包括具体化学合成的进化合成方法
发明领域tt
本发明提供了一种用于生成具有一系列用户所需性质的产物的工tt艺流程(process)。本发明提供了一种研究工具以允许用户去探索许tt多可能的产物形态，并确定具有化学特征和物理特征的理想组合的产tt物。所述产物结构和组成空间的探索由自动进化工艺流程指导。tt
背景技术tt
用于有用产物确定的现有发现策略本质上是耗费时间的工艺流tt程。虽然进行于计算机中的(in silico)筛选预测可以对可能有用的产tt物提供一些指导，但这些方法还没有充分发展。仍然有必要制备一系tt列产物以确定哪些产物实际上具有使它们有用的合适的特征。因此，tt典型的发现过程(discovery process)总是需要制备许多产物，每种产tt物都要单独分析和检测。tt
典型的发现过程通常采用一系列的批次处理形式。制备起始产物tt组，然后确定部分具有有前途特征的产物。这些产物将预示第二组产tt物的制备，期望确定进一步有前途的产物，第二组产物中的一些将优tt于最初被确定的产物中的那部分。可以制备更多组产物，且每一次后tt续制备旨在确定优异活性的产物。一旦产物被确认为具有用于使用的tt特性的正确组合，将进行后续扩大规模的合成以提供可用的大量材料，tt例如用于进一步检测或使用。寻求确定合成的改进方法的发现过程以tt类似的方式实施。tt
长期以来的一个认识是发现过程需要改进。近年来发展的一个更tt有效率领域的方式为：从起始引领产物组获得的数据用于预示后续产tt物的制备。这里，研究人员正在越来越多地使用复杂的数据挖掘和管tt理技术，以深入了解可能有助于期望活性的产物特性。因此，公认的tt是，发现技术需要健全的程序以管理和安排生成的大量实验数据。而tt且，有必要理解和模型化这些系统数据，并提供全球搜索策略用于确tt定潜在的有用产物(参见科玛(Corma)等，化学物理综述(Chem.Phys.ttCom.)2002，3，939-945)。tt
遗传算法的搜索方法现在越来越多地被用作直接产生有用产物的tt工具。遗传算法是受选择和重现的自然进化概念的启示。在发现过程tttttt中，用户为他希望制备的理想产物设置一组特定的性能标准。制备并tt分析一系列测试产物，且给每一种产物分配一个对比根据性能标准的tt适应值。该值形成由算法作出的自然选择的基础：具有特定适宜值的tt产物将被选择，而其他产物将被丢弃。重现是通过产物输入的克隆、tt杂交和变异来完成的，以便生成新的且出人意料的、满足或超出由用tt户设定的性能标准的方案。产物设计的遗传算法的方法已被展示出在tt复合和耦合的多变量系统中工作良好(参见朱(Zhu)等。应用物理杂tt志2012，5，012102)。这些方法在发现过程中尝试平衡速度、可靠性tt和多功能性(参见药物组合物化学英文版(Pham Comp.Chem.ttEng.)2012，37，136-142)。遗传算法在化学和基因工程中的使用和改tt进现在已得到确定。tt
遗传算法预示未来产物制备的用途无疑辅助了发现过程。然而，tt问题依然存在。依然是这种情况：研究者使用批次合成方法以建立他tt的产物。这里，研究者可以制备一系列训练集(training set)产物，这tt些产物随后适当地被分析和检测。从这一组，遗传算法被提供有对后tt续批次制备所必要的信息。应用了遗传算法的典型批次工艺流程由朱tt(Zhu)等在他们的高效III-V族氮化物发光二极管的制备中描述(Zhutt等，应用物理杂志2012，5，012102)。另一个例子包括克鲁斯(Kreutz)tt等关于甲烷氧化催化剂的研究的工作(Kreutz等。美国化学会志(J.ttAm.Chem.Soc.)2010，132，3128-3132)。从根本上说，批次制备仍tt是繁琐和费时的，即使它是智能指导的。tt
