成一线。自公开的大鼠FAAH的X-射线晶体结构开始，使用超景深(Deep View)程序(尼古拉斯古科斯(NicolasGuex)、曼纽派奇(Manuel Peitsch)，考森斯考维(Torsten Schwede)、亚历山大戴门德(Alexandre Diemand)“超景深/瑞士Pdb观察者(Swiss-Pdbviewer)”(1995-2001))来建立人类FAAH的3-D同源性模型。基于此人类蛋白3-D同源性模型，预测如果芳基环与人类序列中这四个残基非常接近，则这些残基突变至对应氨基酸可显著影响芳基硼酸化合物的结合。

　　在十一种含硼酸化合物的组中测量抑制常数(ki)，所述化合物抑制大鼠和人类FAAH的能力不同。下表B概述了对十一种化合物的组的统计学分析，其比较野生型大鼠与人类酶的抑制常数比(R/H)和突变大鼠与人类酶的抑制常数比(M/H)。数据显示，化合物结合在丝氨酸-241上，并且芳基环导向狭窄疏水通道。

　　

　　等效内容

　　所属领域的技术人员仅使用常规实验即可了解或能够确定本文所述本发明各具体实施例的多种等效形式。所述等效形式均意欲涵盖于以下权利要求书内。

脂肪酸酰胺 二篇：

　　脂肪酸酰胺水解酶抑制剂

　　第二、背景技术

　　脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)也称为油酰胺水解酶及花生四烯酸乙醇胺(anandamide)酰胺基水解酶，其是降解脂肪酸伯酰胺及乙醇酰胺(包括油酰胺及花生四烯酸乙醇胺)的膜内在蛋白质。FAAH在神经调节性脂肪酸酰胺的作用位点处使所述酰胺降解，并且密切参与其调控。

　　已证实FAAH与诸多生物过程有关，且已显示抑制FAAH可有效治疗多种病状。例如，已显示抑制FAAH可用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、焦虑、抑郁症、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护及心血管疾病。然而，当前FAAH抑制剂缺乏活体内研究及治疗使用所需要的靶标选择性、生物活性和／或生物利用度。因此，迄今为止，FAAH抑制剂的治疗效能仍基本上未进行探索。

　　第三、发明内容

　　本文所述化合物及其医药上可接受的组合物是有效的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂。所述化合物由式(I)涵盖：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、R1、RA及n如本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是C3-10碳环基或C6-10芳基。在一些实施例中，环A是苯基。在其它实施例中，环A是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环A是单环状的，而在其它实施例中，环A是二环状的。

　　在某些实施例中，RA是环B，即，提供由式(II)涵盖的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n及m如本文所定义。在某些实施例中，环B是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环B是单环状的，而在其它实施例中，环B是二环状的。

　　本发明还提供治疗与过度FAAH活性有关的病状的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的本文所提供化合物或其医药组合物来实施。

　　本发明还提供抑制患者FAAH的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的本文所提供化合物或其医药上可接受的组合物来实施。

　　序列识别号

　　SEQ ID NO.1：智人FAAH氨基酸序列：

　　MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTARGAVVRARQRQRAGLENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLALPLPQLVQKLHSRELAPEAVLFTYVGKAWEVNKGTNCVTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNEGVPAECDSVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNPWKS SKSPGGSSGGEGALIGSGGSPLGLGTDIGGSIRFPS SFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETKQSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQNFKGDFVDPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLDVVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCLDFPAGVVPVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVGLPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS

　　第四、具体实施方式

　　1.化合物的概括描述

　　本发明提供含有至少一个路易斯(Lewis)酸性硼首基的FAAH抑制剂，所述酸性硼首基是例如硼酸、硼酸酯、二取代硼酸(borinic acid)或二取代硼酸酯首基。所述化合物包括式(I)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药；

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3；且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接键结至所述硼原子的O、S、N或NR5原子；

　　(iii)Z1是-OH或-OR3；且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　L1是共价键、任选经取代的直链或具支链C1-6亚烷基或任选经取代的直链或具支链C2-6亚烯基部分；

　　环A是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　X是共价键、-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：

　　

　　其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　n是0、1、2或3；且

　　m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，RA是环B，即，由式(II)涵盖的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n及m如本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是C3-10碳环基或C6-10芳基。在一些实施例中，环A是苯基。在其它实施例中，环A是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环A是单环状的，而在其它实施例中，环A是二环状的。

　　在某些实施例中，环B是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环B是单环状的，而在其它实施例中，环B是二环状的。例如，在某些实施例中，环B是5-6元单环状杂芳基，而在其它实施例中，环B是9-10元二环状杂芳基。

　　2.化合物及定义：

　　在下文中更详细地阐述特定官能团及化学术语的定义。化学元素是根据元素周期表(CAS版，化学物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，内封面)确定，且特定官能团通常如本文所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分及反应性阐述于有机化学(Organic Chemistry)，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍出版社(University Science Books)，索萨里托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)及马驰(March)，马驰的高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)，第5版，约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约，2001；拉洛克(Larock)，有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版公司(VCH Publishers)，纽约，1989；及卡如瑟(Carruthers)，有机合成中的一些现代方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)，第3版，剑桥大学出版社(Cambridge University Press)，剑桥(Cambridge)，1987。

　　本发明的某些化合物可包含一或多个不对称中心，且因此可以各种异构体形式存在，例如立体异构体和／或非对映异构体。因此，本发明所提供化合物和其医药上可接受的组合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或者可呈立体异构体的混合物形式。在某些实施例中，本发明化合物是对映异构纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。

　　此外，本文中所述的某些化合物可具有一或多个双键，除非另外指明，否则其可作为Z或E异构体存在。本发明另外涵盖呈实质上不含其它异构体的个别异构体形式及另一选择为呈各种异构体的混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)形式的化合物。

　　当特定对映异构体是优选的时，在一些实施例中，其可以实质上不含对应对映异构体的方式提供，且还可称为“光学富集的”。本文所用的“光学富集的”意指所述化合物由明显较高比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，所述化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施例中，所述化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法自外消旋混合物分离得到，包括手性高压液相色谱(HPLC)及形成及结晶手性盐或通过不对称合成来制备。参见，例如，雅克(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物及拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(威利跨学科(Wiley Interscience)，纽约，1981)；维纶(Wilen，S.H.)等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；爱丽儿(Eliel，E.L.)，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔(McGraw-Hill)，NY，1962)；及维纶(Wilen，S.H.)，拆分剂及光学拆分表(Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(爱丽儿(E.L.Eliel)编辑，美国圣母大学出版社(Univ.ofNotre Dame Press)，圣母大学(Notre Dame)，IN，1972)。

　　当列示数值范围时，意欲涵盖所述范围内的各数值及子范围。例如，“C1-6烷基”意欲涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5及C5-6烷基。

　　本文所用的“直接键”或“共价键”是指单键。

　　本文所用的术语“硼酸”是指包含-B(OH)2部分的任何化学化合物。芳基硼酸化合物容易通过硼酸部分脱水而形成寡聚酸酐(参见，例如，斯奈德(Snyder)等人，美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)(1958)80：3611)。因此，除非在上下文中另外说明，否则术语“硼酸”明确地意欲涵盖游离硼酸、寡聚酸酐，包括(但不限于)二聚体、三聚体及四聚体、和其混合物。

　　术语“硼酸酯”、“二取代硼酸”及“二取代硼酸酯”是业内了解的术语，其分别是指-B(OR)2部分、-B(R)OH部分及-B(R)OR部分，其中R是除氢之外的基团(例如，任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，或者两个R基团连接在一起形成5元至8元环，所述环任选地含有1至4个选自任选经取代的氮、氧或硫的杂原子)。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“卤基”及“卤素”是指氟(fluorine)(氟(fluoro)，-F)、氯(chlorine)(氯(chloro)，-Cl)、溴(bromine)(溴(bromo)，-Br)或碘(iodine)(碘(iodo)，-I)。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或具支链饱和烃基单价基团(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基可具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基可具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。C1-6烷基的实例包括上述C1-4烷基以及戊基、异戊基、新戊基、己基及诸如此类。烷基的其它实例包括庚基、辛基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烷基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烯基”是指具有2至8个碳原子及一或多个碳碳双键的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基可具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基可具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。所述一或多个碳碳双键可以是内键(例如在2-丁烯基中)或端键(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、丁二烯基及诸如此类。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基、戊二烯基、己烯基及诸如此类。烯基的其它实例包括庚烯基、辛烯基、辛三烯基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烯基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“炔基”是指具有2至8个碳原子及一或多个碳碳三键的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基可具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基可具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。所述一或多个碳碳三键可以是内键(例如在2-丁炔基中)或端键(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及诸如此类。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基、己炔基及诸如此类。炔基的其它实例包括庚炔基、辛炔基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的炔基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂烷基”是指一或多个碳原子经一或多个选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子替换的如本文所定义的烷基。例如，“杂烷基”是指具有1至8个碳原子及一或多个杂原子的直链或具支链烃基单价基团(“C1-8杂炔基”)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂烷基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂烯基”是指一或多个碳原子经一或多个选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子替换的如本文所定义的烯基。例如，“杂烯基”是指具有2至8个碳原子、一或多个碳碳双键及一或多个杂原子的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8杂烯基”)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂烯基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂炔基”是指一或多个碳原子经一或多个选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子替换的如本文所定义的炔基。例如，“杂炔基”是指具有2至8个碳原子、一或多个碳碳三键及一或多个杂原子的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8杂炔基”)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂炔基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或具支链饱和烃基二价基团(“C1-6亚烷基”)。在一些实施例中，亚烷基可具有1至4个碳原子(“C1-4亚烷基”)。在一些实施例中，亚烷基可具有1至2个碳原子(“C1-2亚烷基”)。C1-2亚烷基的实例包括亚甲基及亚乙基。C1-4亚烷基的实例包括上述C1-2亚烷基以及三亚甲基(1，3-丙二基)、亚丙基(1，2-丙二基)、四亚甲基(1，4-丁二基)、亚丁基(1，2-丁二基)、1，3-丁二基、2-甲基-1，3-丙二基及诸如此类。C1-6亚烷基的实例包括上述C1-4亚烷基以及五亚甲基(1，5-戊二基)、亚戊基(1，2-戊二基)、六亚甲基(1，6-己二基)、亚己基(1，2-己二基)、2,3-二甲基-1，4-丁二基及诸如此类。在一些实施例中，亚烷基是α，ω-二价基团。α，ω-二价基团亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基及六亚甲基。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“亚烯基”是指具有2至6个碳原子及一或多个碳碳双键的直链或具支链烃基二价基团(“C2-6亚烯基”)。在一些实施例中，亚烯基可具有2至4个碳原子(“C2-4亚烯基”)。在一些实施例中，亚烯基可具有2个碳原子，即，乙烯二基。所述一或多个碳碳双键可以是内键(例如在1，4-丁-2-烯二基中)或端键(例如在1，4-丁-1-烯二基中)。C2-4亚烯基的实例包括乙烯二基、1，2-丙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁-1-烯二基、1，4-丁-2-烯二基及诸如此类。C2-6亚烯基的实例包括上述C2-4亚烯基以及1，5-戊-1-烯二基、1，4-戊-2-烯二基、1，6-己-2-烯二基、2,5-己-3-烯二基、2-甲基-1，4-戊-2-烯二基及诸如此类。在一些实施例中，亚烯基是α，ω-二价基团。α，ω-二价基团亚烯基的实例包括乙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁-2-烯二基、1，5-戊-1-烯二基、1，6-己-3-烯二基及诸如此类。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“亚炔基”是指具有2至6个碳原子及一或多个碳碳三键的直链或具支链烃基二价基团(“C2-6亚炔基”)。在一些实施例中，亚炔基可具有2至4个碳原子(“C2-4亚炔基”)。在一些实施例中，亚炔基可具有2个碳原子，即，乙炔二基。所述一或多个碳碳三键可以是内键(例如在1，4-丁-2-炔二基中)或端键(例如在1，4-丁-1-炔二基中)。C2-4亚炔基的实例包括乙炔二基、丙炔二基、1，4-丁-1-炔二基、1，4-丁-2-炔二基及诸如此类。C2-6亚炔基的实例包括上述C2-4亚炔基以及1，5-戊-1-炔二基、1，4-戊-2-炔二基、1，6-己-2-炔二基、2,5-己-3-炔二基、3-甲基-1，5-己-1-炔二基及诸如此类。在一些实施例中，亚炔基是α，ω-二价基团。α，ω-二价基团亚炔基的实例包括乙炔二基、丙炔二基、1，4-丁-2-炔二基、1，5-戊-1-炔二基、1，6-己-3-炔二基及诸如此类。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“全卤代烷基”是指所有氢原子各自独立地经氟或氯替换的具有l至3个碳原子的烷基。在一些实施例中，所有氢原子各自经氟替换。在一些实施例中，所有氢原子各自经氯替换。全卤代烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl及诸如此类。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烷氧基”或“烷基氧基”是指具有1至8个碳原子的-O-烷基(“C1-8烷氧基”)。在一些实施例中，烷氧基可具有1至6个碳原子(“C1-6烷氧基”)。在一些实施例中，烷氧基可具有1至4个碳原子(“C1-4烷氧基”)。C1-4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基及诸如此类。C1-6烷氧基的实例包括上述C1-4烷氧基以及戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基及诸如此类。烷氧基的其它实例包括庚氧基、辛氧基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烷氧基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“全卤代烷氧基”是指所有氢原子各自独立地经氟或氯替换的具有1至3个碳原子的烷氧基。在一些实施例中，所有氢原子各自经氟替换。在一些实施例中，所有氢原子各自经氯替换。全卤代烷氧基的实例包括-OCF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCCl3、-OCFCl2、-OCF2Cl及诸如此类。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烷硫基”是指具有1至8个碳原子的-S-烷基。在一些实施例中，烷硫基可具有1至6个碳原子。在一些实施例中，烷硫基可具有1至4个碳原子。C1-4烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基及诸如此类。C1-6烷硫基的实例包括上述C1-4烷硫基以及戊硫基、异戊硫基、己硫基及诸如此类。烷硫基的其它实例包括庚硫基、辛硫基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烷硫基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“碳环基”或“碳环”是指具有3至10个环碳原子的非芳香族环状烃基的基团(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基可具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基可具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。C3-6碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基及诸如此类。C3-8碳环基的实例包括上述C3-6碳环基以及环庚基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基及诸如此类。C3-10碳环基的实例包括上述C3-8碳环基以及八氢-1H-茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基及诸如此类。如上述实例所例示，在一些实施例中，碳环基可以是单环状的(“单环状碳环基“)或二环状的(例如，含有稠合、桥接或螺环系统)，且可以是饱和的或可含有一或多个碳碳双键或三键。“碳环基”还指稠合至单环状碳环基的苯基(如下文所定义)。所述碳环基的实例包括1，2，3，4-四氢萘(例如，1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基及诸如此类)、2,3-二氢-1H-茚(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基及诸如此类)、茚(例如，1H-茚-1-基、1H-茚-7-基及诸如此类)、5,6,7,8-四氢喹啉(例如，5,6,7,8-四氢喹啉-5-基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基及诸如此类)、4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(例如，4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-基、4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-基及诸如此类)、4,5,6,7-四氢苯并呋喃(例如，4,5,6,7-四氢苯并呋喃-7-基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-基及诸如此类)及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的碳环基或碳环基团独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　在一些实施例中，“碳环基”或“碳环”可指具有3至8个环碳原子的单环状饱和碳环基(“环烷基”)(“C3-8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基可具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基可具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基及环己基。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基及环丁基。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基及环辛基。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的环烷基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子及1至4个环杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)的3元至10元非芳香族环系统基团。在一些实施例中，杂环基可具有3至7个选自碳原子的环原子及1至3个杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)。在一些实施例中，杂环基可具有5至7个选自碳原子的环原子及1或2个杂原子(各杂原子独立地选自氮、氧及硫)。在一些实施例中，杂环基可具有5至6个选自碳原子的环原子及1至3个杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)。

　　在含有一或多个任选经取代的氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳或所述任选经取代的氮原子。具有1-2个环杂原子的杂环基的实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧戊环基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二噁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂卓基及诸如此类。具有1-3个杂原子的杂环基的实例包括上述杂环基以及三唑烷基、噁二唑烷基、氢化三嗪基(triazinanyl)及诸如此类。杂环基可以是单环状的(如在上述实例中)、二环状的或三环状的。二环状杂环基可在一个或两个环中包括一或多个杂原子。所述杂环基的实例包括四氢吲哚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢异苯并吡喃基、十氢萘啶基、十氢-1，8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯及诸如此类。

　　“杂环基”或“杂环”还指具有环碳原子及1至4个环杂原子(各杂原子独立地选自氮、氧及硫)的5元至10元稠合环系统基团，其中一个环是芳香族环且另一个环是非芳香族环。在一些实施例中，芳香族环或非芳香族环中存在至少一个杂原子，而在其它实施例中，两个环中均存在至少一个杂原子。在含有一或多个任选经取代的氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳或氮原子。所述杂环基的实例包括二氢吲哚基(例如，二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-4-基及诸如此类)、异二氢吲哚基(例如，异二氢吲哚-1-基、异二氢吲哚-4-基及诸如此类)、4,5,6,7-四氢-1H-吲哚基(例如，四氢-1H-吲哚-2-基、4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-基及诸如此类)、二氢苯并呋喃基(例如，二氢苯并呋喃-3-基、二氢苯并呋喃-5-基及诸如此类)、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-基及诸如此类)、二氢苯并噻吩基(例如，二氢苯并噻吩-2-基、二氢苯并噻吩-4-基及诸如此类)、4,5,6,7-四氢苯并苯硫基(例如，4,5,6,7-四氢苯并苯硫-2-基、4,5,6,7-四氢苯并苯硫-7-基及诸如此类)、1，2，3，4-四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基及诸如此类)、苯并二氢吡喃基(例如，苯并二氢吡喃-2-基、苯并二氢吡喃-5-基及诸如此类)、苯并吡喃基(苯并吡喃-4-基、苯并吡喃-8-基及诸如此类)、硫代苯并二氢吡喃基(例如，硫代苯并二氢吡喃-3-基、异苯并二氢吡喃-7-基及诸如此类)、1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓基(例如，1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-基、1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-6-基及诸如此类)、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基(例如，2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基及诸如此类)、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基及诸如此类)、1，4，5，7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基(例如，1，4，5，7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基、1，4，5，7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-4-基及诸如此类)、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基(例如，2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基及诸如此类)、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基及诸如此类)、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基及诸如此类)、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基(例如，5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-6-基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2-基及诸如此类)、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基(例如，6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃-2-基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃-6-基及诸如此类)、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基(例如，5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-4-基及诸如此类)、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶基(例如，1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-3-基、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-8-基及诸如此类)及诸如此类。

　　除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂环基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“芳基”是指具有6个或10个环碳原子的芳香族单环状或二环状环系统基团。所述芳基的实例包括苯基、1-萘基及2-萘基。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的芳基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　术语“芳烷基”是指经芳基取代的烷基，其中所述烷基及芳基部分独立地且任选地如下文所述经取代。

　　单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂芳基”是指具有环碳原子及1至4个环杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)的5元至10元芳香族环系统基团。所述杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基(furanyl或furyl)、苯硫基(噻吩基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基(pyridinyl或pyridyl)、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、萘啶基及诸如此类。如上述实例所例示，在一些实施例中，杂芳基可以是单环状的(“单环状杂芳基”)，而在一些实施例中，杂芳基可以是二环状的(“二环状杂芳基”)。对于其中一个环不含有杂原子的二环状杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基及诸如此类)来说，附接点可以在任一环上，即，具有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂芳基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。

　　术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地且任选地如下文所述经取代。

　　本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。

　　如本文所述，本发明化合物可含有“任选经取代”的部分。通常，无论之前有没有术语“任选地”，术语“经取代”均意指指定部分的一或多个氢被适宜取代基替换。除非另外指明，否则“任选经取代”的基团可在所述基团的各可取代位置上具有适宜取代基，且当任一给定结构中一个以上位置可由一个以上选自特定群组的取代基取代时，每一位置上的取代基可相同或不同。本发明期望的取代基组合优选为可形成稳定的或在化学上可行的化合物者。本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测及在某些实施例中其回收、纯化及用于一或多种本文所揭示目的的条件时不发生实质改变的化合物。

　　“任选经取代”基团的碳原子上的适宜单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可经一或多个R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R°取代；-CH=CHPh，其可经一或多个R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR、SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°，-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)04S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中各R°可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-8烷基、C28烯基、C28炔基、C1-8杂烷基、C28杂烯基、C28杂炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环；或者，尽管上文定义，但两个独立出现的R°连同其结合的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元单环状或二环状饱和环、部分不饱和环或芳香族环，其可如下文所定义经取代。

　　R°(或两个独立出现的R°连同其结合的原子一起形成的环)上的适宜单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R.、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR.、-(CH2)0-2CH(OR.)2、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R.、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR.、-(CH2)0-2SR.、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR.、-(CH2)0-2NR.2、-NO2、-SiR.3、-OSiR.3、-C(O)SR.、-(C1-4亚烷基)C(O)OR.或-SSR，其中各R.未经取代或经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。R°的饱和碳原子上的适宜二价取代基包括=O和=S。

　　“任选经取代”基团的饱和碳原子上的适宜二价取代基包括以下：=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R*2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中各独立出现的R*选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自可如下文所定义经取代；或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。结合至“任选经取代”基团的邻近可取代碳的适宜二价取代基包括：-O(CR*2)2-3O-，其中各独立出现的R*选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自可如下文所定义经取代；或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。

　　C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基R*基团上的适宜取代基包括卤素、-R.、-(卤代R.)、-OH、-OR.、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR.、-NH2、-NHR.、-NR.2或-NO2，其中各R.未经取代或经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4烷基、C24烯基、C24炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。

　　“任选经取代”基团的可取代氮上的适宜取代基包括或其中各独立地为氢；C1-6烷基、C26烯基、C26炔基，其各自可如下文所定义经取代；未经取代的-OPh；或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环；或者，尽管上文定义，但两个独立出现的连同其结合的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元单环状或二环状饱和环、部分不饱和环或芳香族环。

　　C1-6烷基、C26烯基或C26炔基基团上的适宜取代基独立地为卤素、-R.、-OH、-OR.、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR.、-NH2、-NHR.、-NR.2或-NO2，其中各R.未经取代或经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。

　　本文所用的术语“医药上可接受的盐”是指在正确医学判断范围内适用于接触人类及低等动物组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应及诸如此类且与合理效益／风险比相称的盐。医药上可接受的盐已为所属领域的技术人员所熟知。例如，伯格(S.M.Berge)等人在医药科学期刊(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19(其以引用的方式并入本文中)中详细阐述医药上可接受的盐。本发明化合物的医药上可接受的盐包括衍生自适宜无机及有机酸及碱者。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用所属第一、技术领域中所用的其它方法(例如，离子交换)形成的氨基盐。其它医药上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及诸如此类。衍生自适宜碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及诸如此类。如果合适，其它医药上可接受的盐包括无毒性铵、季铵及胺阳离子，其是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡离子来形成。

　　本文所用的术语“前药”是指母体化合物的需要在体内转化以释放母体化合物的衍生物。在某些情况下，前药与母体化合物相比具有改良的物理和／或递送特性。前药通常经设计以增强与母体化合物有关的医药和／或药物代谢动力学特性。前药的优点可在于其物理特性，例如与母体化合物相比在生理pH下对于非经肠投予来说增强的水溶性，或者其增强自消化道的吸收，或者其可增强药物稳定性以便长期储存。本发明化合物容易经历脱水而形成寡聚酸酐，其通过硼酸部分脱水以形成二聚体、三聚体及四聚体、及其混合物来进行。所述寡聚物质在生理条件下水解而重新形成硼酸。因此，所述寡聚酸酐作为本文所述化合物的“前药”涵盖于本发明内，且可用于治疗抑制FAAH可提供治疗效果的病症和／或病状。

　　本文所述化合物的实例性前药包括(但不限于)如下化合物：Z1与Z2一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接附接至硼(B)的选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子，其中所述环包含碳原子及任选地一或多个独立地选自任选经取代的氮、氧及硫的其它杂原子。

　　本文所述化合物的前药的其它实例是三氟硼酸酯前药，其在酸性pH下水解成硼酸(即，-BF3水解成-B(OH)2)。硼酸的盐形式(例如，Na+、Li+、Mg2+、Ca2+及诸如此类)也被认为是前药。可使用氨基酸来形成前药，例如，经丝氨酸及半胱氨酸保护的硼酸。可使用1，2及1，3羟基糖来形成前药，例如，经甘油、赤藓醇、苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、半乳糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及艾杜糖醇保护的硼酸。可用于形成前药的其它糖包括(但不限于)麦芽糖醇、乳糖醇及异麦芽酮糖醇；其它单糖，包括己糖(例如，阿罗糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)及戊糖(例如，核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)；季戊四醇及其结构衍生物，例如甲基化、乙基化、乙酸盐、乙氧基化及丙氧基化衍生物；及酚类多元醇，例如1，2，4苯三酚、5-甲基苯1，2，3-三酚、2,3,4-三羟基苯甲醛及3,4,5-三羟基苯甲酰胺。前药还包括NMIDA衍生物。

　　本文所用的术语“互变异构体”包括由氢原子的至少一种形式移动及至少一种化合价的改变(例如，单键变成双键、三键变成单键，或反之亦然)而产生的两种或更多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比取决于数种因素，包括温度、溶剂及pH。互变异构化(即，提供互变异构体对的反应)可由酸或碱来催化。实例性互变异构化包括酮-至-烯醇；酰胺-至-酰亚胺；内酰胺-至-内酰亚胺；烯胺-至-亚胺；及烯胺-至-(不同的)烯胺的互变异构化。

　　本文所用的术语“异构体”包括任何及所有的几何异构体及立体异构体。例如，“异构体”包括本发明范围内的顺式及反式异构体、E异构体及Z异构体、R对映异构体及S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、及其其它混合物。例如，在一些实施例中，异构体／对映异构体可以实质上不含对应对映异构体的方式提供，且还可称为“光学富集的”。本文所用的“光学富集的”意指所述化合物由明显较高比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，本发明化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施例中，所述化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法自外消旋混合物分离得到，包括手性高压液相色谱(HPLC)及形成及结晶手性盐或通过不对称合成来制备。参见，例如，雅克(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物及拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(威利跨学科(Wiley Interscience)，纽约，1981)；维纶(Wilen，S.H.)等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；爱丽儿(Eliel，E.L.)，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔(McGraw-Hill)，NY，1962)；及维纶(Wilen，S.H.)，拆分剂及光学拆分表(Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(爱丽儿(E.L.Eliel)编辑，美国圣母大学出版社(Univ.ofNotre Dame Press)，圣母大学(Notre Dame)，IN，1972)。

　　3.实例性化合物的描述

　　(i)Z1及Z2

　　如上文所概括定义，在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，Z1是-OH且Z2是-OH。

　　在某些实施例中，Z1是-OH且Z2是-OR4。

　　在某些实施例中，Z1是-OR3且Z2是-OR4。

　　在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基或任选经取代的C3-10碳环基。

　　在其它实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基或任选经取代的3-10元杂环基。

　　在再一些其它实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的C6-10芳基。

　　在再一些其它实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的5-10元杂芳基。

　　或者，在某些实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子，

　　其中R5是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子，

　　其中所述5元至8元环任选地经以下一或多个基团取代：氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，或存在于所述环上的两个基团连接在一起形成任选地含有一或多个选自O、S、N或NR5的杂原子的5元至8元单环状环或二环状环，

　　其中在每种情况下，R18独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，所述5元至8元环任选地经一或多个以下基团取代：-C(=O)R18、-C(=O)OR18、-C(=O)NH(R18)、-C(=O)N(R18)2及任选经取代的C1-8烷基。

　　例如，在某些实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子。实例性5元环包括(但不限于)：

　　

　　其中各R5如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成6元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子。实例性6元环包括(但不限于)：

　　

　　在再一些其它实施例中，Z1与Z2一起形成具有至少一个直接附接至硼原子的O、S、N或NR5原子的8元环。实例性8元环结构包括(但不限于)：

　　

　　其中各R5如上文及本文所定义。

　　而且，如上文所概括定义，在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环。

　　例如，在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的6元环。实例性环结构包括(但不限于)：

　　

　　其中环A如上文及本文所定义。

　　(ii)L1

　　如上文所概括定义，在某些实施例中，L1是共价键、任选经取代的直链或具支链C1-6亚烷基或任选经取代的直链或具支链C2-6亚烯基部分。

　　在某些实施例中，L1是共价键。

　　在一些实施例中，L1是任选经取代的C1-6亚烷基部分。在一些实施例中，L1是任选经取代的C1-3亚烷基部分。在其它实施例中，L1是任选经取代的C1-2亚烷基部分。在某些实施例中，L1是-CH2-基团。在其它实施例中，L1是-CH2CH2-基团。在再一些其它实施例中，L1是-CH=CH-基团。

　　(iii)环A

　　如上文所概括定义，环A是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。环A是单环状或二环状的。在某些实施例中，环A是芳香族的。在某些实施例中，环A是饱和的或部分不饱和的。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的C6或C8单环状芳基。所述单环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是具有下式的任选经取代的苯环系统：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是苯基且具有至少一个氟取代基(即，n至少为1且R1是F)。在某些实施例中，环A具有至少两个氟取代基(即，n至少为2且各R1是F)。在某些实施例中，环A具有至少三个氟取代基(即，n至少为3且各R1是F)。在某些实施例中，在相对于硼原子为邻位的位置上至少一个R1基团是氟。然而，在某些实施例中，在环A上含有氟取代基的化合物被明确排除在外(即，当R1是F时)。在某些实施例中，在环A上在硼原子邻位上含有氟取代基的化合物被明确排除在外(即，当在相对于硼原子为邻位的环A位置上R1是F时)。

　　在某些实施例中，环A是具有任一下式的任选经取代的苯环系统：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是在硼原子对位上具有-XRA基团的任选经取代的苯环系统，即，具有任一下式的苯环：

　　

　　其中X、RA及R1各自如上文及本文所定义。

　　在再一些其它实施例中，环A是在硼原子间位上具有-XRA基团的任选经取代的苯环系统，即，具有任一下式的苯环：

　　

　　其中X、RA及R1各自如上文及本文所定义。

　　在再一些其它实施例中，环A是在硼原子邻位上具有-XRA基团的任选经取代的苯环系统，即，具有任一下式的苯环：

　　

　　其中X、RA及R1各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是苯基，X是共价键，且RA是氢，即，环A是具有下式的任选经取代的苯环系统：

　　

　　其中R1及n各自如上文及本文所定义。所述环系统的实例包括：

　　

　　其中各R1如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是任选经取代的饱和或部分不饱和的C3-10或C3-8单环状环系统。所述单环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的5-8元或5-6元单环状杂芳基。所述芳香族单环状环系统包括(但不限于)具有任一下式的5元环：

　　

　　及具有下式的6元环：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义，

　　R14是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的呋喃基。在某些实施例中，环A是具有下式的呋喃基：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的苯硫基。在某些实施例中，环A是具有下式的苯硫基：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的吡啶基。在某些实施例中，环A是具有下式的吡啶基：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是任选经取代的饱和或部分不饱和的3-8元或5-8元单环状杂环基。所述饱和或部分不饱和单环状环系统的实例包括(但不限于)：

　　

　　

　　其中X、RA、R1、R14及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的二环状芳基。所述二环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，环A是具有任一下式的二环状基团：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是任选经取代的二环状C8-10碳环基。在一些实施例中，所述二环状C8-10碳环基的两个环均为饱和的或部分饱和的。在其它实施例中，所述二环状C8-10碳环基的一个环是饱和的或部分饱和的，而另一个环是芳香族的。所述二环状C8-10碳环基环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的6-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是任选经取代的9-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是任选经取代的9元二环状杂芳基。在某些实施例中，所述任选经取代的9元二环状杂芳基是6，5-稠合杂芳基环。在某些实施例中，所述任选经取代的10元二环状杂芳基是6，6-稠合杂芳基环。

　　例如，在某些实施例中，环A是具有任一下式的6，5-稠合杂芳基环：

　　

　　其中X、RA、R1、R14及n各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环A是具有任一下式的6，6-稠合杂芳基环：

　　

　　其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环A是任选经取代的二环状6-10元杂环基。在一些实施例中，所述二环状6-10元杂环基的两个环均为饱和的或部分饱和的。在其它实施例中，所述二环状6-10元杂环基的一个环是饱和的或部分饱和的，而另一个环是芳香族的。所述二环状杂环基环系统包括(但不限于)：

　　 其中X、RA、R1、R14及n各自如上文及本文所定义。

　　应了解，在具有一或多个不固定取代基(floating substituent)(例如，-R1和／或-X-RA)的二环状环A的任一上文图示中，所述不固定取代基可存在于稠合环系统任一环上的任一可取代碳原子上。

　　(iv)X

　　同样如上文所概括定义，X是共价键、-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、任选经取代的C1-6亚烷基或任选经取代的C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替换。

　　在某些实施例中，X是共价键。

　　在某些实施例中，X是-O-。

　　在某些实施例中，X是-NR6-。

　　在某些实施例中，X是-S-。

　　在某些实施例中，X是任选经取代的C1-6亚烷基。在其它实施例中，X是任选经取代的C1-4亚烷基。在再一些其它实施例中，X是任选经取代的C1-2亚烷基。在某些实施例中，X是-(CH2)4-。在某些实施例中，X是-(CH2)3-。在某些实施例中，X是-(CH2)2-。在某些实施例中，X是-CH2-。

　　在某些实施例中，X是任选经取代的C2-6亚烯基。在其它实施例中，X是任选经取代的C2-4亚烯基。在再一些其它实施例中，X是任选经取代的C2亚烯基。在某些实施例中，X是-CH=CH-。

　　在某些实施例中，X是任选经取代的C1-6亚烷基，其中一个亚甲基单元经-O-替换。在某些实施例中，X是-CH2O-或-OCH2-。

　　在某些实施例中，X是任选经取代的C1-6亚烷基，其中一个亚甲基单元经-NR6-替换。在某些实施例中，X是-CH2NR6-或-NR6CH2-。

　　在某些实施例中，X是共价键、C(O)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NR6-、或-CH2NR6-、或-NR6CH2-。

　　在某些实施例中，X是共价键、-O-或任选经取代的C1-6亚烷基。

　　(v)RA

　　如上文所概括定义，RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-CHO、-N3、-N2R7、-N(R7)2、或具有下式的环B：

　　

　　其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且R2、R7及m如本文所定义。

　　在某些实施例中，RA是氢。

　　在某些实施例中，RA是如上文及本文所定义的环B。

　　(vi)环B

　　如本文所述，环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。环B是单环状或二环状的。在某些实施例中，环B是芳香族的。

　　在一些实施例中，环B是任选经取代的C6或C8单环状芳基。所述单环状芳基环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是具有下式的任选经取代的苯环：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是具有任一下式的任选经取代的苯环：

　　

　　其中R2如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B及环A同时为苯基。

　　在其它实施例中，环B是任选经取代的饱和或部分不饱和的C3-10或C5-8单环状碳环基。所述单环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的5-8元或5-6元单环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的5元杂芳基。所述单环状杂芳基系统包括(但不限于)任一下式：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义，

　　R16是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NH2、-C(O)NH(R11)、-C(O)N(R11)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的6元单环状杂芳基。所述单环状杂芳基系统包括(但不限于)具有任一下式的6元环：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环B是任选经取代的饱和或部分不饱和的单环状3元至10元杂环基。所述饱和或部分不饱和单环状杂环基系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2、R16及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是具有下式的任选经取代的C10二环状芳基(即，萘基)：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在其它实施例中，环B是二环状C8-10碳环基。在一些实施例中，所述二环状C8-10碳环基的两个环均为饱和的或部分饱和的。在其它实施例中，所述二环状C8-10碳环基的一个环是饱和的或部分饱和的，且另一个环是芳香族的。所述二环状环系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的6-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环B是任选经取代的9-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，任选经取代的9元二环状杂芳基是6，5-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，任选经取代的10元二环状杂芳基是6，6-稠合二环状杂芳基。

　　实例性杂芳基系统包括(但不限于)具有任一下式的6，5-稠合环系统：

　　

　　

　　及具有任一下式的6，6-稠合环系统：

　　

　　其中R2、R16及m各自如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的饱和或部分饱和的9-10元二环状杂环基。所述二环状杂环基系统包括(但不限于)：

　　

　　其中R2、R16及m各自如上文及本文所定义。

　　应了解，在具有一或多个不固定取代基(例如，-R2)的二环状环B的任一上文图示中，所述不固定取代基可存在于稠合二环状环系统任一环上的任一可取代碳原子上。

　　(vii)R1及n

　　如上文所概括定义，在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；且其中R8如本文所述。

　　在某些实施例中，在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8或-N(R8)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基。

　　在某些实施例中，在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8或任选经取代的C1-8烷基。在一些实施例中，R1是卤素。在其它实施例中，R1是-F或-Cl。在某些实施例中，R1是-Cl。在其它实施例中，R1是-F。

　　在某些实施例中，至少一个R1位于硼原子的邻位上。在其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的间位上。在再一些其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的对位上。

　　在某些实施例中，至少一个R1位于硼原子的α位上。在其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的β位上。在再一些其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的γ位上。

　　在某些实施例中，n是0、1、2或3。在一些实施例中，n是0、1或2。在其它实施例中，n是1或2。在再一些其它实施例中，n是3。在再一些其它实施例中，n是2。在又一些其它实施例中，n是1。在又一些其它实施例中，n是0。

　　应了解，当n是0时，则环A不经R1基团取代，而是经氢取代。还应了解，当n是0，X是共价键且RA是氢时，则环A未经取代。

　　(viii)R2及m

　　如上文所概括定义，在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；且其中R9如本文所述。

　　在某些实施例中，在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基。

　　在某些实施例中，在每种情况下，R2独立地为卤素或-OR9。在一些实施例中，R2是卤素。在其它实施例中，R2是-F或-C1。在某些实施例中，R2是-Cl。在再一些其它实施例中，R2是-F。

　　在某些实施例中，至少一个R2位于X的邻位上。在其它实施例中，至少一个R2位于X的间位上。在再一些其它实施例中，至少一个R2位于X的对位上。

　　在某些实施例中，至少一个R2位于X的α位上。在其它实施例中，至少一个R2位于X的β位上。在再一些其它实施例中，至少一个R2位于X的γ位上。

　　在某些实施例中，m是0、1、2、3、4或5。在一些实施例中，m是0、1、2或3。在一些实施例中，m是0、1或2。在其它实施例中，m是1或2。在再一些其它实施例中，m是3。在又一些其它实施例中，m是2。在又一些其它实施例中，m是1。在又一些其它实施例中，m是0。

　　应了解，当m是0时，则环B不经R2基团取代，而是经氢取代。

　　(ix)环A为二环状的式(II)化合物

　　在某些实施例中，本发明提供式(I)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义，且其中环A是任选经取代的C10二环状芳基或任选经取代的9-10元二环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的C10二环状芳基。在某些实施例中，环A是任选经取代的萘基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的9-10元二环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是6,6-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有1至2个N原子的6,6-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有1个N原子的6,6-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有2个N原子的6,6-稠合二环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的异喹啉基。在某些实施例中，环A是任选经取代的喹啉基。在某些实施例中，环A是任选经取代的喹喏啉基。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(III)的6,6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5的5元至8元环；或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　W1及W2独立地选自CR12、C及N；

　　X是共价键、-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：

　　

　　其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R、R8、R9及R10独立地为氢、-C(O)R11、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R12独立地为氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；

　　n独立地为0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)的6，6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W1、W2、Z1、Z2、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1或2。在某些实施例中，n是1。

　　在某些实施例中，R1是任选经取代的C1-8烷基。在某些实施例中，R1是-CH3。

　　在某些实施例中，X是共价键、-(C=O)-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-N(R9)-、-N(R9)CH2-、-CH2N(R9)-或任选经取代的C1-6亚烷基。在某些实施例中，X是共价键、-(C=O)-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-N(R9)-、-N(R9)CH2-、-CH2N(R9)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。

　　在某些实施例中，RA是氢。

　　在某些实施例中，RA是环B。在某些实施例中，环B是任选经取代的芳基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的吡嗪基、任选经取代的嘧啶基、任选经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、任选经取代的环戊基或任选经取代的环己基。

　　在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1或2。在某些实施例中，m是1。

　　在某些实施例中，R2是卤素、-OR9、-CN、-NO2或-N(R9)2。在某些实施例中，R2是-Cl、-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-OC4H9或-N(CH3)2。

　　在某些实施例中，W1及W2中至少一者是N。

　　在某些实施例中，W1是N且W2是C或CR12。在某些实施例中，W2是N且W1是C或CR12。在一些实施例中，W1是N且W2是CH。在一些实施例中，W2是N且W1是CH。在某些实施例中，其中W1是N且W2是C、CH或CR12，或其中W2是N且W1是C、CH或CR12，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键且RA是氢的化合物；

　　(ii)n是1，R1是氟，X是-CH2-，且RA是氢的化合物；和／或

　　(iii)n是1，R1是氯，X是共价键，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，W1及W2同时为N。在某些实施例中，其中W1及W2同时为N，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，W1及W2二者独立地为C或CR12。在某些实施例中，W1及W2同时为CH。在某些实施例中，其中W1及W2二者为C、CH或CR12，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键且RA是氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2C6H5的化合物；

　　(ii)n是1，R1是-CHO或-CH2N(R9)C6H5，X是共价键，且RA是氢的化合物；

　　(iii)n是0，X是共价键，且RA是任选经取代的苯环或萘环(环B)的化合物；和／或

　　(iv)n是0，且X是-C=N-NH-(C=S)-或-C=N-NH-(C=O)-的化合物。

　　在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：

　　

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药。

　　在某些实施例中，W1是C或CH且W2是N，提供具有式(III-e)的6,6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(III-e1)、(III-e2)、(III-e3)、(III-e4)及(III-e5)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，W1及W2同时为N，提供具有式(III-f)的6,6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(III-f1)、(III-f2)、(III-f3)或(III-f4)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，W1及W2均为C或CH，提供具有式(III-g)的6，6-稠合二环状化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(III-g1)、(III-g2)、(III-g3)、(III-g4)、(III-g5)、(III-g6)或(III-g7)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。

　　式(I)、(III)及其亚属涵盖的实例性6，6-稠合二环状化合物提供于下表1-3中。

　　

　　

　　

　　

　　

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的9元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是6,5-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有2-3个选自O、S、N及NR14的杂原子的6,5-稠合二环状杂芳基，其中：

　　R14独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；且

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是含有2个选自O、S、N及NR14的杂原子的6,5-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有3个选自O、S、N及NR14的杂原子的6,5-稠合二环状杂芳基。

　　在某些实施例中，环A是任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并咪唑基、任选经取代的吲唑基或任选经取代的咪唑并吡啶基。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5原子的5元至8元环；或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　Y3、Y4及Y5各自独立地选自C、CR13、N、NR14、O及S，条件是Y3、Y4或Y5中的至少一者是选自N、NR14、O或S的杂原子；