此外，遗传算法通常应用于优化工艺流程，其可以被认为是被一tt种限定的发现过程的形式。优化过程采用原始引领产物并尝试提高其tt性能。优化工艺流程通常是一种保守的工艺流程：产生的新产物共享tt有原始引领部分的结构和组成。优化工艺流程很少被允许探索结构和tt组成不同的产物空间。tt
仍然有需要以进一步使发现过程合理化，特别是提高生产量，并tt减少从生成第一检测产物直到大批量生成引领产物的时间。还有需要tt以提供允许用户探索产物的真正广度和深度的发现过程。tt
发明内容tt
本发明一般性地提供了一种用于生成具有满足用户规范的特征的tt产物的工艺流程。特别地，本发明的工艺流程允许通过无机进化工艺tttttt流程发展无机结构。这里，推动进化的组分是无机材料，然而，与有tt机或生物材料的共进化也是可能的。tt
本发明的工艺流程是一种允许用户制备许多不同产物的探究系tt统。多样性产物范围的制备允许工艺流程控制系统生成一种哪种输入tt可以提供所需特征以及哪种不能的认知。这样，系统能够发现具有由tt用户在规范中设定的物理和化学特征的产物。用于使用的新产物的探tt索和生成可以被称为进化。tt
本发明允许研究进化了的化学反应。这使用三个要素被广泛地获tt得：(ⅰ)包括传感器阵列的化学处理系统，(ⅱ)单一/GA-管理的tt反馈控制系统(feedback simplex/GA-managed control system)，和(ⅲ)tt在较大的参数空间上能够被探索的化学基础材料(building block)。通tt过将这三个要素结合，系统能够利用基于进化了的系统、分子或材料tt的光学性能的反馈和选择机制。系统确定路径以探索、并最终获得适tt应度图貌(fitness landscape)，从而发现适应度函数的最佳方案。有利tt地，通过该系统制备最佳分子或材料意味着发现阶段不需要作为独立tt步骤由计算机模型被转化至实验室。tt
这是有益的，因为系统将(ⅰ)只研究那些能够真正被合成的化tt合物；(ⅱ)在物理系统内提供结构或性质的实时筛选；和(ⅲ)不tt会拒绝具有不能被轻易编码或预测性质的复杂分子。tt
平台的要素是基础材料(化学输入)的种群、连接该基础材料的tt反应器/反应(可选地在物理输入的存在下)、移动该基础材料的动力tt系统、检测该连接的基础材料的性质的传感器系统和询问器、决策系tt统，诸如基于传感器反馈控制基础材料的反应的遗传算法。tt
平台可以被用于发现过程，该发现过程通过将进行于计算机中的tt(in silico)事件与物理(in materio)事件相耦合以及通过处理过程实tt时地体现进化工艺流程。反应器系统的输出的连续进化经由组合的参tt数空间来移动。tt
在一般方面，本发明提供了一种利用流动化学技术生成产物的工tt艺流程。流动化学方法与分析方法学和计算机控制反馈步骤组合使用，tt以提供完整且综合的发现系统。所述工艺流程允许产物材料的连续产tt生以快速生成产物集合。系统是高度适合的，且可以被用于生成广泛tt范围的产物形态。流动系统也允许相当大量的产物的生成，且当所需tt产物形态被确定时流动系统可以被用于扩大规模产生所需的产物形tttttt态。在独立发现设置中，流动化学系统和分析系统以及控制系统的集tt成被认为提供了优于现有技术的有用的技术贡献。tt
相应地，在本发明的第一方面，提供了一种用于生成具有一个或tt多个满足或超出用户规范的特征的产物的工艺流程，所述工艺流程包tt括以下步骤，从而确定满足或超出所述用户规范的一种或多种产物：tt
(ⅰ)提供：tt
(A)用户规范，所述用户规范是期望产物具有的一个或多tt个特征；tt