　　Y6是C或N；

　　X是共价键、-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：

　　

　　其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R14独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R13独立地为氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；

　　n是0、1、2或3；且

　　m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)或(IV-e)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Y4、Y5、Y6、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1或2。在某些实施例中，n是1。

　　在某些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R1是-F。在某些实施例中，R1是-Br。

　　在某些实施例中，X是共价键或任选经取代的C1-6亚烷基。在某些实施例中，X是共价键。在某些实施例中，X是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)5(C=O)-。

　　在某些实施例中，RA是氢。在某些实施例中，RA是-CF3。

　　在某些实施例中，RA是环B。在某些实施例中，环B是任选经取代的苯基、任选经取代的吡咯烷酮或任选经取代的哌啶基。

　　在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1或2。在某些实施例中，m是1。

　　在某些实施例中，R2是任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C6-10芳基、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9或-CO2R9。在某些实施例中，R2是-C3H7、-CH2CH(CH3)2、-CO2tBu、-C(O)(CH2)2C6H5、-C6H5、-CH2C6H5或-SO2C6H5。

　　在某些实施例中，Y3、Y4及Y5中的两者独立地为选自N、NR14、O或S的杂原子，且Y6是C。

　　在某些实施例中，Y3、Y4、Y5中的一者是选自N、NR14、O或S的杂原子，且Y6是C或N。

　　在某些实施例中，Y3、Y4、Y5中的一者是选自N、NR14、O或S的杂原子，且Y6是N。

　　在某些实施例中，Y3是O或S。在某些实施例中，Y3是O。在某些实施例中，Y3是S。

　　在某些实施例中，Y6是C。

　　在某些实施例中，Y3是O或S，Y4是C，Y5是N且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3是O或S；Y4是C；Y5是N且Y6是C，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物；和／或

　　(ii)n是0，X是-CH2-，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，Y3是O或S，Y4及Y5独立地为C或CR13，且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3是O或S，Y4及Y5独立地为C或CR13，且Y6是C，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键或-CH2-，且RA是氢或氯的化合物；

　　(ii)n是0，X是-CH2O-或-OCH2-，且RA是-C6H5的化合物；和／或

　　(iii)n是0，X是-(C=O)-，且RA是-C6H5的化合物。

　　在某些实施例中，Y3及Y4独立地为N或NR14，Y5是C或CR13，且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3及Y4独立地为N或NR14，Y5是C或CR13，且Y6是C，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，Y3及Y5独立地为N或NR14，Y4是C或CR13，且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3及Y5独立地为N或NR14，Y4是C或CR13，且Y6是C，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，Y3及Y6独立地为N，且Y4及Y5独立地为C或CR13。在某些实施例中，其中Y3及Y6独立地为N，且Y4及Y5独立地为C或CR13，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物。

　　在某些实施例中，Y3是N或NR14，且Y4、Y5及Y6独立地为C或CR13。在某些实施例中，其中Y3是N或NR14，且Y4、Y5及Y6独立地为C或CR13，以下化合物明确排除在外：

　　(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物；

　　(ii)n是0，X是-OCH2-或-CH2O-，且RA是-C6H5的化合物；和／或

　　(iii)n是0、1或2，R1是-OH或-OCH3，X是-(C=O)-，且RA是-OR7的化合物。

　　在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：

　　

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV-f)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括式(IV-f1)及(IV-f2)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV-g)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(IV-g1)及(IV-g2)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV-h)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括式(IV-h1)及(IV-h2)化合物：

　　

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(IV-i)或(IV-k)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(IV-i1)、(IV-i2)、(IV-k1)及(IV-k2)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(IV-m)或(IV-n)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中R14、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。

　　式(I)、(IV)及其亚属涵盖的实例性6，5-稠合二环状化合物提供于下表4-8中。

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　(x)环B是Het-B的式II化合物

　　在某些实施例中，本发明提供式(II)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n及m如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，环B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基(即，称为“Het-B”)。所述环系统在上文及本文中予以更详细绘示及描述。

　　例如，在某些实施例中，本发明提供式(V)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药；

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5原子的5元至8元环；或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　W3是C、CR15或N；

　　X是共价键、-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　Het-B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基环；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-5O2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　R15是氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；

　　n是0、1、2或3；且

　　m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，各n为0。在某些实施例中，各n独立地为1或2。在某些实施例中，各n为1。

　　在某些实施例中，R1是卤素、-OR8、-CF3、任选经取代的C1-8烷基或任选经取代的5元杂芳基。在某些实施例中，R1是-Cl、-F、-OCH3、-OCH2CH2C6H5、-O(CH2)3CH3、-CH2C(CH3)2或任选经取代的噁二唑基。

　　在某些实施例中，X是共价键或任选经取代的C1-6亚烷基。在某些实施例中，X是共价键。在某些实施例中，X是-CH2-或-CH=CH-。

　　在某些实施例中，各m为0。在某些实施例中，各m独立地为1或2。在某些实施例中，各m为1。

　　在某些实施例中，R2选自-OR9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。在某些实施例中，R2选自任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH2C(CH3)2、-(CH2)2CH3、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、-CH2C(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)3C(CH3)2、-(CH2)6CH3、-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)(CH2)3CH3、-CH=CH(CH2)2CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3、-C(OH)(CH3)2、-CH2CH2CH2(C=O)-(噁二唑)、任选经取代的吡啶基、-C6H5、任选经取代的苯基、任选经取代的苄基、-CH2CH2Ph、任选经取代的呋喃基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的噻唑基、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2NHBoc、-CH2CH2NHBoc、-CH2CH2NHAc、-CH2CH2NH(C=O)OCH3、-N(CH3)2、-CH2CH2N(-C=OCH2CH2CH2-)、-CH2CH2(C=O)N(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、-CH2C5H9、-CH2C6H11、-CH2CH2C5H9、-CH2CH2C6H11、-CH2(呋喃基)、-CH2(苯硫基)及-CH2(二氢茚基)。在某些实施例中，R2选自-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF2CF3、任选经取代的吡啶基及任选经取代的苯基。在某些实施例中，R2选自-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF2CF3、-吡啶基或-C6H5。

　　在某些实施例中，W3是C或CR15。在某些实施例中，W3是C或CH。在某些实施例中，W3是CH。在某些实施例中，W3是N。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-a)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。环A在硼原子的邻位、间位或对位上经基团X-HetB取代的所述化合物的实例以具有式(V-b)、(V-c)或(V-d)中任一者的化合物提供：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　实例性Het-B环包括(但不限于)：

　　

　　其中Y1、Y2、Y、Y8、W4、W5、W6、W7及p如下文所定义，且R2及m如上文及本文所定义。

　　例如，在某些实施例中，本发明提供式(V-e)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，且Y1是O、S或NR16。

　　在某些实施例中，Y1是O或S。在某些实施例中，Y1是O。在某些实施例中，Y1是S。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-e1)、(V-e2)、(V-e3)、(V-e4)、(V-e5)、(V-e6)或(V-e7)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-f)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-f1)、(V-f2)、(V-f3)或(V-f4)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-g)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、及m及n如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-g1)及(V-g2)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、R16、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-h)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，且Y2是O、S或NR16。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(V-h1)或(V-h2)的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y2、W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，Y2是O或S。在某些实施例中，Y2是O。在某些实施例中，Y2是S。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-h3)、(V-h4)、(V-h5)、(V-h6)、(V-h7)、(V-h8)、(V-h9)或(V-h10)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、R16、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-i)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，

　　Y7及Y8独立地选自N、NR16、O及S，且

　　W4是C、CR17或N，其中R17是氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基。

　　在某些实施例中，Y7是O或S，且Y8是N。在某些实施例中，Y7是O，且Y8是N。在某些实施例中，Y7是S，且Y8是N。

　　在某些实施例中，W4是N。

　　在某些实施例中，W4是C或CR17。在某些实施例中，W4是C或CH。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-i1)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m、n、W4、Y7及Y8如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-j)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，W5是N或N16，且虚线代表单键或双键。在某些实施例中，虚线是单键。在某些实施例中，虚线是双键。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-j1)、(V-j2)、(V-j3)、(V-j4)、(V-j5)或(V-j6)的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、R16、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-k)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，且p是1或2。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-k1)或(V-k2)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，本发明提供式(V-m)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、R16、m及n如上文及本文所定义，且W6及W7选自N或CH，条件是W6及W7中的一者或两者是N。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-m1)、(V-m2)或(V-m3)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、W6、W7、Z1、Z2、X、R1、R2、R16、m及n如上文及本文所定义。

　　Het-B是任选经取代的3-10元杂环基环的其它实施例

　　如上文所概括定义，在某些实施例中，Het-B是任选经取代的3-10元杂环基环。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的3-10元杂环基环，其中所述杂环基环具有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子，且R16独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-6元单环状杂环基环。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的5元单环状杂环基环：任选经取代的1，3-二氧戊环基、任选经取代的4,5-二氢异噁唑基、任选经取代的异噁唑烷基、任选经取代的噁唑烷基、任选经取代的四氢呋喃基、任选经取代的吡咯烷基及任选经取代的吡咯基-2,5-二酮。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡咯烷基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0且X是共价键或-CH2OCH2-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的6元单环状杂环基环：任选经取代的1，3-二噁烷基、任选经取代的哌啶基、任选经取代的哌嗪基、任选经取代的吗啉基及任选经取代的四氢吡喃基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的哌啶基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0且X是-(C=O)-或共价键的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1，R1是氟，且X是-OCH2CH2-或-CH2CH2O-的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是0且X是-(C=O)-的化合物；

　　(iv)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(v)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的哌嗪基(即，含有2个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是1，且X是共价键、-OCH2(C=O)-或-(C=O)CH2O-的化合物；

　　(ii)W3是N，n是1，R1是-CH3且X是共价键的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吗啉基(即，含有1个选自O的杂原子及1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0或1，m是0且X是-(C=O)-或共价键的化合物；

　　(ii)W3是N，n是1，R1是-CH3且X是共价键的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的四氢吡喃基(即，含有2个O杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0且X是-O-或-CH2OCH2-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的9-10元二环状杂环基环。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的9元二环状杂环基环：任选经取代的二氢吲哚基、任选经取代的异二氢吲哚基-1，3-二酮及任选经取代的苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的二氢吲哚基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0，且X是-CH2-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1，R1是氟，m是0，且X是-CH2-的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的异二氢吲哚基-1，3-二酮(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0，且X是-CH2-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基(即，含有2个O杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0，且X是-O-的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。

　　在某些实施例中，Het-B是选自由任选经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基组成的群组的任选经取代的9元二环状杂环基环。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(iv)W3是CH，n是0，m是0，且X是-CH2-的化合物；

　　(v)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(vi)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　 Het-B是任选经取代的5 - 10元杂芳基环的其它实施例

　　如上文所概括定义，在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-10元杂芳基环。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-10元杂芳基环，其中所述杂芳基环具有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子，且R16独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-6元单环状杂芳基环。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的5元单环状杂芳基环：任选经取代的三唑基、任选经取代的噁二唑基、任选经取代的噻二唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的噻唑基、任选经取代的异噻唑基、任选经取代的噁唑基、任选经取代的异噁唑基、任选经取代的苯硫基、任选经取代的呋喃基及任选经取代的吡咯基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噁二唑基(即，含有1个O及2个N原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，X是共价键，n是0，m是1且R2是未经取代呋喃基的化合物；

　　(iii)W3是CH，X是共价键，n是0，m是1且R2是-CH3的化合物；

　　(iv)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(v)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噻二唑基(即，含有1个S及2个N原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的三唑基(即，含有3个选自N及NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，X是-OCH2-或-CH2O-，n是1，R1是氟，m是1且R2是环己基的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噁唑基(即，含有1个N原子及1个O原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；

　　(iii)W3是CH，X是共价键，n是0，m是2，且各R2独立地为-CH3、任选经取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基的化合物；

　　(iv)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(v)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噻唑基(即，含有1个S原子及1个N原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W是CH，n是0，X是共价键，m是1且R2是-CH3的化合物；

　　(ii)W是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是0，X是-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的咪唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是0，X是-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯硫基(即，含有1个S原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，m是0且X是共价键的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的呋喃基(即，含有1个O原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0，X是-(C=O)NHCH2-或-CH2NH(C=O)-，且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是0，m是0且X是共价键的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡咯基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，n是0且X是共价键的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是0且X是-SO2-的化合物；

　　(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是任选经取代的吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)。

　　然而，在某些实施例中，Het-B不是任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B不是任选经取代的吡啶基。或者，在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡啶基，以下化合物明确排除在外：

　　(i)3-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是1，R1是位于硼原子邻位上的氟基团，X是共价键、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0；

　　(ii)3-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是0，X是共价键且m是0；

　　(iii)2-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是1，R1是位于硼原子邻位上的氟，X是-OCH2CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0；

　　(iv)2-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是0，X是-(C=O)NH-或-NH(C=O)-，且m是0；

　　(v)4-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是1，R1是位于硼原子邻位上的氟，X是-CH2O-或-OCH2-，且m是0；

　　(vi)4-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是0，X是共价键且m是0；

　　(vii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(viii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是任选经取代的9-10元二环状杂芳基环。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环(例如，6-5稠合杂芳基环)。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的9元二环状杂芳基环：任选经取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的苯并异噁唑基、任选经取代的苯并咪唑基、任选经取代的吲唑基、任选经取代的苯并呋喃基、任选经取代的苯并苯硫基及任选经取代的吲哚基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并噁唑基(即，含有1个N原子及1个O原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并异噁唑基(即，含有1个N原子及1个O原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并噻唑基(即，含有1个N原子及1个S原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并咪唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吲唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吲哚基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(i)W3是CH，X是-CH2-，n是0且m是0的化合物；

　　(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环(例如，6,6-稠合杂芳基环)。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的10元二环状杂芳基环：任选经取代的喹啉基、任选经取代的异喹啉基或任选经取代的喹喏啉基。

　　在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的喹啉基(即，含有1个选自N的杂原子)，以下化合物明确排除在外：

　　(iv)W3是CH，X是共价键，n是0，m是1且R2是-CO2H的化合物；

　　(v)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和／或

　　(vi)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。

　　在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　及其医药上可接受的盐或前药。

　　式(II)、(V)及其亚属涵盖的实例性化合物提供于下表9-20中。

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　另外，在某些实施例中，本发明提供式(VI)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，

　　其中：

　　(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5原子的5元至8元环；或

　　(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；

　　Y9是S或O；

　　X是共价键、-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N=N-、-C=N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；

　　Het-B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基环；

　　在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；

　　n是0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5。

　　在某些实施例中，本发明提供具有式(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)或(VI-e)中任一者的化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y9、Z1、Z2、Het-B、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　实例性Het-B环包括(但不限于)：

　　

　　其中Y1、Y2、Y7、Y8、W4、W5、W6、W7、p、R2及m如上文及本文所定义。在某些实施例中，式(VI)及其亚属的Het-B选自

　　

　　在某些实施例中，式(VI)及其亚属的Het-B选自

　　

　　例如，在某些实施例中，本发明提供式(VI-e)化合物：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y9、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(VI-e1)、(VI-e2)、(VI-e3)、(VI-e4)或(VI-e5)中任一者的化合物：

　　

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药，其中Y9、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。

　　在某些实施例中，n是0。

　　在某些实施例中，X是共价键。

　　在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，R2选自任选经取代的C1-8烷基或任选经取代的C6-10芳基。在某些实施例中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、任选经取代的苯基、任选经取代的苄基及-(CH2)2C6H5。

　　在某些实施例中，Y9是S原子。在某些实施例中，Y9是O原子。

　　在某些实施例中，Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的3-10元杂环基环。在某些实施例中，Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5-10元杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元杂芳基环。

　　在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的5元单环状杂芳基环：任选经取代的三唑基、任选经取代的噁二唑基、任选经取代的噻二唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的噻唑基、任选经取代的异噻唑基、任选经取代的噁唑基及任选经取代的异噁唑基。

　　在某些实施例中，Y9是S，X是共价键，n是0，m是0且Het-B是C6H5或未经取代苯硫基的式(VI)或其亚属的化合物明确排除在外。

　　在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：

　　

　　或其医药上可接受的盐或前药。

　　式(II)、(VI)及其亚属涵盖的实例性化合物提供于下表21中。

　　

　　

　　4.医药上可接受的组合物及调配物

　　在某些实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂。

　　在一些实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含表1至20中任一者中提供的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂。

　　在一些实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含实例中提供的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂。

　　在其它实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂，所述化合物如实例中所提供的具有小于或等于0.01μM的Ki或具有0.01μM至0.1μM的Ki者(即，具有指定为“A”及“B”的活性的化合物)。

　　在再一些其它实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂，所述化合物如实例中所提供的具有小于或等于0.01μM的Ki者(即，具有指定为“A”的活性的化合物)。

　　在又一些其它实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂，其中所述化合物选自实例中所绘示的任一化合物。

　　如上文所述，本发明的医药上可接受的组合物另外包含医药上可接受的赋形剂，本文所用医药上可接受的赋形剂包括适于所期望特定剂型的任一和所有溶剂、稀释剂、或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂及诸如此类。雷明顿(Remington)的医药科学(Pharmaceutical Sciences)，第16版，马丁(E.W.Martin)(迈克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州(Pa.)，1980)揭示各种用于调配医药上可接受的组合物的载剂及用于制备其的熟知技术。任何常用载剂介质的使用均涵盖于本发明范围内，但是如果所述常用载剂介质与本发明化合物不相容则属例外，例如产生任何不期望的生物效果或以有害方式与医药上可接受的组合物中的任何其它组份相互作用。

　　可用作医药上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如，人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如，乳糖、葡萄糖及蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇、及磷酸盐缓冲溶液、以及其它无毒性相容润滑剂(例如，月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)，而且根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂。

　　本文所述医药上可接受的组合物的所提供调配物可通过药理学领域中已知或今后研发的任何方法来制备。通常，所述制备方法包括以下步骤：使活性成份与载剂和／或一或多种其它辅助成份结合，且随后如果需要和／或期望，使产物成一定形状和／或包装于期望的单或多剂量单元中。

　　本发明医药上可接受的组合物可以散装形式、作为单一单位剂量和／或作为多个单一单位剂量加以制备、包装和／或出售。本文所用的“单位剂量”是包含预定量活性成份的医药上可接受的组合物的个别量。活性成份的量通常等于拟投予个体的活性成份的剂量和／或此剂量的合宜分数(例如，此剂量的二分之一或三分之一)。

　　本发明医药上可接受的组合物中活性成份、医药上可接受的载剂和／或任何其它成份的相对量将视所治疗个体的身份、体格和／或病状且进一步视组合物的投予途径而变化。例如，所述组合物可包含介于0.1％与100％(w／w)之间的活性成份。

　　在一些实施例中，医药上可接受的赋形剂为至少95％、96％、97％、98％、99％或100％纯净。在一些实施例中，所述赋形剂被批准用于人类及用于兽医使用。在一些实施例中，所述赋形剂经美国食品与药品管理局(United States Food and Drug Administration)批准。在一些实施例中，所述赋形剂为医药级。在一些实施例中，所述赋形剂符合美国药典(United States Pharmacopoeia)(USP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia)(EP)、英国药典(British Pharmacopoeia)和／或国际药典(International Pharmacopoeia)的标准。

　　用于制造所提供医药上可接受的组合物的医药上可接受的赋形剂包括(但不限于)惰性稀释剂、分散剂和／或造粒剂、表面活性剂和／或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和／或油。所述赋形剂可任选地包括于本发明调配物中。根据配方设计师的判断，诸如可可油及栓剂蜡等赋形剂、着色剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂可存在于所述组合物中。

　　实例性稀释剂包括(但不限于)碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干燥淀粉、玉米淀粉、糖粉等及其组合。

　　实例性造粒剂和／或分散剂包括(但不限于)马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘类果肉、琼脂、膨润土、纤维素及木制产品(wood product)、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮(crospovidone))、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素(croscarmellose))、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(维咖姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物等及其组合。

　　实例性表面活性剂和／或乳化剂包括(但不限于)天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡及卵磷脂)、胶态粘土(例如膨润土[硅酸铝]及维咖姆(Veegum)[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯(triacetin monostearate)、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯及丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如羧聚乙烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯山梨糖醇酐[吐温60]、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯[吐温80]、山梨糖醇酐单棕榈酸酯同盘40]、山梨糖醇酐单硬脂酸酯同盘60]、山梨糖醇酐三硬脂酸酯同盘65]、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯同盘80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯及瑟卢拓(Solutol))、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如克列莫佛(Cremophor))、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij30])、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普流尼克F68(Pluronic F68)、泊洛沙姆188(Poloxamer188)、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠(docusate sodium)等和／或其组合。

　　实例性粘合剂包括(但不限于)淀粉(例如玉米淀粉及淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)；天然及合成胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、角叉菜提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度胶(ghatti gum)、依沙贝果(isapol)壳粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝(维咖姆(Veegum))及落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))；海藻酸盐；聚氧化乙烯；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇等；及其组合。

　　实例性防腐剂可包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂及其它防腐剂。

　　实例性抗氧化剂包括(但不限于)α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及亚硫酸钠。

　　实例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸单水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸及依地酸三钠。实例性抗微生物防腐剂包括(但不限于)苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、鲸蜡基三甲基溴化铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及硫柳汞。

　　实例性抗真菌防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠及山梨酸。

　　实例性醇防腐剂包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯及苯乙醇。

　　实例性酸性防腐剂包括(但不限于)维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸及植酸。

　　其它防腐剂包括(但不限于)生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁铵(deteroxime mesylate)、鲸蜡基三甲基溴化铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、嘉兰丹复配物(Glydant Plus)、菲尼普(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、加马奥115(Germall115)、加玛本II(Germaben II)、尼奥龙(Neolone)、卡松(Kathon)及玉柯西(Euxyl)。在某些实施例中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其它实施例中，所述防腐剂是螯合剂。

　　实例性缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、正磷酸钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等及其组合。

　　实例性润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等及其组合。

　　实例性油包括(但不限于)扁桃仁、杏仁、鳄梨、巴西棕榈(babassu)、香柠檬、黑加仑籽、琉璃苣、刺桧、洋甘菊、芸苔、葛缕子、腊棕榈、蓖麻、桂皮、可可油、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋(emu)、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛果仁、海索草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴木(jojoba)、夏威夷核果(kukui nut)、醒目薰衣草(lavandin)、熏衣草、柠檬、荜澄茄(litsea cubeba)、澳洲坚果仁(macademia nut)、锦葵、芒果籽、白池花籽、貂、肉豆蔻、橄榄、柑橘、橘棘鲷、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟子、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶(sasquana)、香薄荷(savoury)、沙棘、芝麻、牛油果脂、聚硅氧烷、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿花(tsubaki)、香根草、核桃及小麦胚芽油。实例性油包括(但不限于)硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基月桂醇、油醇、聚硅氧烷油及其组合。

　　用于经口及非经肠投予的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成份以外，液体剂型还可包含业内常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂以外，所述口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂。在以非经肠方式投予的某些实施例中，本发明偶联物与诸如克列莫佛(Cremophor)、醇、油、经改质油、二醇、聚山梨糖醇酯、环糊精、聚合物及其组合等增溶剂混合。

　　可根据熟知技术使用适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂可以是存于非经肠可接受的无毒性稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈存于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂尤其为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成甘油单酸酯或甘油二酸酯的任何温和的不挥发性油。此外，在可注射制剂中可使用诸如油酸等脂肪酸。

　　所述可注射调配物可(例如)通过经由细菌截留过滤器过滤或通过纳入杀菌剂来灭菌，所述杀菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。

　　为了延长药物的效果，通常期望通过皮下或肌内注射来减缓药物的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来达成。因而，药物吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小及结晶形式。或者，非经肠投予药物形式的延迟吸收可通过使药物溶解或悬浮于油性媒剂中来达成。

　　用于直肠或阴道投予的组合物通常为栓剂，其可通过将本发明偶联物与适宜无刺激性赋形剂或载剂(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)进行混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体，且因此在直肠或阴道腔内熔化并释放活性成份。

　　经口投予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒剂。在所述固体剂型中，活性成份与至少一种医药上可接受的惰性赋形剂或载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)和／或以下物质混合：a)填充剂或扩充剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可包含缓冲剂。

　　在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及诸如此类等赋形剂的软质及硬质填充明胶胶囊中，可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。可使用诸如肠溶包膜及医药调配领域熟知的其它包膜等包膜及外壳来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型。其可任选地包含遮光剂，且可具有仅或优先在某部分肠道中任选地以延迟方式释放活性成份的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及诸如此类等赋形剂的软质及硬质填充明胶胶囊中，可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。

　　活性成份可以呈含有一或多种上述赋形剂的微囊形式。可使用诸如肠溶包膜、释放控制包膜及医药调配领域熟知的其它包膜等包膜及外壳来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性成份与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖或淀粉)混合。所述剂型除惰性稀释剂以外还可如通常作法一般包含其它物质，例如压片润滑剂及其它压片助剂(例如硬脂酸镁及微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可包含缓冲剂。其可任选地包含遮光剂，且可具有仅或优先在某部分肠道中任选地以延迟方式释放活性成份的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。

　　用于局部和／或经皮投予本发明化合物的剂型可包括软膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂和／或贴剂。通常，在无菌条件下将活性成份与医药上可接受的载剂和／或任何所需防腐剂和／或可能需要的缓冲剂混合。此外，本发明涵盖使用经皮贴剂，其通常具有使活性成份受控递送至身体的额外优点。所述剂型可通过(例如)将活性成份溶解和／或分配于合适介质中来制备。另一选择为或另外，可通过提供速率控制膜和／或将活性成份分散于聚合物基质和／或凝胶中来控制速率。

　　适用于真皮内递送本文所述医药上可接受的组合物的装置包括短针装置，例如阐述于以下专利中者：美国专利第4,886,499号；第5,190,521号；第5,328,483号；第5,527,288号；第4,270,537号；第5,015,235号；第5,141,496号；及第5,417,662号。真皮内组合物可通过限制针至皮肤中的有效穿透长度的装置来投予，例如阐述于PCT公开案WO99／34850中者及其功能等效物。射流注射(Jet injection)装置是适宜的，所述装置经由液体射流注射器和／或经由刺穿角质层并产生可到达真皮的射流的针将液体疫苗递送至真皮中。射流注射装置阐述于(例如)美国专利第5,480,381号；第5,599,302号；第5,334,144号；第5,993,412号；第5,649,912号；第5,569,189号；第5,704,911号；第5,383,851号；第5,893,397号；第5,466,220号；第5,339,163号；第5,312,335号；第5,503,627号；第5,064,413号；第5,520,639号；第4,596,556号；第4,790,824号；第4,941,880号；第4,940,460号；及PCT公开案WO97／37705及WO97／13537中。使用压缩气体来加速粉末形式的疫苗通过皮肤外层到达真皮中的弹道(Ballistic)粉末／颗粒递送装置是适宜的。另一选择为或另外，常用注射器可用于真皮内投予的经典芒图(mantoux)方法中。

　　适于局部投予的调配物包括(但不限于)液体和／或半液体制剂，例如搽剂、洗液、水包油和／或油包水乳液，例如乳霜、软膏和／或糊剂、和／或溶液和／或悬浮液。可局部投予的调配物可(例如)包含约1％至约10％(w／w)的活性成份，但是活性成份的浓度可高达活性成份于溶剂中的溶解度限值。用于局部投予的调配物可进一步包含一或多种本文所述其它成份。

　　本发明医药上可接受的组合物可以适于经由口腔实施肺投予的调配物形式加以制备、包装和／或出售。所述调配物可包含干燥颗粒，所述颗粒包含活性成份且具有介于约0.5纳米至约7纳米或约1纳米至约6纳米范围内的直径。所述组合物方便地呈干燥粉末形式，其适于以下列方式进行投予：使用包含干燥粉末储存器且推进剂流对准所述储存器以分散粉末的装置，和／或使用自推进溶剂／粉末分配容器，例如在密封容器中包含溶解和／或悬浮于低沸点推进剂中的活性成份的装置。所述粉末包含的颗粒以重量计至少98％的颗粒的直径大于0.5纳米，且以数量计至少95％的颗粒的直径小于7纳米。或者，以重量计至少95％的颗粒的直径大于1纳米，且以数量计至少90％的颗粒的直径小于6纳米。干燥粉末组合物可包括固体微细粉末稀释剂(例如糖)，且方便地以单位剂型提供。

　　低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65°F的沸点的液体推进剂。通常，推进剂可占组合物的50-99.9％(w／w)，而活性成份可占组合物的0.1-20％(w／w)。推进剂可进一步包含其它成份，例如液体非离子型和／或固体阴离子型表面活性剂和／或固体稀释剂(其粒径可与包含活性成份的颗粒具有相同数量级)。

　　调配用于肺递送的本发明医药上可接受的组合物可以溶液和／或悬浮液小滴形式提供活性成份。所述调配物可以任选地无菌且包含活性成份的水性和／或稀释的醇溶液和／或悬浮液形式加以制备、包装和／或出售，且可方便地使用任何喷雾化和／或雾化装置进行投予。所述调配物可进一步包含一或多种其它成份，包括(但不限于)矫味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和／或防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯)。通过此投予途径提供的小滴可具有介于约0.1纳米至约200纳米范围内的平均直径。

　　本文所述的用于肺递送的调配物可用于鼻内递送本发明医药上可接受的组合物。适于鼻内投予的另一调配物是包含活性成份且具有约0.2微米至500微米的平均粒径的粗粉末。所述调配物是以鼻吸入方式进行投予，即，通过鼻道自靠近鼻孔的含粉末容器快速吸入。

　　适于鼻投予的调配物可(例如)包含大约少至0.1％(w／w)及多至100％(w／w)的活性成份，且可包含一或多种本文所述其它成份。本发明医药上可接受的组合物可以适于颊部投予的调配物形式加以制备、包装和／或出售。所述调配物可以呈(例如)利用常用方法制得的片剂和／或糖锭形式，且可包含(例如)0.1-20％(w／w)的活性成份，其余部分包含可经口溶解和／或降解的组合物及任选地一或多种本文所述其它成份。或者，适于颊部投予的调配物可包含含有活性成份的粉末和／或气溶胶化和／或雾化溶液和／或悬浮液。所述粉末状、气溶胶化和／或气溶胶化调配物当分散时可具有介于约0.1纳米至约200纳米范围内的平均粒径和／或小滴大小，且可进一步包含一或多种本文所述其它成份。

　　本发明医药上可接受的组合物可以适于眼部投予的调配物形式加以制备、包装和／或出售。所述调配物可以呈(例如)滴眼剂形式，其包括例如0.1／1.0％(w／w)的活性成份于水性或油性液体载剂中的溶液和／或悬浮液。所述滴剂可进一步包含缓冲剂、盐和／或一或多种本文所述其它额外成份。其它可用的眼部投予调配物包括包含呈微晶形式和／或脂质体制剂形式的活性成份者。滴耳剂和／或滴眼剂涵盖于本发明范围内。

　　医药药剂调配和／或制造中的通常考虑因素可参见(例如)雷明顿(Remington)：药物科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams&Wilkins)，2005。

　　尽管对于本文所提供的医药上可接受的组合物的描述主要针对适于投予给人类的医药组合物，但所属领域的技术人员应了解，所述组合物通常适于投予给所有动物种类。对适于投予给人类的医药上可接受的组合物进行修改以使所述组合物适于投予给各种动物已是众所周知的，且一般熟练的兽医药理工作者即使仅进行普通实验也可设计和／或实施所述修改。

　　5.试剂盒

　　本发明另外还涵盖试剂盒，其包含一或多种本发明化合物(或其医药上可接受的盐或前药)、和／或一或多种本文所述医药上可接受的组合物。试剂盒通常提供于适宜容器(例如，箔、塑料或纸板包装)中。

　　在某些实施例中，本发明试剂盒可包括一或多种本文所述医药赋形剂、医药添加剂、治疗活性剂及诸如此类。在某些实施例中，本发明试剂盒可包括用于适当投予的构件，例如，量杯、注射器、针、清洁辅助件及诸如此类。在某些实施例中，本发明试剂盒可包括进行适当投予和／或适当投予的准备的说明书。

　　6.治疗方法

　　本发明还提供治疗FAAH介导的疾病、病症或病状的方法，其通过向有需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的组合物来实施。

　　另外，本发明提供抑制患者FAAH的方法，其通过向有需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的组合物来实施。

　　打算投予的患者包括(但不限于)人类(例如，男性、女性、婴儿、儿童、少年、成人、老年人等)和／或其它灵长类动物；哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，例如牛、猪、马、羊、猫和／或狗；和／或禽类，包括商业相关禽类，例如鸡、鸭、鹅和／或火鸡。

　　本文所用的“治疗”是指部分或完全抑制或减轻患者所患病状。

　　本文所用的“治疗有效量”是指投予时足以治疗患者的本发明化合物或其医药上可接受的组合物的最低量或浓度。治疗可经由预防性或治疗性疗法。

　　在其它实施例中，本发明提供抑制生物试样中FAAH的方法，其包含使所述试样与具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物或与实例中所述的化合物接触的步骤。

　　FAAH介导的疾病、病症或病状包括(但不限于)疼痛病状、炎性病症、免疫病症、抑郁症、焦虑、焦虑相关病症、睡眠障碍、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护及心血管疾病。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是疼痛病状、疾病或病症。本文所用的“疼痛病状、疾病或病症”包括(但不限于)神经性疼痛(例如，外周神经性疼痛)、中枢性疼痛、去传入性疼痛、慢性疼痛(例如，慢性伤害感受性疼痛以及其它慢性疼痛形式，例如术后疼痛)、伤害感受器刺激、急性疼痛(例如，幻想及短暂急性疼痛)、非炎性疼痛、炎性疼痛、与癌症有关的疼痛、伤口疼痛、烧伤疼痛、术后疼痛、与医学程序有关的疼痛、关节炎性疼痛(例如，与类风湿性关节炎、骨关节炎有关的疼痛)、腰骶部疼痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌肉痛、腰部及颈部疼痛、牙痛及诸如此类。

　　在某些实施例中，所述疼痛病状、疾病或病症是神经性疼痛。术语“神经性疼痛”是指由神经损伤引起的疼痛。神经性疼痛与伤害感受性疼痛不同，后者是由涉及小的皮神经或肌肉或结缔组织中的小神经的急性组织损伤而造成的疼痛。神经性疼痛通常持续时间较长或为慢性的，且通常在初始急性组织损伤后数天或数月发生。神经性疼痛可包括持续性疼痛、自发性疼痛以及异常性疼痛，所述异常性疼痛是对通常不引起疼痛的刺激的疼痛反应。神经性疼痛的特征还在于痛觉过敏(hyperalgesia)，即对通常微不足道的疼痛刺激(例如针刺)的反应增强。神经性疼痛病状可能在神经元损伤后发生，且所引起的疼痛可能持续数月或数年，甚至在原来损伤已经治愈后仍可能存在。神经元损伤可能发生于外周神经、背根、脊髓或某些脑区中。神经性疼痛病状包括：糖尿病神经病变；坐骨神经痛；非特异性腰部疼痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV相关神经病变；神经痛，例如疱疹后神经痛及三叉神经痛；及由物理创伤、截肢术、癌症、化学疗法诱导的疼痛、化学疗法、手术、侵入性医学程序、毒素、烧伤、感染或慢性炎性病状引起的疼痛。神经性疼痛可能由外周神经病症引起，例如神经瘤；神经受压；神经压碾、神经牵拉或不完全神经横切；单神经病变或多神经病变。神经性疼痛还可能由以下病症引起，例如背根神经节受压；脊髓炎症；脊髓挫伤、肿瘤或半切；脑干、丘脑或皮质肿瘤；或脑干、丘脑或皮质创伤。

　　神经性疼痛的症状多种多样，且通常描述为自发性刺痛(spontaneous shooting)及刀刺性疼痛或持续性灼痛。另外，还有与通常非疼痛性感觉有关的疼痛，例如“发麻(pins and needles)”(感觉异常及感觉迟钝)、对触摸的敏感性增强(感觉过敏)、在无害刺激后有疼痛感(动态、静态或热异常性疼痛)、对有害刺激的敏感性增强(热、冷、机械痛觉过敏)、在移除刺激后继续有疼痛感(痛觉过度)、或不存在选择性感觉传导路径或选择性感觉传导路径存在缺陷(痛觉减退)。

　　在某些实施例中，所述疼痛病状、疾病或病症是非炎性疼痛和／或炎性疼痛。非炎性疼痛的类型包括(但不限于)外周神经性疼痛(例如，由外周神经系统病变或功能障碍而引起的疼痛)、中枢性疼痛(例如，由中枢神经系统病变或功能障碍而引起的疼痛)、去传入性疼痛(例如，由至中枢神经系统的感觉输入损失而引起的疼痛)、慢性伤害感受性疼痛(例如，某些类型的癌症疼痛)、对伤害感受器的有害刺激(例如，响应组织损害或即将发生的组织损害而感觉到的疼痛)、幻想疼痛(例如，感觉到已经不再存在的身体的一部分疼痛，例如已经截去的肢体)、精神病患者感觉到的疼痛(例如，可能不存在身体原因的疼痛)及游走性疼痛(例如，其中发生疼痛的身体部位反复变化)。在某些实施例中，非炎性疼痛和／或炎性疼痛与诸如炎性疾病(例如，自身免疫疾病)等病症有关。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是炎性病症。术语“炎性病症”是指特征在于以下的疾病或病状：疼痛征兆(感觉到痛，由产生有害物质及神经刺激而引起)、发热(灼热，由血管扩张引起)、发红(皮肤呈红色，由血管扩张及血流量增加而引起)、肿胀(肿瘤，由流体流入过量或流出受限而引起)、和／或功能丧失(机能丧失，其可能为部分的或全部的、暂时的或永久的)。炎性病症包括(但不限于)侵袭以下身体部位的病症：血管(例如，多动脉炎、颞动脉炎)；关节(例如，关节炎：结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合症(Reiter′s syndrome))；胃肠道(例如，克罗恩氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎)；皮肤(例如，皮炎)；或多种器官及组织(例如，系统性红斑狼疮)。炎性病症包括(但不限于)与以下疾病有关的炎症：血管疾病、偏头痛型头痛、紧张性头痛、动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、结节病、肾病综合症、贝切特氏综合症(Behcet′s syndrome)、多发性肌炎、牙龈炎、超敏反应、结膜炎、多发性硬化及缺血(例如，心肌缺血)及诸如此类。所述化合物及组合物可用于治疗与脑部病症(例如，帕金森氏症(Parkinson′s disease)及阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease))有关的神经炎症以及与颅放射性损伤有关的慢性炎症。所述化合物可用于治疗急性炎性病状(例如，由感染引起的病状)及慢性炎性病状(例如，由哮喘、关节炎及炎性肠病引起的病状)。所述化合物还可用于治疗与创伤及非炎性肌痛有关的炎症。炎症可呈现多种形式，且包括(但不限于)急性炎症、粘连性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、硬变性炎症、弥散性炎症、播散性炎症、渗出性炎症、纤维蛋白性炎症、纤维性炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生性(hyperplastic)炎症、肥大性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、阻塞性炎症、实质性炎症、增生性(plastic)炎症、增生性(productive)炎症、增殖性炎症、假膜性炎症、流脓性炎症、硬化性炎症、浆液组织形成性炎症、浆液性炎症、单纯性炎症、特异性炎症、亚急性炎症、化脓性炎症、中毒性炎症、创伤性炎症和／或溃疡性炎症。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是免疫病症。免疫病症(例如自身免疫病症)包括(但不限于)关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、退行性关节病(例如骨关节炎)、系统性红斑狼疮、干燥综合症(Sjogren′s syndrome)、强直性脊柱炎、未分化型脊柱炎、贝切特氏症(Behcet′s disease)、溶血性自身免疫性贫血、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、淀粉样变性、急性痛肩、银屑病关节炎及少年型关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松、支气管炎、肌腱炎、滑囊炎、皮肤炎性病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎)、遗尿症、嗜酸细胞性疾病、胃肠病症(例如，炎性肠病(IBD)、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠出血、克罗恩氏病、胃炎、腹泻、肠易激综合症及溃疡性结肠炎)、及可使用胃动力药(gastroprokinetic agent)改善的病症(例如，肠阻塞、术后肠阻塞及败血症期间肠阻塞；胃食管返流疾病(GORD或其同义词GERD)；嗜酸细胞性食管炎、胃肌轻瘫，例如糖尿病性胃肌轻瘫；食物耐受不良及食物过敏及其它功能性肠紊乱，例如非溃疡性消化不良(NUD)及非心脏性胸痛(NCCP，包括肋软骨炎))。

　　在某些实施例中，所述免疫病症是胃肠病症。在一些实施例中，所述免疫病症是炎性肠病(例如，克罗恩氏病和／或溃疡性结肠炎)、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠出血、克罗恩氏病、胃炎、腹泻、肠易激综合症及溃疡性结肠炎。在其它实施例中，所述免疫病症是炎性肠病(IBD)。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是皮肤病症。在一些实施例中，所述皮肤病症是瘙痒(pruritus)(发痒(itch))、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在某些实施例中，所述皮肤病症是银屑病。在某些实施例中，所述皮肤病症是瘙痒。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是焦虑。本文所用的“焦虑”包括(但不限于)焦虑及焦虑病症或病状，例如，临床焦虑、惊恐障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫症、急性应激障碍及创伤后应激障碍；及具有焦虑特征的适应障碍、与抑郁症有关的焦虑病症、由一般医学病状引起的焦虑病症及由物质诱导的焦虑病症。所述治疗还可能诱导或促使患者(例如，焦虑患者)睡眠。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是睡眠障碍。“睡眠障碍”包括(但不限于)失眠症、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合症(RLS)、睡眠时相延迟综合症(DSPS)、周期性肢体运动障碍(PLMD)、呼吸不足综合症、快速眼动行为障碍(RBD)、倒班工作睡眠障碍(SWSD)及睡眠问题(例如，深眠状态)，例如梦魇、夜惊症、说梦话、撞头、打鼾及咬紧牙床(clenched jaw)和／或磨牙(grinding of teeth)(夜磨牙症(bruxism))。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是抑郁症。本文所用的“抑郁症”包括(但不限于)抑郁性病症或病状，例如，严重抑郁障碍(单相抑郁症)、心境恶劣障碍(慢性轻度抑郁症)及双相型障碍(躁狂抑郁症)。抑郁症可以是临床或亚临床抑郁症。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是摄食行为。本文所用的“摄食行为”包括(但不限于)进食障碍(例如，厌食及各种性质的恶病质、导致肥胖症的暴食)、由癌症引起的体重减轻、由其它一般医学病状引起的体重减轻、由生长发育不良(failure to thrive)引起的体重减轻及其它消瘦病状。本文所揭示化合物还可用于减少身体脂肪及用于治疗或预防哺乳动物肥胖症。本文所揭示化合物还可用于预防或治疗与所述健康状况有关的疾病。