(B)流动化学系统，其中，所述系统包括一系列与反应空tt间流体连通的化学输入，且所述系统可选地包括一个或多个物理输入，tt其中，所述物理输入可输送至一个或多个化学输入和/或可输送至反应tt空间；tt
(C)分析系统，所述分析系统适合于与流动化学系统相互tt作用，其中，所述分析系统用于测量产物的一个或多个特征；tt
(D)控制系统，所述控制系统适合于控制将化学输入和物tt理输入输送至反应空间，并适合于将分析系统测量的一个或多个特征tt与用户规范相对比，其中，所述控制系统提供有用于选择化学输入和tt物理输入的组合的遗传算法；tt
(ⅱ)选择化学输入的第一组合，可选地选择化学输入连同物理输tt入的第一组合，并将那些输入供应给所述反应空间，从而生成第一产物；tt
(ⅲ)分析所生成的产物的一个或多个特征；tt
(ⅳ)将所述一个或多个特征与所述用户规范对比；tt
(ⅴ)选择化学输入的第二组合，可选地选择化学输入连同物理输tt入的第二组合，其中，所述第二组合不同于所述第一组合，并将那些输tt入供应给所述反应空间，从而生成第二产物；tt
(ⅵ)分析所生成的第二产物的一个或多个特征；tt
(ⅶ)将生成的一个或多个特征与所述用户规范对比；tt
(ⅷ)对于化学和/或物理输入的进一步的单独组合重复步骤(ⅴ)tt至(ⅶ)，以提供产物阵列。tt
第一组合是所有可用的物理和化学输入的一个子集。第一组合可tt以被认为是起始输入种群。相似地，第二和后续组合是所有可用的物tt理和化学输入的子集，并且每一个组合都是独特的。tt
流动化学系统连续操作以提供第一、第二和进一步的产物。tt
步骤(ⅴ)中第二组合的选择和步骤(ⅷ)中进一步组合的选择，tt是由控制系统响应于之前产物的特征以及相对于用户规范它们的适应tt度做出的选择。在一系列产物制备上，所述控制系统通过化学和物理tt输入的添加、取代和去除来探究产物空间，该添加、取代和去除要么tt是随机的要么是通过设计的。随机改变在探索替代性产物空间时可以tt是有用的。设计改变是控制系统在确定输入或输入的组合与所需产物tt特征之间的关联性时所作出的那些改变。改变可以被做出以将被认为tt是导致有用产物的输入集合起来。因此步骤(ⅴ)允许遗传算法选择tt化学输入的第二组合。tt
只有当过程步骤(ⅲ)和(ⅳ)完成时，步骤(ⅴ)才可以进行。tt因此，选择化学输入的第二组合(可选地与物理输入一起)的步骤直tt接响应于在步骤(ⅱ)中制备的产物。相似地，只有当过程步骤(ⅵ)tt和(ⅶ)完成时，步骤(ⅷ)才可以进行。因此，选择化学输入的后tt续组合例如第三或第四组合(可选地与物理输入一起)的步骤直接响tt应于在步骤(ⅴ)中制备的产物。如上所述，通过这一序列，流动系tt统连续执行。tt
化学和物理输入的第一组合可以是来自一系列化学和物理输入的tt随机选择。因此，用户允许系统选择探索可用的产物空间的起始点。tt因此，用户不会由于将他的偏见施加至系统而偏离该工艺流程。tt
化学和物理输入的第一组合的产物针对所述用户规范被评估。如tt果第一产物满足或超出最小阈值，所述系统使用遗传算法可以选择化tt学和物理输入的第二组合。然而，若第一产物不能满足最小阈值，所tt述系统可以选择(例如随机选择)进一步组合，该进一步组合随机地tt从化学和物理输入的第一组合中被移除。tt
第二和后续产物在一个或多个测量特征中可以不同于第一产物、tt并且互相之间也不同。这些差异可以是实质的或者它们可以是微小的。tt
产物的组成或结构可以是不同的。优选地，所述工艺流程允许制tt备在结构或组成上具有较大差异的产物。所述工艺流程也将允许制备tt在结构或组成上具有微小差异的产物。通过在一个工艺流程中允许微tt小不同和广泛不同的产物的形成，所述工艺流程尝试将发现满足所述tt用户规范的产物的机会最大化。tt
所述工艺流程可以进一步包括步骤(ⅸ)产生更多量的满足或超tt出用户规范的产物。通过提供这一步骤(ⅸ)，用户从而提供了扩大tttttt规模的所需产物的合成。这样，本发明的工艺流程可以被用于确定并tt提供足够量的物质，以供使用或进一步验证性分析。tt
本发明还提供了从本发明的工艺流程中获得的或可获得的产物。tt
在本发明的另一方面，提供了一种用于生成产生产物方法的工艺tt流程，所述方法具有一个或多个满足或超出用户规范的参数，所述工tt艺流程包括步骤：tt
(ⅰ)提供：tt
(A)用户规范，所述用户规范为所述方法期望具有的一个tt或多个特征；tt
(B)流动化学系统，其中，所述系统包括一系列与反应空tt间流体连通的化学输入，且所述系统可选地包括一个或多个物理输入，tt其中，所述物理输入可输送至一个或多个化学输入和/或可输送至反应tt空间；tt
(C)分析系统，所述分析系统适合于与流动化学系统相互tt作用，其中，所述分析系统用于测量方法或产物的一个或多个特征；tt
(D)控制系统，所述控制系统适合于控制将化学输入和物tt理输入输送至反应空间，并适合于将分析系统测量的一个或多个特征tt与用户规范相对比，其中，所述控制系统提供有用于选择化学输入和tt物理输入组合的遗传算法；tt
(ⅱ)选择化学输入和物理输入的第一组合，并将那些输入供应tt给所述反应空间，从而生成产生产物的第一方法；tt
(ⅲ)分析所生成的方法和/或产物的一个或多个特征；tt
(ⅳ)将所述一个或多个特征与所述用户规范对比；tt
(ⅴ)选择化学输入和/或物理输入的第二组合，其中，所述第二tt组合不同于所述第一组合，并将那些输入供应给所述反应空间，从而生tt成产生产物的方法；tt
(ⅵ)分析所生成的方法和/或产物的一个或多个特征；tt
(ⅸ)将所生成的一个或多个特征与所述用户规范对比；tt
(ⅹ)对于化学输入和/或物理输入的进一步的单独组合可选地重tt复步骤(ⅴ)至(ⅶ)。tt
本发明还提供了用于本发明方法的装置。一方面，本装置包括如tt本文详细描述的流动化学系统、分析系统和控制系统。tt
另一方面，提供了适当地被编程以控制本发明工艺流程的步骤的tttttt控制系统。tt
附图说明tt
图1为本发明的工艺流程所使用的流动化学系统的示意图。所示tt出的系统用于结晶多钼酸盐化合物的制备。该系统示出与一系列化学tt输入流体连通、并且在计算机控制系统(左侧)的控制下。来自化学tt输入的单独组合的产物分别收集在5×10格的试管中(中部)。样品tt结晶产物示出为所获得的一种纳米级多钼酸盐(中部)。该多钼酸盐tt结构被确定为包括{Mo36}、{Mo154}、{Mo132}、{Mo102}和tt{Mo368}(右侧)。团簇大致按比例示出。{Mo36}和{Mo368}产物的直径tt分别为1.9和5.7nm。分析系统未示出。tt
图2为描述了各种试剂相对流速的表格，这些试剂为在图1的原tt理性示出的系统中纳米级多钼酸盐制备中所使用的试剂。沿着各行a-ett向下移动，由于水输入的流速相对其他试剂减少，试剂的浓度增加。tt增加了浓度的试剂示出为沿着各栏向下阴影的增加。横跨各栏A-J移tt动，酸对钼酸盐试剂的比例增加。增加了浓度的酸示出为沿着各栏颜tt色的梯度。可以看出，少量试剂流速的变化提供了多达50个反应产物，tt其中，每种产物由具有试剂浓度和pH的不同组合的反应混合物制备。tt