　　在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是运动障碍。在其它实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是青光眼。在再一些其它实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是神经保护。在又一些其它实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是心血管疾病。

　　在某些实施例中，上述方法提供向有此需要的患者投予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药。

　　在一些实施例中，上述方法提供投予实例中提供的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药。

　　在其它实施例中，上述方法提供投予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药，其具有小于或等于0.01μM的Ki或具有0.01μM至0.1μM的Ki(即，化合物具有指定为“A”及“B”的活性)。

　　在再一些其它实施例中，上述方法规定投予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药，其具有小于或等于0.01μM的Ki(即，化合物具有指定为“A”的活性)。

　　7.投予

　　所提供化合物可以可有效治疗的任何量利用任何投予途径来投予。所需确切量会随个体而变化，其取决于个体物种、年龄及总体状况、感染严重程度、特定组合物、其投予方式、其产生活性的方式及诸如此类。

　　本发明化合物通常调配成剂量单位形式以便于投予及统一剂量。然而，应了解，本发明组合物的总日用量应由主治医师在合理的医学判断范围内确定。任一特定个体或生物体的具体治疗有效剂量水平应视各种因素而定，包括所治疗疾病、病症及病状、及病症的严重程度；所用特定活性成份的活性；所用特定组合物；个体的年龄、体重、总体健康状况、性别及饮食；所用特定活性成份的投予时间、投予途径及排泄速率；治疗持续时间；与所用特定活性成份组合或同时使用的药物；及医学界熟知的类似因素。

　　本发明所提供化合物及组合物可经由任何途径进行投予。在一些实施例中，所提供化合物及组合物经由各种途径进行投予，包括经口、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮(transdermal)、皮内(interdermal)、直肠、阴道内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏、乳霜和／或滴剂)、粘膜、鼻、颊部、肠内、舌下；通过气管内滴入、支气管滴入和／或吸入；和／或作为经口喷雾剂、鼻喷雾剂和／或气溶胶。尤其涵盖以下途径：系统性静脉注射、经由血液和／或淋巴供应进行区域性投予、和／或直接投予至患病部位。通常，最合适的投予途径取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)、个体状况(例如，个体是否能够忍受经口投予)等。目前，经口和／或鼻喷雾剂和／或气溶胶途径是将治疗剂直接递送至肺和／或呼吸系统的最常用途径。然而，考虑到药物递送科学的可能发展，本发明涵盖经由任一合适途径来递送所提供的医药上可接受的组合物。

　　达成治疗有效量所需化合物的确切量会随个体而变化，其取决于个体的物种、年龄及总体状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物的特性(identity)、投予方式及诸如此类。期望剂量可以下列方式进行递送：一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天一次、每隔两天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在某些实施例中，期望剂量可利用多次投予(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投予)来递送。

　　在本发明的某些实施例中，用于每天一或多次投予至70kg成人的本发明化合物的治疗有效量可包含约0.0001mg至约1000mg本发明化合物／单位剂型。应了解，本文所述的剂量范围为将所提供医药上可接受的组合物投予给成人提供指导。拟投予至(例如)儿童或青少年的量可由所属领域的医师或人员确定，且可低于投予至成人的量或与其相同。

　　还应了解，上文及本文所述的本发明化合物或组合物可与一或多种其它治疗活性剂组合投予。

　　“与...组合”意欲暗示药剂必须同时投予和／或经调配一起递送，但是所述递送方法一定在本发明范围内。所述组合物可与一或多种其它额外治疗活性剂同时投予、在所述治疗活性剂之前或之后投予。通常，各药剂将以对于所述药剂确定的剂量和／或按照时间进度表投予。还应了解，所述组合中使用的其它治疗活性剂可在单一组合物中一起投予或在不同组合物中分开投予。方案中拟使用的特定组合应考虑到本发明化合物与其它治疗活性剂的相容性和／或拟达成的期望治疗效果。

　　通常，期望组合中所用的其它治疗活性剂是以不超过其单独使用时的水平的水平使用。在一些实施例中，组合中所用的水平会低于单独使用时的水平。

　　“治疗活性剂”或“活性剂”是指可用于疗法(包括预防性及治疗性治疗)的任何物质。

　　本发明涵盖组合递送所提供医药上可接受的组合物与可改良其生物利用度、降低和／或改变其代谢、抑制其排泄和／或改变其在身体内的分布的药剂。还应了解，所用疗法对于同一病症可达成期望效果(例如，本发明化合物可与消炎药、抗焦虑药和／或抗抑郁药组合投予)，和／或其可达成不同的效果(例如，控制任何不利副作用)。

　　实例性活性剂包括(但不限于)抗癌剂、抗生素、抗病毒剂、麻醉药、抗凝血药、酶抑制剂、类固醇药、类固醇或非类固醇消炎药、抗组织胺药、免疫抑制剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、减充血剂、镇静剂、阿片样物质(opioid)、疼痛减轻剂、镇痛药、解热药、激素、前列腺素、促孕剂、抗青光眼剂、眼科用药、抗胆碱药、抗抑郁药、抗精神病药、安眠药、安定药、抗惊厥药、肌肉松弛药、抗痉挛药、肌肉收缩剂、通道阻断剂、缩瞳剂、抗分泌剂、抗血栓药、抗凝血药、抗胆碱药、β-肾上腺素能阻断剂、利尿药、心血管活性剂、血管活性剂、血管扩张剂、抗高血压药、血管生成剂、细胞-细胞外基质相互作用调节剂(例如细胞生长抑制剂及抗粘附分子)、或DNA、RNA、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-受体相互作用等的抑制剂／嵌入剂。活性剂包括小有机分子，例如药物化合物(例如，联邦法规汇编(Code of Federal Regulations)(CFR)中提供的经食品与药品管理局批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素及细胞。

　　在某些实施例中，其它治疗活性剂是疼痛减轻剂。在其它实施例中，其它治疗活性剂是消炎药。

　　8.测定生物活性的方法

　　测定本发明化合物对于各种治疗用途的活性的方法已为所属领域的技术人员所熟知。所述方法包括(但不限于)实施高通量筛选以识别结合分离的FAAH和／或调节其活性的化合物、以及疗法的动物及细胞模型。

　　针对本文所述化合物的分析适于高通量筛选。用于筛选本发明化合物的分析可检测抑制剂与FAAH的结合或由底物(例如油酰基乙醇酰胺或花生四烯酸乙醇胺)水解而引起的反应产物(例如，脂肪酸酰胺或乙醇胺)的释放。可对底物进行标记以有利于所释放反应产物的检测。美国专利第5,559,410号揭示蛋白质的高通量筛选方法，且美国专利第5,576,220号及第5,541,061号揭示配体／抗体结合的高通量筛选方法。

　　针对镇痛(antinociceptive)效果筛选FAAH抑制剂的方法已为所属领域的技术人员所熟知。例如，在小鼠热板测试及小鼠福尔马林(formalin)测试中可将测试化合物投予至个体动物，并测量对热或化学组织损害的伤害感受性反应(例如，参见美国专利第6,326,156号，其教示针对镇痛活性实施筛选的方法；还可参见科瑞瓦特(Cravatt)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)(2001)98：9371-9376)。

　　焦虑的两种药理学验证动物模型是高架零迷宫测试(elevated zero maze test)及隔离诱导的超声发射测试(ultrasonic emission test)。所述零迷宫由高架环状平台组成，其具有两个开放的象限及两个封闭的象限，而且是基于动物探究其环境的本能与其对开放空间(在这里其可能遭受捕食者攻击)的恐惧之间的冲突(参见例如贝克迪克(Bickerdike，M.J.)等人，欧洲药理学期刊(Eur.J.Pharmacol)，(994)271，403-411；谢弗德(Shepherd，J.K.)等人，精神药理学(Psychopharmacology)，(1994)116，56-64)。临床使用的抗焦虑药物(例如苯二氮杂卓(benzodiazepine))使停留在开放隔间中的时间比例及进入开放隔间的次数增加。

　　抗焦虑化合物的第二种测试是超声发声模型(vocalization emission model)，其测量移出巢穴的大鼠幼崽发出的由应激诱导的发声的次数(参见例如因赛尔(Insel，T.R.)等人，药理学生物化学与行为(Pharmacol.Biochem.Behav.)，24，1263-1267(1986)；美克在克(Miczek，K.A.)等人，精神药理学(Psychopharmacology)，121，38-56(1995)；温斯楼(Winslow，J.T.)等人，生物精神病学(Biol.Psychiatry)，15，745-757(1991))。

　　本发明化合物治疗抑郁症的效果可在大鼠慢性轻度应激诱导的兴趣缺失模型中进行测试。此模型是基于以下观察结果：慢性轻度应激使得对奖赏(例如蔗糖消耗)的敏感性逐渐降低，且此降低可通过使用抗抑郁药慢性治疗以剂量依赖性方式逆转。所述方法先前已有阐述，且关于所述测试的更多信息发表于威乐尼(Willner)，保罗(Paul)，精神药理学(Psychopharmacology)，1997，134，319-329。

　　抗抑郁活性的另一测试是强迫游泳测试(自然(Nature)266，730-732，1977)。在此测试中，在测试之前30分钟或60分钟优选地经由腹膜内途径或经口途径给动物投予药剂。将动物置于装有水的结晶皿中，并记下动物保持不动的时间。随后将此保持不动的时间与使用蒸馏水治疗的对照组进行比较。可使用25mg／kg丙咪嗪(Imipramine)作为阳性对照。抗抑郁化合物使小鼠保持不动(因此沉没)的时间缩短。

　　抗抑郁活性的另一测试是对小鼠进行悬尾测试(caudal suspension test)(精神药理学(Psychopharmacology)，85，367-370，1985)。在此测试中，优选地在测试之前30分钟或60分钟经由腹膜内途径或经口途径使用研究化合物对动物进行治疗。随后将动物在尾部悬吊起来，并由计算机系统自动记录其保持不动的时间。随后将此保持不动的时间与使用蒸馏水治疗的对照组进行比较。可使用25mg／kg丙咪嗪作为阳性对照。抗抑郁化合物使小鼠保持不动的时间缩短。

　　所属领域的技术人员可利用动物模型来研究测试化合物的抗惊厥活性。参见例如美国专利第6,309,406号及美国专利第6,326,156号，其阐述实施所述测试的方法。

　　已报导抑制FAAH可诱导测试动物睡眠(美国专利第6,096,784号)。研究睡眠诱导化合物的方法已为所属领域的技术人员所熟知。具体来说，测试FAAH抑制化合物诱导睡眠或治疗失眠症的能力的方法揭示于美国专利第6,096,784号及美国专利第6,271,015号中。最明显地，可将化合物投予给测试动物(例如，大鼠或小鼠)或人类，并测定随后保持睡眠(例如，闭眼、活动静止)的时间(例如，开始、持续时间)。还可参见WO98／24396。

　　筛选诱导僵住症的FAAH抑制剂的方法也已为所属领域的技术人员所熟知。参见，奎坦德(Quistand)等人，毒理学与应用药理学(Toxicology and Applied Pharmacology)173：48-55(2001)。参见科瑞瓦特(Cravatt)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)，98：9371-9376(2001)。

　　评价欲求行为(appetitive behavior)的方法已为所属领域的技术人员所了解。例如，马如阿尼(Maruani)等人(美国专利第6,344,474号)教示两种所述分析。一种评价对欲求行为的影响的方法是向大鼠投予FAAH抑制剂并评价其对蔗糖溶液摄取的影响。此方法教示于林奇(W.C.Lynch)等人，生理学与行为(Physiol.Behav.)，1993，54，877-880中。

　　9.在FAAH的丝氨酸-241与硼酸抑制剂之间形成共价复合物

　　本文所提供化合物可与Ser-241FAAH的亲核侧链形成可逆共价复合物。

　　因此，本发明还提供与蛋白质丝氨酸残基缔合(例如，与其复合)的上文及本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物。

　　例如，在某些实施例中，上文及本文所述的具有式(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物与蛋白质丝氨酸残基缔合：

　　

　　其中Res1-Ser-Res2是长度为约400个至约600个残基的蛋白质。

　　“Ser”意指丝氨酸残基。在某些实施例中，Ser是FAAH蛋白质的Ser241。在一些实施例中，所述蛋白质是大鼠FAAH。在其它实施例中，所述蛋白质是人类FAAH(SEQID NO.1)。在某些实施例中，蛋白质的活性位点在142处具有Lys；在217处具有Ser；且在241处具有Ser。在某些实施例中，所述化合物在Ser241处结合。

　　Res1意指比Ser更靠近N端的残基。Res2意指比Ser更靠近C端的残基。在某些实施例中，Res1具有比(Ser)更靠近N端24个氨基酸的丝氨酸残基以及比(Ser)更靠近N端99个氨基酸的赖氨酸残基。

　　在某些实施例中，Z1与Z2均为-OH。因此，在某些实施例中，所述化合物是硼酸化合物。

　　10.合成方法

　　业内已知诸多合成本文所提供化合物的方法。公认的合成硼酸酯(boronate ester)的方法是使有机金属物质与有机硼酸酯(borate)(例如硼酸三甲酯)反应。适宜的有机金属物质包括(但不限于)烷基锂及格氏试剂(Grignard reagent)。当硼酸酯含有可能不耐受烷基锂试剂或格氏试剂的敏感性官能团时，则使用其它合成硼酸酯的方法。所述方法包括芳基或烯基卤化物与二硼酸酯或二烷氧基硼烷的钯偶合反应以及烯烃或炔烃的硼氢化反应。使用所述方法可合成各种硼酸酯。可通过在水性酸性条件下使用适宜酸使硼酸酯水解来将硼酸酯容易地转化成硼酸。适宜酸包括(但不限于)HCl、H2SO4及HBr。使硼酸酯水解的另一方法是使用诸如NaIO4等氧化剂如实例5中所例示实施氧化水解。当暴露于醇时，本发明的硼酸化合物会容易地形成硼酸酯。所得硼酸酯同样可用于本文所提供的方法中。当使用某些二醇(例如，1，2-二醇及1，3-二醇)时，会形成环状硼酸酯。本文所提供硼酸化合物可通过硼酸部分脱水以形成二聚体、三聚体及四聚体、及其混合物而容易地形成寡聚酸酐。所述物质在水存在下于生理条件下通过水解而转化回硼酸。

　　实例

　　现已对本发明进行概括阐述，参考以下实例将更容易地理解本发明，所涵盖的实例仅用于阐释本发明某些方面及实施例，且并不意欲限制本发明。

　　实例性化合物列示于下文所提供的实例中。使用实例286中详细阐述的方法作为人类FAAH抑制剂对化合物进行分析。例示化合物的活性提供于实例中，其中活性指定为“A”是指化合物具有小于或等于0.01μM的Ki，“B”是指化合物具有0.01μM至0.1μM的Ki，“C”是指化合物具有0.1μM至1μM的Ki，且“D”是指化合物具有大于1μM的Ki。

　　 一般合成方法

　　 制备硼酸：

　　

　　 方法1

　　制备硼酸的一般条件：在氩气气氛中，将溶解于4：1甲苯／四氢呋喃中的0.1M芳基溴化物(1.0当量)冷却至-78℃。添加硼酸三异丙酯(1.3当量)，并逐滴使用存于己烷中的nBuLi(1.2当量)对混合物进行处理。搅拌30min后，使混合物升温至0℃并再搅拌30min。使用2N HCl水溶液(10当量)骤冷混合物，并在23℃下搅拌1h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并随后经硫酸钠干燥。通过重结晶／研磨(庚烷、乙腈或其它)或通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇／二氯甲烷)对浓缩后的残留物进行纯化，通常产生白色固体。

　　 方法2

　　制备硼酸的一般条件：在氩气气氛中，将溶解于4：1甲苯／四氢呋喃中的0.1M芳基溴化物(1.0当量)冷却至-78℃。逐滴添加存于己烷中的nBuLi(2.5M，1.2当量)，并将混合物搅拌60min。随后向澄清搅拌溶液中逐滴添加硼酸三异丙酯(1.3当量)。15min后，使混合物升温至0℃并再搅拌30min。使用2N HCl水溶液(10当量)骤冷混合物，并在23℃下搅拌1h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并随后经硫酸钠干燥。通过重结晶／研磨(庚烷、乙腈或其它)或通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇／二氯甲烷)对浓缩后的残留物进行纯化，通常产生白色固体。

　　 制备硼酸频哪醇酯：

　　

　　 方法3

　　制备硼酸频哪醇酯的一般条件：在氩气气氛中，向干燥烧瓶中装入芳基溴化物(1.0当量)、1，1″-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯化钯(II)(0.05当量)、乙酸钾(1.0当量)、碳酸铯(3当量)及双(戊酰)二硼(2.0当量)。将混合物悬浮于二甲基亚砜中(就芳基溴化物来说为0.1M)，并在80℃下加热2-8h。通过薄层色谱分析判断反应完成后，将反应物分配于水与乙酸乙酯之间，且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯／己烷)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得硼酸频哪醇酯。

　　 方法4

　　制备硼酸频哪醇酯的一般条件：在氩气气氛中，向干燥烧瓶中装入芳基溴化物(1.0当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)、乙酸钾(2.0当量)及双(戊酰)二硼(1.5当量)。将混合物悬浮于1，4-二噁烷中(就芳基溴化物来说为0.1M)，并在80℃下加热2-8h。通过薄层色谱分析判断反应完成后，将反应物分配于水与乙酸乙酯之间，且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯／己烷)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得硼酸频哪醇酯。

　　 硼酸酯至硼酸的转化：

　　

　　 方法5

　　硼酸酯转化成硼酸的一般条件：将硼酸酯(1.0当量)、高碘酸钠(5.0当量)及乙酸铵(5.0当量)溶解于丙酮／水2：1(0.05M硼酸酯)中，并在23℃下搅拌12h，直至TLC或LCMS表明完全转化成硼酸。一种可选的分离方案是通过使用1N HCl水溶液稀释混合物而使产物沉淀并通过过滤固体硼酸进行收集。或者，将混合物分配于水与乙酸乙酯之间，且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过重结晶及研磨(庚烷、乙腈或其它溶剂)或通过急骤硅胶色谱(0.5％→10％甲醇／二氯甲烷)对残留物进行纯化，获得纯净硼酸。

　　 方法6

　　硼酸酯转化成硼酸的一般条件：使用浓硫酸处理硼酸酯(最后的酯浓度为0.2M)并在23℃下搅拌约10min，直至混合物变成澄清溶液。使用15倍的水稀释溶液，并通过过滤来收集沉淀的硼酸并用水洗涤。

　　 制备噁二唑：

　　

　　 方法7

　　制备噁二唑的一般条件：在微波反应管中，将(肼基羰基)芳基硼酸频哪醇酯(1.0当量)及羧酸(1.0当量)溶解于无水乙腈(各0.1M)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量)及三氯乙腈(2.0当量)，并将混合物密封且在微波反应器中于130℃下加热2小时。通过急骤硅胶色谱(己烷／乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得噁二唑-芳基硼酸频哪醇酯。

　　 方法8

　　制备噁二唑的一般条件：按照方法7来形成噁二唑，只是反应物是羧基芳基硼酸频哪醇酯及烷基或芳基酰肼。

　　 制备噻二唑：

　　

　　 方法9

　　制备噻二唑的一般条件：将(肼基羰基)芳基硼酸频哪醇酯(1.0当量)及羧酸(1当量)溶解于无水DCM(各0.1M)中，并使用EDC(1.05当量)及DMAP(0.10当量)进行处理。将混合物在23℃下搅拌6h，并随后使用DCM稀释至分液漏斗中，并洗涤两次，每次洗涤使用0.5M柠檬酸水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液。有机层经硫酸镁干燥，并浓缩成澄清油状物。

　　将所述油状物溶解于无水THF中，并添加1.2当量拉韦松试剂(Lawesson′s reagent)。将混合物密封于管中并在微波反应器中于115℃下加热30min。通过急骤硅胶色谱(己烷／乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得噻二唑-芳基硼酸频哪醇酯。

　　 方法10

　　制备噻二唑的一般条件：按照方法9来形成噻二唑，只是反应物是羧基芳基硼酸频哪醇酯及烷基或芳基酰肼。

　　 制备喹啉-2-醚：

　　

　　 方法11

　　制备喹啉-2-醚的条件：将经取代的2-氯喹啉(1.0当量)、醇(3.0当量)及碎NaOH(2.0当量)悬浮于NMP(0.3M喹啉)中，并在约160℃温度下实施微波加热15min。当通过1c／ms实施时，将反应混合物稀释至0.1M NaOH及MTBE中，并进行分离。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并使用硅胶进行处理。移除溶剂后，对残留物进行色谱处理(2→10％EtOAc／己烷)，得到干净的醚产物。

　　 制备异噁唑啉及异噁唑：

　　

　　 方法12

　　制备异噁唑啉及异噁唑的一般条件：将醛(1.0当量)添加至羟胺盐酸盐(1.0当量)存于1：1t-BuOH：H2O中的溶液中(0.1M醛)。向其中添加NaOH至pH5，且在环境温度下搅拌30min后，TLC分析表明完全形成肟。经5min以小份添加氯胺-T三水合物(1.0当量)，随后添加CuSO4(0.045当量)及铜刨花(copper turnings)(约0.01当量)。添加烯烃或炔烃(1.0当量)，并通过添加数滴1M NaOH而将pH调节至约6，并再持续搅拌6h。将反应混合物倾倒至冰／水中，并添加稀NH4OH以移除所有铜盐。通过过滤来收集期望产物，并通过急骤硅胶色谱进行纯化。

　　 制备苯并噁唑：

　　

　　 方法13

　　制备苯并噁唑的一般条件：在微波反应管中，将氨基苯酚(1.0当量)及羧酸(1.0当量)溶解于无水乙腈(各0.1M)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量)及三氯乙腈(2.0当量)，并将混合物密封且在微波反应器中于150℃下加热2小时。通过急骤硅胶色谱(己烷／乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得期望的苯并噁唑。

　　 方法14

　　制备苯并噁唑的一般条件：在密封管中，将氨基苯酚(1.0当量)及羧酸(1.0当量)溶解于无水乙腈(各0.1M)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(4.0当量)及三氯乙腈(2.0当量)，并将混合物密封且在100℃下加热20-36h。通过急骤硅胶色谱(己烷／乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得期望的苯并噁唑。

　　 自芳基氯化物制备硼酸频哪醇酯：

　　

　　 方法15

　　自芳基氯化物制备硼酸频哪醇酯的一般条件：在氩气气氛中，向干燥烧瓶中装入芳基氯化物(1.0当量)，并溶解于四氢呋喃中(就芳基氯化物来说为0.1M)。添加双(戊酰)二硼(2.5当量)，随后添加乙酸钾(2.5当量)、二乙酸钯(0.2当量)及氯化1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)咪唑鎓盐(0.4当量)。将反应物在密封管中加热至95℃，保持14-36h。通过薄层色谱分析判断反应完成后，通过上面有一些硅胶的硅藻土塞过滤混合物。用乙酸乙酯洗涤硅藻土。合并的溶液在真空中浓缩并通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯／己烷)进行纯化，获得期望的硼酸频哪醇酯。

　　 实例性化合物的合成：

　　 实例1

　　

　　将3-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(470mg，1.77mmol)及2-氨基苯乙酮盐酸盐(318mg，1.89mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中。添加HOBt(286mg，2.12mmol)及EDC(406mg，2.12mmol)，随后添加三乙胺(741μL，5.30mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以定量产率获得黄色固体状期望的酮酰胺(680mg)，其在随后步骤中直接用于形成噁唑。

　　将粗酮酰胺(100mg，0.261mmol)溶解于2mL浓H2SO4中。反应溶液首先变成亮橙色，随后形成褐色固体。将反应物在室温下搅拌10分钟，此后将其倾倒至75mL水中，此时形成白色固体，使用真空过滤进行分离。使用过量水洗涤固体并在真空中干燥12h，以61％产率获得45mg噁唑1。[M-H]-=282.1m／z。活性：B

　　 实例2

　　

　　利用对于实例1所述的条件来制备噁唑2。[M-H]-=264.1m／z。活性：B

　　 实例3

　　

　　将用以制备2的酮酰胺(223mg，0.58mmol)溶解于5mL无水四氢呋喃中，且随后添加拉韦松试剂(282mg，0.70mmol)。将反应物加热至70℃，保持14h，此后将其直接加载至硅胶上并使用硅胶色谱使用20-70％乙酸乙酯／己烷梯度进行纯化，以90％产率获得200mg期望噻唑。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(3-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-5-苯基噻唑)转化成噻唑3，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=298.1m／z。活性：D

　　 实例4

　　

　　利用方法3将6-溴-2-四氢萘酮(4)转化成其对应频哪醇酯硼酸酯(5)。将此酮(6-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢萘-2(1H)-酮)(600mg，2.21mmol)溶解于10mL1：1v／v甲醇／四氢呋喃中，并在冰浴中冷却至0℃。逐份添加硼氢化钠(250mg，6.63mmol)，并将反应物搅拌2h，此后TLC分析表明再无起始材料剩余。向反应物中添加饱和NaCl(100mL)，并使用过量水及二氯甲烷将混合物转移至分液漏斗中。水性层用二氯甲烷(2x75mL)洗涤。合并有机层，使用饱和NaCl(1x75mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以定量产率获得对应仲醇(600mg)。

　　将此仲醇(110mg，0.40mmol)溶解于2mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，并在冰浴中冷却至0℃。添加氢化钠(48mg，1.20mmol，60％油分散液)，发出一些嘶嘶声。10min后，添加苄基溴化物(95μL，0.80mmol)，并将反应物在室温下搅拌2h。此时仍有大量起始材料剩余，因此再添加3份氢化钠及苄基溴化物，并将反应物再搅拌48h。此后，使用饱和NH4Cl(75mL)终止反应，并使用过量水及乙酸乙酯转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(2x75mL)洗涤水性层。合并的有机层用饱和NaCl(2x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，直接浓缩至硅胶上，并通过硅胶色谱使用5-10％乙酸乙酯／己烷梯度进行纯化，以39％产率获得油状期望醚(57mg)。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(6-(苄基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷)转化成四氢萘6，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=281.1m／z。活性：A

　　 实例5

　　

　　将用于制备2的酮酰胺(100mg，0.26mmol)及乙酸铵(1.00g，13.0mmol)添加至5mL微波反应瓶中。添加乙酸(2mL)，并将反应物在175℃下于微波反应器中加热30min。向粗反应混合物中添加水(100mL)，此时少量固体沉析出来，使用真空过滤进行分离并在真空中干燥过夜，以8％产率获得6mg咪唑7。[M-H]-=281.1m／z。活性：D

　　 实例6

　　

　　将4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(160mg，0.645mmol)及2-氨基-1，4-二苯基丁-1-酮盐酸盐(178mg，0.645mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中。添加HOBt(105mg，0.774mmol)及EDC(148mg，0.774mmol)，随后添加三乙胺(270μL，1.94mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以93％产率获得白色固体状期望的酮酰胺(281mg)，其在随后步骤中直接用于形成噻唑。

　　将酮酰胺(140mg，0.298mmol)溶解于4mL无水四氢呋喃中，且随后添加拉韦松试剂(145mg，0.358mmol)。将反应物在微波反应器中加热至115℃，保持90min，此后将粗混合物直接加载至硅胶上，并使用25-50％乙酸乙酯／己烷梯度进行纯化，以65％产率分离得到90mg期望化合物。随后通过方法5将所得频哪醇酯(4-苯乙基-5-苯基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)噻唑)转化成噻唑8，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=384.1m／z。活性：D

　　 实例7

　　

　　噁二唑9是以两个步骤来制备：首先利用方法7自5-溴吡啶甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后利用方法1的锂化条件。[M-H]-=260.1m／z。活性：A

　　 实例8

　　

　　噁二唑10是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-(2-侧氧基-吡咯烷-1-基)-丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=300.1m／z。活性：C

　　 实例9

　　

　　噁二唑11是以两个步骤来制备：首先利用方法7自2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸及乙酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-=271.0m／z。活性：C

　　 实例10

　　

　　噁二唑12是以两个步骤来制备：首先利用方法7自5-溴吡啶甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-=266.1m／z。活性：B

　　 实例11

　　

　　噁二唑13是通过方法8随后方法5来制备。[M-H]-=231.1m／z。活性：D

　　 实例12

　　

　　 部分A

　　

　　将2-溴-5-羟基苯甲醛14(1.0g，5mmol，1.0当量)、苯乙基溴化物(2.76g，15mmol，3.0当量)及碳酸钾(2.75g，20mmol，4.0当量)悬浮于二甲基甲酰胺(15ml)中，并在80℃下加热14h。冷却混合物并分配于水(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→30％乙酸乙酯／己烷)对在真空中浓缩得到的油状物进行纯化，得到澄清油状苯乙基醚15(550mg)。

　　 部分B

　　

　　将溶解于2：1四氢呋喃／水(75ml)中的溴苯甲醛15(3.0g，9.83mmol，1.0当量)用2-甲基-2-丁烯(6.9g，98mmol，10当量)、磷酸二氢钠二水合物(4.6g，29.5mmol，3.0当量)及亚氯酸钠(2.1g，24mmol，2.4当量)进行处理。将混合物在23℃下搅拌6h，且随后分配于乙酸乙酯(200ml)与1N HCl水溶液(100ml)之间。有机层用盐水(100ml)洗涤并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→30％乙酸乙酯／己烷)对所得油状物进行纯化，得到羧酸16(56％产率)。

　　通过方法8随后方法1将酸16转化成噁二唑-芳基硼酸17。[M-H]-=351.1m／z。活性：A

　　 实例13

　　

　　噁二唑18是以两个步骤来制备：首先利用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16及呋喃甲酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-=375.1m／z。活性：A

　　 实例14

　　

　　噁二唑19是以两个步骤来制备：首先利用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16及乙酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-323.1m／z。活性：A

　　 实例15

　　

　　噁二唑20是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及4,4,5,5,5-五氟戊酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=335.1m／z。活性：A

　　 实例16

　　

　　噁二唑21是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及烟酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-=266.1m／z。活性：A

　　 实例17

　　

　　噁二唑22是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-氟-2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来，随后使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-=249.1m／z。活性：D

　　 实例18

　　

　　噁二唑23是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及(2-甲基-噻唑-4-基)乙酸酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-=300.1m／z。活性：B

　　 实例19

　　

　　噁二唑24是以两个步骤利用方法3随后方法5自对应芳基溴化物来制备，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=231.1m／z。活性：A

　　 实例20

　　

　　噁二唑25是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2-己烯酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=257.1m／z。活性：A

　　 实例21

　　

　　噁二唑26是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=279.1m／z。活性：A

　　 实例22

　　

　　噁二唑27是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=265.1m／z。活性：A

　　 实例23

　　

　　噁二唑28是以两个步骤来制备：首先利用方法8自(E)-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸及乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后白反应混合物分离出来。[M-H]-=229.1m／z。活性：C

　　 实例24

　　

　　噁二唑29是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氯-4-(4，4,5,5-四甲基-l，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-293.1m／z。活性：A

　　 实例25

　　

　　噁二唑30是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=259.1m／z。活性：A

　　 实例26

　　

　　噁二唑31是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-(4，4,5,5-四甲基-l，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来，随后使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-=265.1m／z。活性：D

　　 实例27

　　

　　噁二唑32是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-l，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及4-甲基己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-273.1m／z。活性：A

　　 实例28

　　

　　噁二唑33是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-环戊基丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=285.1m／z。活性：A

　　 实例29

　　

　　噁二唑34是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2-甲基己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-273.1m／z。活性：A

　　 实例30

　　

　　噁二唑35是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及环戊基乙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=271.1m／z。活性：A

　　 实例31

　　

　　噁二唑36是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-环己基丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=299.1m／z。活性：A

　　 实例32

　　

　　噁二唑37是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及庚酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=273.1m／z。活性：A

　　 实例33

　　

　　噁二唑38是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5-甲基己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-273.1m／z。活性：A

　　 实例34

　　

　　噁二唑39是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=231.1m／z。活性：A

　　 实例35

　　

　　噁二唑40是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5,5,5-三氟戊酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=299.1m／z。活性：A

　　 实例36

　　

　　噁二唑41是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5-氟烟酸形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-=284.1m／z。活性：B

　　 实例37

　　

　　噁二唑42是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及戊酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=245.1m／z。活性：A

　　 实例38

　　

　　噁二唑43是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及1，4-苯并二噁烷-5-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-323.1m／z。活性：A

　　 实例39

　　

　　噁二唑44是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2,3-二甲氧基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=325.1m／z。活性：A

　　 实例40

　　

　　噁二唑45是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及胡椒基酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=309.0m／z。活性：A

　　 实例41

　　

　　噁二唑46是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=307.1m／z。活性：A

　　 实例42

　　

　　噁二唑47是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-三氟甲基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-=333.0m／z。活性：A

　　 实例43

　　

　　噻二唑48是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-三氟甲基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-=349.1m／z。活性：A

　　 实例44

　　

　　噻二唑49是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及烟酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-=282.1m／z。活性：A

　　 实例45

　　

　　噻二唑50是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-三氟甲基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=325.1m／z。活性：A

　　 实例46

　　

　　噁二唑51是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=318.1m／z。活性：A

　　 实例47

　　

　　噁二唑52是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2,2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=345.1m／z。活性：A

　　 实例48

　　

　　噁二唑53是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=309.1m／z。活性：A

　　 实例49

　　

　　噁二唑54是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-=269.1m／z。活性：B

　　 实例50

　　

　　噁二唑55是以两个步骤来制备：首先利用方法8自5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=285.1m／z。活性：B

　　 实例51

　　

　　噁二唑56是以两个步骤来制备：首先利用方法8自5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=271.1m／z。活性：B

　　 实例52

　　

　　噁二唑57是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及3-苯基丙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-293.1m／z。活性：A

　　 实例53

　　

　　噁二唑58是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及3-苯基丙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=299.1m／z。活性：A

　　 实例54

　　

　　噁二唑59是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及2-(3-噻吩基)乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=285.1m／z。活性：A

　　 实例55

　　

　　噁二唑60是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=285.1m／z。活性：A

　　 实例56

　　

　　噁二唑61是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=271.1m／z。活性：B

　　 实例57

　　

　　噻二唑62是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4,5,5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=281.1m／z。活性：A

　　 实例58

　　

　　噁二唑63是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-(4，4,5,5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=265.1m／z。活性：C

　　 实例59

　　

　　噁二唑64是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷)苯基乙酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=279.1m／z。活性：B

　　 实例60

　　

　　噁二唑65是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及2-吡啶甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-=266.1m／z。活性：B

　　 实例61

　　

　　噁二唑66是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及3-甲氧基苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=295.1m／z。活性：A

　　 实例62

　　

　　噁二唑67是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-283.1m／z。活性：B

　　 实例63

　　

　　噁二唑68是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-氯-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。ESI-MS[M+H]+=301.2m／z。活性：A

　　 实例64

　　

　　噁二唑69是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=297.1m／z。活性：B

　　 实例65

　　

　　噁二唑70是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=279.0m／z。活性：A

　　 实例66

　　

　　噁二唑71是以两个步骤利用方法1随后利用方法6自对应芳基溴化物制备。[M-H]-=265.1m／z。活性：A

　　 实例67

　　

　　噁二唑72是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-3-甲酸及丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-=237.1m／z。活性：D

　　 实例68

　　

　　噁二唑73是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及2-羟基异丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-=247.1m／z。活性：B

　　 实例69

　　

　　噁二唑74是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及乙氧基乙酸形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-=247.1m／z。活性：B

　　 实例70

　　

　　噁二唑75是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及甲氧基乙酸形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-233.1m／z。活性：A

　　 实例71

　　

　　噁二唑76是以两个步骤来制备：首先利用方法8自溴苯-2,4-二甲酸及丁酰肼形成双-噁二唑，随后实施方法1。[M-H]-=341.1m／z。活性：A

　　 实例72

　　

　　噁二唑77是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及新戊酰肼形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-=245.1m／z。活性：A

　　 实例73

　　

　　噁二唑78是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5-己烯酸形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-=257.1m／z。活性：A

　　 实例74

　　

　　噁二唑79是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-283.1m／z。活性：B

　　 实例75

　　

　　噁二唑80是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及呋喃甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=255.0m／z。活性：A

　　 实例76

　　

　　在微波反应管中，将4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(300mg，1.34mmol)及苯甲酰肼(182mg，1.34mmol)溶解于无水乙腈(6mL)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量，1.80g，2.23mmol／g加载量)及三氯乙腈(270μL，2.68mmol)，并将混合物密封且在微波反应器中于130℃下加热2小时。随后过滤反应物，并用过量四氢呋喃及二氯甲烷洗涤树脂。将滤液浓缩至硅胶上，并通过柱色谱使用25-50％乙酸乙酯／己烷梯度进行纯化，以70％产率获得300mg期望噁二唑。

　　将2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑(296mg，0.921mmol)在微波反应管中溶解于6mL无水四氢呋喃中。添加双(戊酰)二硼(278mg，1.09mmol)，随后添加乙酸钾(206mg，2.10mmol)、乙酸钯(II)(12mg，0.055mmol)及氯化1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)咪唑鎓盐(46mg，0.11mmol)。将反应物在微波反应器中加热至110℃，保持20min。随后添加存于1mL四氢呋喃中的乙酸钯(II)及咪唑鎓催化剂浆液，并在相同条件下再次加热反应物。重复第三次，此后，使用1：1乙酸乙酯／己烷(v／v)作为洗脱液通过硅胶塞过滤反应物。随后将滤液浓缩至硅胶上，并通过柱色谱使用25-50％乙酸乙酯／己烷梯度进行纯化，以79％产率获得300mg期望噁二唑。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-苯基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑)转化成硼酸81，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=333.1m／z。活性：C

　　 实例77

　　

　　将4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼(300mg，1.15mmol)及N-Boc-β-丙氨酸(227mg，1.20mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中。添加HOBt(187mg，1.37mmol)及EDC(263mg，1.37mmol)，随后添加三乙胺(480μL，3.43mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以93％产率获得期望的白色泡沫状固体二酰腙(461mg)，其在随后步骤中直接用于形成噁二唑。

　　将二酰腙(461mg，1.06mmol)溶解于无水四氢呋喃中。添加伯吉斯试剂(Burgess′reagent)(355mg，1.60mmol)，并将反应物在密封管中加热至60℃，保持20h。此后，冷却反应物并使用过量饱和NaHCO3(50mL)及乙酸乙酯(50mL)转移至分液漏斗中。有机层用饱和NaCl(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，获得粗油状物，使用硅胶色谱使用20-70％乙基／己烷梯度进行纯化，以43％产率获得187mg期望噁二唑。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯)转化成硼酸82，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=332.1m／z。活性：B

　　 实例78

　　

　　氨基甲酸酯83是使用与实例77类似的程序来制备，只是使用N-Boc甘氨酸来代替N-Boc-β-丙氨酸。[M-H]-=318.1m／z。活性：B

　　 实例79

　　

　　将氨基甲酸酯82(20mg，0.060mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。添加过量三氟乙酸(5mL)，并将反应物在室温下搅拌10min。随后用甲苯(40mL)稀释反应物并在真空中共沸，以移除过量酸。此过程重复两次，并将所得固体在真空中干燥过夜，以定量产率获得期望胺84(14mg)。[M-H]-=232.1m／z。活性：D

　　 实例80

　　

　　将胺84(17mg，0.050mmol)悬浮于5mL二氯甲烷中。添加乙酸酐(49μL，0.49mmol)，随后添加NaHCO3(29mg，0.25mmol)，并在室温下搅拌10min。随后再添加49μL乙酸酐及29mg NaHCO3，并将反应物再搅拌1小时，此时通过LC／MS测定反应完成。添加甲醇(1mL)，并将混合物在室温下搅拌20min。随后过滤反应混合物并浓缩，以45％产率获得6mg酰胺85。[M-H]-=274.1m／z。活性：C

　　 实例81

　　

　　将2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(187mg，0.450mmol)溶解于10mL存于二噁烷中的2N HCl中，并在室温下搅拌2h。此后，在真空中移除溶剂，以定量产率获得呈HCl盐形式的期望游离胺。将一部分所述游离胺(63mg，0.18mmol)溶解于3mL无水THF中。添加氯甲酸甲酯(18μL，0.23mmol)，随后添加二异丙基乙胺(83μL，0.47mmol)，并将反应物在室温下搅拌2h，此时通过LC／MS不再见到起始材料。添加水(30mL)，并使用0.5M柠檬酸将混合物酸化至pH<4。经由真空过滤来收集剩余的固体，并使用过量水洗涤，以12％产率获得期望的频哪醇酯(8.0mg)。

　　随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸甲酯)转化成酰胺86，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=290.1m／z。活性：B

　　 实例82

　　

　　苯并噻唑87是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-=254.1m／z。活性：D

　　 实例83

　　

　　苯并噻唑88是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-=192.0m／z。活性：C

　　 实例84

　　

　　噻唑89是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-=218.1m／z。活性D

　　 实例85

　　

　　噁唑90是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-=188.1m／z。活性：B

　　 实例86

　　

　　吡唑92是以5个步骤自3-(4-溴苯基)-1-苯基吡唑-4-丙酸(1.00g，2,69mmol)制备：首先使用三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(4.0当量，于己烷中)于1：1甲苯／甲醇(0.05M)中将游离酸甲基化1h，此后浓缩反应物并在真空中干燥。随后将粗混合物再溶解于THF(0.15M)中，并在冰浴中于N2中冷却至0℃。逐滴添加DIBAL(3.5当量，1.0M，于甲苯中)，并使反应物升温至室温，并搅拌2h。随后使用甲醇(20mL)终止反应，然后添加饱和罗谢尔盐(Rochelle′s salt)溶液(100mL)。1h后，使用过量乙酸乙酯及水将反应物转移至分液漏斗中，此后使用乙酸乙酯(2x75mL)洗涤水性层。合并有机层并使用盐水(2x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，以定量产率获得粗油状期望产物。

　　随后将粗醇(340mg，0.95mmol)再溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.20M)中，并在冰浴中冷却至0℃。逐份添加氢化钠(3.0当量)，并搅拌10min，此后添加碘甲烷(2.0当量)，并将反应物在室温下搅拌2h。随后使用饱和NH4Cl终止反应，并使用过量乙酸乙酯及水转移至分液漏斗中，此后使用乙酸乙酯(2x75mL)洗涤水性层。合并有机层并使用盐水(2x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，以定量产率获得粗油状期望醚。

　　随后利用方法3之后利用方法5将所得甲基醚转化成期望的吡唑92，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-=335.1m／z。活性：D

　　 实例87

　　

　　 部分A

　　

　　在0℃下，将醛93(15)(1.8mmol，1.0当量)溶解于1：1四氢呋喃／甲醇(14ml)中，并使用硼氢化钠(136mg，3.6mmol，2.0当量)进行处理。搅拌2h后，混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(5→30％乙酸乙酯／己烷)对所得油状物进行纯化，得到无色油状物(500mg)。