图3示出了在用于预期产生(a){Mo36}和(b){Mo154}的反应tt序列中反应混合物的pH变化。pH在所有情况中周期性变化，因为对tt于每个稀释因子，酸和钼酸盐的流速的比例是增加的。随着pH变化的tt每一周期重复，反应混合物的酸度是改变的。导致成功结晶的反应数tt据点是显著的。反应编号对应于由图2表中从第一行到第五行收集的tt馏分物(即馏分物1-10对应于组合aA-aJ，11-20对应于bA-bJ，21-30tt对应于cA-cJ，31-40对应于dA-dJ，以及41-50对应于eA-eJ)。tt
图4示出了由{Mo154}产物的流动合成中收集到的产物的一系列tt波长中吸光度的变化。样品用去离子水以1:16的比例被稀释并在吸光tt度测量前过滤。反应编号对应于由图2表中从第一行到第五行收集的tt馏分物。tt
图5为本发明的工艺流程所使用的流动化学系统的示意图。所示tt出的系统用于Mn团簇的制备。该系统示出与一系列化学输入流体连tt通、并在计算机控制系统(左侧)的控制下。来自化学输入的单独组tt合的产物分别收集在5×10格的试管中(中部)。被确定的Mn团簇用tttttt球和棍表示，其中，Mn，品红色；Cl，绿色；N，浅蓝色；O，红色；ttC，灰色；而氢原子为简便起见省略了。分析系统未示出。tt
图6为以Mn浓度([Mn])和配位体浓度([L])为函数、ttMn3O(Et-sao)3(MeOH)3(ClO4)(6)的产量百分数等高线图。趋势示出tt了在[Mn]和[L]的比例为1:1时获得最优产量，且每种产量存在的浓度tt大于0.25mol L-1。Mn3O(Et-sao)3(MeOH)3(ClO4)是在图5的流动化学tt系统中制备的。tt
图7示出了对应于本发明的一个实施例中合成的多钼酸盐结构的tt结构。左侧：轮型(wheel)。右侧：球型(keplerate)。还参见米勒tt(Müller)等人，化学研究评述(Acc.Chem.Res.)1999，33，2-10和tt米勒等人，德国应用化学(Angew.Chem.Int.ED.)1995，34，2122-2124。tt
图8(a)示出了使用具有紫外-可见(UV-Vis)检测系统(a)的tt本发明的流动化学系统在{Mo154}轮的合成中所获得的18个产物的J1tt值的变化。图8(b)还示出了在优化条件下制备的{Mo154}轮(1)的tt完整的紫外-可见光谱的实施例。tt
图9示出了在{Mo154}和{Mo132}的制备期间获得的两种溶液的tt动态光散射技术(DLS)结果。该结果示出了流体动力学直径为3.6nmtt(对应于{Mo154})和2.8nm(对应于{Mo132})的纳米颗粒的存在。tt
图10示出了在{Mo154}轮的制备中所使用的四个化学输入的90tt个不同反应混合物的浓度轮廓线。tt
图11示出了以pH和还原试剂(肼)对Mo源的比例为函数、{Mo154}tt和{Mo132}合成所获得的组合的适应度图貌(landscape)。该结果指示tt了J函数最大化的地方的空间区域。tt
图12示出了{Mo154}轮的两个拉曼光谱。上方谱线对应于在这一tt研究中合成的实验化合物。下方谱线对应于作为参照的{Mo154}的结晶tt样品。tt
图13示出了对于{Mo102}/{Mo368}的制备在5×10发现阵列实验tt中用于反应的pH的变化。pH在所有情况中周期性变化，因为对于每tt个稀释因子，H2SO4/钼酸盐的泵吸率的比例增加。导致成功结晶的数tt据点是突出的；{Mo102}＝粗体方块；{Mo102}＝粗体圆。反应编号对应tt于在50个反应阵列中的5行中的10个循序地被收集到的馏分物(即tt1-10为aA-aJ，11-20为bA-bJ，21-30为cA-cJ，31-40为dA-dJ，41-50tt为eA-eJ)。tt
图14为{Mo36}发现阵列(反应编号6(aF)、7(aG)、16(bF)tt和17(bG))中四个反应产物的DLS绘图的组合。测量到的1.7-2.2nmtt的颗粒直径非常接近{Mo36}的晶体学上确定的团簇的尺寸。tt