　　 部分B

　　

　　将苄型醇94(185mg，0.6mmol，1.0当量)及碘甲烷(128mg，0.9mmol，1.5当量)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，并在0℃下使用氢化钠(36mg，0.9mmol，1.5当量，存于矿物油中的60％分散液)进行处理。将混合物搅拌2h，并随后通过添加饱和氯化铵水溶液(1ml)骤冷。将混合物分配于水(100ml)中，并使用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→5％乙酸乙酯／己烷)进行纯化，得到无色油状物(143mg)。通过方法1将所得芳基溴化物转化成硼酸95。[M-H]-=285.1m／z。活性：B

　　 实例88

　　

　　苯甲醇96是通过如对于94所述对苯甲醛-硼酸进行还原来制备，并通过急骤硅胶色谱(1→5％甲醇／二氯甲烷)进行纯化。[M-H]-=257.1m／z。活性：D

　　 实例89

　　

　　按照对于95所述的程序来制备苄基醚97。[M-H]-=361.2m／z。活性：D

　　 实例90

　　

　　将溴苯甲醛93(15)(500mg，1.6mmol，1.0当量)及乙二醇(712mg，11.5mmol，7.0当量)与甲苯磺酸(9mg，3mol％)溶解于甲苯(35ml)中，并回流加热24h，使用迪安-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)共沸移除水。冷却后，将混合物分配于5％碳酸氢钠水溶液(100ml)中，且有机层随后用水(100ml)及随后盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→5％乙酸乙酯／己烷)对所得澄清油状物进行纯化，得到无色油状物(534mg)。

　　随后通过方法1将所述纯净缩醛转化成硼酸98。在使用2N HCl水溶液骤冷后将混合物搅拌1h以确保缩醛完全水解非常重要。[M-H]-=269.1m／z。活性：A

　　 实例91

　　

　　将苯甲醛-硼酸98(500mg，1.85mmol，1当量)及频哪醇(263mg，2.2mmol，1.2当量)在苯(12ml)中回流加热5h，使用迪安-斯达克装置共沸移除水。浓缩溶液，并通过急骤硅胶色谱(1→10％乙酸乙酯／己烷)进行纯化，得到频哪醇酯(436mg)。

　　将产物酯与(三苯基膦烯)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(540mg，1.6mmol，1.3当量)在90℃下于无水甲苯中加热18h。冷却混合物并分配于水(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→30％乙酸乙酯／己烷)对在真空中浓缩得到的油状物进行纯化，得到澄清油状物(70％产率)。通过方法5裂解频哪醇酯以生成硼酸100。[M-H]-=325.1m／z。活性：A

　　 实例92

　　

　　通过与化合物100类似的条件来制备噻吩基-不饱和酯硼酸101。[M-H]-=211.0m／z。活性：C

　　 实例93

　　

　　将溴苯甲醛93(15)(420mg，1.4mmol，1.0当量)及(三苯基膦烯)乙酸甲酯(690mg，2.1mmol，1.5当量)在90℃下于无水甲苯中加热18h。冷却混合物并分配于水(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→10％乙酸乙酯／己烷)对在真空中浓缩得到的油状物进行纯化，得到澄清油状物(55％产率)。

　　将存于无水甲醇(10ml)中的不饱和酯(276mg，0.764，1.0当量)与镁刨花(279mg，11.5mmol，15当量)在氮气气氛中在23℃下搅拌6h。过滤混合物，使用乙酸乙酯(100ml)稀释，并随后使用1N HCl水溶液(100ml)及盐水(100ml)洗涤。通过急骤硅胶色谱(1→10％乙酸乙酯／己烷)对在真空中浓缩得到的残留物进行纯化，得到饱和酯(70％产率)。通过方法3将所得芳基溴化物转化成硼酸频哪醇酯102，并通过方法5裂解所得频哪醇酯。[M-H]-=327.1m／z。活性：B

　　 实例94

　　

　　将化合物100的频哪醇酯(442mg，1.1mmol，1.0当量)溶解于3：1四氢呋喃／水(8ml)中，并与氢氧化锂(78mg，3.25mmol，3.0当量)在50℃下搅拌3h。混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，使用1N HCl水溶液(50ml)及随后盐水(25ml)洗涤，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→20％乙酸乙酯／己烷)进行纯化，得到产物(60％产率)，其直接用于下一步骤中。

　　将羧酸(133mg，0.34mmol，1.0当量)溶解于无水二氯甲烷(5ml)中，并使用EDC-HCl(78mg，0.41mmol，1.2当量)、HOBt(55mg，0.41mmol，1.2当量)、iPr2EtN(130mg，1.02mmol，3.0当量)、二甲胺(0.4ml，2M溶液，于四氢呋喃中，0.56mmol，2.2当量)及DMAP(2mg，0.02mmol，0.05当量)进行处理。将混合物在23℃下搅拌16h，并随后分配于5％碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(各100ml)之间。有机层用盐水(50ml)洗涤并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇／二氯甲烷)进行纯化，得到期望酰胺(84％产率)，通过方法5将其裂解以生成芳基硼酸103。[M-H]-=338.2m／z。活性：B

　　 实例95

　　

　　将苯甲醛硼酸98(240mg，0.89mmol，1.0当量)与羟胺盐酸盐(195mg，2.80mmol，3.0当量)及乙酸钠(230mg，2.80mmol，3.0当量)悬浮于水(10ml)中。将混合物在60℃下加热16h，且随后冷却至室温。添加1N HCl以达到pH1，产生白色沉淀(104)，收集并用水洗涤(64％产率)。[M-H]-=266.1m／z。活性：B

　　 实例96

　　

　　将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.28mmol)悬浮于水(10mL)中，随后添加羟胺盐酸盐(62mg，0.89mmol)。使用1N NaOH将pH调节至4，并将反应物加热至60℃，保持16h，此后LC／MS分析显示仅存在期望产物。再添加水(50mL)，并使用6N HCl将pH调节至小于2。利用真空过滤来分离所得固体，使用过量水洗涤并在真空中干燥，以77％产率获得55mg苯并氮杂环己硼烷(benzoazaborine)105。[M-H]-=252.1m／z。活性：B

　　 实例97

　　

　　将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(100mg，0.391mmol)溶解于20mL水／乙醇(1：1v／v)中，随后添加N-苄基羟胺盐酸盐(62mg，0.391mmol)。使用1N NaOH将反应物碱化至pH=7，并在室温下搅拌6h，此后通过LC／MS分析显示不再有起始材料剩余。在N2流中移除乙醇，并添加100mL1N HCl。利用真空过滤来收集沉淀出来的白色固体，使用过量水洗涤并在真空中干燥，以39％产率获得55mg硝酮106。[M-H]-=360.2m／z。活性：C

　　 实例98

　　

　　将2-甲酰基-4-苯乙氧基苯基硼酸(111mg，0.411mmol)及2-羟基乙基肼(33mL，0.43mmol)溶解于10mL乙醇中，并加热至50℃，保持12h。冷却反应物，并在N2流中移除溶剂，直至仅剩余2mL乙醇。随后添加1N HCl(50mL)，直至沉析出固体，利用真空过滤进行分离并使用过量水洗涤。所得固体在真空中干燥过夜，以8％产率获得10mg苯并二氮杂环己硼烷107。[M-H]-=309.1m／z。活性：D

　　 实例99

　　

　　利用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷108，只是使用N-甲基肼代替2-羟基乙基肼。[M-H]-=279.1m／z。活性：D

　　 实例100

　　

　　利用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷109，只是使用N-苄基肼代替2-羟基乙基肼。[M-H]-=341.2m／z。活性：B

　　 实例101

　　

　　将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(78mg，0.31mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。添加N-甲基-N-苄基胺(41μL，0.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌20min。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)，并将反应物在室温下搅拌30min，此后通过LC／MS不再见到起始材料。在N2流中蒸发溶剂。将所得固体再悬浮于2％乙酸水溶液(50mL)中。利用真空过滤来分离所形成的固体，使用过量水洗涤，并在真空中干燥，以85％产率获得93mg胺110。[M-H]-=360.2m／z。活性：C

　　 实例102

　　

　　使用与实例101类似的程序来制备胺111，只是使用苄基胺代替N-甲基-N-苄基胺。[M-H]-=364.2m／z。活性：C。

　　 实例103

　　

　　将(E)-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸(80mg，0.29mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，并添加苄基胺(33μL，0.31mmol)。随后添加HOBt(47mg，0.35mmol)及EDC(67mg，0.35mmol)，然后添加三乙胺(59μL，58mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以94％产率获得白色固体状期望酮酰胺(100mg)，其直接用于随后步骤中。

　　随后使用方法5将所得频哪醇酯((E)-N-苄基-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺)转化成酰胺112，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=280.1m／z。活性：C

　　 实例104

　　

　　使用与实例103类似的程序来制备酰胺113，只是使用N-Boc-间苯二胺代替苄基胺。[M-H]-=381.2m／z。活性：D

　　 实例105

　　

　　使用与实例103类似的程序来制备酰胺114，只是使用N-甲基-N-苄基胺代替苄基胺。[M-H]-=294.1m／z。活性：C

　　 实例106

　　

　　将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(100mg，0.39mmol)及O-苄基羟胺盐酸盐(62mg，0.39mmol)溶解于5mL乙醇中。将反应物在室温下搅拌14h。随后将反应物添加至1N HCl(75mL)中且沉析出固体，经由真空过滤予以收集并使用过量水洗涤，获得92mg苄基氧基亚胺115，随后在真空中干燥过夜。[M-H]-=360.1m／z。活性：B

　　 实例107

　　

　　将2-甲酰基苯基硼酸(150mg，1.0mmol)及3-苯基丙酰肼(164mg，1.0mmol)溶解于5mL乙醇中。将反应物加热至50℃，保持14h，此后通过LC／MS分析显示不再存在起始材料。冷却反应物，此后向反应物中添加100mL1N HCl，并通过真空过滤来收集沉析出的固体并使用过量水洗涤。将固体在真空中干燥过夜，以68％产率获得200mg白色固体状酰腙116。[M-H]-=295.1m／z。活性：D

　　 实例108

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙117，只是使用N-Boc甘氨酸酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-=426.1m／z。活性：B

　　 实例109

　　

　　将酰腙117(58mg，0.14mmol)悬浮于用HCl饱和的10mL饱和乙酸乙酯中。将反应物搅拌30min。随后在N2流中经1.5h时间段移除溶剂。使用叔丁基甲基醚研磨所得油状物，直至形成固体，将其过滤并使用过量叔丁基甲基醚洗涤，以70％产率获得35mg呈盐酸盐形式的酰腙118。[M-H]-=326.1m／z。活性：D

　　 实例110

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙119，只是使用3-马来酰亚胺基丙酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苯乙氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-=434.1m／z。活性：A

　　 实例111

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙120，只是使用乙酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-=325.1m／z。活性：A

　　 实例112

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙121，只是使用苯基乙酰肼代替3-苯基丙酰肼。[M-H]-=281.1m／z。活性：D

　　 实例113

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙122，只是使用吲哚-3-乙酸酰肼代替3-苯基丙酰肼。[M-H]-=320.1m／z。活性：D

　　 实例114

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙123，只是使用(2-甲基-噻唑-4-基)乙酸酰肼代替3-苯基丙酰肼。[M-H]-=302.1m／z。活性：D

　　 实例115

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙124，只是使用苯基乙酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-=387.2m／z。活性：B

　　 实例116

　　

　　使用与实例107类似的程序来制备酰腙125，只是使用2-吡啶甲酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-=374.1m／z。活性：B

　　 实例117

　　

　　将4-乙炔基苯硼酸(42mg，0.289mmol，1.0当量)、苄基叠氮(38.5mg，0.289mmol，1.0当量)、硫酸铜(0.5mg，0.003mmol，1mol％)及抗坏血酸钠(5mg，0.03mmol，0.1当量)的混合物在23℃下在2：1叔丁醇／水(3ml)中搅拌14h。将混合物分配于乙酸乙酯(25ml)与水(25ml)之间，且有机层用盐水(20ml)洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→30％甲醇／二氯甲烷)对浓缩得到的残留物进行纯化，获得白色固体(70％产率)。[2M-H20]-=539.1m／z。活性：A

　　 实例118

　　

　　对于实例117所阐述的方法制备化合物127。[M-H]-=346.1.1m／z。活性：C

　　 实例119

　　

　　通过对于实例117所阐述的方法制备化合物128。[M-H]-308.1m／z。活性：B

　　实例120

　　

　　通过对于实例117所阐述的方法化合物129。[M-H]-=292.1m／z。活性：A

　　 实例121

　　

　　将4-乙炔基苯硼酸(180mg，1.23mmol，1.45当量)、苯基叠氮(100mg，0.84mmol，1.0当量)、铜粉(0.5mg，0.003mmol，1mol％)及抗坏血酸钠(16mg，0.08mmol，0.1当量)的混合物在23℃下在1：1叔丁醇／水(6ml)中搅拌14h。将混合物分配于乙酸乙酯(25ml)与水(25ml)之间，且有机层用盐水(20ml)洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇／二氯甲烷)对浓缩得到的残留物进行纯化，获得白色固体130(30％产率)。[M-H]-=264.1m／z。活性：B

　　 实例122

　　

　　将4-溴甲基苯基硼酸频哪醇酯(150mg，0.5mmol，1.0当量)的6ml DMF溶液与叠氮化钠(164mg，2.5mmol，5当量)一起于60℃下加热24h。将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。

　　然后将浓缩后所产生的澄清油状物与存于2：1叔丁醇／水(6ml)中的苯乙炔(62mg，0.6mmol，1.0当量)、硫酸铜(1mg，1mol％)及抗坏血酸钠(12mg，0.06mmol，0.1当量)一起在23℃下搅拌16h。将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯／己烷)对在真空中浓缩得到的残留物进行纯化，获得澄清油状频哪醇酯。通过方法5裂解此所得频哪醇酯。[M-H]-=278.1m／z。活性：B

　　 实例123

　　

　　 部分A

　　

　　向配备有橡胶隔片的火焰干燥烧瓶中装入4-溴-3-氟碘苯(1.0g，3.3mmol，1.0当量)、碘化铜(I)(63mg，0.33mmol，0.1当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(117mg，0.17mmol，0.05当量)。在氩气气氛中，将固体悬浮于无水THF(8ml)中，并添加三乙胺(1.15ml，8.3mmol，2.5当量)和三甲基甲硅烷基乙炔(490mg，5mmol，1.5当量)。将混合物在23℃下搅拌4h，从橙色变成黑色，且然后分配于乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间。有机层用盐水(25ml)洗涤且经硫酸钠干燥。将在真空中浓缩得到的残留物重新存于甲醇(15ml)中并与碳酸钾(1.4g，10mmol，3.0当量)一起搅拌1h。将混合物分配于乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间，且有机层用盐水(25ml)洗涤，且随后经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(己烷)进行纯化，获得浅黄色固体状乙炔132(60％产率)。

　　 部分B

　　

　　将存于2：1叔丁醇／水(6ml)中的4-溴-3-氟苯乙炔(132)(400mg，2.0mmol，1.0当量)、铜粉(126mg，2.0mmol，1.0当量)、硫酸铜(6mg，0.1mmol，0.05当量)及抗坏血酸钠(40mg，0.2mmol，0.1当量)在23℃下搅拌16h。混合物用水(50ml)稀释且用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯／己烷)对在真空中浓缩得到的残留物进行纯化，获得白色固体状三唑133(35mg)。

　　 部分C

　　

　　通过方法1将芳基溴化物133转化成芳基硼酸134。[M-H]-=282.1m／z。活性：B

　　 实例124

　　

　　 部分A

　　

　　将4-溴-3-氟苯乙炔(900mg，4.5mmol，1.0当量)及苄基叠氮(600mg，4.5mmol，1.0当量)悬浮于水(15ml)中，并在密封管中于120℃下加热24h。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50ml)萃取，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将1，5-三唑135(10％产率)从40％乙酸乙酯／己烷沉淀出来，并在通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯／己烷)纯化母液之后分离出1，4-三唑136(25％产率)。

　　 部分B

　　通过方法4及方法5将1，4异构体136转化成硼酸137。[M-H]-=296.1m／z。活性：B

　　 实例125

　　

　　通过方法1将1，5-三唑-芳基溴化物135转化成芳基硼酸138。[M-H]-=296.1m／z。活性：C

　　 实例126

　　

　　 部分A

　　

　　将4-溴-3-氟苯胺(1.0g，5.26mmol，1.0当量)溶解于25ml CH3-CN中并冷却至0℃。在搅拌的同时，在5分钟内逐滴添加tert-BuONO(1.04ml，7.9mmol，1.5当量)，随后逐滴添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.67g，5.8mmol，1.2当量)。将所得浅黄色溶液在23℃下搅拌1.5h。然后将混合物用水稀释(50ml)并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。在真空中浓缩获得黄色油状物，其未经纯化即使用。

　　将粗叠氮化物(490mg，2.25mmol，1.0当量)及苯乙炔(231mg，2.25mmol，1.0当量)悬浮于水(15ml)中，并在密封管中于120℃下加热24h。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50ml)萃取，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将1，5-三唑140(25％产率)从40％乙酸乙酯／己烷沉淀出来，并在通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯／己烷)纯化母液之后分离出1，4-三唑139(45％产率)。

　　 部分B

　　通过方法4将1，4-区域异构体141转化成芳基硼酸。[M-H]-=282.1m／z。活性：B

　　 实例127

　　

　　通过方法1将1，5-三唑-芳基溴化物142转化成芳基硼酸。[M-H]-=282.1m／z。活性：C

　　 实例128

　　

　　根据实例126中所阐述的程序来制备1，4-三唑143。[M-H]-=264.1m／z。活性：A

　　 实例129

　　

　　根据实例127中所阐述的程序来制备1，5-三唑144。[M-H]-=264.1m／z。活性：B

　　 实例130

　　

　　 部分A

　　

　　向烧瓶中装入存于MeOH-THF(3：1，20mL)中的4-溴-3-氟苯甲醛(1.5g，7.5mmol，1.0当量)，并一次性添加羟胺水溶液(0.67g，1.3当量，于2mL水中)。使用6N KOH将ph调节至9，并在室温下搅拌2h。通过TLC分析显示醛消失后，添加氰基硼氢化钠(0.93g，2当量)，并使用浓HCl将溶液酸化至pH2-3。将溶液搅拌过夜。使用2N KOH将溶液碱化至pH11，使用DCM(3x50mL)萃取，干燥，在真空中浓缩，获得灰白色固体状羟胺145(1.4g)。

　　 部分B

　　

　　将145(500mg，1.0当量)、146(820mg，3当量)、147(400mg，1.5当量)与1g4A分子筛存于5mL1，2-二氯乙烷中的混合物回流加热14h。TLC分析显示不再有起始材料剩余。将混合物冷却至室温并过滤以移除分子筛，并使用乙酸乙酯洗涤固体。有机混合物用盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶上(存于己烷中的0-30％乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色油状异噁唑烷(470mg)。通过方法3及5转化成硼酸148。[M-H]-=372.1m／z。活性：B

　　 实例131

　　

　　将(8-溴-1-萘基)甲醇149(210mg，1.0当量)、苯酚150(130mg，1.3当量)、三苯基膦(465mg，2.0当量)、三乙胺(0.25mL，2.0当量)溶解于2mL THF中，并在氮气中冷却至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.34mL，2.0当量)，并将混合物升温至室温并搅拌过夜。浓缩混合物并使用急骤硅胶色谱(12g，存于己烷中的0-10％EtOAc)进行纯化，获得100mg偶合产物。通过方法1转化成硼酸151。[M-H]-=295.1m／z。活性：D

　　 实例132

　　

　　经由方法12自152及153合成化合物154。[M-H]-=266.1m／z。活性：A

　　 实例133

　　

　　经由方法12自152及155合成化合物156。[M-H]-=264.1m／z。活性：A

　　 实例134

　　

　　经由方法12自157及158合成化合物159。[M-H]-=266.1m／z。活性：A

　　 实例135

　　

　　经由方法12自苯乙炔及157合成化合物160。[M-H]-=264.1m／z。活性：A

　　 实例136

　　

　　经由方法12自1-庚烯及157合成化合物161。[M-H]-=260.2m／z。活性：A

　　 实例137

　　

　　经由方法12自2-甲基-1-庚烯及157合成化合物162。[M-H]-=274.2m／z。活性：A

　　 实例138

　　

　　经由方法12自β-丙基苯乙烯及157合成化合物163。[M-H]-=308.2m／z。活性：C

　　 实例139

　　

　　经由方法12自2-戊基-1-己烯及157合成化合物164。[M-H]-=330.2m／z。活性：C

　　 实例140

　　

　　经由方法12自3-乙烯基吡啶及157合成化合物165。[M-H]-=267.1m／z。活性：B

　　 实例141

　　

　　经由方法12自3-吡啶基乙炔及157合成化合物166。[M-H]-=265.1m／z。活性：A

　　 实例142

　　

　　经由方法12、随后利用方法5及3自2-溴苯甲醛及1-戊烯合成化合物167。[M-H]-=232.1m／z。活性：B

　　 实例143

　　

　　经由方法12、随后利用方法5及3自2-溴苯甲醛及1-戊炔合成化合物168。[M-H]-=230.1m／z。活性：D

　　 实例144

　　

　　将1，3-二羟基丙烷170(340mg，2mmol，1.0当量)、4-溴-3-氟苯甲醛169(450mg，2mmol，1.0当量)及对甲苯磺酸(0.1g，0.25当量)存于甲苯(30mL)中的混合物回流24h，附接迪安-斯达克分水器来移除水。混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶柱(存于己烷中的5-20％EtOAc)上对粗混合物进行纯化，得到主要异构体171(210mg)及次要异构体172(70mg)。按照方法1自171合成化合物173。[M-H]-301.1m／z。活性：A

　　 实例145

　　

　　按照方法1自172合成化合物174。[M-H]-301.1m／z。活性：A

　　 实例146

　　

　　通过对于实例145所述的方法自4-溴苯甲醛合成化合物175。[M-H]-283.1m／z。活性：A

　　 实例147

　　

　　 步骤A

　　

　　向二醇176(540mg，3.9mmol，1.0当量)、4-溴苯甲醛(795mg，4.3mmol，1.1当量)及对甲苯磺酸(1g，5.3mmol，1.3当量)存于甲苯(6mL)中的混合物中添加1.2g碎分子筛。将混合物在室温下搅拌3.5h，随后添加10ml饱和NaHCO3。通过硅藻土过滤混合物，使用EtOAc洗涤。合并的有机层使用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶柱(己烷至存于己烷中的5-20％EtOAc)上对粗物质进行纯化，得到590mg反式产物177及540mg顺式产物178。

　　 步骤B

　　通过方法1自177合成化合物179。[M-H]-=269.1m／z。活性：A

　　 实例148

　　

　　通过方法1自178合成化合物180。[M-H]-=269.1m／z。活性：A

　　 实例149

　　

　　通过对于实例147所述的方法来制备硼酸181。[M-H]-=269.1m／z。活性：A

　　 实例150

　　

　　通过对于实例148所述的方法来制备硼酸182。[M-H]-=269.1m／z。活性：A

　　 实例151

　　

　　在氮气中于0℃下，向丙基三苯基鏻溴化物(140mg，1.1当量)存于3mL THF中的悬浮液中逐滴添加0.16mL2.5M BuLi存于己烷中的溶液。15min后，在-78℃下冷却所述红色溶液，并使用存于1mL THF中的苯甲醛93(100mg，1当量)进行处理。再15min后，使溶液缓慢升温至室温，保持1h，随后添加水(2ml)及盐水(10ml)，随后使用乙酸乙酯(100ml)实施萃取处理。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并进行纯化，得到呈1：3反式对顺式混合物形式的期望产物烯烃。将混合物溶解于2ml甲苯中，添加AIBN(5mg)及PhSH(5μL)。将溶液加热至80℃，保持2h，冷却至室温并通过短硅胶柱进行过滤。使用己烷洗涤出产物，并浓缩合并的溶液，得到呈单一反式异构体形式的芳基溴化物。通过方法1将所述芳基溴化物转化成硼酸183。[M-H]-=295.1m／z。活性：B

　　 实例152

　　

　　通过对于实例151所述的方法使用3-苯基丙基三苯基鏻溴化物代替丙基三苯基鏻溴化物来合成化合物184。[M-H]-=371.2m／z。活性：C

　　 实例153

　　

　　将6-溴-2-萘酚(2.8g，12.5mmol)、2-氯吡啶(1.7g，15mmol，1.2当量)及NaOH(750mg，19mmol，1.5当量)合并于NMP(15mL)中，并在微波中于220℃下加热15min。反应混合物用水稀释并萃取至MTBE中；有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。在二氧化硅上实施色谱处理(1→10％EtOAc／己烷)，得到3.31g白色固体状6-溴萘-2-(2-吡啶基)醚。经由方法3将所述物质转化成6-频哪醇硼酸酯，且经由方法5转化成游离硼酸酯，得到白色固体状化合物185(1.11g，38％)。[M-H]-=264.1m／z。活性：A

　　 实例154

　　

　　将6-羟基萘-2-硼酸(1.5g，8mmol)溶解于MTBE(75mL)中，并与频哪醇(943mg，8mmol)一起搅拌1h，随后在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗频哪醇酯，其未经进一步纯化即使用。

　　将所述粗酯(220mg，0.81mmol)、NaOH(150mg，3.7mmol，4.5当量)及氯吡嗪(215μL，2.4mmol，3当量)溶解于DMF(3mL)中，并在160℃下微波加热15min。使用水稀释并萃取至EtOAc中，随后经由色谱在硅胶上(4→20％EtOAc／己烷)进行纯化，得到黄色油状频哪醇酯。经由方法5将其去保护得到游离硼酸，得到淡黄色固体状186(172mg，79％)，通过rp-hplc测定约90％纯度。[M-H]-=265.1m／z。活性：A

　　 实例155

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(2.5g，10.3mmol)转化成白色固体状化合物187(1.31g，47％)。[M-H]-=264.1m／z。活性：A

　　 实例156

　　

　　经由方法11、3及5将7-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)转化成白色固体状化合物188(113g，41％)。[M-H]-=264.1m／z。活性：A

　　 实例157

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-甲氧基苯酚(330μL，3当量)转化成白色固体状化合物189(141mg，46％)。[M-H]-=294.1m／z。活性：A

　　 实例158

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及叔丁醇钾(230mg，2.0当量)溶解于环戊醇(3mL)中，并在150℃下微波加热30min。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成黄色蜡质固体状化合物190(66mg，25％)。[M-H]-=256.1m／z。活性：A

　　 实例159

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及叔丁醇钾(230mg，2.0当量)溶解于正丁醇(3mL)中，并在150℃下微波加热30min。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物191(74mg，29％)。[M-H]-=244.1m／z。活性：A

　　 实例160

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及叔丁醇钾(230mg，2.0当量)溶解于环己醇(3mL)中，并在120℃下加热16小时。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物192(156mg，57％)。[M-H]-=270.1m／z。活性：B

　　 实例161

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(200mg，0.8mmol)及NaH(40mg，2.0当量)溶解于BnOH(2mL)中，并在120℃下加热16小时。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物193(40mg，18％)。[M-H]-=278.1m／z。活性：A

　　 实例162

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-(二甲基氨基)苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物194(140mg，44％)。[M-H]-=307.1m／z。活性：A

　　 实例163

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-硝基苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物195(83mg，26％)。[M-H]-=309.1m／z。活性：A

　　 实例164

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及2-氯苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物196(132mg，43％)。[M-H]-=298.1m／z。活性：A

　　 实例165

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-氯苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物197(93mg，30％)。[M-H]-=298.1m／z。活性：A

　　 实例166

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-氰基苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物198(46mg，15％)。[M-H]-=289.1m／z。活性：A

　　 实例167

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及儿茶酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物199(78mg，28％)。[M-H]-=280.2m／z。活性：A

　　 实例168

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及愈创木酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物200(159mg，61％)。[M-H]-=294.1m／z。活性：A

　　 实例169

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及4-氯苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物201(63mg，21％)。[M-H]-=298.1m／z。活性：A

　　 实例170

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(200mg，0.8mmol)及25％的NaOMe甲醇溶液(2mL)在50℃下加热16小时。自水萃取至EtOAc中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物202(110mg，66％)。[M-H]-=202.1m／z。活性：B

　　 实例171

　　

　　通过用于实例170的方法来制备乙氧基喹啉203(110mg，66％)。[M-H]-=215.1m／z。活性：B

　　 实例172

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(200mg，0.8mmol)及N-甲基苄基胺(2mL)在120℃下加热16小时。自2M NaOH萃取至DCM中并在Na2SO4上干燥，得到粗2-氨基喹啉。经由方法3及5将其转化成化合物204(110mg，46％)。[M-H]-=291.1m／z。活性：A

　　 实例173

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及N-甲基苯胺(2mL)在120℃下加热16小时。自2M NaOH萃取至DCM中并在Na2SO4上干燥，得到粗2-氨基喹啉。经由方法3及5将其转化成化合物205(88mg，31％)。[M-H]-=277.0m／z。活性：B

　　 实例174

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(1g，4.1mmol)及苯胺(8mL)在100℃下加热16小时。使其与MTBE一起通过硅胶塞来移除一些深色物质。将洗脱液吸收于己烷中，使用水洗涤并浓缩；使用水(100mL)及己烷(20mL)振荡残留物，得到淡棕色固体，通过过滤进行收集并使用水洗涤。经由方法3及5将所述物质转化成化合物206(647mg，60％)。[M-H]-=263.1m／z。活性：A

　　 实例175

　　

　　将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及四氢喹啉(2mL)在120℃下加热16小时。将所述物质吸收于DCM(20mL)中，并使用NEt3(6mL)及Ac2O(3mL)处理2h，随后自0.1M NaOH萃取至DCM中。在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗残留物，经由方法3及5将其转化成化合物207(151mg，48％)。[M-H]-303.1m／z。活性：B

　　 实例176

　　

　　将6-羟基萘-2-硼酸(1.5g，8mmol)溶解于MTBE(75mL)中，并与频哪醇(943mg，8mmol)一起搅拌1h，随后在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗频哪醇酯，其未经进一步纯化即使用。

　　将所述粗酯(220mg，0.81mmol)、NaOH(150mg，3.7mmol，4.5当量)及2-溴-嘧啶(390mg，2.4mmol，3.0当量)溶解于DMF(3mL)中，并在160℃下微波加热15min。使用水稀释并萃取至EtOAc中，随后经由色谱在硅胶上(4→20％EtOAc／己烷)进行纯化，得到黄色油状频哪醇酯。经由方法5将其去保护得到游离硼酸，得到208(54mg，25％)。[M-H]-=265.1m／z。活性：A

　　 实例177

　　

　　经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-羟基吡啶(3mmol，3.当量)转化成化合物209(69mg，26％)。[M-H]-=265.1m／z。活性：A

　　 实例178

　　

　　将存于PhMe(100mL)中的4-溴苯胺(9.0g，52.3mmol)与吡啶(8.5mL，110mmol，2.0当量)的溶液在冰浴中冷却，并缓慢地使用丙酰氯(5.5mL，63mmol，1.2当量)进行处理。2h后，将反应混合物添加至0.1M HCl中，并萃取至EtOAc中。浓缩随后自EtOH／水重结晶残留物，得到N-丙酰基-4-溴苯胺(10.64g，89％)。[M-H]-=278.1m／z。

　　将三氯氧磷(3mL，过量)使用DMF(650μL，8.7mmol，1.5当量)进行处理，并使溶液回到环境温度。添加N-丙酰基-4-溴苯胺(1.32g，5.8mmol，1当量)，并将混合物在85℃下加热4h。将所述热混合物倾倒至冰(100g)上，搅拌直至融化，并通过过滤来收集固体。使用水洗涤并在真空中干燥，得到干净的6-溴-2-氯-3-甲基喹啉(914mg，61％)。

　　经由方法11、3及5将所述中间体(250mg，1.0mmol)及苯酚(3mmol，3.当量)转化成化合物210(118mg，42％)。[M-H]-=278.1m／z。活性：A

　　 实例179

　　

　　将存于硫酸(20mL)中的2-喹喏醇(2.9g，20mmol)及硫酸银(3.1g，10mmol，0.5当量)使用溴(1.03mL，20mmol，1.0当量)进行处理。在环境温度下搅拌18h后，将反应混合物用四氯化碳(50mL)稀释，加热至50℃，并过滤。将滤液倾倒至冰上，并通过过滤来收集固体，并自HOAc重结晶，得到6-溴-2-喹喏醇(1.8g，40％)。

　　将存于POCl3(6.3mL)中的6-溴-2-喹喏醇(631mg)回流2h，随后倾倒至冰上。通过添加NH4OH将溶液中和至pH7，并通过过滤来收集所得固体。使用水洗涤并在真空中干燥，得到6-溴-2-氯喹喏啉(627mg，92％)。

　　经由方法11、3及5将所述中间体(250mg，1.0mmol)及苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物211(4.4mg，2％)。[M-H]-=265.1m／z。活性：B

　　 实例180

　　

　　用乙酰乙酸乙酯(1.3mL，11mmol，1.1当量)处理存于PhMe(25mL)中的4-溴-2-甲基苯胺(1.8g，10mmol)并使其回流18h。在冷却后形成N-乙酰乙酰基-4-溴-2-甲基苯胺(1.59g，60％)的沉淀，通过过滤收集沉淀并且未经进一步纯化即使用。

　　将所述乙酰乙酰胺(1g，3.7mmol)溶解于硫酸(5mL)中，并在120℃下加热2h。将热溶液倾倒至冰(100g)上而产生白色固体，通过过滤来收集，用水洗涤，并在真空中干燥，从而获得6-溴-4,8-二甲基-2-喹喏酮(418mg，45％)。

　　使存于POCl3(5mL)中的所述喹喏酮(410mg，1.6mmol)回流2h，随后将其倾倒至冰上。通过添加NH4OH将溶液中和至pH7，并通过过滤来收集所得固体。用水洗涤并在真空中干燥，从而获得6-溴-2-氯-4,8-二甲基-喹啉(407mg，93％)。

　　经由方法11、3和5将所述中间体(200mg，0.74mmol)和苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物212(141mg，65％)。[M-H]-=292.1m／z。活性：B

　　 实例181

　　

　　以与化合物212类似的方式产生化合物213，其中使用4-溴苯胺代替4-溴-2-甲基苯胺。产率为131mg。[M-H]-=278.1m／z。活性：A

　　 实例182

　　

　　使6-溴苯并噻唑啉2-酮(500mg，2.2mmol)存于POCl3(5mL)中的溶液回流18h，然后将其倾倒至冰上。通过添加NH4OH将溶液中和至pH9，并通过过滤来收集所得固体。用水洗涤并在真空中干燥，从而获得6-溴-2-氯苯并噻唑(450mg，83％)。

　　经由方法11、3和5将所述中间体(200mg，0.8mmol)和苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物214(25mg，12％)。[M-H]-=270.1m／z。活性：A

　　 实例183

　　

　　经由方法11、3和5将6-溴-2-氯喹啉(500mg，2.0mmol)和2-羟基吡啶(3mmol，3.0当量)转化成化合物215(35mg，7％)。[M-H]-=265.1m／z。活性：A

　　 实例184

　　

　　将6-羟基萘-2-硼酸(1.5g，8mmol)溶解于MTBE(75mL)中，并与频哪醇(943mg，8mmol)一起搅拌1h，随后在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗频哪醇酯，其未经进一步纯化即使用。

　　将苯基硼酸(140mg，1.1mmol，2.0当量)与PhMe一起共蒸发两次以产生酸酐。用粗6-羟基萘-2-硼酸频哪醇酯(150mg，0.56mmol)、DCM(5mL)、NEt3(400μL，3mmol，5当量)和乙酸铜(100mg，0.53mmol，0.95当量)处理所述酸酐并在环境温度下搅拌16h。将混合物自0.1M NaOH萃取至DCM中，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(0→2％EtOAc／己烷)，得到6-苯氧基萘-2-硼酸频哪醇酯，经由方法5使其去保护以提供化合物216(54mg，37％)。[M-H]-263.1m／z。活性：A

　　 实例185

　　

　　按照方法5裂解对应频哪醇酯(22mg，0.066mmol)以获得化合物217(17mg，定量)。[M-H]-=251.1m／z。活性：A

　　 实例186

　　

　　按照方法2使对应溴化物(256mg，1.0mmol)反应以获得化合物218(37mg，17％)。[M-H]-=214.1m／z。活性：D

　　 实例187

　　

　　经由方法3及5使对应溴化物(336mg，1.1mmol)转化成化合物219(77mg，26％)。[M-H]-=273.1m／z。活性：B

　　 实例188

　　

　　按照方法5裂解对应频哪醇酯(200mg，0.8mmol)以获得化合物220(89mg，66％)。[M-H]-=181.1m／z。活性：C

　　 实例189

　　

　　用NBS(750mg，4.2mmol，0.95当量)和少量过氧苯甲酰处理存于CCl4(6mL)中的6-溴喹哪啶(1g，4.5mmol)并使其回流2h。过滤热溶液，冷却滤液，并通过过滤收集所得晶体，并且未经进一步纯化即使用。

　　用60％NaH分散液(25mg，0.63mmol，2.0当量)和先前步骤中产生的二溴喹哪啶(150mg，0.31mmol)处理苯酚(60mg，0.63mmol，2.0当量)存于NMP中的溶液。在环境温度下搅拌18h后，将反应物自0.1M NaOH萃取至MTBE中，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(0→10％EtOAc／己烷)，得到a-苯氧基-6-溴喹哪啶(93mg，94％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物221(48mg，58％)。[M-H]-=278.1m／z。活性：B

　　 实例190

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴碘苯(460mg，1.6mmol，1.5当量)、1-异戊基吡唑-4-硼酸(200mg，1.1mmol)、乙酸钾(100mg，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(100mg，0.1当量)和CS2CO3(1g，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(0→10％EtOAc／己烷)，得到1-异戊基-4-(4-溴苯基)吡唑(263mg，82％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物222(147mg，64％)。[M-H]-=257.2m／z。活性：A

　　 实例191

　　

　　经由方法3及5将对应碘化物(125mg，0.4mmol)转化成化合物223(9mg，10％)。[M-H]-=237.1m／z。活性：D

　　 实例192

　　

　　经18h用存于DMF(3mL)中的碘甲烷(180mg，1.2mmol，2.0当量)和NaH(45mg，1.8mmol，3当量)使2-(4-碘苯基)苯并咪唑(200mg，0.6mmol)甲基化。用二乙醚稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并进行色谱处理(10→25％EtOAc／己烷)，得到1-甲基-2-(4-碘苯基)苯并咪唑(124mg，59％)。

　　经由方法2将此碘化物转化成化合物224(9mg，10％)。活性：D

　　 实例193

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.7mmol，1.2当量)、4-甲基-2-苯基噻唑-5-硼酸频哪醇酯(170mg，0.6mmol)、乙酸钾(70mg，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)、和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→10％EtOAc／己烷)，得到225的对应溴化物(169mg，85％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物225(15mg，10％)。活性：B

　　 实例194

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.8mmol，1.2当量)、1-苄基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(200mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→10％EtOAc／己烷)，得到226的对应溴化物(193mg，83％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物226(13mg，8％)。[M-H]-=295.1m／z。活性：A

　　 实例195

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-碘苯(240mg，0.8mmol，1.2当量)、1-苄基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(200mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→10％EtOAc／己烷)，得到1-苄基-4-(4-溴苯基)吡唑(218mg，99％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物227(142mg，73％)。[M-H]-=277.1m／z。活性：A

　　 实例196

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-碘苯(250mg，0.9mmol，1.2当量)、2-甲氧基萘-6-硼酸(150mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→20％EtOAc／己烷)，得到2-甲氧基-6-(4-溴苯基)萘(131mg，56％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物228(47mg，41％)。[M-H]-=277.1m／z。活性：B

　　 实例197

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.8mmol，1.2当量)、喹啉-5-硼酸(120mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→20％EtOAc／己烷)，得到5-(4-溴-3-氟苯基)喹啉(220mg，定量)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物229(39mg，20％)。[M-H]-=266.1m／z。活性：B

　　 实例198

　　

　　将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.8mmol，1.2当量)、吲哚-4-硼酸(110mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→15％EtOAc／己烷)，得到4-(4-溴-3-氟苯基)吲哚(164mg，83％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物230(77mg，53％)。[M-H]-=254.1m／z。活性：B

　　 实例199

　　

　　用4-溴苯肼HCl(300mg，1.4mmol)和NEt3(200μL，1.4mmol)处理存于EtOH(10mL)中的2-苯基丙二醛(200mg，1.4mmol)并使其回流1h。将溶液用水稍加稀释，冷冻，并通过过滤来收集所得1-(4-溴苯基)-4-苯基吡唑的沉淀(179mg，44％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物231(35mg，23％)。[M-H]-263.1m／z。活性：A

　　 实例200

　　

　　用苯基肼(110μL，1.1mmol)处理存于EtOH(10mL)中的2-(4-溴苯基)丙二醛(250mg，1.1mmol)并使其回流1h。将溶液用水稍加稀释，冷冻，并通过过滤来收集所得4-(4-溴苯基)-1-苯基吡唑的沉淀(270mg，82％)。

　　经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物232(155mg，68％)。[M-H]-=263.0m／z。活性：A

　　 实例201

　　

　　用K2CO3(1.3g，9mmol，2.5当量)和Boc2O(1.35g，6mmol，1.6当量)处理存于DCM(6mL)中的4-(4-溴苯基)哌啶HCl(1g，3.7mmol)。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并将其浓缩。在硅胶上进行色谱处理(2→8％EtOAc／己烷)，得到1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶(944mg，76％)。经由方法3将所述溴化物转化成1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯(1.16g，定量)。

　　经由方法5使所述酯的一部分(270mg)去保护，得到化合物233(144mg，68％)。[M-H]-=304.2m／z。活性：A

　　 实例202

　　

　　用K2CO3(2.7g，20mmol，1.5当量)和Boc2O(3.1g，14mmol，1.1当量)处理存于DCM(12mL)中的4-溴苯乙基胺(2mL，13mmol)。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并将其浓缩，得到干净的N-Boc-4-溴苯乙基胺(4g，定量)。

　　将所述氨基甲酸酯溶解于DMF(40mL)中并用60％NaH分散液(1.7g，42mmol，3.0当量)和MeI(1.7mL，28mmol，2.0当量)处理。在环境温度下搅拌18h后，将反应混合物自0.1M NaOH萃取至MTBE中，在Na2SO4上干燥，并将其浓缩，获得干净的N-Boc-N-甲基-4-溴苯乙基胺(4.67g，定量)。经由方法3将1g所述溴化物(3.2mmol)转化成N-Boc-N-甲基-4-溴苯乙基胺频哪醇酯(981mg，85％)。

　　经由方法5使所述酯的一部分(150mg)去保护，得到化合物234(95mg，82％)。[M-H]-=278.1m／z。活性：A

　　 实例203

　　

　　用存于THF(10mL，3.0当量)和HBTU(2.75g，7.2mmol，1.1当量)中的2.0M甲胺处理4-溴二氢肉桂酸(1.5g，6.6mmol)存于THF(10mL)和DMF(10mL)中的溶液。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并使用50％EtOAc／己烷使其通过硅胶垫，从而产生N-甲基-4-溴二氢肉桂酰胺。

　　将所述酰胺溶解于THF(20mL)中并用硼烷-二甲基硫醚复合物(1.25mL，13mmol，2.0当量)处理，并使其回流3h。用MeOH终止反应，然后用6M HCl处理至pH1并在真空中浓缩。将残留物自1M NaOH萃取至DCM中，经Na2SO4干燥，并将其浓缩，获得N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺(562mg，38％)，其未经进一步纯化即使用。

　　用K2CO3(500mg，3.7mmol，1.5当量)和Boc2O(900mg，4mmol，1.6当量)处理所述存于DCM(5mL)中的胺。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并进行色谱处理以获得干净的N-Boc-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺(546mg，68％)。经由方法3将所述溴化物转化成N-Boc-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺频哪醇酯(594mg，95％)。

　　经由方法5使所述酯的一部分(100mg)去保护，得到化合物235(59mg，76％)。

　　[M-H]-=292.2m／z。活性：A

　　 实例204

　　

　　将在化合物233合成中制备的1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯(887mg，2.3mmol)溶解于TFA(10mL)中，搅拌1h，并与PhMe一起共蒸发两次，得到未经取代的(intact)频哪醇酯的去保护盐(通过NMR和LC)。用NEt3(250μL，1.8mmol，3.8当量)和苯磺酰氯(75μL，0.57mmol，1.2当量)处理190mg存于DCM(5mL)中的所述盐(0.47mmol)。在环境温度下搅拌16h后，用DCM稀释反应混合物并将其浓缩至硅胶上。进行色谱处理(3→15％EtOAc／己烷)，得到1-苯磺酰基-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物236(80mg，49％)。[M-H]-=344.1m／z。活性：B

　　 实例205

　　

　　将在化合物234合成中制备的N-Boc-N-甲基-4-溴苯乙基胺频哪醇酯(430mg)溶解于TFA(5mL)中，搅拌1h，并与PhMe一起共蒸发两次，得到未经取代的频哪醇酯的去保护盐(通过NMR和LC)。用NEt3(250μL，1.8mmol，3.3当量)和苯磺酰氯(85μL，0.67mmol，1.2当量)处理208mg存于DCM(5mL)中的所述盐(0.55mmol)。在环境温度下搅拌16h后，用DCM稀释反应混合物并将其浓缩至硅胶上。进行色谱处理(2→15％EtOAc／己烷)，得到N-苯磺酰基-N-甲基-4-溴苯乙基胺频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物237(117mg，66％)。[M-H]-=318.1m／z。活性：A

　　 实例206

　　

　　将在化合物235合成中制备的N-Boc-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺频哪醇酯(494mg)溶解于TFA(5mL)中，搅拌1h，并与PhMe一起共蒸发两次，得到未经取代的频哪醇酯的去保护盐(通过NMR和LC)。用NEt3(300μL，2.2mmol，3.3当量)和苯磺酰氯(100μL，0.79mmol，1.2当量)处理256mg存于DCM(5mL)中的所述盐(0.66mmol)。在环境温度下搅拌16h后，用DCM稀释反应混合物并将其浓缩至硅胶上。进行色谱处理(2→15％EtOAc／己烷)，得到N-苯磺酰基-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物238(135mg，62％)。[M-H]-=332.1m／z。活性：A

　　 实例207

　　

　　噁二唑239是以两个步骤来制备：首先使用方法7自4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼和4-侧氧基-4-(1-哌啶基)丁酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=328.1m／z。活性：B

　　 实例208

　　

　　噁二唑60是以两个步骤来制备：首先使用方法8自5-(4，4,5,5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃-3-甲酸和己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[2M-H2O]-=481.0m／z。活性：B

　　 实例209

　　

　　苯并噁唑241是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和苯基乙酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-=252.0m／z。活性：A

　　 实例210

　　

　　苯并噁唑242是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-4-溴苯酚和3-苯基丙酸形成苯并噁唑，随后使用方法3将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-=266.1m／z。活性：A

　　 实例211

　　

　　苯并噁唑243是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和3-苯基丙酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-=266.1m／z。活性：A

　　 实例212

　　

　　苯并噁唑244是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和丁酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-=204.1m／z。活性：A

　　 实例213

　　

　　苯并噁唑245是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和己酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-233.9m／z。活性：A

　　 实例214

　　

　　苯并噁唑246是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和5,5,5-三氟戊酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-=272.1m／z。活性：A

　　 实例215

　　

　　苯并噁唑247是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和4-侧氧基-4-(1-哌啶基)丁酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-301.1m／z。活性：B

　　 实例216

　　

　　苯并噁唑248是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和5-侧氧基-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-=321.1m／z。活性：B

　　 实例217

　　

　　苯并噁唑249是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和5-侧氧基-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-=335.1m／z。活性：B

　　 实例218

　　

　　部分A

　　

　　将5-氟-2(3H)-苯并噁唑酮250(0.50g，1.0当量)和五氯化磷(1.36g，2.0当量)置于微波反应瓶中。在微波反应器中将反应物密封并加热至175℃并保持45min。然后用过量饱和碳酸氢钠(100mL)终止反应，其导致大量冒烟。然后用过量水和乙酸乙酯将反应混合物转移至分液漏斗中，此时用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤水性层。合并有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以提供500mg期望产物251，其直接用于下一步骤中。

　　使化合物251(0.50g，1.0当量)悬浮于微波反应瓶中的10mL水中。添加氢氧化钠(1.60g，15.0当量)并在室温下搅拌混合物直至所有氢氧化钠溶解。然后在微波反应器中将反应物加热至150℃并保持20min，随后添加1N HCl直至固体沉析出来(约pH7)。经由真空过滤分离固体，用过量水洗涤，并在高真空中干燥，以提供300mg期望的氨基苯酚252(70％产率)。

　　部分B

　　

　　苯并噁唑253是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯-4-氟苯酚252和3-苯基丙酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-=284.1m／z。活性：A

　　 实例219

　　

　　使用与实例98类似的程序制备苯并二氮杂环己硼烷254，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用(2-甲酰基-4,5-亚甲二氧基)苯基硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-=279.1m／z。活性：D

　　 实例220

　　

　　使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷255，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用5-甲氧基-2-甲酰基苯基硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-=265.1m／z。活性：D

　　 实例221

　　

　　使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷256，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用3-甲酰基噻吩-2-硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-=241.1m／z。活性：D

　　 实例222

　　

　　使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷257，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用4-甲酰基噻吩-3-硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-=241.1m／z。活性：D

　　 实例223

　　

　　使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷258，只是使用肼来代替2-羟基乙基肼并使用4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-=251.1m／z。活性：D

　　 实例224

　　

　　苯并噁唑259是以两个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-3-羟基吡啶和2-溴苯甲酸形成苯并噁唑，随后使用方法1将其转化成硼酸。[M-H]-=239.0m／z。活性：D

　　 实例225

　　

　　噁二唑260是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-溴-5-甲氧基苯甲酸和丁酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-=261.1m／z。活性：D

　　 实例226

　　

　　噁二唑261是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-溴-5-氟苯甲酸和丁酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-=249.0m／z。活性：D

　　 实例227

　　

　　噁二唑262是以两个步骤来制备：使用方法8首先自2-溴-6-氟苯甲酸和丁酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-=249.2m／z。活性：D

　　 实例228

　　

　　噁二唑263是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼和3-(2-侧氧基-吡咯烷-1-基)-丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=300.1m／z。活性：D

　　 实例229

　　

　　噁二唑264是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和呋喃甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-=455.1m／z。活性：D。

　　 实例230

　　

　　噁二唑265是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和3-苯基丙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-293.1m／z。活性：D

　　 实例231

　　

　　噻二唑266是以两个步骤来制备：首先使用方法9自2-溴苯甲酸和丁酰肼形成噻二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-=247.1m／z。活性：D。

　　 实例232

　　

　　噻二唑267是以两个步骤来制备：首先使用方法9自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16和丙酰肼形成噻二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-267.1m／z。活性：A

　　 实例233

　　

　　噁二唑268是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16和1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-=389.0m／z。活性：B。

　　 实例234

　　

　　噁二唑269是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16和2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M+H]+=408.3m／z。活性：C。

　　 实例235

　　

　　噁二唑271是以与实例12中噁二唑17类似的方式来制备，只是在部分A中使用1-溴丁烷来代替苯乙基溴化物以合成2-溴-5-丁氧基苯甲醛270。然后使用部分B中的氧化、环化和锂化步骤将醛270转化成期望的噁二唑。[M-H]-303.2m／z。活性：B

　　 实例236

　　

　　噁二唑272是以与实例12中噁二唑17类似的方式来制备，只是在部分A中使用1-溴丁烷来代替苯乙基溴化物以合成2-溴-5-丁氧基苯甲醛270，并且在部分B的环化步骤期间使用乙酰肼来代替丁酰肼。[M-H]-=275.1m／z。活性：B

　　 实例237

　　

　　在微波反应管中，添加4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(300mg，1.0当量)、聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量)和三氯乙腈(0.18mL，2.0当量)，并将混合物密封且在微波反应器中在100℃下加热30min。随后依次添加N-羟基-丁脒(0.14mL，1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.43mL，2.0当量)，并在微波反应器中将反应物再次加热至150℃并保持1h。通过急骤硅胶色谱(己烷／乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，以32％产率获得噁二唑-芳基硼酸频哪醇酯。然后使用方法5将硼酸酯转化成硼酸272。[M-H]-=231.1m／z。活性：A。

　　 实例238

　　

　　噁二唑273是以两个步骤来制备：首先实施与实例238类似的程序，只是使用2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16来代替4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸。然后使用方法1中的锂化条件将所得噁二唑转化成对应硼酸。[M-H]-=351.2m／z。活性：B

　　 实例239

　　

　　噻唑276是以三个步骤自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16来制备。将酸16(700mg，1.0当量)和1-氨基戊-2-酮盐酸盐(390mg，1.3当量)溶解于20mL无水二氯甲烷中。依次添加HOBt(353mg，1.2当量)和EDC(501mg，1.2当量)以及三乙胺(940μL，3.0当量)。在室温下将反应物搅拌12h，随后用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并用0.5M柠檬酸(2x75mL)和饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。然后经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，从而以定量产率(880mg)提供黄色固体状的期望酮酰胺274，其在随后步骤中直接用于形成噻唑。

　　将酮酰胺274(308mg，1.0当量)添加至微波反应瓶中并溶解于5mL无水四氢呋喃中，随后添加拉韦松试剂(462mg，1.5当量)。在微波反应器中将反应物加热至115℃并保持90min，随后将其直接加载至硅胶上并使用急骤硅胶色谱使用20-70％乙酸乙酯／己烷的梯度进行纯化，从而以50％产率提供230mg期望的噻唑275。

　　然后使用方法1中的锂化条件将所得噻唑275转化成对应硼酸。[M+H]+=368.2m／z。活性：B

　　 实例240

　　

　　苯并二氮杂环己硼烷277是以三个步骤来制备，其中首先以与实例90类似的方式制备对应硼酸醛，只是使用醛270来代替醛93。随后使用与实例96类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷277，只是使用4-丁氧基-2-甲酰基苯基硼酸来代替98。[M-H]-=218.1m／z。活性：C。

　　 实例241

　　

　　苯并噻唑278是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯硫酚和3-苯基丙酸形成苯并噻唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-=282.2m／z。活性：A。

　　 实例242

　　

　　哌啶279是以三个步骤来制备，其始于1-Boc-4(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯233，首先如实例204中所述使其去保护。将所述盐(150mg，0.374mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中并用三乙胺(41.6mg，0.411mmol，1.1当量)和苯甲醛(43.6mg，0.411mmol，1.1当量)处理，并将其搅拌30分钟，同时在冰浴中冷却。向此溶液中逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.411mmol，1.1当量)，并使反应物升温至环境温度且搅拌16h。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应物并用水(2X15mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，将其过滤并蒸发且载至硅胶上。使用硅胶色谱(梯度为0至20％乙酸乙酯／己烷)进行纯化，得到1-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物279(30mg，30％)。[M-H]-=294.2m／z。活性：C。

　　 实例243

　　

　　使用与实例242类似的程序来制备哌啶280，只是使用4-异丙基苯甲醛来代替苯甲醛。[M-H]-=336.3m／z。活性：B。

　　 实例244

　　

　　噁二唑281是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化。[M-H]-=259.1m／z。活性：D

　　 实例245

　　

　　在80℃下将存于1，4-二噁烷(20mL)中的2-溴苯甲酰肼(1.03g，4.8mmol，1.0当量)和1，1′-羰基二咪唑(1.01g，6.23mmol，1.3当量)加热4h。在真空中浓缩混合物，并将所得残留物分配于乙酸乙酯与水之间(各为100mL)。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而提供白色固体(1.1g，95％产率)。将一部分所述中间体噁二唑烷酮(820mg，3.4mmol，1.0当量)悬浮于二甲胺溶液(2.0M，于THF中，20mL)中，并在23℃下搅拌过夜。在真空中浓缩所得溶液；将残留物再悬浮于无水二氯甲烷(30mL)中并在真空中浓缩。再次将所述残留物再悬浮于无水二氯甲烷(5mL)中并用对甲苯磺酰氯(681mg，3.57mmol，1.05当量)和三乙胺(1.2mL8.5mmol，2.5当量)处理。在23℃下搅拌16h后，使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩产生残留物，其在通过硅胶色谱(30→100％乙酸乙酯／己烷)纯化后得到白色固体状二甲基氨基-噁二唑。通过方法1将所述溴化物转化成硼酸，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化，以提供白色固体状282。[2M-H20]-=447.1m／z。活性：D

　　 实例246

　　

　　在0℃下将2-溴苯甲酰肼(500mg，2.32mmol，1.0当量)和异丁酰氯(372mg，3.49mmol，1.5当量)与碳酸氢钠(590mg，7.0mmol，3.0当量)一起在水和1，4-二噁烷(各为10mL)中搅拌1h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩成白色固体。将所述固体溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，并在真空中将溶液浓缩至2.5mL。用对甲苯磺酰氯(465mg，2.44mmol，1.05当量)和三乙胺(0.8ml，5.8mmol，2.5当量)处理所述溶液，并在23℃下搅拌16h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，且用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到澄清油状噁二唑。通过方法1使所述溴化物转化成硼酸，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化，以提供白色固体状283。[M-H]-=231.1m／z。活性：D

　　 实例247

　　

　　噁二唑284是使用与实例246类似的程序来制备，只是使用异戊酰氯来代替异丁酰氯。[M-H]-=245.1m／z。活性：D。

　　 实例248

　　

　　噁二唑285是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼和3，3，3-三氟丁酸形成噁二唑，随后实施方法5，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化。[M-H]-=285.0m／z。活性：D

　　 实例249

　　

　　在0℃下将2-溴苯甲酰肼(500mg，2.32mmol，1.0当量)和氯甲酸乙酯(359mg，2.88mmol，1.2当量)与碳酸氢钠(605mg，7.2mmol，3.0当量)一起在水和1，4-二噁烷(各为10mL)搅拌1h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩成白色固体。将所述固体溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，并在真空中将溶液浓缩至2.5mL。用对甲苯磺酰氯(480mg，2.52mmol，1.05当量)和三乙胺(0.84ml，6.0mmol，2.5当量)处理所述溶液，并在23℃下搅拌16h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩，得到澄清油状噁二唑。通过方法3将所述溴化物转化成硼酸，随后实施方法5，并使用硅胶色谱进行纯化，得到白色固体状286。[2M-H20]-=488.8m／z。活性：D

　　 实例250

　　

　　将化合物100的频哪醇酯(18mg，0.04mmol，1.0当量)溶解于3：1四氢呋喃／水(1.2mL)中，并在50℃下与氢氧化锂(6mg，0.26mmol，6.0当量)一起搅拌2h。用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，依次用1N HCl水溶液(100mL)和盐水(15mL)洗涤并在真空中浓缩，以产生17mg粗羧酸，其未经纯化即用于下一步骤中。

　　将羧酸(8mg，0.02mmol，1.0当量)溶解于无水二氯甲烷(1mL)中并用3-氨基甲基吡啶(4mg，0.04mmol，2.0当量)、HBTU(8mg，0.03mmol，1.5当量)和iPr2EtN(8mg，0.06mmol，3.0当量)处理。在23℃下将混合物搅拌16h且随后使其分配于5％碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间(各为20mL)。在真空中浓缩有机层，以产生10mg粗产物。通过方法5裂解粗产物，以在HPLC纯化后产生芳基硼酸287。[M-H]-=401.2m／z。活性：D

　　 实例251

　　

　　硼酸288是使用与实例250类似的程序来制备，只是使用2-呋喃基甲胺来代替异丁酰氯。[M-H]-=390.2m／z。活性：D。

　　 实例252

　　

　　将1-溴-2-氟-4-碘苯(460mg，1.5mmol，1.0当量)、3-异丙基苯基-硼酸(250mg，1.5mmol，1.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.05mmol，0.03当量)与NaHCO3(640mg，存于4mL水中)的混合物添加至烧瓶中并添加二噁烷(4mL)。将混合物用氩气吹扫5min，且随后在80℃下于氩气气氛中搅拌6h。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应物，依次用60mL水和40mL盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱进行纯化(梯度为0-2.5％乙酸乙酯／己烷)，得到340mg期望的黄色油状溴代联苯。通过方法1将溴代联苯转化成289。[M-H]-=357.1m／z。活性：A

　　 实例253

　　

　　 部分A

　　在0℃下向2-氨基-4-溴苯酚(2g，8.9mmol，1.0当量)存于HCl(5M，12.5mL，7.0当量)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠(0.62g，8.9mmol，1.0当量)存于水(5mL)中的溶液。在此温度下将混合物搅拌30min，随后在0℃下缓慢添加KI(1.5g，8.9mmol，1.0当量)存于H2O(14mL)中的冷却溶液。然后使混合物升温至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取(100mL x3)经分离水性相。用Na2S2O3(10％，40mL)、水(100mL x2)和盐水(40mL)洗涤经合并有机部分，经Na2SO4干燥并将其浓缩至干燥。通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化残留物，从而提供1.1g黄色固体状4-溴-2-碘-苯酚。

　　 部分B

　　

　　将4-苯基-1-戊炔(131mg，1.0mmol，1.0当量)添加至4-溴-2-碘苯酚(300mg，1.0mmol，1.0当量)和Cu2O(85mg，0.6mmol)存于无水吡啶(4mL)中的悬浮液中。然后是混合物在氮下回流4h。经由硅藻土过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发吡啶，并通过色谱(康比福来(combiflash)，己烷)纯化残留物，得到部分纯净的期望产物290(276mg)。通过方法3将溴化苯并呋喃290转化成期望的硼酸291，随后实施方法5。[M-H]-=265.0m／z。活性：A。

　　 实例254

　　

　　 部分A

　　6-氯-2-苯乙基苯并呋喃292是使用与实例253类似的程序来制备，只是使用2-氨基-5-氯苯酚盐酸盐来代替2-氨基-4-溴苯酚。

　　

　　 部分B

　　苯并呋喃293是根据以下程序自292合成：将292(160mg，0.6mmol，1.0当量)、四甲基二氧杂环戊硼烷(160mg，1.2mmol，2.0当量)、膦配体和二乙酸钯一起添加至8mL甲苯中。用Ar将混合物吹扫5min，且随后将其加热至80℃并保持5h。使反应物冷却至室温并添加水(20mL)，随后使用二乙醚(3x50mL)来萃取产物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。在康比福来上纯化(10-15-20％乙酸乙酯，存于己烷中)，得到50mg期望的频哪醇酯。通过方法5将其转化成化合物293。[M-H]-=265.2m／z。活性：A。

　　 实例255

　　

　　 部分A

　　

　　在密封管中将3-碘吡啶(980mg，4.8mmol，1.0当量)、2-溴-5-羟基苯甲醛(960mg，4.8mmol，1.0当量)、碳酸铯(3.11g，9.6mmol，2.0当量)、碘化亚铜(182mg，0.96mmol，0.2当量)与N,N-二甲基甘氨酸HCl盐(533mg，3.8mmol，0.8当量)的混合物悬浮于10mL二噁烷中，并在氮气气氛中将其加热至90℃。16h后，经由硅藻土床过滤冷却混合物，所述硅藻土床顶部具有少量硅胶。使用乙酸乙酯(3x20mL)来洗涤硅藻土。在真空中浓缩滤液。将残留油载至硅胶柱上并用乙酸乙酯／己烷(15-20％)洗脱，从而提供0.4g对应醛。

　　将所述醛(160mg，0.58mmol，1.0当量)存于四氢呋喃(10mL)中的溶液置于具有搅拌棒的烧瓶中并添加异戊二烯(404mg，5.8mmol，10当量)、2.7M磷酸盐缓冲液(1.7mL，4.6mmol，8.0当量)和NaClO2(208mg，2.3mmol，4.0当量)。在室温下将反应物搅拌2h并通过添加水(30mL)、用6M HCl酸化至pH1、和萃取(3x50mL二氯甲烷)来终止反应。在Na2SO4上干燥有机层并将其浓缩，得到白色泡沫状294(182mg)，其未经进一步纯化即使用。

　　 部分B

　　

　　依次用草酰氯(91mg，0.71mmol，1.5当量)和一滴N,N-二甲基甲酰胺处理酸294(140mg，0.48mmol，1.0当量)存于二氯甲烷(5mL)中的溶液，并在23℃下搅拌3h。在真空中浓缩混合物并使其再悬浮于二氯甲烷(6mL)中。依次用三乙胺(96mg，0.96mmol，2.0当量)和丁酰肼(73mg，0.71mmol，1.5当量)以及催化性DMAP来处理此混合物。在23℃下保持20min后，使反应混合物分配于水与二氯甲烷之间。用二氯甲烷再次反萃取水性层。依次用5％NaHCO3和盐水洗涤经合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以产生150mg粗物质。将粗物质悬浮于POCl3(6mL)中并在90℃下加热2h，随后将混合物倾倒至冰水中。使用二氯甲烷来萃取水性层并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过HPLC纯化(FA10-80)获得噁二唑295(8mg)，通过方法1将其转化成化合物296。[M+H]+=326.0m／z。活性：B。

　　 实例256

　　

　　使4-溴-3-氟苯酚(200mg，1.0mmol，1.0当量)、5-氟吡啶-3-基硼酸(221mg，1.5mmol，1.5当量)、乙酸铜(II)(190mg，0.481mmol，1.0当量)和4A MS悬浮于10mL二氯甲烷中。然后添加三乙胺(530mg，5.0mmol，5.0当量)，随后反应物自蓝色变为褐色并在室温和环境气氛下将其搅拌16h，随后反应物变回蓝色。经由小硅藻土垫过滤浆液，并用存于己烷中的30％乙酸乙酯洗涤。于真空中浓缩经合并滤液。使用急骤硅胶色谱进行纯化，获得期望的二芳基溴化物(45mg)，通过方法1将其转化成硼酸297。[M-H]-=250.1m／z。活性：A。

　　 实例257

　　

　　二芳基硼酸298是使用与实例256类似的程序来制备，只是使用4-氟吡啶-3-基硼酸来代替5-氟吡啶-3-基硼酸。[M-H]-=250.1m／z。活性：A。

　　 实例258

　　

　　将1-Boc-哌啶-4-基乙酸(1.7g，7.0mmol，1.0当量)和4-氯氨基苯酚(1.0g，7.0mmol，1.0当量)添加至密封烧瓶中。依次添加乙腈(20mL)和三苯基膦树脂(11.1g，1.88mmol／g，4.0当量)以及三氯乙腈(2.0g，14mmol，2.0当量)。将烧瓶密封并在100℃下加热20h且冷却至室温。用过量四氢呋喃／二氯甲烷(1：1)冲洗树脂。然后浓缩所得滤液以产生对应Boc-去保护苯并噁唑氯化物。用存于己烷中的30％乙酸乙酯洗涤固体以清除非极性杂质并直接用于下一步骤中。

　　向胺(1.2g，4.8mmol，1.0当量)和三乙胺(1.5g，14.4mmol，4.0当量)存于70mL甲醇中的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(1.3g，5.7mmol，1.2当量)并在室温下将混合物搅拌24h。蒸发溶剂并使残留物悬浮于100mL乙酸乙酯中。依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和水(2x100mL)洗涤混合物。经无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。获得1.2g经Boc保护的苯并噁唑氯化物的黄色油状物并使用方法15直接将其转化成硼酸酯，以提供频哪醇酯300，随后实施方法5来提供299。[M-H]-=359.1m／z。活性：A。

　　 实例259

　　

　　

　　将经Boc保护的苯并噁唑频哪醇酯300(600mg，1.4mmol，1.0当量)在三氟乙酸(6mL)中搅拌1h，随后在减压下蒸发溶液。将粗物质与甲苯(75mL)共沸两次，随后将哌啶盐直接用于下一步骤中。

　　将粗胺TFA盐(200mg，0.45mmol，1.0当量)溶解于4mL无水二氯甲烷中。添加三乙胺(181mg，1.82mmol，4.0当量)和4-异丙基苯甲醛(135mg，0.9mmol，2.0当量)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(386mg，1.82mmol，4.0当量)。在室温下将反应物搅拌20小时，随后将其浓缩。将甲醇添加至残留物中以使未反应的硼氢化物骤冷，随后用HPLC(FA10-80)将粗物质直接纯化，得到50mg纯净频哪醇酯，通过方法5将其转化成化合物301。[M-H]-=391.2m／z。活性：B

　　 实例260

　　

　　苯并噁唑302是使用与实例259类似的程序来制备，只是使用苯甲醛来代替4-异丙基苯甲醛。[M-H]-=349.2m／z。活性：B。

　　 实例261

　　

　　苯并噁唑303是使用与实例259类似的程序来制备，只是使用丙醛来代替4-异丙基苯甲醛。[M-H]-301.2m／z。活性：C。

　　 实例262

　　

　　苯并噁唑304是使用与实例259类似的程序来制备，只是使用异丁醛来代替4-异丙基苯甲醛。[M-H]-=315.2m／z。活性：D。

　　 实例263

　　

　　如实例259中所述使经Boc保护的苯并噁唑频哪醇酯300去保护，且将粗胺TFA盐(190mg，0.43mmol，1.0当量)溶解于5mL无水二氯甲烷中。依次添加三乙胺(175mg，1.73mmol，4.0当量)和苯磺酰氯(153mg，0.86mmol，2.0当量)。在室温下将反应物搅拌20h且随后在减压下浓缩。将甲醇添加至残留物中并用HPLC(FA10-80)直接纯化粗物质，得到70mg纯净磺酰胺频哪醇酯产物，通过方法5将其转化成化合物305。[M-H]-=399.0m／z。活性：B。

　　 实例264

　　

　　如实例259中所述使经Boc保护的苯并噁唑频哪醇酯300去保护，且将粗胺TFA盐(200mg，0.45mmol，1.0当量)溶解于5mL无水二氯甲烷中。依次添加三乙胺(181mg，1.8mmol，4.0当量)和氢肉桂酰氯(154mg，0.9mmol，2.0当量)。在室温下将反应物搅拌20小时且随后浓缩。将甲醇添加至残留物并用HPLC(FA10-80)直接纯化粗物质，得到60mg纯净酰胺频哪醇酯产物，通过方法5将其转化成化合物306。[M-H]-=391.1m／z。活性：A。

　　 实例265

　　

　　用正戊胺(562μL，4.9mmol，1.1当量)处理存于乙醇(10mL)中的5-溴邻苯二甲酸酐(1.0g，4.4mmol)并回流加热过夜。将混合物稀释至0.1M HCl(100mL)中并通过过滤收集所得白色固体，用水洗涤，并在真空中干燥，从而获得136mg白色固体状对应邻苯二甲酰亚胺。用盐水稀释滤液并在-20℃下冷冻2d。收集第二批沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥，从而获得另外116mg白色固体状邻苯二甲酰亚胺。通过NMR确定两批沉淀相同并将其合并，得到252mg(0.85mmol，19％)总产量。所述物质未经进一步纯化即使用。

　　使用方法3转化所述沉淀邻苯二甲酰亚胺(250mg，0.84mmol)，随后实施方法5，从而形成硼酸307(22mg，10％)白色固体。[M-H]-=260.1m／z。活性：A。

　　 实例266

　　

　　5-溴-2-苄基邻苯二甲酰亚胺是使用与实例265类似的程序自5-溴邻苯二甲酸酐(1.0g，4.4mmol)来产生，只是使用苄基胺来代替正戊胺，以提供421mg(30％)白色晶体状产物。

　　使用方法3转化所述沉淀邻苯二甲酰亚胺(200mg，0.63mmol)，随后实施方法5，从而形成灰白色固体状硼酸308(67mg，38％)。活性：A。

　　 实例267

　　

　　5-溴-2-苯乙基邻苯二甲酰亚胺是使用与实例265类似的程序自5-溴邻苯二甲酸酐(1.0g，4.4mmol)来产生，只是使用苯乙基胺来代替正戊胺，以提供521mg(36％)白色晶体状产物。

　　使用方法3来转化所述沉淀邻苯二甲酰亚胺(270mg，0.82mmol)，随后实施方法5，从而形成褐色粉末状硼酸309(106mg，44％)。[M-H]-=294.0m／z。活性：A。

　　 实例269

　　

　　用N-溴琥珀酰亚胺(7.0g，40mmol，1.5当量)处理存于四氯化碳(50mL)中的3-氟-4-溴甲苯(5.0g，27mmol)并加热至80℃。添加过氧苯甲酰(65mg，0.27mmol，0.0l当量)并继续加热1h。然后使反应物冷却至环境温度并进行过滤，并用氯仿谨慎地洗涤滤饼。用水和盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，并将其浓缩，得到澄清油状粗3-氟-4-溴苄基溴化物，其未经进一步纯化即使用。

　　在乙醇(100mL)中合并所述粗苄基溴化物(27mmol)与氰化钠(2.38g，54mmol，2.0当量)并在80℃下加热2h。在真空中将反应混合物浓缩至干燥，悬浮于水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，在移除溶剂后得到红色油，使用硅胶色谱(梯度为2→12％乙酸乙酯／己烷)对其进行纯化，从而提供3-氟-4-溴苯基乙腈白色针状物(1.96g，35％，经两个步骤)。

　　在冰浴中冷冻氢化铝锂(1M，存于THF中，14mL，14mmol，3.0当量)溶液并用硫酸(390μL，7.0mmol，1.5当量)缓慢处理。在可见反应完成后，将上文所产生存于四氢呋喃(10mL)中的腈溶液(1.0g，4.7mmol)缓慢滴加至混合物中。在0℃下将混合物搅拌20min，随后使其回流30min。在冷却至室温后，依次用2-丙醇和4M NaOH使过量试剂骤冷。在搅拌以确保完全反应后，所经由硅藻土过滤所得悬浮液并用2-丙醇充分洗涤滤饼。浓缩滤液以获得澄清油状粗3-氟-4-溴苯乙基胺，其未经进一步纯化即使用。

　　将所述粗物质(4.7mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并用碳酸钾(1.0g，7.0mmol，1.5当量)和二碳酸二叔丁基酯(1.15g，5.2mmol，1.1当量)进行处理。在环境温度下将混合物搅拌2天，然后用水稀释，将其萃取至MTBE中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将其浓缩成含有过量碳酸氢盐试剂的白色固体。在乙醇(20mL)中吸收所述物质并用咪唑(200mg)处理。在搅拌数分钟后，在真空中移除溶剂并将残留物溶解于二氯甲烷中，用1％HCl洗涤若干次，并将其浓缩，得到粗N-Boc-3-氟-4-溴苯乙基胺黄色固体，其未经进一步纯化即使用。

　　将所述粗物质(4.7mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中并在冰浴中冷冻。添加氢化钠分散液(60％，存于矿物油中，560mg，14mmol，3.0当量)并连续搅拌直至气体停止放出，随后添加碘甲烷(580μL，9.4mmol，2.0当量)并使混合物升温至室温。在搅拌过夜后，用MTBE稀释混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将其浓缩，得到粗N-甲基-N-Boc-3-氟-4-溴苯乙基胺(916mg，59％，经三个步骤)。

　　使用方法3将所述物质(916mg，2.76mmol)转化成戊酰硼酸酯(351mg，34％)。经由方法5转化所述硼酸酯(70mg)，以提供无色油状硼酸311(52mg)。[M-H]-=296.2m／z。活性：A。

　　 实例270

　　

　　使用方法3将实例269中的N-甲基-N-Boc-3-氟-4-溴苯乙基胺转化成对应硼酸酯。将所述化合物(280mg，0.74mmol)溶解于三氟乙酸(4mL)中，并搅拌1h。在真空中移除酸，随后与甲苯共沸两次，得到澄清粘稠油状N-甲基-3-氟-4-频哪醇硼酰基-苯乙基胺的粗三氟乙酸盐。

　　在二氯甲烷(5mL)中吸收粗盐(100mg，0.25mmol)并用三乙胺(150μL，1.0mmol，4.0当量)进行处理。添加苯磺酰氯(40μL，0.31mmol，1.2当量)并在环境温度下将溶液搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物并用硅胶处理。浓缩并使用硅胶色谱纯化(梯度为2→18％乙酸乙酯／己烷)，得到澄清油状苯磺酰胺衍生物。

　　经由方法5转化所述物质，得到白色固体状硼酸312(29mg，34％)。[M-H]-=336.3m／z。活性：A。

　　 实例271

　　

　　将2-氟-4-溴苯甲醛(5.09g，25mmol)溶液溶解于甘醇二甲醚(25mL)中，并经10分钟用无水肼(25mL，0.8mol，32当量)缓慢处理。然后使所得二相混合物保持回流过夜。用短径蒸馏接头替换回流冷凝器并蒸馏约一半溶剂，此时反应烧瓶显示一个相并且馏出液中显示有两个相。冷却未蒸馏残留物并用水(25mL)处理，从而形成白色沉淀。通过过滤收集所述固体，用水彻底洗涤，并在真空中干燥，从而获得白色晶体状6-溴吲唑(4.21g，85％)。

　　使6-溴吲唑(3.63g，18mmol)悬浮于二噁烷(15mL)中并添加苄基溴化物(2.65mL，22mmol，1.2当量)。将反应物加热至回流并保持过夜，随后使其冷却至80℃，随后添加乙酸乙酯(50mL)。用药刀搅碎反应饼并在搅拌20min后过滤出固体并用乙酸乙酯洗涤，从而获得2-苄基-6-溴吲唑的氢溴酸盐的白色光亮晶体。使其悬浮于乙酸乙酯(100mL)中并与饱和NaHCO3(150mL)一起振荡直至溶解。分离各层，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水性层。将经合并有机层浓缩成灰白色粉末，用66％乙醇(40mL)使其重结晶。用水洗涤并在真空中干燥，从而获得2-苄基-6-溴吲唑(3.30g，62％)的白色光亮板状物。

　　使用方法3将所述物质(3.0g，10.3mmol)转化成白色粉末状硼酸313(1.8g，69％)，随后实施方法5。[M-H]-=251.1m／z。活性：A。

　　 实例272

　　

　　使实例271中产生的6-溴吲唑(300mg，1.5mmol)和氢氧化钠(90mg，2.3mmol，1.5当量)悬浮于二噁烷(3mL)中并添加苯乙基溴化物(500μL，3.6mmol，2.4当量)。将反应物加热至80℃并保持4h。将产物自水萃取至MTBE中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。添加硅胶并移除溶剂，随后使用硅胶色谱(梯度为0→12％乙酸乙酯／己烷)进行纯化来分离两种产物，即1-苯乙基-6-溴吲唑(122mg)和2-苯乙基-6-溴吲唑(273mg，60％)。

　　使用方法3将2-苯乙基-6-溴吲唑(273mg，0.9mmol)转化成灰白色泡沫状硼酸314(152mg，63％)，随后实施方法5。[2M-H2O]-=513.0m／z。活性：A。

　　 实例273

　　

　　使5-溴吲唑(300mg，1.5mmol)和氢氧化钠(90mg，2.3mmol，1.5当量)悬浮于二噁烷(2mL)中并添加苯乙基溴化物(500μL，3.6mmol，2.4当量)。将反应物加热至80℃并保持4h。将产物自水萃取至MTBE中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。添加硅胶并移除溶剂，随后使用硅胶色谱(梯度为0→15％乙酸乙酯／己烷)进行纯化来分离两种产物，即1-苯乙基-5-溴吲唑(134mg)和2-苯乙基-5-溴吲唑(228mg，50％)。

　　使用方法3将2-苯乙基-5-溴吲唑(228mg，0.76mmol)转化成褐色泡沫状硼酸315(131mg，65％)，随后实施方法5。[2M-H2O]-=513.1m／z。活性：A。

　　 实例274

　　

　　将5-溴吲唑(500mg，2.5mmol)、四丁基碘化铵(100mg，0.25mmol，0.1当量)和氢氧化钠(150mg，3.8mmol，1.5当量)悬浮于对二甲苯(10mL)中并添加苄基溴化物(360μL，3mmol，1.2当量)。将反应物加热至130℃并保持过夜。用MTBE稀释混合物，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中部分浓缩后，使用硅胶色谱(梯度为0→10％乙酸乙酯／己烷)纯化二甲苯溶液，分离出两种产物，即1-苄基-5-溴吲唑(364mg)和2-苄基-5-溴吲唑(302mg)。

　　使用方法3将1-苄基-5-溴吲唑(364mg，1.3mmol)转化成白色固体状硼酸316(126mg，40％)，随后实施方法5。[M-H]-=251.1m／z。活性：A。

　　 实例275

　　

　　在乙醇(2.5mL)中合并5-溴-2-氨基吡啶频哪醇酯(250mg，1.1mmol)与94％纯的含有2，2，-二溴苯乙酮的2-溴苯乙酮(250mg，1.25mmol，1.1当量)，并在130℃下将其微波加热30min。在真空中移除溶剂并使用方法5裂解频哪醇酯。使用硅胶色谱(梯度为0→30％甲醇／二氯甲烷)纯化产物，仅获得一种化合物，即黄色晶质固体状溴化咪唑并吡啶硼酸317(84mg)。[M-H]-=317.0m／z。活性：A。

　　 实例276

　　

　　经由方法5将1-Boc-4-(4-溴苯基)哌嗪频哪醇酯(200mg，0.52mmol)转化成白色固体状硼酸318(121mg，77％)。[M-H]-=305.1m／z。活性：B。

　　 实例277

　　

　　用存于THF中的1.0M NaHMDS(2.6mL，2.6mmol，2.5当量)处理2-氯-6-溴喹啉(250mg，1.0mmol)和苄甲腈(148mg，1.2mmol，1.2当量)存于四氢呋喃(20mL)中的溶液并在环境温度下搅拌过夜。LC／MS显示完全转化成二芳基乙腈中间体。添加饱和乙酸铵水溶液(5mL)和过氧化钠(320mg，4.1mmol，4.0当量)并在室温下将溶液搅拌24h。LC／MS显示约40％的不完全转化。用MTBE稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，用硅胶处理，浓缩，并使用硅胶色谱纯化(梯度为0->8％乙酸乙酯／己烷)，得到两种产物，即2-(6-溴喹啉-2-基)-2-苯基乙腈(185mg)和2-苯甲酰基-6-溴喹啉(97mg，30％)。

　　使用方法3将2-苯甲酰基-6-溴喹啉(97mg，0.31mmol)转化成褐色固体状硼酸319(42mg，50％)，随后实施方法5。[M-H]-=276.1m／z。活性：A。

　　 实例278

　　

　　将3-(4，4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)丙酸叔丁基酯(0.313g)溶解于5mL二氯甲烷中。添加三氟乙酸(0.5mL)并在室温下将反应物搅拌过夜。然后在真空中移除溶剂和酸并使用甲苯(2x50mL)与粗混合物一起共沸，以提供粗去保护酸320，其可直接使用。

　　将一部分酸320(72mg，1.0当量)溶解于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，随后添加PyBOP(190mg，1.0当量)和苯乙基胺(50μL，1.11当量)。然后缓慢添加三乙胺(150μL，3.0当量)并在室温下将反应物搅拌30min。此后用过量水和乙酸乙酯将反应物转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水性层并经Na2SO4干燥，并将其浓缩。使用方法5将所述残留物直接用于形成期望的硼酸321并使用半制备型反相液相色谱进行纯化。[M-H]-=220.1m／z。活性：C。

　　 实例279

　　

　　硼酸322是使用与实例278类似的程序来制备，只是使用1-(苄基氧基羰基)哌嗪来代替苯乙基胺。[M-H]-=319.2m／z。活性：B。

　　 实例280

　　

　　硼酸323是使用与实例278类似的程序来制备，只是使用1-Boc-哌嗪来代替苯乙基胺。[M-H]-=285.2m／z。活性：C。

　　 实例281

　　

　　将3-(4-溴苯基)丙酸(102mg，1.0当量)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，随后添加BOP(293mg，1.0当量)、DIPEA(300μL，3.2当量)和苄基胺(100μL，1.78当量)并将反应物在室温下搅拌16h。此后，添加25mL水并将混合物转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水性层。合并有机层，经MgSO4干燥，并将其浓缩以提供粗物质，通过硅胶色谱将其纯化(梯度为50％乙酸乙酯／己烷至1％甲醇／乙酸乙酯)，得到88mg硼酸324。[M-H]-=282.2m／z。活性：C

　　 实例282

　　

　　将4-羟基苯基硼酸(63mg，1.0当量)悬浮于2mL5％碳酸氢钠溶液中，并添加12mL四氢呋喃／水溶液(1：1v／v)。然后添加4-(溴甲基)苯基硼酸(116mg，1.2当量)并将反应物在室温下搅拌16h。此后，在真空中移除四氢呋喃并用1N HCl将反应物酸化至pH<2。将混合物转移至分液漏斗中并用二氯甲烷(2x75mL)萃取水性层。合并有机层，经MgSO4干燥并将其浓缩以提供粗物质，通过硅胶色谱将其纯化(梯度为50％乙酸乙酯／己烷至5％甲醇／乙酸乙酯)，得到硼酸325。[M-H]-=271.1m／z。活性：C

　　 实例283

　　

　　将3-羟基苯基硼酸(40mg，1.05当量)和4-(溴甲基)苯基硼酸(65mg，1.0当量)溶解于6mL四氢呋喃／N,N-二甲基甲酰胺(1：1v／v)溶液中。添加氢化钠(36mg，5.0当量)并将反应物在室温下搅拌过夜。然后添加水(25mL)并用1N HCl将反应物酸化至pH<2并将其转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(1x75mL)和二乙醚(1x75mL)洗涤水性层。然后在真空中浓缩水性层以提供粗油状物，将其与四氢呋喃和甲醇一起研磨，得到期望的硼酸326。[2M-3H2O]-=488.0m／z。活性：A