图15给出了使用反应编号36(左栏)和46(右栏)的条件所生tt成的多重复批次的{Mo36}的质量产量。使用反应编号36(dF)的条件tt所产生的10个反应的平均产量＝924±62mg(0.137mmol，78.7％)。使tt用反应编号46(eF)的条件所产生的10个反应的平均产量＝1254±43ttmg(0.185mmol，85.3％)。tt
图16给出了使用反应编号25(左栏)、35(中栏)和45(右栏)tt的条件所生成的多重复批次的{Mo154}的质量产量。使用反应编号(cE)tt的条件所产生的10个反应的平均产量＝226±16mg(7.33×10-3mmol，tt39.9％)。使用反应编号35(dE)的条件所产生的10个反应的平均产量tt＝257±29mg(8.24×10-3mmol，34.0％)。使用反应编号编号(eE)的条tt件所产生的10个反应的平均产量＝389±27mg(1.26×10-2mmol，tt41.1％)。tt
图17给出了使用反应编号29(左栏)、39(右栏)的条件所生成tt的多重复批次的{Mo132}的质量产量。使用反应编号29(cl)的条件所tt产生的10个反应的平均产量＝67±6mg(2.34×10-3mmol，49.4％)。使tt用反应编号39(dl)的条件所产生的10个反应的平均产量＝87±3mgtt(3.04×10-3mmol，48.2％)。tt
图18为对于根据本发明实施例的方法，展示该方法的步骤顺序的tt流程图。流程图的插图为示出了在化学循环(伴随运行化学步骤的下tt方循环)的较高循环处适应度函数J增加的图表。流程图示出了起始点tt的系统的计算流量和实际流量，在起始点中，设定适应度目标，对于tt工艺流程，在随机起始点后紧接着化学反应、解析测量和分析、J评估、tt收集、在循环中迭代直至实现适应度目标。tt
图19为图7中的钼轮{Mo154}和Keplerate型球{Mo132}的自组装纳tt米簇的进化合成的实验设置的示意图。tt
图20示出了包括图7中钼轮{Mo154}和Keplerate型球{Mo132}的金tt属氧化物POM的庞大库的样品结构，其中，该钼轮{Mo154}和Kepleratett型球{Mo132}由图19的实验设置制备。团簇用各种彩色多面体示出的不tt同基础材料由Mo-氧化物制成。tt
具体实施方式tt
本发明人已经研发了一种用于制备具有所需化学和/或物理性质集tt合的化合物、材料和组合物(“产物”)的工艺流程。这种所需性质tt的集合可以被认为是用户在发现过程的起始之前所设定的一种规范。tt典型地，本发明的工艺流程涉及一系列试验产物的制备，从该试验产tt物的制备中，自动分析和控制系统可以收集用于进一步的、理想改善tt的产物的制备信息。这样，具有满足某部分规范的性质的试验产物的tt制备可以被用于预示后续化合物的制备。tt
产物结构和组成空间的探索由自动进化工艺流程指导，该自动进tt化工艺流程由物理实施，且在某些方面，最终由作为算法的系统的化tt学反应指导。这样，本文所描述的工艺流程使用由所产生的产物直接tt预示或指导的化学遗传算法。这种指导是基于实际产生的产物的实际tt状况，而不是在所应用的计算机软件中完全体现。tt
本发明的工艺流程允许用户将化学编码的适应度函数提供至使用tt物理相空间的自动化化学进化系统，例如无机系统。tt