　　 实例284

　　

　　部分A

　　

　　将4-(1-Boc-哌啶-4-基)-丁酸(6.45g，1.0当量)溶解于40mL二氯甲烷中并在冰浴中冷却至0℃。依次添加氯甲酸乙酯(2.9mL，1.28当量)、N，N′-二甲基羟胺盐酸盐(2.6g，1.1当量)和三乙胺(10mL，3.0当量)。使反应物升温至室温并保持过夜，在此期间形成大量白色沉淀。然后用水(50mL)稀释反应物并用二氯甲烷(2x75mL)萃取。合并经合并有机层，经MgSO4干燥，并将其浓缩以提供粗327，其直接用于下一步骤中。

　　将噁唑(710mg，1.3当量)溶解于5mL四氢呋喃中并在干冰／丙酮浴中冷却至-78℃。经5分钟添加异丙基氯化镁(5.0mL，2.0M，于二乙醚中，1.23当量)并在-20℃下将反应物搅拌20min，在此期间溶液变为橙色。随后添加溶解于5mL四氢呋喃中的温勒伯酰胺(Weinreb amide)327(2.56g，1.0当量)，并使反应物升温至室温并保持过夜。此后，添加40mL饱和氯化铵，随后将反应物转移至分液漏斗中。用二乙醚(2x100mL)洗涤水性层。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩以提供粗物质，使用硅胶色谱将其纯化(梯度为20-70％乙酸乙酯／己烷)，得到500mg酮基噁唑328。

　　部分B

　　

　　将酮基噁唑328溶解于15mL二乙醚中。经数秒钟使无水HCl鼓泡通过溶液并将其搅拌20min，随后TLC分析表明不再存在起始材料。然后浓缩反应物并直接使用。

　　将4-(溴甲基)苯基硼酸(125mg，1.03当量)和328的HCl盐(146mg，1.0当量)溶解于4mL二氯甲烷中。添加胡尼格碱(Hunig′s base)(300μL)并将反应物搅拌过夜，期间在烧瓶中形成大量固体。用水终止反应并用1N HCl将反应物酸化至pH<2。然而，在此情形下产物保留在水性层中。移除有机层并添加5％碳酸钠溶液，其使期望产物沉析出水性层，得到硼酸329。[M-H]-=355.1m／z。活性：C。

　　 实例285

　　

　　 生物学方案

　　 实例286

　　 对大鼠和人类FAAH的抑制

　　可使用以下分析来测定本发明化合物对FAAH的抑制：(1)与曼云(Manjunath)等人，分析生物化学(Analytical Biochemistry)(2005)343：143-151中所述高通量筛选相容的基于荧光的对脂肪酸酰胺水解酶的分析；和(2)使用基于微粒体的荧光分析来寻找脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的高通量筛选。王(Wang)等人，生物分子筛选(Biomolecular Screening)(2006)1-9。

　　大鼠FAAH制备：经由奥克特拉克斯(Ultra Turrax)T25匀浆器将五个大鼠肝脏在五倍体积的冰冷楚思试剂(Tris)(20mM pH8.0)和0.32M蔗糖溶液中匀浆化。随后所有的制备步骤都是在4℃下进行。以6000g将匀浆物离心20分钟，并弃去含有细胞核碎片和线粒体的沉淀。以40,000g将上清液离心30分钟。弃去上清液，并经由杜恩斯(dounce)匀浆器使沉淀溶解于再悬浮缓冲液(20mM海普斯(Hepes)pH7.8，10％v／v甘油，1mM EDTA，1％曲拉通(triton)X-100)中且在4℃下过夜以使膜结合FAAH再次溶解。以40,000g将溶液离心30分钟并弃去沉淀。等分含有大鼠FAAH的上清液并用液氮快速冷冻，且在-80℃下储存以供长期使用。

　　人类FAAH制备：在制备前一天拆分COS-7细胞，将其以1：5比率拆分至150mmx25mm细胞培养皿(科宁公司(Corning Inc.)，目录号430599)中。在30-40％融合率下根据FuGENE6转染试剂(罗氏公司(Roche)，目录号11814443001)进行瞬时转染。

　　转染程序：将FuGENE转染6试剂(45μL)添加至15mL锥形管中的1410μL培养基(DMEM，无血清，不含青霉素／链霉素)中并在室温下培育5分钟，随后添加FAAH质粒DNA(15μL)(傲锐公司(OriGene)，目录号TC119221，基因库登录号NM001441.1，0.67μg／μL)并在室温下另外培育15分钟。将所得溶液逐滴添加至一个含有30-40％融合COS-7细胞的培养皿中。随后将COS-7细胞培养皿培育48小时。然后收获细胞。

　　收获程序：自培养皿中抽吸出培养基并用10mL PBS冲洗细胞。移除PBS并将3mL PBS添加至皿中。刮削培养皿以使细胞再悬浮，且随后将细胞悬浮液收集至15mL锥形管中。通过在台式离心机中以1200rpm离心5分钟来使细胞沉淀。移除PBS并在液氮中急冻细胞沉淀且将其储存在-80℃下。

　　COS-7细胞-FAAH纯化：

　　(1)分级分离：在冰上使来自瞬时转染的冷冻细胞沉淀解冻并再悬浮于12.5mM海普斯(pH8.0，100mM NaCl，1mM EDTA，10mL／0.2g细胞沉淀)中。对沉淀进行杜恩斯匀浆化且随后实施超声处理以产生细胞提取物。随后将细胞提取物以1000g离心以移除细胞碎片。弃去沉淀并以13,000g将上清液离心20分钟。沉淀含有膜结合FAAH。弃去上清液并使沉淀再次溶解。

　　(2)再溶解：将目标部分(13,000g，膜部分)再悬浮于2.3mL再悬浮缓冲液(20mM海普斯pH7.8，10％v／v甘油，1mM EDTA，1％曲拉通X-100)中，并将样品在冰上培育1小时且随后离心以移除任何微粒物质。等分含有经溶解人类FAAH的上清液并在液氮中急冻且储存在-80℃下直至使用。

　　(3)表征：通过布拉德福德(Bradford)分析来测定蛋白质浓度。

　　实施SDS凝胶和蛋白质印迹法(Western blot)来确认FAAH的存在

　　FAAH活性分析

　　Km测定-96孔分析

　　线性相关-96孔分析

　　标准化合物Ki测定-384孔分析

　　大鼠FAAH生化抑制分析；材料和方法：在96孔平底黑色未处理聚苯乙烯板(科宁科斯塔(Costar)目录号3915)中实施大鼠FAAH生化分析。FAAH反应缓冲液：50mM海普斯(pH7.5)、1mM EDTA、0.2％曲拉通X-100。FAAH底物-AMC花生四烯酰胺(鳄鱼化工公司(Cayman Chemicals Company)，目录号10005098)。在冠捷(Envision)微量滴定板读取器[355nm激发滤光片(40nm带通)；460nm发射滤光片(25nm带通)]中读取反应。将原始荧光标绘在y轴上并将抑制剂浓度标绘在x轴上，得到剂量响应抑制曲线。使数据拟合至单点竞争性抑制方程中，将大鼠和人类酶的Km分别固定为12μM和9μM。

　　大鼠FAAH生化抑制分析；实验方案：此分析的原理是水解AMC-花生四烯酰基(花生四烯酸乙醇胺的荧光类似物)，从而形成花生四烯酸和AMC。AMC的形成使得荧光增加(例如，参见曼云等人，分析生物化学(2005)343：143-151；和王等人，生物分子筛选(2006)1-9)。抑制产物形成并由此使荧光随抑制剂浓度而变使得可测定化合物的Ki。

　　在FAAH反应缓冲液中制备0.49mg／ml大鼠肝脏FAAH溶液，并将78μl移液至96孔板中。向其中添加2μL自DMSO原液3倍连续稀释的抑制剂。将FAAH溶液和抑制剂在室温下培育30分钟。通过在FAAH反应缓冲液中添加80μL40μM AMC花生四烯酸酰胺来引发FAAH反应，所得最终反应FAAH大鼠肝脏制剂浓度为0.25mg／mL并且AMC-花生四烯酰基底物浓度为20μM，反应体积为160μL。使反应在室温下进行4小时。通过添加80μL12μM a-酮基杂环(鳄鱼化工公司，目录号10435)来终止反应。在冠捷板读取器中读取微量滴定板。

　　人类FAAH分析；实验方案：在FAAH反应缓冲液中制备0.1mg／mL人类FAAH溶液，并将24μL移液至384孔板中。向其中添加1μl自DMSO原液3倍连续稀释的抑制剂。将FAAH溶液和抑制剂在室温下培育30分钟。通过添加25μL40μM AMC花生四烯酸酰胺在FAAH反应缓冲液中来引发FAAH反应，所得最终反应人类FAAH制剂浓度为0.05mg／ml并且AMC-花生四烯酰基底物浓度为20μM，反应体积为50μL。使反应在室温下进行4小时。通过添加25μL12μM a-酮基杂环(鳄鱼化工公司，目录号10435)来终止反应。在冠捷板读取器中读取微量滴定板。

　　将原始荧光标绘在y轴上并将抑制剂浓度标绘在x轴上，得到剂量响应抑制曲线。使数据拟合至单点竞争性抑制方程中，将大鼠和人类酶的Km分别固定为12μM和9μM。

　　 实例287

　　 在天然细胞环境中对FAAH的抑制

　　细胞FAAH抑制分析：此分析测量FAAH在其天然细胞环境中的活性。将在乙醇胺组份上经氚标记的放射标记花生四烯酸乙醇胺添加至细胞悬浮液中。花生四烯酸乙醇胺弥散至细胞中，天然细胞FAAH藉此将花生四烯酸乙醇胺水解为花生四烯酸和乙醇胺。在甲醇／氯仿混合物中终止细胞反应。乙醇胺分配至水性相中并经由闪烁计数器进行计数，从而得到细胞FAAH活性的测量值。通过将细胞与连续稀释的抑制剂一起预培育且随后添加放射标记的花生四烯酸乙醇胺来实施抑制性研究。

　　细胞制备：按照标准方案培养RBL-2H3和T-47D粘附细胞。对细胞进行胰蛋白酶处理并在加有0.1％BSA的RPMI缓冲液中洗涤3次。使细胞再悬浮，进行计数并将其稀释至1x106个细胞／mL的最终细胞密度。自全血分离人类PBMC并在加有0.1％BSA的RPMI缓冲液中以4.5x106细胞／mL的最终细胞密度来使用。

　　花生四烯酸乙醇胺底物溶液：通过自存于加有0.1％BSA的RPMI缓冲液中的16.7μM(1μCi／μL)原液稀释来制备10nM3H花生四烯酸乙醇胺底物溶液，并在室温下培育90分钟。通过将自DMSO原液连续稀释至期望浓度的抑制剂添加至底物溶液中来制备底物-抑制剂溶液。

　　分析：将350μL细胞悬浮液与自DMSO原液添加的连续稀释抑制剂一起培育30分钟且持续搅拌。使细胞沉淀并移除上清液。使细胞再悬浮于300μL10nM底物+连续稀释抑制剂中，以在反应时程期间维持恒定的游离抑制剂浓度。将RBL-2H3和T-47D细胞与底物-抑制剂一起培育5分钟并与PBMC一起培育15分钟。通过添加700μL甲醇：氯仿(1：1v／v)来终止反应，其溶解细胞并使FAAH失活。对样品实施涡旋和离心以分离水性与有机溶液。3H乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺水解的极性产物)分配至水性相中并经由闪烁计数器进行计数。

　　数据分析：相对于抑制剂浓度标绘水性相中的放射活性以产生剂量响应抑制曲线，并拟合数据以确定IC50。

　　 实例288

　　 用于人类和大鼠全血的FAAH细胞基分析方案

　　此分析通过实例286或287中所述细胞基分析中使用的相同方法和原理经由水解经放射标记的花生四烯酸乙醇胺来测量FAAH在全血中的细胞活性。发现免疫系统的细胞中表达FAAH。

　　底物溶液：将3H花生四烯酸乙醇胺(1μC／μL，16.7μM原液)以40nM(4x)(人类全血分析)和20nM(2x)(大鼠全血分析)的最终浓度添加至加有0.1％BSA的RMPI缓冲液中。在用于全血分析中之前，将3H花生四烯酸乙醇胺原液在室温下培育90分钟。

　　人类全血细胞FAAH分析：人类血液(262.5μL)与自DMSO原液添加的连续稀释抑制剂一起预培育30分钟。分析始于添加40nM3H花生四烯酸乙醇胺(87.5μL)，所得最终分析物体积为350μL并且3H花生四烯酸乙醇胺底物浓度为10nM。将反应混合物在室温下培育30分钟，并且通过添加700μL甲醇：氯仿(1：1v／v)来终止反应。其溶解细胞并使FAAH失活。对溶液实施涡旋并且3H乙醇胺(3H花生四烯酸乙醇胺水解的放射标记产物)分配至水性相中，并经由闪烁计数器进行计数。

　　大鼠全血细胞FAAH分析：将大鼠血液(175μL)与自DMSO原液添加的连续稀释抑制剂一起预培育30分钟。分析始于添加20nM3H花生四烯酸乙醇胺(175μL)，所得最终分析物体积为350μl并且3H花生四烯酸乙醇胺底物浓度为10nM。将反应混合物在室温下培育30分钟，并且通过添加700μL甲醇：氯仿(1：1v／v)来终止反应。其溶解细胞并使FAAH失活。对溶液实施涡旋并且3H乙醇胺(3H花生四烯酸乙醇胺水解的放射标记产物)分配至水性相中，并经由闪烁计数器进行计数。

　　数据分析：相对于抑制剂浓度标绘水性相中的放射活性以产生剂量响应抑制曲线，并拟合数据以确定IC50。

　　 实例289

　　硼酸和硼酸酯衍生物在疼痛模型中的活体内分析

　　此分析可用于评估本发明化合物对大鼠自剧烈伤害性刺激(热表面)反射性撤回的效应。

　　(1)将板加热至测试温度(热板测痛仪；哈佛仪器公司(Harvard Apparatus))-取约10-15min(LED读数器中并不反映实际表面温度。实际表面温度比读数器示值低10℃)。

　　

　　(2)将树脂玻璃圆筒置于热板上。将大鼠置于圆筒内并打开计时器。在大鼠舔其后爪或跳跃时，停止计时器并自热板移出。记录反应潜伏期(表示为秒)，其在52℃下通常为6-7秒。测量所有大鼠的基线潜伏期。

　　(3)注射药物或媒剂。

　　(4)在药物注射后5、15、30、60、90、120min等时刻测量反应。在52℃下截止时间为30秒。截至第30秒未反应的大鼠可指定为潜伏期是30秒。

　　(5)在各时间点之间用水清洁热板表面，用无尘擦拭纸(kimwipe)干燥并等待至温度读数回到57℃。

　　数据可表示为潜伏期或最大可能效应百分比[MPE％=(药物潜伏期-基线潜伏期)／(截止值-基线潜伏期)x100]。

　　可使用其它温度(例如，47℃、55℃)。应相应地调整截止时间(例如，在47℃下为40秒；在55℃下为20秒)。提高的温度可添补有髓传入(Aδ纤维)，而较低温度涉及无髓传入(c纤维)。可用不同板温度来改变对药物效应的灵敏性。

　　 实例290

　　 在FAAH的丝氨酸-241与硼酸抑制剂之间形成共价复合物的证据

　　用活性位点引导的不可逆抑制剂甲氧基花生四烯酰氟磷酸酯处理大鼠FAAH蛋白可产生晶体结构，其中甲氧基花生四烯酰磷酸酯共价键结至Ser-241侧链(布雷塞(Bracey)等人，科学(Science)(2002)298：1793-1796)。

　　基于此数据，假定本发明所提供硼酸化合物与Ser-241的亲核侧链形成可逆共价复合物。此假设与动力学数据一致。对本文所提供芳基硼酸化合物的分子模拟研究表明，芳基环可经引导结合在酶中Ser241附近的狭窄疏水通道中，其与膜部分和芳基链结合袋融合，或者结合至细胞溶质部分。

　　为区分这两种结合模式，克隆并表达与大鼠FAAH蛋白序列相同的突变体蛋白，只是在所述序列中的以下四个位置不同：1491V、V495M、L192F和F194Y。在大鼠x-射线结构中，这四个残基沿Ser-241附近的狭窄疏水通道排成一线。自公开的大鼠FAAH的X-射线晶体结构开始，使用超景深(Deep View)程序(尼古拉斯古科斯(Nicolas Guex)、曼纽派奇(Manuel Peitsch)，考森斯考维(Torsten Schwede)、亚历山大戴门德(Alexandre Diemand)“超景深／瑞士Pdb观察者(Swiss-Pdbviewer)”(1995-2001))来建立人类FAAH的3-D同源性模型。基于此人类蛋白3-D同源性模型，预测如果芳基环与人类序列中这四个残基非常接近，则这些残基突变至对应氨基酸可显著影响芳基硼酸化合物的结合。

　　在十一种含硼酸化合物的组中测量抑制常数(Ki)，所述化合物抑制大鼠和人类FAAH的能力不同。下表B概述了对十一种化合物的组的统计学分析，其比较野生型大鼠与人类酶的抑制常数比(R／H)和突变大鼠与人类酶的抑制常数比(M／H)。数据显示，化合物结合在丝氨酸-241上，并且芳基环导向狭窄疏水通道。

　　

　　等效内容

　　所属领域的技术人员仅使用常规实验即可了解或能够确定本文所述本发明各具体实施例的多种等效形式。所述等效形式均意欲涵盖于以下权利要求书内。

脂肪酸酰胺 三篇：

　　低泡多羟基脂肪酸酰胺洗涤剂



　　本发明涉及洗涤剂组合物及其洗涤方法，其中使用专门选择的多羟基脂肪酸酰胺来提供良好洗净和低泡效果。本发明组合物适用于任何低泡要求的场合。例如，该种应用包括用于前面装料的“欧洲”型织物洗衣机中，壁、窗所用的硬表面清洗，以及其它清洗操作中，即使用高浓度洗涤剂水溶液但遇到高泡沫麻烦的操作。

　　含典型的洗涤表面活性剂之洗涤剂组合物在含水介质中搅拌时，该组合物配方必定会使产品或多或少有形成泡沫的固有趋向。在许多情况下需要有泡沫形成，顾客希望香液、个人清洁用品和手工餐具洗涤剂组合物具有丰富的泡沫，另一方面，在某些其它组合物中，存在泡沫会带来麻烦，例如，大多数硬表面清洗剂被配制成低泡水平，从而在洗净剂应用后避免大量表面漂洗。同样，某些洗衣机，特别是欧洲式前面装料洗衣机比更熟知的美式顶部加料洗衣机设计用水量要少得多，一般使用较高浓度洗涤表面活性剂，其泡沫量必须少或者泡沫能从这类机器中有效溢出。类似的情况包括大多数自动洗餐具机，其中表面活性剂量非常低而且广泛使用泡沫控制剂来满足几乎无泡的餐具洗涤。低起泡还有利于浓缩洗衣过程，如US4，489，455和4，489，574所述的方法。

　　近来人们极大地关注多羟基脂肪酰胺类非离子表面活性剂，这些表面活性剂的优点是可以主要使用可再生的资源，如脂肪酸酯和糖类 来制备，因此为洗涤剂组合物的配方师提供了诸多有利因素，这些配方师正寻求非石油化学的、可再生资源制造洗涤表面活性剂。并且多羟基脂肪酰胺显示出特别良好的洗净性能，尤其是当其与各种阴离子表面活性剂共用时更如此。这极大地激励了将多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂用于各种类型的商用洗涤组合物。

　　不幸的是，许多多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂是增泡剂和稳定剂，尤其是当其与常规阴离子表面活性剂共用时更如此，因此，低泡洗涤剂组合物的调配师配制低泡洗涤剂时必须减少这类所需表面活性剂的应用，或者在该种组合物中必须使用较大量的泡沫控制剂。

　　本发明人意料地确定出某些多羟基脂肪酸酰胺类具有良好的洗净性能，但不会不如人意地增加泡沫。事实上，已进一步发现前述“低泡”多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂实际上能消减高泡多羟基脂肪酸酰胺同类物的泡沫，这一小类低泡多羟基脂肪酸酰胺用于实施本发明以形成低泡组合物，该组合物在上述要求低泡的情况下使用。

　　多羟基脂肪酸酰胺（葡糖酰胺）的粗产品制备方法载于Piggott的US1，985，424和Schwartz的US2，703，798。该种葡糖酰胺与各种合成阴离子表面活性剂的应用载于US2，965，576，相应于GB809，060，可参见Eckert等人的US3，764，531（1973年10月9日）和French的1，580，491。酰基化葡糖胺的硫酸酯公开在Schwartz的US2，717，894中。

　　本发明涉及低泡洗涤剂组合物，它包括至少约2%典型地2%～约60%的N-烷基多羟基脂肪酸酰胺和一种或多种辅助洗涤表面活性剂，其中所述N-烷基多羟基脂肪酰胺中的N-烷基取代基范围是C2-C8，而且基本上不含N-氢，N-甲基和N-羟烷基取代基。出于溶解性的原因，以及需获得所需低泡效果考虑，本发明优选的组 合物为N-烷基取代基加脂肪酸取代基中的总碳原子数不大于约20，且不小于约12。

　　包括在这种组合物中的N-烷基取代基选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基，正己基，环己基，2-乙基己基等等。该组合物典型的是含至少约2%重量的选自N-正丙基葡糖酰胺、N-正丙基果糖酰胺、N-正丙基木糖酰胺的C12-C18脂肪酸酯及其混合物，或者稍次之的相应N-乙基化合物。

　　在某些情况下，N-乙基化合物的低泡特性不是最理想的，从高去油性能和低泡特征综合考虑，本发明所用优选材料是N-正丙基化合物、N-异丙基、N-正丁基和N-异丁基化合物。因此在组合物和方法中优选使用选自N-正丙基、N-正丁基和N-异丁基葡糖酰胺、果糖酰胺和木糖酰胺的C12-18脂肪酸酯及其混合物。N-正己基化合物尤其适用于温度稍高的欧式洗涤条件。

　　已经出人意料地确定出本发明的N-烷基多羟基脂肪酸酰胺低泡剂还可用来减少N-甲基和N-羟烷基脂肪酸酰胺的多泡沫。因此，如果需要的话，低泡酰胺能与高泡酰胺混合使用以提供整体而言是低到中泡的洗涤剂组合物，该组合物可使用约2%～约60%的高加低泡剂，高泡剂与低泡剂的重量比为约30∶1，典型范围是约3∶1～约1∶3，高泡剂与低泡剂比率优选小于1∶1，最优选是0.5∶1或更低。

　　本发明优选的组合物含有一种辅助洗涤表面活性剂和其它洗涤助剂，尤其是辅助泡沫控制剂，这将在后文描述。

　　本发明还涉及在自动洗衣机中洗涤织物而不产生过多泡沫的方法，该方法包括将需洗涤的织物与本发明提供的低泡洗涤剂组合物水溶液 （典型地为至少约100ppm）接触。

　　本发明还涉及洗涤硬表面而不产生过多泡沫的方法，该方法包括将需清洁的表面与本发明的低泡洗涤剂接触，优选在水存在下进行。

　　所有百分比、比率、比例均以重量为基准，所有引用文献供本文参考。

　　本发明提供含经选择的多羟基脂肪酸酰胺非离子表面活性剂类成分的低泡洗涤剂组合物。本文中“低泡”是指含N-C2-C8烷基多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂的本文的低泡洗涤剂组合物其泡沫高度或泡沫体积大大小于含N-甲基多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂和不含N-C2-C8原料的相应组合物。典型地，本文的组合物的泡沫平均不大于由N-甲基表面活性剂产生之泡沫的约70%，优选不大于约50%，当然，泡沫可借助标准的泡沫控制剂，如硅氧烷，各种脂肪性材料等来进一步降低。

　　为方便配方师，后文提供了比较本文低泡组合物起泡性的有用试验步骤，该试验包括将含洗涤剂的水溶液搅拌，按标准方式测定，并与含N-甲基多羟基脂肪酸酰胺的相应洗涤剂进行起泡性比较，具体试验操作在环境温度（约23℃）和60℃，水硬度（Ca∶Mg为3∶1）值为10.4格令/加仑（gr/gal）（179ppm）和25gr/gal（428ppm）下进行。以模拟各种预期使用条件，当然配方师可着眼于预期的使用条件、用户习惯以及全世界的具体情况改变试验条件。

　　起泡试验

　　泡沫圆筒的尺寸为12英寸（30.4cm）高、直径4英寸（10.16cm，可脱落地连接一机器上，该机器使圆筒沿固定轴 能在360°范围内旋转，标准试验采用4个圆筒，两个用于标准比较洗涤剂产品，两个用于低泡洗涤剂试验产品。

　　试验中，在圆筒内分别装入500ml各种洗涤剂水溶液，为方便起见，溶液包含3克洗涤剂，但也可用别的量，溶液的温度和硬度按上面提到的调节，一般使用CaCl2和MgCl2提供硬度，封闭机筒，用带子标记500ml量，机筒经过两个完整旋转后停止并排气。

　　上述准备过程完毕后开始试验，机筒以每分钟30转的速度在机器上在360°范围内旋转，机器按1分钟间隔停歇，测量从溶液顶部到泡沫顶部的高度，然后重新开始，试验进行10分钟。泡沫“体积”通过试验时间（10分钟）内平均泡沫高度来计算，表示成每分钟泡沫体积（cm），依照下式：每分钟泡沫体积＝每一测量时间的泡沫高度之和除以总时间（10分钟）。

　　需了解上述试验对本发明类型的低泡洗涤剂组合物与标准对比产品作了相对比较，换句话说，泡沫高度的绝对值毫无意义，因为随溶液温度和水硬度而变化很大。为进一步说明此点，N-正丙基多羟基脂肪酸酰胺（低泡剂）在上述试验中显示的每分钟泡沫体积为：T＝环境温度，硬度10.4时，0.5cm;T＝环境温度，硬度25时，2.1cm，在对比样中，牛脂烷基N-甲基葡糖酰胺（高泡剂）的数据分别为1cm和3.3cm。

　　配料

　　虽然本发明所有的多羟基脂肪酸酰胺可按照如上述Schpartz或Piggott参考文献公开的方法制备，但本发明最优选使用基本上没有环化副产物的高质量多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂。

　　作为总的建议，WO9，206，154和9，206，984 所述的制备方法将提供高质量多羟基脂肪酸酰胺。该方法包括在温度约85℃下，将N-烷基氨基多元醇优选地与脂肪酸甲酯于溶剂中反应，用醇盐催化剂，得到高收率（90-98%）的多羟基脂肪酸酰胺，它具有理想的少量（典型地小于约1.0%）次优选可降解开化副产物，颜色和色泽稳定性得以改进，例如，加纳尔Gardner颜色约小于4，优选0～2。（某些低泡剂，如正丁基，异丁基，正己基，通过催化剂引入或反应中生成的甲醇产生充分的流化作用，故可选择使用另外的反应溶剂）。使用N-C2-C8烷基氨基多元醇生成本发明所用的低泡化合物类型。如果需要，残留于产品中的任何未反应的N-烷基氨基多元醇都可用酸酐，如乙酸酐，马来酸酐等进行酰化，以便产品中胺总量减少到最小。

　　本文“环化副产物”是指主反应所不需要的副产物，其中多羟基脂肪酸酰胺中的多羟基能形成环结构，这种结构不易生物降解。化学领域技术人员都知道本发明采用二糖和较高糖如麦芽糖来制备多羟基脂肪酸酰胺，这将导致形成多羟基脂肪酸酰胺中直链取代基Z（它含有多羟基取代基）被多羟基环结构自然“封端”，这种原料不是本文定义的环化副产物。

　　更具体地讲，本发明组合物和方法是使用下式的多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂：

　　

　　其中：R1是C2-C8，优选C3-C6烃基（直链、支链或环状），或基混合物;R2是C5C31烃基部分，优选直链C7-C19烷基或链烯基，更优选直链C9-C17烷基或链烯基，最优选直链C11-C19烷基或链烯基，或其混合物;Z是多羟基烃基部分，它含有至少2个（甘油醛的情况）或至少3个（其它还原糖的情况）直接连接到链上的羟基的直链烃基。Z优选由还原糖按还原胺化反应而得到;Z更优选是缩水甘油基部分。适宜的还原糖包括葡萄糖，果糖，麦芽糖，乳糖，半乳糖，甘露糖和木糖，以及甘油醛。高右旋糖的玉米糖浆，高果糖玉米糖浆，和高麦芽糖玉米糖浆，以及上列单个糖类都能用作原料。这些玉米糖浆为Z提供糖成分的混合物。应该了解并不排除其它适宜原料。Z优选自-CH2-（CHOH）n-CH2OH，-CH（CH2OH）-（CHOH）n-1-CH2OH，-CH2（CHOH）2（CHOR′）（CHOH）-CH2OH，其中n是1-5的整数，包括端值，R′是H或环状单或多糖，最优选的是缩水甘油基，其中n为4，特别是-CH2-（CHOH）4-CH2OH。

　　在（Ⅰ）式中，R1可为，例如N-乙基，N-正丙基，N-异丙基，N-正丁基，N-异丁基，N-环戊基，N-环己基，N-辛基，N-2乙基己基等。

　　R2-CO-N 可为，例如柯卡酰胺（cocamide），硬脂酰胺，油酰胺（oleamide），月桂酰胺，肉豆蔻酰胺，癸酰胺，棕榈酰胺，牛油脂肪酰胺，油酰胺（oleylamide），等等。

　　Z可以是1-脱氧葡糖基（1-deoxyglucityl），2-脱氧果糖基（2-deoxytructityl），1-脱氧木糖基（1-deoxylityl），1-脱氧麦芽糖基（1-deoxymaltityl），1-脱氧乳糖基（1-deoxylaetityl），1-脱氧半乳糖基（1-deoxygalactityl）， 1-脱氧甘露糖基（1-deoxymanityl），1-脱氧麦芽三糖基（1-deoxymaltotriotityl），2，3-二羟基丙基（来自甘油醛），等等。

　　应该理解：多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂在本发明中用作非离子表面活性成分，它可以是含各种R1和R2取代基的原料混合物。

　　各种“洗涤助剂”材料典型地用在含本发明低泡表面活性剂的全配制洗涤剂组合物中，这种助剂依据成品组合物的最终用途而改变。下述仅为这类助剂的非限制性说明，本第一、技术领域的配方师很容易想到更多的实例。

　　表面活性剂-本发明的洗衣和洗涤餐具组合物可选择地，却是最优选地包括约3%-约60%重量的另加的已知洗涤表面活性剂，尤其是阴离子表面活性剂，如果要求有助于保持非常少泡沫量，该组合物还应包含后文所述的抑泡剂，特别是当本组合物中存在大量（如20-30%）的高泡表面活性剂时。

　　用于本发明供选择的（虽然高泡）表面活性之非限制性例子包括常规C11-C16烷基苯磺酸盐，C12-C18伯和仲烷基硫酸盐和C12-C18不饱和（链烯基）硫酸盐，如油基硫酸盐，C10-C18烷基烷氧基硫酸盐（尤其是乙氧基硫酸盐），C10-C18烷基多糖苷及其相应的硫酸多糖苷，C12-C18α-磺化脂肪酸酯，C12-C18烷基和烷基酚烷氧化物（尤其是乙氧基和混合的乙氧基/丙氧基），C12-C18甜菜碱和磺基甜菜碱，C10-C18胺氧化物等被认为对上述起泡有效果，亦可使用多羟基脂肪酸酰胺，其中R1是甲基，其它常规采用的表面活性剂列在标准教科书中。

　　酶-供选择的包括在洗涤剂配方中的洗涤用酶适于众多目的，尤 其适于织物洗涤，例如包括除去蛋白质类、碳水化合物类或甘油三酯类污垢，并防止染料转移。要掺入的酶包括蛋白酶，淀粉酶，脂肪酶，纤维素酶和过氧化物酶，以及其混合物，亦可包括其它类型的酶，它们可为任何适宜来源，如蔬菜，动物，细菌，真菌和酵母源，但其选择受几个因素的控制，如PH-活性和/或最佳稳定性，热稳定性，对活性洗涤剂、助剂等的稳定性，在这点上，细菌或真菌酶为优选，如细菌淀粉酶和蛋白酶以及真菌纤维素酶。

　　掺入的酶量通常足以达到约5mg重量，更典型地为约0.05mg-约3mg活性酶/每克组合物。

　　蛋白酶的适宜例子是枯草杆菌蛋白酶，它从枯草杆菌（B.Subtilis）和地衣形芽孢杆菌（B.licheniform）的特殊菌株获得，另一适宜的蛋白酶取自芽孢杆菌菌株，在PH8-12范围具最大活性，由Novn  Industries  A/S生产和销售，注册商标名为ESPERASE。该酶和类似酶的制备载于Novn的英国专利说明书，专利号1，243，784。适于除去蛋白质类污迹的蛋白（水解）酶，能商购的包括由Novo  Industries  A/S（丹麦）出售的以ALCALASE和SAVINASE以及由International  Bio-Synthetics，Inc.（荷兰）出售的MAXATASE。其它蛋白酶包括蛋白酶A（参见Ep  130，756，1985年1月9日公布）和蛋白酶B（参见欧洲专利申请号87303761.8（1987年4月28日申请），和Bott等人的EP  130，756（1985年1月9日公布）。

　　淀粉酶包括，例如英国专利说明书1，296，839（Novo）所述的α-淀粉酶，RAPIDASE，International  Bio-Synthetics，Inc，和TERMAMYL，Novo  Industries。

　　用于本发明的纤维素酶即包括细菌纤维素酶或真菌纤维素酶，它们的PH最优值最好是5-9.5。适宜的纤维素酶公开在Barbesgoard等人的US4，435，307中（1984年3月6日颁布），该文公开了由Hnmicola  insolens和腐植菌（Humicla）菌株DSM1800制备的真菌纤维酶或者产生属于气单胞菌属真菌的纤维素酶212，以及海洋软体动物（Dolabella  Auricula  Solander）的肝胰脏提取的纤维素酶。适宜的纤维素酶亦公开在GB-A2，075，028;GB-A-2，095，275和DE-OS-2，247，832中。

　　洗涤剂用途的适宜脂肪酶包括由假单胞菌素（Pseudomonas）类微生物产生的酶，如假单胞菌素Stutxeri  ATCC  19.154，公开在GB1，372，034中，脂酶还可参见日本专利申请53-20487，已于1987年2月24日公开给公众检查，该脂酶可购自日本Nogoya的Amano  Pharmaceutical  Co.Ltd.，商品名为脂酶P“Amano”，后文用“Amano-P”表示，其它商购脂肪酶包括Amano-CES，脂酶ex  Chromobacter  viscosus，例如由日本Tagata的Toyo  Jozo  Co.商购的Chromobacter  viscosum  var.Lipolyticum  NRRLB3673，此外还有购自美国的US.Biochemical  Corp.和荷兰的Disoynth  Co的Chromobacter  viscoum脂酶，以及脂酶ex  Pseudomonas  gladioli。

　　过氧化物酶与氧源共同运用，例如过碳酸盐，过硼酸盐，过硫酸盐，过氧化氢等。它们用于“溶液漂白”，即避免在洗涤操作时从一些底物除去的染料或颜料转移到洗涤溶液中的其它底物上，过氧化酶在本领域为公知，包括，如辣根过氧化酶，木质素酶，以及卤素过氧化酶，如氯和溴过氧化酶，含过氧化酶的洗涤剂组合物已公开，例如： PCT国际申请WO89/099813，（1989年10月19日公布，由O.Kirk转让给Novo  Industries  A/s）。

　　各种酶材料及将其掺入到合成洗涤颗粒中的方法还载于McCarty等人的US3，553，139（1971年1月5日颁布）。酶进一步公开在Place等人的US4，101457（1978年7月18日颁布），和Hughes的US  4，507，219（1985年3月26日颁布）。用于液体洗涤剂配方的酶材料及将其掺入配方的方法载于Hora等人的US4，261，868（1981年4月14日颁布）。用于洗涤剂的酶可通过各种技术来稳定。酶稳定技术公开和示例于Horn等人的US4，261，868（1981年4月14日公开），Gedge等人的US3，600，319（1971年8月17日公开），以及Venegas的EP0199405，（申请号为86200586.5，于1986年10月29日公开）。酶稳定系统亦公开在例如：US4，261，868，3，600，319和3，519，570中。

　　助剂-洗涤剂助剂可选择地包含在本发明组合物中以助于控制矿物硬度，无机和有机助剂均能使用，助剂典型地用于织物洗涤组合物来协助除去颗粒污物。

　　助剂用量依据组合物的成品用途和其所需的物理形态差别很大，当助剂存在时，组合物典型地包括至少约1%的助剂，液体配方典型包括约5%-约50%，更典型约5%-约30%重量的洗涤剂助剂，颗粒配方典型包括约10%-约80%，更典型约15%-约50%重量的洗涤剂助剂，这并不意味着排除更低或更高助剂用量。

　　无机洗涤剂助剂包括，但不限于，碱金属，铵和链烷醇铵的磷酸盐（例如有三聚磷酸盐，焦磷酸盐、玻璃状聚偏磷酸盐），碳酸盐，植酸，硅酸盐，碳酸盐（包括碳酸氢盐和倍半碳酸盐），硫酸盐和铝 硅酸盐，但是，在某些场合需要非碳酸盐助剂，重要的是本发明组合物甚至在所谓“弱”助剂（与碳酸盐比较）如柠檬酸盐存在下也出人意料地发挥极好作用，或者在所谓“欠助剂”场合，即与沸石或层状硅酸盐助剂存在的场合亦如此。

　　硅酸盐助剂的例子有碱金属硅酸盐，特别是SiO2∶Na2O比率范围为1.6∶1-3.2∶1的那些，和，如H.P Rieck的US4，664，839（1987年5月12日颁布）所述的层状硅酸钠，但是，其它硅酸盐也可采用，例如硅酸镁在颗粒配方中用作卷曲剂，氧漂白的稳定剂以及泡沫控制体系的成分。

　　碳酸盐助剂的例子有碱土金属和碱金属的碳酸盐，公开在德国专利申请号2，321，001中，（1973年11月15日公布）。

　　硅铝酸盐助剂特别适宜于本发明，硅铝酸盐助剂对市场上最流行的高效颗粒洗涤剂组合物特别重要，它还是液体洗涤剂配方的重要助剂配料，硅铝酸盐包括以下经验式的那些：

　　

　　其中M是钠，钾，铵或取代的铵，Z为约0.5-约2;Y是1，该材料的镁离子交换能力为每克无水硅铝酸盐至少约50毫克当量的CaCO3硬度。优选的硅铝酸盐是具下式的沸石助剂：

　　

　　其中Z和Y是至少为6的整数，Z对Y的摩尔比范围是1.0-约0.5，X是从约15-约264的整数。

　　有用的硅铝酸盐离子交换材料可以商购，这些硅铝酸盐为晶体或无定形结构，可以是天然存在的硅铝酸盐，也可是人工合成的。一种硅铝酸盐离子交换材料的制造方法载于Krummel等人的US3，985，669中， （1976年10月12日颁布），优选的合成晶体硅铝酸盐离子交换材料购自牌号沸石A，沸石P（B），以及沸石X，在一个特别优选的实施例中，晶体铝硅酸盐离子交换材料具如下分子式：

　　

　　其中X约20-约30，特别是约27，这种材料称作沸石A，铝硅酸盐的颗粒尺寸优选为直径约0.1-10微米。

　　适于本发明目的有机洗涤剂助剂包括，但不限于，各种多羧酸盐化合物。本文所用的“多羧酸盐”是指含多个羧酸盐基团，优选至少3个羧酸盐的化合物。多羧酸盐助剂一般以酸的形式加入到组合物中，但也可以中和盐的形式加入，当使用盐形式时，优选是碱金属，如钠、钾、和锂或链烷醇铵盐。

　　多羧酸盐助剂中包括了各种类别的有用材料，一个重要的多羧酸盐助剂类别包括醚多羧酸盐，如Berg的US3，128，287，（1964年4月7日颁布），和Lamberti等人的US3，635，830，（1972年1月18日颁布）所公开的氧联二琥珀酸盐，亦参见Bush等人的US4，663，071，（1978年5月5日颁布）的“TMSLTDS”助剂，适宜的醚多羧酸盐还包括环状化合物，特别是脂环化合物，如公开在US3，923，679;3，835，163;4，158，635;4，120，874和4，102，903中的那些。

　　其它有用的洗涤剂助剂包括醚羟基多羧酸盐，马来酸酐与乙烯或乙烯基甲醚的共聚物，1，3，5-三羟基苯-2，4，6-三磺酸，羧甲基氧联琥珀酸，多乙酸的各种碱金属、铵和取代铵盐，如乙二胺四乙酸和次氮基三乙酸，以及多羧酸盐，如苯六甲酸，琥珀酸，氧联二琥珀酸，多马来酸，苯1，3，5-三羧酸，羧甲基氧联琥珀酸，及其可溶性盐。

　　柠檬酸盐助剂，如柠檬酸及其可溶性盐（特别是钠盐）是对于高效液体洗涤剂配方中极重要的多羧酸盐助剂，因为它们由可再生源得到并且能生物降解，柠檬酸盐亦能用于颗粒组合物，尤其是与沸石和/或层状硅酸盐助剂共用。

　　本发明洗涤剂组合物适用的还有3，3-二羧基-4-氧代-1，6己二酸盐及其相关化合物，它们公开在Bush的US4，566，984中，（1986年1月28日公布）。有用的琥珀酸助剂包括C5-C20烷基和链烯基琥珀酸及其盐，特别优选的这种类型的化合物是十二碳烯基琥珀酸。琥珀酸盐助剂的具体例子包括：月桂基琥珀酸盐，肉豆蔻基琥珀酸盐，棕榈基琥珀酸盐，2-十二碳烯基琥珀酸盐（优选的），2-十五碳烯琥珀酸盐等等，月桂基琥珀酸在上组中是优选的助剂，公开在欧洲专利申请8620069.5/0，200，263（1986年11月5日公布）中。

　　其它适宜的多羧酸盐载于Crutchfield等人的US4，144，226中，（1979年3月13日颁布），和Diehl的US3，308，067，（1967年3月7日颁布），亦参见Diehl的US3，723，322。

　　脂肪酸，如C12-C18单羧酸可单独或与前述助剂，尤其是柠檬酸盐和/或琥珀酸盐助剂混合加入到组合物中，以提供附加的助剂活性，使用脂肪酸一般能致使泡沫减少，这应列于配方师的考虑之中。

　　在磷类助剂能使用的情况下，各种碱金属磷酸盐，如众所周知的三聚磷酸钠，焦磷酸钠和正磷酸钠可以使用，膦酸盐助剂，如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸盐和其它已知膦酸盐（参见US3，159，581;3，213，030;3，422，021;3，400，148和3，422，137）亦能使用。

　　漂白化合物-漂白剂和漂白活化剂

　　本发明洗涤剂组合物可选择地包含漂白剂或含漂白剂和一种或多种漂白活化剂的漂白组合物，当存在漂白剂时，其量典型地为洗涤剂组合物的约1%-约20%，更典型地为约1%-约10%，尤其是对洗涤织物而言。如果存在漂白活化剂，其量典型地占含漂白剂加漂白活化剂的漂白组合物的约0.1-60%，更优的是约0.5%-约40%。

　　本发明所用的漂白剂可以是用在纺织品洗涤，硬表面洗涤，或其它洗剂目的的洗涤剂组合物中之任何漂白剂，可以是现在已知或将已知的，它们包括氧漂白剂以及其它漂白剂，过硼酸漂白剂，例如过硼酸钠（如单或四水合物）可用在本发明，但在某些条件下，与多元醇非离子表面活性剂产生不必要的相互反应。

　　能使用的一类不受限制的漂白剂包括过羧酸（“过碳酸”）漂白剂及其盐，该类试剂的适宜例子包括单过邻苯二甲酸镁六水合物，偏氯过苯甲酸，4-壬氨基-4-氧代过丁酸和二过氧二十二碳双酸的镁盐，这类漂白剂公开在Hartman的US4，483，781，（1984年11月20日颁布），Burns等人的美国专利申请740，446（1985年6月3日申请），Banks等人的EPO，133，354，（1985年2月20日公布），以及Chung等人的US4，412，934，（1983年11月1日颁布），极优选的漂白剂还包括6-壬氨基-6-氧代过己酸，载于Burns等人的US4，634，551，（1987年1月6日颁布）。

　　过氧漂白剂亦可使用，适宜的过氧漂白化合物包括碳酸钠过氧水合物，焦磷酸钠过氧水合物，尿素过氧水合物和过氧化钠。过硫酸盐漂白剂（例如，DuPont商业制造的OXONE）也能使用。

　　还可使用漂白剂混合物。

　　过氧漂白剂和过硼酸盐优选与漂白活化剂混合，使得相应于漂白活化剂的过氧酸在水溶液中（即洗涤过程中）就地形成，活化剂的各种非限制性例子公开在Mao等人的US4，915，854，（1990年4月10日颁布），以及US4，412，934中。典型的是壬酰基氧代苯磺酸盐（NOBS）和四乙酰乙二胺（TAEO）活化剂，它们的混合物也能使用，本发明的其它典型漂白剂和活化剂亦参见US4，634，551。

　　除氧漂白剂以外的漂白剂为本领域所知，且可在此利用，特别关注的一类非氧漂白剂包括光活漂白剂，如酞菁磺化锌和/或酞菁铝，参见Holcombe等人的US4，033，718，（1977年7月5日）。典型地，洗涤剂组合物可含约0.025-约1.25%（重量）的酞菁磺化锌。

　　聚合去污剂-本领域技术人员所知的任何聚合去污剂都可选择地用于本发明的组合物和方法，聚合去污剂的特征在于具有亲水部分，与疏水纤维，如聚酯和尼龙的表面亲合，还具有疏水部分，使之沉积到疏水纤维上并附着于此来完成洗涤和清洗循环，因此它作为亲水部分的锚，这使得随后用去污剂处理的污物更易于在后面清洗工序中除净。

　　对于本发明性能增强的聚合去污剂尤其包括下列去污剂：（a）一种或多种基本上由下述组成的非离子亲水物成分：（ⅰ）聚合度至少为2的聚氧乙烯部分，或（ⅱ）聚合度为2-10的氧化丙烯或聚氧化丙烯部分，其中所述亲水物部分不包括任何氧化丙烯单元，除非它在每一端通过醚连接键合到相邻部分，或（ⅲ）含氧化乙烯的氧化烯单元和1-约30氧化丙烯单元的混合物，其中所述混合物包含足够量的氧化乙烯单元以便亲水物成分具有足够大的亲水力来增加常规聚酯合成纤维表面的亲水力，这是针对在该表面上沉积去污剂而言，所述 亲水物部分优选包括至少约25%氧化乙烯单元或更多，尤其对那些含有约20-30个氧化丙烯单元的组分，至少包含约50%氧化乙烯单元;或（b）一种或多种疏水成分包括（ⅰ）C3氧化烯基对苯二酸酯部分，其中如果所述疏水成分还包括氧化乙烯对苯二酸酯，则氧化乙烯对苯二酸酯与C3氧化烯基对苯二酸酯单元比率是约2∶1或更低，（ⅱ）C4-C6亚烷基或C4-C6氧化烯基部分，或其混合物，（ⅲ）聚（乙烯酯）部分，优选聚（乙烯基乙酸酯），其聚合度至少为2，或（ⅳ）C1-C4烷基醚或C4羟烷基醚取代基或其混合物，其中所述取代基以C1-C4烷基醚或C4羟烷基醚纤维素衍生物形式存在，或其混合物，这类纤维素衍生物是两亲的，因此它们一旦附着到常规聚酯合成纤维表面，便有足够量的C1-C4烷基醚和或C4羟烷基醚单元来到沉积这种常规合成纤维表面并维持充足量的羟基，从而增加纤维表面亲水性，或者（a）和（b）的联合。

　　（a）（ⅰ）的聚氧化乙烯部分典型地为聚合度2-约200，尽管可使用较高聚合度，但优选从3-约150，更优选6-约100。适宜的氧代C4-C6亚烷基疏水部分包括，但不限于，聚合去污剂的封端，如MO3S（CH2）nOCH2CH2O-，其中M是钠，n是4-6的整数，公开在Gosselink的US4，721，580中，（1988年1月26日）。

　　用于本发明的聚合污剂还包括纤维素衍生物，如羟乙醚纤维素聚合物，乙烯对苯二酸酯或丙烯对苯二酸酯与聚环氧乙烷或聚环氧丙烷对苯二酸酯的共聚物，等等。这种试剂为商购，包括纤维素的羟基醚，如METHOCEL（DOW）。本发明使用的纤维素去污剂还包括选自下组的那些：C1-C4烷基和C4羟烷基纤维素;参见Nicol 等人的US4，000，093，（1976年12月28日颁布）。

　　特征在于聚（乙烯酯）疏水部分的去污剂，包括聚（乙烯酯）的接枝共聚物，例如C1-C6乙烯酯，优选将聚（乙烯基乙酸酯）接枝到聚环氧环主链上，如聚环氧乙烷主链上。参见Kud等人的EP0219048，（1987年4月22日公布），商购的本种类去污剂包括SOKALAN型材料，如SOKALAN HP-22，购自BASF（西德）。

　　优选的一类去污剂是具有乙烯对苯二酸和聚环氧乙烷（PEO）对苯二酸无规嵌段共聚物。该聚合去污剂的分子量范围是约25，000-约55，000，参见Hays的US3，959，230，（1976年5月25日颁布），和Basadur的US3，893，929，（1975年7月8日颁布）。

　　另一优选的聚合去污剂是含乙烯对苯二酸单元的重复单元的聚酯，含有10-15%重量的乙烯对苯二酸单元和90-80%重量的聚氧乙烯对苯二酸单元，由平均分子量300-5，000的聚氧乙烯醇得到，该聚合物的例子包括商购材料ZELCON5126（杜邦（DuPont））和MILEASE  T（ICI），亦参见Gosselink的US4，702，857，（1987年10月27日颁布）。

　　另一优选聚合去污剂是基本上直链酯低聚物的磺化产品，低聚物由对苯二酰和氧化烯基氧重复单元的低聚酯主链以及共价地结合到该链上的末端部分组成，这些去污剂完整地公开在J.J  Scheibel和E.P.Gosselink的US4，968，451中，（1990年11月6日颁布）。

　　其它适宜的聚合去污剂包括对苯二酸聚酯，（Gosselink等人US4，711，730），阴离子封端的低聚酯，（Gosselink  US4，721，580，1988年1月26日颁布），嵌段共聚酯低聚化合物，（Gosselink  US4，702，857，1987年10月27日颁布）。

　　优选的聚合去污剂还包括Maldonado等人的US4，877，896中（1989年10月31日颁布）的去污剂，它公开了阴离子的，特别是磺芳酰基封端的对苯二酸酯。

　　如果采用去污剂，其一般占洗涤剂组合物重量的约0.01%-约10.0%，典型地约0.1%-约5%，优选约0.2%-约3.0%。

　　螯合剂-本发明洗涤剂组合物还可选择地含有一种或多种铁和/或镁螯合剂，这种螯合剂选自氨基羧酸盐，氨基膦酸盐，多官能取代的芳香螯合剂及其混合物，均在后文定义。不受理论的约束，据信这些材料的效果是部分地由于它们有特别强的能力形成可溶性螯合物从而将铁和镁离子从洗涤溶液除去。

　　有用的可选螯合剂的氨基羧酸盐包括乙二胺四乙酸盐，N-羟乙基二胺四乙酸盐，次氨基三乙酸盐，乙二胺四丙酸盐，三亚乙基四胺六乙酸盐，二亚乙基三胺五乙酸盐，以及乙醇二甘氨酸，碱金属、铵、以及取代铵的盐及其混合物。

　　当洗涤剂组合物中允许至少小量的总磷时，氨基膦酸盐也适用作本发明组合物的螯合剂，包括乙二胺四（亚甲基膦酸盐），次氮基三（亚甲基膦酸盐）和二亚乙基三胺五（亚甲基膦酸盐），这些氨基膦酸盐优选不包含大于约6个碳原子的烷基或链烯基。

　　多官能团取代芳香族螯合剂也用于本组合物，参见Connor等人的US3，812，044，（1974年5月21日颁布）。酸形式的优选的这类化合物是二羟基二磺基苯，如1，2-二羟-3，5-二磺基苯。

　　本发明所用的优选的可生物降解螯合剂是乙二胺二琥珀酸盐（“EDDS”），公开在Hartman和Perkins的US4，704，233中，（1987年11月3日）。

　　如果使用这些螯合剂，它们一般占洗涤剂组合物重量的约0.1%-约10%，更优选地，该螯合剂占该组合物重量的约0.1%-约3.0%。

　　去泥污/抗再沉积剂-本发明组合物可选择地包含水溶性乙氧化胺，它具有去泥污和抗再沉积性能，含这些化合物的颗粒洗涤剂组合物典型地包括约0.01%-约10.0%（重量）的水溶性乙氧化胺;液体洗涤剂组合物典型地包括约0.01%-约5%。

　　最优选的去污和抗再沉积剂是乙氧化四亚乙基五胺，乙氧化胺的例子进一步公开在Vander  Meer的US4，597，898，（1986年7月1日颁布），另一组优选的去泥污/抗再沉积剂是阳离子化合物，公开在h和Gosselink的EP111，965，（1984年6月27日公布），其它能应用的去泥污/抗再沉积剂包括乙氧化胺聚合物，公开在Gosselink的EP111，984中，（1984年6月27日公布）;两性离子聚合物公开在Gosselink的EP112，592中，（1984年7月4日公布）;以及氧化胺，公开在Gonnor的US4，548，744，（1985年10月22日颁布），其它现有技术中已知的去泥污和/或抗再沉积剂也能用于本组合物中，另一类型优选的抗再沉积剂包括羧甲基纤维素（CMC）材料，这些材料在现有技术中广为人知。

　　聚合型分散剂-使用占本组合物重量的约0.1%-约7%的聚合型分散剂是有利的，这些材料亦有助于钙和镁硬度的控制，适宜的聚合型分散剂包括聚合型聚羧酸盐和聚乙二醇，但本领域已知的其它材料也可使用，不受理论的束缚，据信当其与其它的助剂（包括低分子量的聚羧酸酯类）混合使用时，聚合型分散剂能增进洗涤剂助剂的整体性能，抑制晶体生长，去颗粒污垢的胶溶作用，抗再沉积。

　　聚合型聚羧酸盐材料的制备是通过将适宜的不饱和单体，最好是 以其酸形式，聚合或共聚来完成。能聚合形成适宜聚合型聚羧酸盐的不饱和单体酸包括丙烯酸，马来酸，（或马来酸酐）富马酸，衣康酸，乌头酸，中康酸，柠康酸，和亚甲基丙二酸。本聚合型聚羧酸盐中存在的不含羧酸盐基团的单体部分，如乙烯基甲醚，苯乙烯，乙烯等也适用，只要这些部分不超过约40%（重量）。

　　特别适宜的聚合型聚羧酸盐由丙烯酸制得，本发明适用的这种以丙烯酸为原料的聚合物是聚丙烯酸的水溶性盐，该酸形式的聚合物的平均分子量优选范围是约2，000-10，000，更优选为约4，000-7，000，最优选为4，000-5，000，该丙烯酸聚合物的水溶性盐包括，例如碱金属，铵和取代的铵盐，这类可溶性聚合物为已知材料。洗涤剂组合物中使用这类聚丙烯酸盐已公开在如Diehl的US3，308，067中，（1967年3月7日颁布）。

　　丙烯酸/马来酸为原料的共聚物也可用作优选的分散-抗再沉积剂成分。这种材料包括丙烯酸和马来酸共聚物的水溶性盐。该酸形式聚合物的平均分子量优选范围是约2，000-100，000，更优选是约5，000-75，000，最优选是约7，000-65，000。共聚物中丙烯酸盐与马来酸盐部分的比率一般约30∶1-约1∶1，更优选约10∶1-2∶1。丙烯酸/马来酸共聚物的水溶性盐包括，例如碱金属，铵和取代的胺盐。这类可溶性丙烯酸盐1马来酸盐共聚物为已知材料，公开在欧州申请66915中（1982年12月15日公布）。

　　可包括的另一聚合材料是聚乙二醇（PEG）.PEG既具有分散性能;又具有去泥污/抗再沉之作用，适于这些目的的典型分子量范围是约500-约100，000，优选为约1，000-约50，000更优 选约1，500-约10，000。

　　亦可使用聚天冬氨酸盐和聚谷氨酸盐分散剂。尤其是将其与沸石助剂共用。

　　增白剂-任何现有技术中已知的荧光增白剂或其它增亮或增白剂都能掺入到本洗涤剂组合物中，其量典型地为约0.05%-约1.2%（重量）。可用于本发明的商购荧光增白剂被分为如下小类，包括，但不限于，芪，吡唑啉，香豆素，羧酸，次甲基花青，二苯并噻吩-5，5-二氧化物，吡咯，5元和六元杂环的衍生物，以及其它杂剂，这类增白剂的例子公开在M.Zahradnik，“荧光增白剂的制造和应用”中（“The  Production  and  Application  of  Fluorescent  Brightening  Agents”，John  Wiley  &  Sons，New  York（1982）出版。

　　可用于本发明组合物的荧光增白剂具体例子与Wixon的US4，790，856，（1988年12月13日）中的相同，这些增白剂包括得自Verona的PHORRWHITE增白剂系列，该参考文献中公开的其它增白剂包括：Tinopal  UNPA，Tinopal  CBS和Tinopal  5BM;（购自Ciba-Geigy）;Arctic  White  CC和Artic  White  CWD，（购自Hilton-Davis，意大利）;2-（4-苯乙烯基-苯基）-2H-萘酚[1，2-d]三唑;4，4′-双-（1，2，3-三唑-2-基）-芪;4，4′-双-（苯乙烯基）双苯基;和Y-氨基香豆素。这些增白剂的具体例子包括4-甲基-7-二乙基-氨基香豆素;1，2-双（苯并咪唑-2-基）乙烯;1，3-二苯基环戊四唑啉（Phrazolines）;2，5-双（苯并噁唑-2-基）噻吩;2-苯乙烯基-萘并-[1，2-d]噁唑;以及2-（芪-4-基）-2H-萘并-[1，2- d]三唑。亦参见Hamilton的US3，646，015，（1972年2月29日）。

　　抑泡剂-减少或抑制泡沫形成的化合物可以掺混入本发明组合物中，这种材料的加入，后文称“抑泡剂”有益于进一步减少本混合表面活性剂低泡体系的泡沫。如上所述，当本洗涤剂组合物选择地包括较高泡的表面活性剂与本发明低泡多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂混合物时，使用附加的抑泡剂特别重要。

　　各种各样的材料均可用作抑泡剂，而且抑泡剂为本领域技术人员所周知。例如，参见Kirk  Othmer化学技术百科全书，第三版，7卷，430-447页（Encyclopedia  of  Chemical  Technology，Tird  Edition，Uolum  7，P430-447）（John  Wiloy  &  Sons，Inc.，1979）。特别是关注的一类抑泡剂包括单羧基脂肪酸及其可溶性盐，参见Wayne  St.Vohn的US2，954，347，（1960年9月27日颁布），用作抑泡剂的单羧基脂肪酸及其盐典型地含10-约24个碳原子的烃基链，优选12-18个碳原子。适宜的盐包括碱金属盐，如钠、钾和锂盐，以及铵和链烷醇铵盐。

　　本洗涤剂组合物还包含非表面活性剂抑泡剂，它们包括，例如：高分子量烃，如石蜡，脂肪酸酯（例如，脂肪酸甘油三酯），一价醇脂肪酸酯，脂族C18-C40酮（如硬脂酮）等，其它抑泡剂包括N-烷基化氨基三嗪，如三到六-烷基密胺（melamine）或二到四烷基二胺氯代三嗪，为氰尿酰氯和2或3摩尔含1-24碳原子的伯胺或仲胺主产物，环氧丙烷，单硬脂酰磷酸酯，如单十八烷醇磷酸酯，如单硬脂酰二碱金属（如K，Na和Li）磷酸盐及磷酸酯。烃，如链烷烃和卤代链烷烃可以液体形式采用，液态烃可在室温和大气压下，是液态，其倾点范围是约-40℃-约5℃，最低沸点不低于约110℃ （大气压）。还可采用蜡状烃，优选的熔点为低于约100℃，烃构成了适于洗涤剂组合物的一类优选抑泡剂，例如Gandolfo等人的US4，265，779中，（1981年5月5日颁布）所描述的。烃包括脂肪族，脂环族，芳香族，杂环的饱和或不饱和烃，其中含约12-约70个碳原子，用于本抑泡剂论述中的“链烷烃”一词意指含真实链烷烃和环烃的混合物。

　　另一类优选的非表面活性剂抑泡剂包括硅氧烷抑泡剂，该类别包括使用聚硅氧烷油，如聚二甲基硅氧烷，聚硅氧烷油或树脂的分散液或乳液，以及聚硅氧烷和二氧化硅颗粒的混合物，其中聚硅氧烷熔融地化学吸附到二氧化硅上，硅氧烷抑泡剂在本领域人所共知，例如，于Gandolfo等人的US4，265，779，（1981年5月5日颁布），以及Starch，M.S.的欧洲专利申请号89307851.9，（1990年2月7日公布）。

　　其它硅氧烷抑泡剂公开在US3，455，839中，该文涉及适于消泡水溶液的组合物和方法，包括在其中加入少量聚二甲基硅氧烷流体。

　　硅氧烷和硅烷化二氧化硅混合物描述在，例如德国专利申请DE2，124，526中，颗粒洗涤剂中的硅氧烷消泡剂和泡沫控制剂公开在Bartolotta等人的US3，933，672，和Baginski等人，US4，652，392，（1987年3月24日颁布）。

　　本发明使用的一种硅氧烷为基料的抑泡剂实例是具有抑制泡沫量的泡沫控制剂，它基本上由下述组成：

　　（ⅰ）聚二甲基硅氧烷流体，25℃下粘度为约20CS-约1500/cs;

　　（ⅱ）约5-约50份/100份（重量）的由（CH3）3SiO 1/2单元和SiO2单元组成的聚硅氧烷树脂（ⅰ），（CH3）3SiO 1/2单元 与SiO2单元的比率为约0.6∶1-约1.2∶1;以及;

　　（ⅲ）约1-约20份/100份重量的（ⅰ）固体硅胶;

　　使用的优选硅氧烷抑泡剂中，连续相溶剂由聚乙二醇或聚乙二醇-聚丙二醇的共聚物，或其混合物（优选的）组成，不由聚丙二醇组成。主要的硅氧烷抑泡剂是支链/交联的，不是直链的。

　　如进一步说明此点，典型的控制泡沫型液体洗衣洗涤剂组合物可选择地包括约0.001%-约1%，优选约0.01%-约0.7%，最优选约0.05%-约0.5%重量的所述硅氧烷抑泡剂，它包括：（1）主要抗泡沫剂的非水乳化液，它为下述之混合物;（a）聚硅氧烷，（b）树脂聚硅氧烷或产生硅氧烷树脂的硅氧烷化合物，（c）粉碎的填充剂材料，以及（d）促进混合物成分（a），（b）和（c）反应形成硅烷醇盐（Silanolutes）的催化剂;（2）至少一种非离子硅氧烷表面活性剂;和（3）聚乙二醇或在室温下水中溶解度大于约2wt.%;的聚乙二醇-聚丙二醇的共聚物;它并不含有聚丙二醇颗粒组合物，凝胶采用类似用量。参见Starch的US4，978，471（1990年12月18日颁布），和Starch的US4，983，316，（1991年1月8日颁布），以及Aizawa等人的US4，639，489，和4，749，740，第1栏46行-第4栏35行。

　　硅氧烷抑泡剂优选包括聚乙二醇，聚乙二醇/聚丙二醇的共聚物。平均分子量均小于约1，000，优选为约100-800，聚乙二醇，聚乙二醇/聚丙二醇的共聚物在室温下水中溶解度大于约2wt.%.优选大于约5wt.%。

　　优选的溶剂是聚乙二醇，其平均分子量小于约1，000，更优选约100-800，最优选约200-400，和聚乙二醇/聚丙 二醇的共聚物，优选PPG200/PEG300。聚乙二醇∶聚乙二醇-聚丙二醇的共聚物优选的重量比是约1∶1-1∶10，最优约1∶3-1∶6。

　　本发明所用的优选硅氧烷抑泡剂不包含聚丙二醇，特别分子量为4，000者，它们还优选不包含环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，如PLURONIC  LIOI。

　　本发明所用的其它抑泡剂包括仲醇（如乙-烷基链烷醇）以及烷醇和硅氧烷油的混合物，如US4，798，679，4075，118和EP150，872公开的硅氧烷。仲醇包括具有C1-C16链的C6-C16烷醇。优选的醇是2-丁基辛醇，可购自Condea，（商标为ISOFOL12），仲醇混合物购自Enichem，（商标为ISALCHEM123），混合物抑泡剂典型地包括醇+硅氧混合物，其重量比为1∶5-5∶1。

　　对用于自动洗衣机中的任何洗涤组合物，形成的泡沫不应达到从洗衣机溢出的程度，当使用泡沫抑制剂时，它们优选以“抑制泡沫量”存在。“抑制泡沫量”是指组合物配方师可选择这种泡沫溶剂的量使之能充分地控制泡沫，从而得到适用于自动洗衣机的低泡衣物洗涤剂。

　　本组合物一般包括约0%-约5%的抑泡剂，当单羧基脂肪酸及其盐用作抑泡剂时，其用量典型地占洗涤剂组合物重量的约5%。优选使用约0.5%-约3%脂肪单羧酸盐抑泡剂。硅氧烷抑泡剂典型的用量为占洗涤剂组合物重量的多至约2%，但也可使用较大量。上限值实质上是实用性问题，主要因为考虑保持最低成本和有效控制泡沫之较低用量的有效性。优选使用约0.01%-约1%的硅氧烷抑泡剂，更优选约0.25%-约0.5%。本发明使用的这些重量百 分数值包括与聚硅氧烷混用的任何二氧化硅，以及可使用的任何助剂材料。单硬脂酰磷酸酯抑泡剂一般用量范围为组合物重量的0.1%-约2%，烃抱泡剂一般用量范围为约0.01%-约5.0%，但亦可使用大量。

　　除一般用于洗涤和卫生目的织物洗涤，餐具洗涤和硬表面洗涤剂的上述配料外，本低泡组合物还能与各种其它辅助配料一起运用，该配料在本发明范围内各种组合物中发挥其它功效，下面举例说明各种各样的这类辅助配料，但不限于此。

　　织物柔软剂-各种洗涤过程中织物柔软剂尤其是Storm和Nirschl的US4，062，647，（1977年12月13日）中的微细绿土，以及现有技术中已知的其它粘土柔软剂可用于本发明组合物中，其典型用量为约0.5%-约10%（重量），从而与织物洗涤一道提供织物柔软功能。本发明的多羟基脂肪酸酰胺与本领域中常用聚环氧乙烷非离子表面活性剂相比，不大干扰粘土的柔软性能。粘土柔软剂可与胺和阳离子柔软剂联合使用，例如，公开在Crisp等人的US  4，375，416（1983年3月1日）和Harris等人的US  4，291，071，（1981年9月22日颁布）。

　　其它配料-用于洗涤剂组合物中的诸多其它配料可包括在本组合物中，包括其它活性成分，载体，水溶助长剂。加工助剂，染料或颜料，液体配方溶剂等。

　　用于本发明组合物的各种洗涤剂配料被下述方式有效地稳定。将所述配料吸收到多孔疏水基质上，再用疏水涂层涂覆所述基质。洗涤剂配料优选地与表面活性剂混合，之后再吸附到多孔基质中。使用时洗涤剂配料从基质中释放到洗涤水溶液中，从而发挥其洗涤作用。

　　为详细说明该技术，多孔疏水二氧化硅（商标SIPERNAT D10，De-Gussa）与含3%-5%的C13-15乙氧化醇EO（7）非离子表面活性剂的蛋白酶溶液混合，典型地，酶/表面活性剂溶液是二氧化硅重量的2.5倍，形成的粉末经搅拌分散于硅氧烷油中（可使用粘度范围500-12，500的各种硅氧烷油）形成的硅氧烷油分散液被乳化，或者加入到最终洗涤剂基料中，由此，如前述的配料：酶、漂白剂、漂白活化剂、漂白催化剂、光活性剂、染料、荧光剂、织物调节剂和可水解的表面活性剂用于其中包括液体洗涤剂组合物在内的洗涤剂中时能得到“保护”。

　　液体洗涤剂组合物含有水和其它溶剂作为载体，低分子量伯醇或仲醇，例为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇能适用，一元醇优选用于溶解表面活性剂，但含2-约6个碳原子和2-约6个羟基酌多元醇（例如1，3-丙二醇，乙二醇，甘油和1，2-丙二醇）也能使用。

　　配方-有效的现代洗涤剂组合物面临极大的挑战，特别是不含磷酸盐助剂更如此。为了洗涤织物要求配方师重视从各种织物表面，以及一系列使用条件;从某些用户喜好的沸水洗涤温度到其他人喜欢的5℃冷的洗涤温度，各种泥污和污迹的去除，其中多数为“油脂的/油的污物，如食品，化妆品，发动机油等。地方因素，特别是当地洗涤供水的硬度和是否存在铁一类的金属阳离子对洗涤性能有巨大影响。

　　洗涤剂组合物的配方师知道在极低界面张力下、理论上可提供油脂的/油的污迹的所谓“自发乳化作用”，如果能保证这种自发乳化作用便能极大地促进油脂/油从织物、餐具、环境硬表面等一类的基质上除去。尽管用现有技术中专门的表面活性剂，如氟化表面活性剂可能获得极低的界面张力和假定的自发乳化作用，但本发明也接近和 /或取得这种理想的效果，且泡沫量少，尤其当脂肪酸如作为辅助抑泡剂，并存在钙离子时更如此。优选地，如果这种组合物包含助剂时，它们选自非磷酸盐助剂，特别是柠檬酸盐，沸石和层状硅酸盐。

　　进一步将了解，尽管钙和/或供选择的镁可加入到本组合物中，配方师亦可决定依靠天然水硬度在使用状态下为该组合物提供这类离子，这也是可行的。这或许是一个合理的便利条件，因为仅2格令/加仑钙硬度就能产生实质性效果，尤其当使用弱型助剂时更如此。但配方师更愿意直接向组合物中加入钙和/或供选择的镁离子，以确保使用状态下它们能存在。

　　钙和镁源-本组合物可选择性地包括约0.1%-约4%，优选约0.5%-约2%（重量）的钙离子、镁离子或两者，钙和镁源为任何方便的水溶性和毒理可接受的盐，包括但不限于：CaCl2，MgCl2，Ca（OH）2，Mg（OH）2，CaBr2，MgBr2，CaSO4和MSO4，苹果酸钙，苹果酸镁，马来酸钙，马来酸镁，或阳离子表面活性剂的钙或镁盐，或水溶助长剂。常用CaCl2和MgCl2。

　　配方种类-本发明组合物的泡沫量能借助PH效应进一步改进，典型的低泡在高PH下获得，即PH为8，9和更大。在高硬度（即大于约10格令/加仑）下泡沫量非常小，如果遇到洗涤水硬度低，按上面所描述的方法使用Ca++能有效地用来减少泡沫。次助剂配方，如含柠檬酸盐，沸石或层状硅酸盐助剂的配方常能有足够的残余硬度离子来减少起泡，因此这种助剂是本发明优选的。

　　本洗涤剂组合物优选配制成在水洗涤操作中使用时，洗涤水PH为约6.5-约11，优选约7.5-约10.5，液体产品配方的 PH优选为约7.5-约9.5，更优选约7.5-约9.0，推荐用量的PH控制技术包括使用缓冲剂，碱，酸等等，这都为本领域技术人员所知。

　　下述实施例通过提供典型的低泡洗涤剂组合物来进一步说明本发明的实施，但并不限于此，实施例中，供选择的配料选自上述各种洗涤材料，或者取自标准配方中，要求简化的配方的情况下，供选择的配料可被省去，其它所列配料的百分数作相应的数学变化。

　　实施例1

　　适用于前面装料欧州式织物洗衣机的高效，低泡洗衣用洗涤剂配方如下：

　　配料  %（wt）

　　C14-C15醇硫酸盐（Na） 6.30

　　C14-C15烷基醚（2.25）硫酸盐（Na） 1.60

　　月桂酰基N-正丙基葡糖酰胺  4.50

　　C12-C15醇乙基化物（3.0）（NEODOL 25-3） 4.50

　　沸石A（硅铝酸盐）助剂（1-10微米）  13.40

　　晶体层硅酸盐助剂＊  13.00

　　柠檬酸  3.50

　　碳酸钠  13.00

　　丙烯酸-马来酸共聚物  3.60

　　过硼酸盐单水合物  18.20

　　四乙酰乙二胺  7.80

　　Savinase（6.07）酶  2.20

　　脂肪酶（100，000LU/g）  0.60

　　纤维素酶（3800CEVU）  0.20

　　供选择成分（去污聚合物，漂白剂，增白剂，香料，桂氧烷抑泡剂等）  平衡量

　　100.00

　　＊得自SKS6

　　实施例2

　　用于顶端装料的美式织物洗衣机的低泡用洗衣洗涤剂配方如下：

　　配料  %（wt.）

　　C14-C15醇硫酸盐（Na） 13.4

　　C14-C15烷基醚（2.25）硫酸盐 2.7

　　月桂酰N-正丙葡糖酰胺  2.7

　　沸石A（硅铝酸盐）  26.30

　　柠檬酸  3.00

　　碳酸钠  21.10

　　硫酸钠  10.11

　　聚丙烯酸盐（平均分子量4500）  3.40

　　硅酸盐  2.23

　　Savinase（6.0T）酶  1.06

　　其它（漂白剂，增白剂，香料，脂肪酸或硅氧烷抑泡剂等）  平衡量

　　100.00

　　实施例3

　　低泡液体洗衣用洗涤剂如下：

　　配料  %（wt.）

　　C14-C15（EO）3硫酸盐，Na 12.0＊

　　C12-C13烷基硫酸盐，Na 6.0＊

　　C12-C14乙氧化物（EO）75.0

　　C12-N-正丙基葡糖酰胺 9.0

　　棕榈仁脂肪酸＊＊  9.0

　　柠檬酸（无水）  6.0

　　单乙醇胺  11.2

　　乙醇  5.0

　　1，2-丙二醇  12.0

　　水  平衡量

　　产品PH  到7.8

　　＊百分数以表面活性剂的酸形式为基准计算.

　　＊＊典型的链长分布，主要是C12-C14，

　　实施例4

　　实施例1和3的组合物分别改进如下;将N-正丙基葡糖酰胺表面活性剂用等效量的相应N-正丁基，N-异丁基，和N-正乙基多羟基脂肪酸酰胺表面活性剂代替，以获得低泡组合物。

　　实施例5

　　实施例1组合物的泡沫体积通过加入0.5%二氧化硅/硅氧烷抑泡剂而进一步减小，使用N-己基葡糖酰胺表面活性剂代替N-丙基葡糖酰胺对本组合物是适合的。

　　前述公开内容和实施例非常详细地说明了本发明的实施。但需知道由本发明的组合物和方法提供的优点与其它各种技术一起广泛应用， 已开发出在各种现代、完整配制洗涤组合物，特别是洗衣用洗涤剂中的应用。本发明组合物典型地用于轻度污垢的织物和/或手工餐具洗涤使用含水介质，浓度一般至少约100ppm。较高的1，000PPM-8，000ppm或更高的使用浓度范围用于重污垢织物的洗涤。不过用量变化取决于用户要求，污迹量，污迹类型等等。洗涤温度范围为5℃到沸腾。

脂肪酸酰胺 四篇：

　　一种脂肪酸酰胺在药物中的用途

　　第一、技术领域

　　本发明涉及生殖领域，具体涉及一种脂肪酸酰胺在制备提高动物（包括人、鱼类、禽类和哺乳动物）的生殖能力，治疗或预防生育能力低下或不孕不育，以及治疗男性性功能障碍的药物方面的应用。

　　第二、背景技术

　　随着世界经济的发展，环境的污染、人类生活节奏的加快等使得人类生育能力有所下降，世界卫生组织统计：全球大约有600-8000万对夫妇患有不同程度的不育症。生儿育女繁衍后代是人类生存发展的基础，因此，寻找安全、高效、低毒副作用的促生育药物具有重大意义。此外，在动物养殖业，如猪、牛、羊和鱼的饲养中，产子率的提高将带来极大的经济效益。提高产子率及幼崽成活率对于珍稀动物的繁衍保护，进一步关系到自然界的物种多样性及生态平衡都有重要意义。

　　CN1523012公开了一种具有促进正常哺乳动物生殖能力的提高作用，能用来促进哺乳动物包括人的繁殖，治疗哺乳动物生育能力低下或不孕不育，尤其能促进雄性哺乳动物包括人精子数量极大增加，精子质量提高，能治疗性功能紊乱，同时没有或基本没有中枢兴奋等副作用的化合物，其结构为其中，a为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；R1为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；吡啶基；R2、R3可相同或不同，为氢；甲基；n＝1或2。

　　CN101264071公开了一种作用于哺乳动物生殖系统的药物，尤其是一种能用于提高雄性哺乳动物的生育能力与性能力的药物：2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺中光学异构体之一的(+)-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺及其衍生物其中，a为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；R1为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；吡啶基；R2、R3可相同或不同，为氢；甲基；Z为羟基、C1-6烷氧基或胺基-NR4R5，R4、R5可相同或不同，为氢；吡啶甲基；C1-8烷基；羟基；C1-4烷氧基。

　　现有技术对于用于提高动物生育能力，或治疗或预防动物低育、弱育、不育，或者治疗男性性功能障碍的药物有效成分的制备方法较为复杂，原料来源较窄。

　　第三、发明内容

　　本发明的目的之一在于提供一种脂肪酸酰胺在制备提高动物生育能力药物中的用途，所述脂肪酸酰胺为式（Ⅰ）所述的化合物：

　　

　　其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H或OCH3，R6为饱和或不饱和的直链烃基，含酮基的饱和或不饱和的直链烃基。

　　本发明的目的之二在于提供一种脂肪酸酰胺在制备治疗或预防哺乳动物低育、弱育、不育药物中的用途，所述脂肪酸酰胺为式（Ⅰ）所述的化合物：

　　

　　其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H或OCH3，R6为饱和或不饱和的直链烃基，含酮基的饱和或不饱和的直链烃基。

　　本发明所述动物包括人、鱼类、禽类和哺乳动物。

　　本发明的目的之三在于提供一种脂肪酸酰胺在制备用于治疗男性性功能障碍药物中的用途，所述脂肪酸酰胺为式（Ⅰ）所述的化合物：

　　

　　其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H或OCH3，R6为饱和或不饱和的直链烃基，含酮基的饱和或不饱和的直链烃基。

　　其中，苯环上的取代基团可以有一个甲氧基也可以由2、3、4、5个甲氧基。

　　本发明提供的用于制备提高动物生育能力，或治疗或预防动物低育、弱育、不育，或治疗男性性功能障碍的药物的有效化合物的制备方法简单，原料来源广泛。

　　优选地，所述R6为饱和直链烃基，优选碳原子数大于7的直链饱和烃基，进一步优选碳原子数为7～20的饱和直链烃基，例如所述饱和直链烃基的碳原子数为8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19等；特别优选-(CH2)6CH3、-(CH2)13CH3、-(CH2)14CH3、-(CH2)15CH3或-(CH2)16CH3中的任意1种。

　　优选地，所述R6为不饱和直链烃基，优选碳原子数大于16的不饱和直链烃基，进一步优选碳原子数为16～24的不饱和直链烃基，例如所述不饱和直链烃基的碳原子数为17、18、19、20、21、22、23、24等，特别优选为-(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3、-(CH2)9CH=CH(CH2)7CH3、-(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3、-(CH2)7(CH=CHCH2)2(CH2)3CH3、-(CH2)7(CH=CHCH2)3CH3-(CH2)3(CH=CHCH2)4(CH2)3CH3、-(CH2)3(CH=CHCH2)5CH3或-(CH2)2(CH=CHCH2)6(CH2)2CH3中的任意1种。

　　优选地，所述R6的结构为其中，Z1选自饱和或不饱和的直链亚烃基，优选自碳原子数为1～24的饱和的直链亚烃基或碳原子数为2～24的不饱和的直链亚烃基，进一步优选自碳原子数为2～24的不饱和的直链亚烃基；

　　Z2选自饱和或不饱和的直链烃基，优选自碳原子数为1～24的饱和的直链烃基或碳原子数为2～24的不饱和的直链烃基，进一步优选自碳原子数为2～24的不饱和的直链烃基；

　　且，所述Z1和Z2的碳原子数之和≥16；

　　本发明所述的Z1为直链结构，与Z1相连的基团位于Z1的两端。

　　所述R6的结构中，R6为-(CH2)3CO(CH=CH)2(CH2)8CH3、-(CH2)7CO(CH2)2CH=CH(CH2)4CH3、-(CH2)7CO(CH2)2(CH=CHCH2)2CH3、-(CH2)7CO(CH=CH)3COCH2CH3、-(CH2)7CO(CH=CH)3CHOHCH2CH3或-(CH2)7(CH=CH)2CO(CH2)4CH3中的任意1种。

　　作为优选，所述R6为-(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3、-(CH2)7(CH=CHCH2)3CH3、-(CH2)7(CH=CHCH2)2(CH2)3CH3、-(CH2)3(CH=CHCH2)4(CH2)3CH3、-(CH2)2(CH=CHCH2)6(CH2)2CH3或-(CH2)3CO(CH=CH)2(CH2)8CH3中的任意1种。

　　本发明的目的之四在于提供一种提高哺乳动物生育能力的药物，所述药物含有1～99wt%的式（Ⅰ）所述化合物；例如所述药物中含有的式（Ⅰ）所述化合物为10wt%、16wt%、23wt%、30wt%、37wt%、45wt%、68wt%、74wt%、88wt%、94wt%等；优选地，所述药物的剂型为片剂、缓释片、胶囊剂或滴丸。

　　本发明的目的之五在于提供一种治疗或预防哺乳动物低育、弱育、不育的药物，所述药物含有1～99wt%的式（Ⅰ）所述化合物；例如所述药物中含有的式（Ⅰ）所述化合物为10wt%、16wt%、23wt%、30wt%、37wt%、45wt%、68wt%、74wt%、88wt%、94wt%等；优选地，所述药物的剂型为片剂、缓释片、胶囊剂或滴丸。

　　本发明的目的之六在于提供一种治疗男性性功能障碍的药物，所述药物含有1～99wt%的式（Ⅰ）所述化合物；例如所述药物中含有的式（Ⅰ）所述化合物为10wt%、16wt%、23wt%、30wt%、37wt%、45wt%、68wt%、74wt%、88wt%、94wt%等；优选地，所述药物的剂型为片剂、缓释片、胶囊剂或滴丸。

　　本发明式（Ⅰ）所述化合物的合成方法典型但非限制性的包括如下步骤：

　　以0.01mol苄胺或间甲氧基苄胺及0.01mol的R6-COOH脂肪酸为原料，将0.015mol1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑（HoAT）、0.02mol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）及0.03mol N,N'-二异丙基乙胺（DIPEA）加入30mL二氯甲烷溶液于常温过夜搅拌反应，反应产物加水搅拌30min，干燥得产物，经高效液相色谱测定，纯度在95%以上，经红外、质谱、核磁的定性分析，所述产物为式（Ⅰ）所述化合物，具体见制备例。

　　为了更好地理解本发明的实质，下面将用如下化合物（所述化合物的名称、化学式和结构式如表1所示）以及其混合物的药理试验及结果来说明其在制药领域的新用途。

　　表1进行药理试验的式（I）化合物列表

　　

　　

　　1、小白鼠的急性毒性试验

　　灌胃给药：健康雄性SD大鼠24只，体重260～320g，随机分为8组，分别用表1所列举的化合物的生理盐水溶液灌胃，溶液浓度为2.0mg/10mL，灌胃剂量为2.0mg/kg体重（化合物1和2因水溶性差，采用含1%DMSO(二甲亚砜)的生理盐水溶解），连续灌胃7天后观察，无死亡现象。

　　2、对昆明种小鼠每窝产仔数的影响

　　通过对3月龄雌性处女小鼠，分别灌胃本发明表1所列举的化合物15天，对照灌胃生理盐水15天的对照组，之后将雌性处女小鼠与一只已证实可育的雄性小鼠交配，记录分娩产下的每窝幼鼠的只数。

　　实验结果证明，本发明提供的式（I）所述的化合物具有增强小鼠生育能力的作用，对照组出生率仅为7.32±1.23只，而本发明表1所列举的化合物组的出生率均在8.25±1.14只以上；幼崽成活率也有所升高，对照组的幼崽成活率在第5天仅为6.51±1.34只，第21天仅为6.05±1.33只，而本发明表1所列举的化合物组的幼崽成活率在第5天均≥8.00±1.22只，第21天均≥7.91±1.52只，具体结果见实施例1。

　　3、对SD大鼠精子发生的影响

　　通过对三月龄SD大鼠，分别灌胃本发明表1所列举的化合物7天，对照灌胃生理盐水7天的对照组，在末次灌胃后24h乙醚处死，分别测定其日精子产量、附睾精子数。

　　实验结果证明，本发明提供的式（I）所述的化合物能明显增强SD大鼠的精子数量，本发明表1所列举的化合物组是对照组日精子产量的大约2倍，具体结果见实施例2。

　　4、对性功能障碍患者的临床疗效观察

　　通过对病因和病情基本相似的60名性功能障者进行了预备临床试验，随即分为等样本的口服本发明表1提供的化合物的混合物的治疗组和口服金匮肾气丸的对照组，在服药前后按国际勃起功能指数评分表-5（IIEF-5）评定ED轻重程度分别填写性功能询问表，随机分为3组各20例，三组病情轻重分级程度比较无显著差异（P>0.05）；说明本发明提供的式（I）所述的化合物对于性功能障碍有显著的疗效。

　　治疗方法采用：治疗组为口服含有本发明提供的脂肪酸酰胺10mg/粒的片剂，每次2粒，每日1次，口服1个月；对照组为口服金匮肾气丸（北京同仁堂制药），每次20粒（4g），一日2次，口服1个月。

　　实验结果证明，本发明提供的式（I）所述的化合物对性功能障碍有明显的疗效，具体结果见实施例3。

　　与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

　　（1）本发明对于如式（I）的已知化合物，发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域；

　　（2）本发明对于如式（I）的已知化合物对于提高哺乳动物生育能力，治疗或预防哺乳动物低育、弱育、不育，治疗男性性功能障碍的方面疗效显著，且安全性好，可以有很好的药用前景；

　　（3）本发明的产品的原料来源丰富、廉价，且制备工艺简单，并可以做成片剂、缓释片、胶囊剂或滴丸等不同的药剂形式，使用方便。

　　第四、具体实施方式

　　为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：

　　制备例1：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺的方法，其包括如下步骤：

　　分别称取0.015mol的HOAt，0.02mol的EDC·HCl和0.03mol的DIPEA溶解于30mL DCM（二氯甲烷）中，再加入0.01mol的苄胺，0.01mol的软脂酸，于10℃条件下过夜搅拌；加入去离子水50mL，室温下搅拌30min，过滤并真空干燥得产物；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3303(N-H)，2917，2849，1639(C=O)，1549（N-C），1454(N-C=O)，730和696（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z346.2；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.20(t,J=7.65Hz,2H,H=2)，δ=1.65(t,J=7.05Hz,2H,H=3)，δ=1.26(s,br,24H,H=4-15)，δ=0.88(t,J=6.75Hz,3H,H=16)，δ=4.435(d,J=7.65Hz,2H,H=1`)，δ=7.29(m,5H,H=3`-7`)，δ=5.73(s,1H,N-H)。

　　本制备例得到的脂肪酸酰胺为N-苄基-十六碳酰胺，其结构式如下所示：

　　

　　N-苄基-十六碳酰胺（N-benzyl-hexadecanamide，C23H39NO），记为化合物1。

　　制备例2：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺的方法，其包括如下步骤：

　　分别称取0.015mol的HOAt，0.02mol的EDC·HCl和0.03mol的DIPEA溶解于30mL DCM（二氯甲烷）中，再加入0.01mol的苄胺，0.01mol的硬脂酸，于40℃条件下搅拌0.5h；加入去离子水50mL，室温下搅拌30min，过滤并真空干燥得产物；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3306(N-H)，2918，2849，1639(C=O)，1552（N-C），1455(N-C=O)，1428，743，730和699（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z374.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.20(t,J=7.65Hz,2H,H=2)，δ=1.65(t,J=7.05Hz,2H,H=3)，δ=1.29(s,br,24H,H=4-17)，δ=0.88(t,J=6.75Hz,3H,H=18)，δ=4.44(d,J=7.65Hz,2H,H=1`)，δ=7.29(m,5H,H=3`-7`)，δ=5.723(s,1H,N-H)。

　　本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-苄基-十八碳酰胺，其结构式如下所示：

　　

　　N-苄基-十八碳酰胺（N-benzyl-octadecanamide，C25H43NO）。

　　制备例3：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺的方法，其包括如下步骤：

　　分别称取0.015mol的HOAt，0.02mol的EDC·HCl和0.03mol的DIPEA溶解于30mL DCM（二氯甲烷）中，再加入0.01mol的苄胺，0.01mol的硬脂酸，于40℃条件下搅拌0.5h；加入去离子水50mL，室温下搅拌30min，过滤并真空干燥得产物；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3299（N-H），3002（C=C-H），2919，2849，1640（C=O），1554（N-C），1463.98（N-C=O），725和696（苯环）；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z372.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.21(t,J=7,65Hz,2H,H=2)，δ=1.66(m,J=6,45Hz,2H,H=3)，δ=1.28(s,br,8H,H=4-7)，δ=2.047(m,J=3,90Hz,4H,H=8,11)，δ=5.34(m,J=2,00Hz,2H,H=9,10)，δ=1.30(s,br,12H,H=12-17)，δ=0,879(t,J=6,60Hz,3H,H=18)，δ=4,13(q,J=7,10Hz,2H,H=1`)，δ=7.32(m,5H,H=3`-7`)，δ=5.65(s,1H,N-H)。

　　本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-苄基-油酸酰胺，其结构式如下所示：

　　

　　N-苄基-油酸酰胺（N-benzyl-9Z-octadecenamide，C25H41NO），记为化合物2。

　　制备例4：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺的方法，与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的亚油酸替代0.01mol的软脂酸；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3302（N-H），3064，3007（C=C-H），2920，2850，1642（C=O），1552（N-C），1453（N-C=O），1417，720和696（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z370.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.20(t,2H,2)，δ=1.66(s,3H,3)，δ=1.32(m,14H,4-7,15-17)，δ=2.04(m,4H,8,14)，δ=5.35(m,4H,9,10,12,13)，δ=2.77(t,J=6.8Hz,2H,11)，δ=0.89(t,J=7.0Hz,3H,18)，δ=4.44(d,J=5.7Hz,2H,1’)，δ=7.30(m,5H,H=3`-7`)，δ=5.72(s,1H，N-H)。

　　本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺，其结构式如下所示：

　　N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺，其结构式如下所示：

　　

　　N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺（N-benzyl-9Z,12Z-octadecadienamide，C25H39NO），记为化合物3。

　　制备例5：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　以0.01mol的间甲氧基苄胺替代0.01mol的苄胺；用0.01mol的亚油酸替代0.01mol的软脂酸；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3290（N-H），3064，3006（C=C-H），2929，2850，1632（C=O），1554（N-C），1464（N-C=O），776，696（甲氧基苯环）；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z400.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.20(t,2H,2)，δ=1.66(s,3H,3)，δ=1.32(m,14H,4-7,15-17)，δ=2.04(m,4H,8,14)，δ=5.35(m,4H,9,10,12,13)，δ=2.77(t,J=6.8Hz,2H,11)，δ=0.89(t,J=7.0Hz,3H,18)，δ=4.44(d,J=5.7Hz,2H,1’)，δ=7.01(m,3H,H=3’,5’,7’)，δ=7.20（s,1H,6’），δ=3.82(s,3H,OMe)，δ=5.72(s,1H,N-H)。

　　本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-间甲氧苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-间甲氧苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺（N-(m-methoxybenzyl)-9Z,12Z-octadecadienamide，C26H41NO2），记为化合物4。

　　制备例6：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的亚麻酸替代0.01mol的软脂酸；

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3302（N-H），3064，3006（C=C-H），2920，2849，2850，1639（C=O），1551（N-C），1453（N-C=O），1417，720和696（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z368.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=7.33(m,5H,H=3’-7’)，δ=5.72(s,1H,N-H)，δ=5.36(m,J=3Hz,6H,9,10,12,13,15,16)，δ=4.45(d,J=5.7Hz,2H,1’)，δ=2.80(t,J=5.85Hz,4H,11,14)，δ=2.20(t,J=7.65Hz,2H,2)，δ=2.07(m,J=7.05Hz,4H,8,17)，δ=1.66(m,J=7.2Hz,2H,3)，δ=1.31(s,br,8H,4-7)，δ=0.97(t,J=7.5Hz,3H,18)。

　　由此，可以确认本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺（N-benzyl-9Z,12Z,15Z-octadecatrienamide，C25H37NO），记为化合物5。

　　制备例7：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的对甲氧基苄胺替代0.01mol的苄胺；用0.01mol的亚麻酸替代0.01mol的软脂酸；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3300（N-H），3006（C=C-H），2916，2849，1639（C=O），1552（N-C），1513（C=C-O），1460（N-C=O，甲氧基），1254，1031（C-O甲氧基），810（对甲氧基苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z398.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=7.22(d,J=8.4Hz，2H,4’,6’)，δ=6.87(d,J=5.7Hz,2H,H=3’,7’)，δ=3.82(s,3H,OMe)，δ=5.63(s,1H,N-H)，δ=5.37(m,6H,9,10,12,13,15,16)，δ=4.38(d,J=5.7Hz,2H,1’)，δ=2.80(t,J=5.7Hz,4H,11,14)，δ=2.20(t,2H,2)，δ=2.05(m,4H,8,17)，δ=1.64(m,2H,3)，δ=1.31(s,br,8H,4-7)，δ=0.97(t,J=7.5Hz,3H,H=18)。

　　由此，可以确认本实施例制备得到的N-间甲氧苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-对甲氧苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺（N-(p-methoxybenzyl)-9Z,12Z,15Z-octadecatrienamide，C26H39NO2），记为化合物6。

　　制备例8：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的顺式-5,8,11,14-二十碳四烯酸替代0.01mol的软脂酸；

　　本实施例制备得到的N-苄基-5顺,8顺,11顺,14顺,17顺-二十碳四烯酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-苄基-5顺,8顺,11顺,14顺-二十碳四烯酸酰胺（N-benzyl-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenamide，C27H38NO），记为化合物7。

　　制备例9：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸替代0.01mol的软脂酸；

　　本实施例制备得到的N-苄基-4顺,7顺,10顺,13顺,16顺，19顺-二十二碳六烯酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-苄基-4顺,7顺,x0顺,13顺,16顺,19顺-二十二碳六烯酸酰胺（N-benzyl-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenamide，C29H39NO），记为化合物8。

　　制备例10：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的5氧-6反，8反-十八碳二烯酸替代0.01mol的软脂酸；

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3311（N-H），2928，2845，1639（C=O），1545（N-C），1239（N-C=O），1000，731和697（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z384.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=7.26(m,3H,H=3’-7’)，δ=7.09(ddd，J=3.0,9.7,15.4Hz,1H,7)，δ=6.13(m,2H,8,9)，δ=6.04(d,J=15.4Hz,1H,6)，δ=5.76(s,1H,N-H)，δ=4.41(d,J=5.6Hz,2H,1’)，δ=1.29(m,12H,11-16)，δ=1.24(m,2H,17)，δ=2.13(m,2H,10)，δ=2.17(m,2H,2)，δ=1.61(m,3H,3)，δ=2.50(t,J=7.3Hz,2H,4)，δ=0.87(t,J=7.0Hz,3H,H=18)。

　　本实施例制备得到的N-苄基-5氧-6反，8反-十八碳二烯酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-苄基-5氧-6反，8反-十八碳二烯酸酰胺（N-benzyl-5-oxo-6E,8E-octadecadienamide，C25H37NO2），记为化合物9。

　　制备例11：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用4.0g葡萄籽油（伯爵，西班牙）替代0.01mol的软脂酸；

　　经液相检测，得到的脂肪酸酰胺为混合物，含量为72%，其中69%为N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺，3%为N-苄基-9顺,12顺，15顺-亚麻酸酰胺。

　　制备例12：

　　一种从植物玛咖中分离纯化脂肪酸酰胺的方法，包括如下步骤：

　　（1）称取10g玛咖干根进行粉碎，过40目筛，加入纯乙醇1000mL，50℃下800W超声提取30min，5000rpm离心10min；上清液减压浓缩至粘稠状，得玛咖粗提物；

　　（2）加20mL水溶解，再加入等体积石油醚，剧烈震荡5min后静置30min后取石油醚层；将水层重复萃取3次，合并石油醚层减压浓缩干燥得到玛咖一次提取物，作为纯化原料；

　　（3）将玛咖一次提取物纯化：

　　①用20mL甲醇溶解萃取物后上反相C18柱，依次以3个柱体积30%、3个柱体积50%和1个柱体积73%的三个浓度的甲醇水溶液进行3段等度洗杂；

　　②用3个柱体积的无水甲醇洗脱，洗脱液浓缩干燥得脂肪酸酰胺混合物，所述脂肪酸酰胺混合物经HPLC检测，含有88%的脂肪酸酰胺，具体为：20%的N-苄基-十六碳酰胺（C23H39NO），1%的N-苄基-十八碳酰胺（C25H43NO），13%的N-苄基-9顺-油酸酰胺（C25H41NO），24%的N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺（C25H39NO），30%的N-苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺（C25H37NO）。

　　实施例1：对昆明种小鼠每窝产仔数的影响

　　3月龄昆明种雌性处女小鼠，随机分为10组，每组12只，分别为对照组（生理盐水），及化合物1～9实验组（化合物1因水溶性差，采用含1%DMSO的生理盐水溶解，其余采用生理盐水溶解），和制备例12实验组，各实验组脂肪酸酰胺浓度为2.0mg/10mL。

　　对每组小鼠每日灌胃1次，灌胃体积为10mL/kg体重（即灌胃剂量为1.0mg/kg体重），连续灌胃15天后将每只雌性小鼠与一只已证实可育的雄性小鼠交配。分娩后记录下每窝幼鼠的只数（X±SEM）（n=12）。

　　表2施用脂肪酸酰胺对昆明种小鼠每窝产仔数及成活率的影响

　　

　　

　　注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

　　实验结果表明脂肪酸酰胺能明显增强小鼠生育能力及幼崽成活率。

　　实施例2：脂肪酸酰胺对SD大鼠精子发生的影响

　　选取三月龄SD大鼠，随机分为10组，每组10只，分别为对照组（生理盐水），及化合物1～9实验组（化合物1因水溶性差，采用含1%DMSO的生理盐水溶解，其余采用生理盐水溶解），和制备例12实验组，各实验组脂肪酸酰胺浓度为2.0mg/10mL。

　　对每组SD大鼠每日灌胃1次，灌胃体积为10mL/kg体重（即灌胃剂量为2.0mg/kg），各组连续灌胃7天，自由取食和饮水，末次灌胃后24h乙醚处死，分别测定其日精子产量、附睾精子数（X±SEM）（n=10），结果见表3：

　　表3：脂肪酸酰胺对SD大鼠精子发生的影响

　　

　　注：与空白对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。

　　实验结果表明脂肪酸酰胺能明显增强SD大鼠的精子数量。

　　实施例3：脂肪酸酰胺对性功能障碍患者的临床疗效观察

　　对60名性功能障碍并自愿受试者进行了预备临床试验以检验合成玛咖酰胺的临床效果。被试者平均年龄为33±6.2岁，发病期间为8.5个月。将志愿者随机分为三组，A组（给予化合物1～9混合的脂肪酸酰胺混合物精片，所述精片含脂肪酸酰胺10mg/粒，2粒/日），B组（给予制备例12获得的脂肪酸酰胺混合物精片，所述精片含脂肪酸酰胺10mg/粒，2粒/次，1次/日），C组（给予金匮肾气丸，20粒（4g）/次，每日2次），各口服1个月。受试者在服药前后按国际勃起功能指数评分表-5（IIEF-5）评定ED轻重程度分别填写性功能询问表，随机分为3组各20例，三组病情轻重分级程度比较无显著差异（P>0.05）。所述A组脂肪酸酰胺混合精片为化合物1～9按如下质量比配制得到的：化合物1:化合物2:化合物3:化合物4:化合物5:化合物6:化合物7:化合物8:化合物9为1:1:2:2:2:3:3:1:1，所述C组金匮肾气丸为北京同仁堂制药。疗效观察结果见表4：

　　表4：玛咖酰胺对性功能障碍患者的临床疗效观察

　　

　　注：国际勃起功能指数评分表-5（IIEF-5）参照刘照旭,范医东.性功能障碍的诊断与治疗[M].济南:山东科学出版社,2002.387.

　　实验A组总有效率为90%，实验B组总有效率为95%，对照C组总有效率为80%，三组总有效率比较，差异有显著性意义（P<0.05），实验A组和B组优于对照组。

　　应该注意到并理解，在不脱离后附的权利要求所要求的本发明的精神和范围的情况下，能够对上述详细描述的本发明做出各种修改和改进。因此，要求保护的技术方案的范围不受所给出的任何特定示范教导的限制。

　　申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属第一、技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

脂肪酸酰胺 五篇：

　　一种脂肪酸酰胺在药物中的用途

　　第一、技术领域

　　本发明涉及生殖领域，具体涉及一种脂肪酸酰胺在制备提高动物（包括人、鱼类、禽类和哺乳动物）的生殖能力，治疗或预防生育能力低下或不孕不育，以及治疗男性性功能障碍的药物方面的应用。

　　第二、背景技术

　　随着世界经济的发展，环境的污染、人类生活节奏的加快等使得人类生育能力有所下降，世界卫生组织统计：全球大约有600-8000万对夫妇患有不同程度的不育症。生儿育女繁衍后代是人类生存发展的基础，因此，寻找安全、高效、低毒副作用的促生育药物具有重大意义。此外，在动物养殖业，如猪、牛、羊和鱼的饲养中，产子率的提高将带来极大的经济效益。提高产子率及幼崽成活率对于珍稀动物的繁衍保护，进一步关系到自然界的物种多样性及生态平衡都有重要意义。

　　CN1523012公开了一种具有促进正常哺乳动物生殖能力的提高作用，能用来促进哺乳动物包括人的繁殖，治疗哺乳动物生育能力低下或不孕不育，尤其能促进雄性哺乳动物包括人精子数量极大增加，精子质量提高，能治疗性功能紊乱，同时没有或基本没有中枢兴奋等副作用的化合物，其结构为其中，a为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；R1为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；吡啶基；R2、R3可相同或不同，为氢；甲基；n＝1或2。

　　CN101264071公开了一种作用于哺乳动物生殖系统的药物，尤其是一种能用于提高雄性哺乳动物的生育能力与性能力的药物：2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺中光学异构体之一的(+)-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺及其衍生物其中，a为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；R1为苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)单取代或多取代苯基；吡啶基；R2、R3可相同或不同，为氢；甲基；Z为羟基、C1-6烷氧基或胺基-NR4R5，R4、R5可相同或不同，为氢；吡啶甲基；C1-8烷基；羟基；C1-4烷氧基。

　　现有技术对于用于提高动物生育能力，或治疗或预防动物低育、弱育、不育，或者治疗男性性功能障碍的药物有效成分的制备方法较为复杂，原料来源较窄。

　　第三、发明内容

　　本发明的目的之一在于提供一种脂肪酸酰胺在制备提高动物生育能力药物中的用途，所述脂肪酸酰胺为式（Ⅰ）所述的化合物：

　　

　　其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H或OCH3，R6为饱和或不饱和的直链烃基，含酮基的饱和或不饱和的直链烃基。

　　本发明的目的之二在于提供一种脂肪酸酰胺在制备治疗或预防哺乳动物低育、弱育、不育药物中的用途，所述脂肪酸酰胺为式（Ⅰ）所述的化合物：

　　

　　其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H或OCH3，R6为饱和或不饱和的直链烃基，含酮基的饱和或不饱和的直链烃基。

　　本发明所述动物包括人、鱼类、禽类和哺乳动物。

　　本发明的目的之三在于提供一种脂肪酸酰胺在制备用于治疗男性性功能障碍药物中的用途，所述脂肪酸酰胺为式（Ⅰ）所述的化合物：

　　

　　其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地为H或OCH3，R6为饱和或不饱和的直链烃基，含酮基的饱和或不饱和的直链烃基。

　　其中，苯环上的取代基团可以有一个甲氧基也可以由2、3、4、5个甲氧基。

　　本发明提供的用于制备提高动物生育能力，或治疗或预防动物低育、弱育、不育，或治疗男性性功能障碍的药物的有效化合物的制备方法简单，原料来源广泛。

　　优选地，所述R6为饱和直链烃基，优选碳原子数大于7的直链饱和烃基，进一步优选碳原子数为7～20的饱和直链烃基，例如所述饱和直链烃基的碳原子数为8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19等；特别优选-(CH2)6CH3、-(CH2)13CH3、-(CH2)14CH3、-(CH2)15CH3或-(CH2)16CH3中的任意1种。

　　优选地，所述R6为不饱和直链烃基，优选碳原子数大于16的不饱和直链烃基，进一步优选碳原子数为16～24的不饱和直链烃基，例如所述不饱和直链烃基的碳原子数为17、18、19、20、21、22、23、24等，特别优选为-(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3、-(CH2)9CH=CH(CH2)7CH3、-(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3、-(CH2)7(CH=CHCH2)2(CH2)3CH3、-(CH2)7(CH=CHCH2)3CH3-(CH2)3(CH=CHCH2)4(CH2)3CH3、-(CH2)3(CH=CHCH2)5CH3或-(CH2)2(CH=CHCH2)6(CH2)2CH3中的任意1种。

　　优选地，所述R6的结构为其中，Z1选自饱和或不饱和的直链亚烃基，优选自碳原子数为1～24的饱和的直链亚烃基或碳原子数为2～24的不饱和的直链亚烃基，进一步优选自碳原子数为2～24的不饱和的直链亚烃基；

　　Z2选自饱和或不饱和的直链烃基，优选自碳原子数为1～24的饱和的直链烃基或碳原子数为2～24的不饱和的直链烃基，进一步优选自碳原子数为2～24的不饱和的直链烃基；

　　且，所述Z1和Z2的碳原子数之和≥16；

　　本发明所述的Z1为直链结构，与Z1相连的基团位于Z1的两端。

　　所述R6的结构中，R6为-(CH2)3CO(CH=CH)2(CH2)8CH3、-(CH2)7CO(CH2)2CH=CH(CH2)4CH3、-(CH2)7CO(CH2)2(CH=CHCH2)2CH3、-(CH2)7CO(CH=CH)3COCH2CH3、-(CH2)7CO(CH=CH)3CHOHCH2CH3或-(CH2)7(CH=CH)2CO(CH2)4CH3中的任意1种。

　　作为优选，所述R6为-(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3、-(CH2)7(CH=CHCH2)3CH3、-(CH2)7(CH=CHCH2)2(CH2)3CH3、-(CH2)3(CH=CHCH2)4(CH2)3CH3、-(CH2)2(CH=CHCH2)6(CH2)2CH3或-(CH2)3CO(CH=CH)2(CH2)8CH3中的任意1种。

　　本发明的目的之四在于提供一种提高哺乳动物生育能力的药物，所述药物含有1～99wt%的式（Ⅰ）所述化合物；例如所述药物中含有的式（Ⅰ）所述化合物为10wt%、16wt%、23wt%、30wt%、37wt%、45wt%、68wt%、74wt%、88wt%、94wt%等；优选地，所述药物的剂型为片剂、缓释片、胶囊剂或滴丸。

　　本发明的目的之五在于提供一种治疗或预防哺乳动物低育、弱育、不育的药物，所述药物含有1～99wt%的式（Ⅰ）所述化合物；例如所述药物中含有的式（Ⅰ）所述化合物为10wt%、16wt%、23wt%、30wt%、37wt%、45wt%、68wt%、74wt%、88wt%、94wt%等；优选地，所述药物的剂型为片剂、缓释片、胶囊剂或滴丸。

　　本发明的目的之六在于提供一种治疗男性性功能障碍的药物，所述药物含有1～99wt%的式（Ⅰ）所述化合物；例如所述药物中含有的式（Ⅰ）所述化合物为10wt%、16wt%、23wt%、30wt%、37wt%、45wt%、68wt%、74wt%、88wt%、94wt%等；优选地，所述药物的剂型为片剂、缓释片、胶囊剂或滴丸。

　　本发明式（Ⅰ）所述化合物的合成方法典型但非限制性的包括如下步骤：

　　以0.01mol苄胺或间甲氧基苄胺及0.01mol的R6-COOH脂肪酸为原料，将0.015mol1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑（HoAT）、0.02mol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）及0.03mol N,N'-二异丙基乙胺（DIPEA）加入30mL二氯甲烷溶液于常温过夜搅拌反应，反应产物加水搅拌30min，干燥得产物，经高效液相色谱测定，纯度在95%以上，经红外、质谱、核磁的定性分析，所述产物为式（Ⅰ）所述化合物，具体见制备例。

　　为了更好地理解本发明的实质，下面将用如下化合物（所述化合物的名称、化学式和结构式如表1所示）以及其混合物的药理试验及结果来说明其在制药领域的新用途。

　　表1进行药理试验的式（I）化合物列表

　　

　　

　　1、小白鼠的急性毒性试验

　　灌胃给药：健康雄性SD大鼠24只，体重260～320g，随机分为8组，分别用表1所列举的化合物的生理盐水溶液灌胃，溶液浓度为2.0mg/10mL，灌胃剂量为2.0mg/kg体重（化合物1和2因水溶性差，采用含1%DMSO(二甲亚砜)的生理盐水溶解），连续灌胃7天后观察，无死亡现象。

　　2、对昆明种小鼠每窝产仔数的影响

　　通过对3月龄雌性处女小鼠，分别灌胃本发明表1所列举的化合物15天，对照灌胃生理盐水15天的对照组，之后将雌性处女小鼠与一只已证实可育的雄性小鼠交配，记录分娩产下的每窝幼鼠的只数。

　　实验结果证明，本发明提供的式（I）所述的化合物具有增强小鼠生育能力的作用，对照组出生率仅为7.32±1.23只，而本发明表1所列举的化合物组的出生率均在8.25±1.14只以上；幼崽成活率也有所升高，对照组的幼崽成活率在第5天仅为6.51±1.34只，第21天仅为6.05±1.33只，而本发明表1所列举的化合物组的幼崽成活率在第5天均≥8.00±1.22只，第21天均≥7.91±1.52只，具体结果见实施例1。

　　3、对SD大鼠精子发生的影响

　　通过对三月龄SD大鼠，分别灌胃本发明表1所列举的化合物7天，对照灌胃生理盐水7天的对照组，在末次灌胃后24h乙醚处死，分别测定其日精子产量、附睾精子数。

　　实验结果证明，本发明提供的式（I）所述的化合物能明显增强SD大鼠的精子数量，本发明表1所列举的化合物组是对照组日精子产量的大约2倍，具体结果见实施例2。

　　4、对性功能障碍患者的临床疗效观察

　　通过对病因和病情基本相似的60名性功能障者进行了预备临床试验，随即分为等样本的口服本发明表1提供的化合物的混合物的治疗组和口服金匮肾气丸的对照组，在服药前后按国际勃起功能指数评分表-5（IIEF-5）评定ED轻重程度分别填写性功能询问表，随机分为3组各20例，三组病情轻重分级程度比较无显著差异（P>0.05）；说明本发明提供的式（I）所述的化合物对于性功能障碍有显著的疗效。

　　治疗方法采用：治疗组为口服含有本发明提供的脂肪酸酰胺10mg/粒的片剂，每次2粒，每日1次，口服1个月；对照组为口服金匮肾气丸（北京同仁堂制药），每次20粒（4g），一日2次，口服1个月。

　　实验结果证明，本发明提供的式（I）所述的化合物对性功能障碍有明显的疗效，具体结果见实施例3。

　　与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

　　（1）本发明对于如式（I）的已知化合物，发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域；

　　（2）本发明对于如式（I）的已知化合物对于提高哺乳动物生育能力，治疗或预防哺乳动物低育、弱育、不育，治疗男性性功能障碍的方面疗效显著，且安全性好，可以有很好的药用前景；

　　（3）本发明的产品的原料来源丰富、廉价，且制备工艺简单，并可以做成片剂、缓释片、胶囊剂或滴丸等不同的药剂形式，使用方便。

　　第四、具体实施方式

　　为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：

　　制备例1：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺的方法，其包括如下步骤：

　　分别称取0.015mol的HOAt，0.02mol的EDC·HCl和0.03mol的DIPEA溶解于30mL DCM（二氯甲烷）中，再加入0.01mol的苄胺，0.01mol的软脂酸，于10℃条件下过夜搅拌；加入去离子水50mL，室温下搅拌30min，过滤并真空干燥得产物；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3303(N-H)，2917，2849，1639(C=O)，1549（N-C），1454(N-C=O)，730和696（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z346.2；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.20(t,J=7.65Hz,2H,H=2)，δ=1.65(t,J=7.05Hz,2H,H=3)，δ=1.26(s,br,24H,H=4-15)，δ=0.88(t,J=6.75Hz,3H,H=16)，δ=4.435(d,J=7.65Hz,2H,H=1`)，δ=7.29(m,5H,H=3`-7`)，δ=5.73(s,1H,N-H)。

　　本制备例得到的脂肪酸酰胺为N-苄基-十六碳酰胺，其结构式如下所示：

　　

　　N-苄基-十六碳酰胺（N-benzyl-hexadecanamide，C23H39NO），记为化合物1。

　　制备例2：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺的方法，其包括如下步骤：

　　分别称取0.015mol的HOAt，0.02mol的EDC·HCl和0.03mol的DIPEA溶解于30mL DCM（二氯甲烷）中，再加入0.01mol的苄胺，0.01mol的硬脂酸，于40℃条件下搅拌0.5h；加入去离子水50mL，室温下搅拌30min，过滤并真空干燥得产物；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3306(N-H)，2918，2849，1639(C=O)，1552（N-C），1455(N-C=O)，1428，743，730和699（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z374.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.20(t,J=7.65Hz,2H,H=2)，δ=1.65(t,J=7.05Hz,2H,H=3)，δ=1.29(s,br,24H,H=4-17)，δ=0.88(t,J=6.75Hz,3H,H=18)，δ=4.44(d,J=7.65Hz,2H,H=1`)，δ=7.29(m,5H,H=3`-7`)，δ=5.723(s,1H,N-H)。

　　本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-苄基-十八碳酰胺，其结构式如下所示：

　　

　　N-苄基-十八碳酰胺（N-benzyl-octadecanamide，C25H43NO）。

　　制备例3：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺的方法，其包括如下步骤：

　　分别称取0.015mol的HOAt，0.02mol的EDC·HCl和0.03mol的DIPEA溶解于30mL DCM（二氯甲烷）中，再加入0.01mol的苄胺，0.01mol的硬脂酸，于40℃条件下搅拌0.5h；加入去离子水50mL，室温下搅拌30min，过滤并真空干燥得产物；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3299（N-H），3002（C=C-H），2919，2849，1640（C=O），1554（N-C），1463.98（N-C=O），725和696（苯环）；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z372.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.21(t,J=7,65Hz,2H,H=2)，δ=1.66(m,J=6,45Hz,2H,H=3)，δ=1.28(s,br,8H,H=4-7)，δ=2.047(m,J=3,90Hz,4H,H=8,11)，δ=5.34(m,J=2,00Hz,2H,H=9,10)，δ=1.30(s,br,12H,H=12-17)，δ=0,879(t,J=6,60Hz,3H,H=18)，δ=4,13(q,J=7,10Hz,2H,H=1`)，δ=7.32(m,5H,H=3`-7`)，δ=5.65(s,1H,N-H)。

　　本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-苄基-油酸酰胺，其结构式如下所示：

　　

　　N-苄基-油酸酰胺（N-benzyl-9Z-octadecenamide，C25H41NO），记为化合物2。

　　制备例4：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺的方法，与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的亚油酸替代0.01mol的软脂酸；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3302（N-H），3064，3007（C=C-H），2920，2850，1642（C=O），1552（N-C），1453（N-C=O），1417，720和696（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z370.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.20(t,2H,2)，δ=1.66(s,3H,3)，δ=1.32(m,14H,4-7,15-17)，δ=2.04(m,4H,8,14)，δ=5.35(m,4H,9,10,12,13)，δ=2.77(t,J=6.8Hz,2H,11)，δ=0.89(t,J=7.0Hz,3H,18)，δ=4.44(d,J=5.7Hz,2H,1’)，δ=7.30(m,5H,H=3`-7`)，δ=5.72(s,1H，N-H)。

　　本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺，其结构式如下所示：

　　N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺，其结构式如下所示：

　　

　　N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺（N-benzyl-9Z,12Z-octadecadienamide，C25H39NO），记为化合物3。

　　制备例5：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　以0.01mol的间甲氧基苄胺替代0.01mol的苄胺；用0.01mol的亚油酸替代0.01mol的软脂酸；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3290（N-H），3064，3006（C=C-H），2929，2850，1632（C=O），1554（N-C），1464（N-C=O），776，696（甲氧基苯环）；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z400.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=2.20(t,2H,2)，δ=1.66(s,3H,3)，δ=1.32(m,14H,4-7,15-17)，δ=2.04(m,4H,8,14)，δ=5.35(m,4H,9,10,12,13)，δ=2.77(t,J=6.8Hz,2H,11)，δ=0.89(t,J=7.0Hz,3H,18)，δ=4.44(d,J=5.7Hz,2H,1’)，δ=7.01(m,3H,H=3’,5’,7’)，δ=7.20（s,1H,6’），δ=3.82(s,3H,OMe)，δ=5.72(s,1H,N-H)。

　　本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-间甲氧苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-间甲氧苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺（N-(m-methoxybenzyl)-9Z,12Z-octadecadienamide，C26H41NO2），记为化合物4。

　　制备例6：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的亚麻酸替代0.01mol的软脂酸；

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3302（N-H），3064，3006（C=C-H），2920，2849，2850，1639（C=O），1551（N-C），1453（N-C=O），1417，720和696（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z368.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=7.33(m,5H,H=3’-7’)，δ=5.72(s,1H,N-H)，δ=5.36(m,J=3Hz,6H,9,10,12,13,15,16)，δ=4.45(d,J=5.7Hz,2H,1’)，δ=2.80(t,J=5.85Hz,4H,11,14)，δ=2.20(t,J=7.65Hz,2H,2)，δ=2.07(m,J=7.05Hz,4H,8,17)，δ=1.66(m,J=7.2Hz,2H,3)，δ=1.31(s,br,8H,4-7)，δ=0.97(t,J=7.5Hz,3H,18)。

　　由此，可以确认本实施例制备得到的玛咖酰胺为N-苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺（N-benzyl-9Z,12Z,15Z-octadecatrienamide，C25H37NO），记为化合物5。

　　制备例7：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的对甲氧基苄胺替代0.01mol的苄胺；用0.01mol的亚麻酸替代0.01mol的软脂酸；

　　结构表征：

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3300（N-H），3006（C=C-H），2916，2849，1639（C=O），1552（N-C），1513（C=C-O），1460（N-C=O，甲氧基），1254，1031（C-O甲氧基），810（对甲氧基苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z398.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=7.22(d,J=8.4Hz，2H,4’,6’)，δ=6.87(d,J=5.7Hz,2H,H=3’,7’)，δ=3.82(s,3H,OMe)，δ=5.63(s,1H,N-H)，δ=5.37(m,6H,9,10,12,13,15,16)，δ=4.38(d,J=5.7Hz,2H,1’)，δ=2.80(t,J=5.7Hz,4H,11,14)，δ=2.20(t,2H,2)，δ=2.05(m,4H,8,17)，δ=1.64(m,2H,3)，δ=1.31(s,br,8H,4-7)，δ=0.97(t,J=7.5Hz,3H,H=18)。

　　由此，可以确认本实施例制备得到的N-间甲氧苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-对甲氧苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺（N-(p-methoxybenzyl)-9Z,12Z,15Z-octadecatrienamide，C26H39NO2），记为化合物6。

　　制备例8：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的顺式-5,8,11,14-二十碳四烯酸替代0.01mol的软脂酸；

　　本实施例制备得到的N-苄基-5顺,8顺,11顺,14顺,17顺-二十碳四烯酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-苄基-5顺,8顺,11顺,14顺-二十碳四烯酸酰胺（N-benzyl-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenamide，C27H38NO），记为化合物7。

　　制备例9：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸替代0.01mol的软脂酸；

　　本实施例制备得到的N-苄基-4顺,7顺,10顺,13顺,16顺，19顺-二十二碳六烯酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-苄基-4顺,7顺,x0顺,13顺,16顺,19顺-二十二碳六烯酸酰胺（N-benzyl-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenamide，C29H39NO），记为化合物8。

　　制备例10：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用0.01mol的5氧-6反，8反-十八碳二烯酸替代0.01mol的软脂酸；

　　红外：FT/IR-660红外仪，Vmax=3311（N-H），2928，2845，1639（C=O），1545（N-C），1239（N-C=O），1000，731和697（苯环）cm-1；

　　质谱：Thermo的LCQ DECAXP离子肼质谱，m/z384.3；

　　核磁：Bruker AVANCE III600核磁仪中1H谱(600MHz,CDCl3)，δ=7.26(m,3H,H=3’-7’)，δ=7.09(ddd，J=3.0,9.7,15.4Hz,1H,7)，δ=6.13(m,2H,8,9)，δ=6.04(d,J=15.4Hz,1H,6)，δ=5.76(s,1H,N-H)，δ=4.41(d,J=5.6Hz,2H,1’)，δ=1.29(m,12H,11-16)，δ=1.24(m,2H,17)，δ=2.13(m,2H,10)，δ=2.17(m,2H,2)，δ=1.61(m,3H,3)，δ=2.50(t,J=7.3Hz,2H,4)，δ=0.87(t,J=7.0Hz,3H,H=18)。

　　本实施例制备得到的N-苄基-5氧-6反，8反-十八碳二烯酸酰胺，其结构式如下所示：

　　 N-苄基-5氧-6反，8反-十八碳二烯酸酰胺（N-benzyl-5-oxo-6E,8E-octadecadienamide，C25H37NO2），记为化合物9。

　　制备例11：

　　一步缩合制备脂肪酸酰胺，其与制备例1的区别在于：

　　用4.0g葡萄籽油（伯爵，西班牙）替代0.01mol的软脂酸；

　　经液相检测，得到的脂肪酸酰胺为混合物，含量为72%，其中69%为N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺，3%为N-苄基-9顺,12顺，15顺-亚麻酸酰胺。

　　制备例12：

　　一种从植物玛咖中分离纯化脂肪酸酰胺的方法，包括如下步骤：

　　（1）称取10g玛咖干根进行粉碎，过40目筛，加入纯乙醇1000mL，50℃下800W超声提取30min，5000rpm离心10min；上清液减压浓缩至粘稠状，得玛咖粗提物；

　　（2）加20mL水溶解，再加入等体积石油醚，剧烈震荡5min后静置30min后取石油醚层；将水层重复萃取3次，合并石油醚层减压浓缩干燥得到玛咖一次提取物，作为纯化原料；

　　（3）将玛咖一次提取物纯化：

　　①用20mL甲醇溶解萃取物后上反相C18柱，依次以3个柱体积30%、3个柱体积50%和1个柱体积73%的三个浓度的甲醇水溶液进行3段等度洗杂；

　　②用3个柱体积的无水甲醇洗脱，洗脱液浓缩干燥得脂肪酸酰胺混合物，所述脂肪酸酰胺混合物经HPLC检测，含有88%的脂肪酸酰胺，具体为：20%的N-苄基-十六碳酰胺（C23H39NO），1%的N-苄基-十八碳酰胺（C25H43NO），13%的N-苄基-9顺-油酸酰胺（C25H41NO），24%的N-苄基-9顺,12顺-亚油酸酰胺（C25H39NO），30%的N-苄基-9顺,12顺,15顺-亚麻酸酰胺（C25H37NO）。

　　实施例1：对昆明种小鼠每窝产仔数的影响

　　3月龄昆明种雌性处女小鼠，随机分为10组，每组12只，分别为对照组（生理盐水），及化合物1～9实验组（化合物1因水溶性差，采用含1%DMSO的生理盐水溶解，其余采用生理盐水溶解），和制备例12实验组，各实验组脂肪酸酰胺浓度为2.0mg/10mL。

　　对每组小鼠每日灌胃1次，灌胃体积为10mL/kg体重（即灌胃剂量为1.0mg/kg体重），连续灌胃15天后将每只雌性小鼠与一只已证实可育的雄性小鼠交配。分娩后记录下每窝幼鼠的只数（X±SEM）（n=12）。

　　表2施用脂肪酸酰胺对昆明种小鼠每窝产仔数及成活率的影响

　　

　　

　　注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

　　实验结果表明脂肪酸酰胺能明显增强小鼠生育能力及幼崽成活率。

　　实施例2：脂肪酸酰胺对SD大鼠精子发生的影响

　　选取三月龄SD大鼠，随机分为10组，每组10只，分别为对照组（生理盐水），及化合物1～9实验组（化合物1因水溶性差，采用含1%DMSO的生理盐水溶解，其余采用生理盐水溶解），和制备例12实验组，各实验组脂肪酸酰胺浓度为2.0mg/10mL。

　　对每组SD大鼠每日灌胃1次，灌胃体积为10mL/kg体重（即灌胃剂量为2.0mg/kg），各组连续灌胃7天，自由取食和饮水，末次灌胃后24h乙醚处死，分别测定其日精子产量、附睾精子数（X±SEM）（n=10），结果见表3：

　　表3：脂肪酸酰胺对SD大鼠精子发生的影响

　　

　　注：与空白对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。

　　实验结果表明脂肪酸酰胺能明显增强SD大鼠的精子数量。

　　实施例3：脂肪酸酰胺对性功能障碍患者的临床疗效观察

　　对60名性功能障碍并自愿受试者进行了预备临床试验以检验合成玛咖酰胺的临床效果。被试者平均年龄为33±6.2岁，发病期间为8.5个月。将志愿者随机分为三组，A组（给予化合物1～9混合的脂肪酸酰胺混合物精片，所述精片含脂肪酸酰胺10mg/粒，2粒/日），B组（给予制备例12获得的脂肪酸酰胺混合物精片，所述精片含脂肪酸酰胺10mg/粒，2粒/次，1次/日），C组（给予金匮肾气丸，20粒（4g）/次，每日2次），各口服1个月。受试者在服药前后按国际勃起功能指数评分表-5（IIEF-5）评定ED轻重程度分别填写性功能询问表，随机分为3组各20例，三组病情轻重分级程度比较无显著差异（P>0.05）。所述A组脂肪酸酰胺混合精片为化合物1～9按如下质量比配制得到的：化合物1:化合物2:化合物3:化合物4:化合物5:化合物6:化合物7:化合物8:化合物9为1:1:2:2:2:3:3:1:1，所述C组金匮肾气丸为北京同仁堂制药。疗效观察结果见表4：

　　表4：玛咖酰胺对性功能障碍患者的临床疗效观察

　　

　　注：国际勃起功能指数评分表-5（IIEF-5）参照刘照旭,范医东.性功能障碍的诊断与治疗[M].济南:山东科学出版社,2002.387.

　　实验A组总有效率为90%，实验B组总有效率为95%，对照C组总有效率为80%，三组总有效率比较，差异有显著性意义（P<0.05），实验A组和B组优于对照组。

　　应该注意到并理解，在不脱离后附的权利要求所要求的本发明的精神和范围的情况下，能够对上述详细描述的本发明做出各种修改和改进。因此，要求保护的技术方案的范围不受所给出的任何特定示范教导的限制。

　　申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属第一、技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。