本发明的工艺流程可以被称为通过制备方法的改变发展产物的方tt式的进化，该改变包括化学和物理输入的改变、以及由此引起的所产tt生产物的改变。术语进化也表明驱动以产生具有改变的或改善的性质tt的产物的合成。本发明中，术语进化也可以被用于指制备技术自身的tt发展，这种发展可以以更有效的方式提供特定产物。工艺流程的进化tt也可以指产生新材料的适应方法。重要地，本发明的工艺流程允许用tt户在无需用户直接控制或干预下获得这些新材料。相反，该工艺流程tt由控制系统控制，该控制系统独立探索满足用户规范的产物的产物空tt间。tt
本发明的工艺流程的目的是由用户所希望的规范来驱动。因此，tt所述工艺流程可以无视存在于产物和配方中的结构基团和成分。如此tt以来，所述工艺流程可以在没有任何用户偏见时运行，该用户偏见是tt关于什么样的产物很有可能满足所述规范。基本上用户需要具有满足tt函数的产物，因此产物的函数特征是重要的。tt
以这种方式，人们认识到，传统的制备方法可能受用户偏见的影tt响，所述用户在(典型地)被认为是例如不良反应、低产量或多变、tt或无活性的材料、方法和产物的基础上可能抛弃某些起始材料、某些tt方法和某些假定产物。这种考虑，虽然它们可能是有效的，但不一定tttttt是普遍的。因此，探索通常被认为是无益的区域可能是有益的，以便tt充分探索整个产物空间。tt
在发现程序中，术语“偶然(serendipitous)”可以用于指具有令tt人惊讶的或出人意料的性质的产物的确定。然而，这些令人惊讶的或tt出人意料的性质通常只是因为用户缺乏对产物的制备和应用中涉及的tt化学和物理学的理解。本发明因此通过探索广泛的产物空间期待增加tt“偶然”发现的次数。tt
在许多优化方法学中，存在被发现的满足用户规范的产物在较广tt泛的产物空间中仅仅是局部最大的风险。在这种情况下，存在满足规tt范的其他产物未被确认的风险。因此，可能丢失了确定其他产物的机tt会，该其他产物可能具有超出规范的优异特性、或更易于制备。tt
本发明为用户提供了探索广泛产物空间的机会。如本文所述的流tt动化学技术的应用允许用户同时地、循序地和随机地快速改变一个、tt两个、三个或多个流动输入，从而提供对所产生的产物做出小的和大tt的改变的可能性。作出这种改变的效果是允许系统跳入与先前所探索tt的区域相分离的产物地图区域。因此开发了用于探索的地图的新区域，tt且增加了在该地图上确定其他最大值的机会。tt
适当控制的流动方法允许产生的产物被分析以及被分布且分离进tt入收集容器中(例如用于后续使用或进一步分析)。因此，产物收集tt没有被阻碍，并且可以制备大量的收集产物。tt
流动化学系统的应用允许用户为反应空间提供多重输入，从而允tt许探索大量的不同反应过程。作为本发明的一部分，有必要分析来自tt所述反应空间的输出，以便确定特定路径的结果。这一分析是期待确tt定满足用户规范的产物和方法的所述过程的一部分。分析中收集的信tt息也被用于反馈，例如通过遗传选择算法，以影响对输入到系统的化tt学或物理输入所作的改变。tt
在最近几年中，合成有机化学中连续流动法的益处已被很好地研tt究并记载(泽贝格尔(Seeberger)自然化学2009，1，258-260)。流tt动系统的关键优势包括高效热传递和快速均匀混合，导致提高的反应tt速率、产量和选择性(参见韦格纳(Wegner)等，化学通讯2011，47，tt4583-4592)。tt
连续流动法技术已被证明在无机合成中也是有用的。然而，工作tt样品一般被限定在产生金属或半导体的纳米颗粒和量子点(例如，阿tttttt沃-哈莎(Abou-Hassan)等，德国应用化学2010，49，6268-6286)。tt
与之相比，无机化学中有兴趣的其他主要材料，例如多金属氧酸tt盐(POM)和单分子磁体(SMM)，典型地使用批次合成并通过结晶tt纯化(POMS-Long等，化学学会评论2007，36，105-121；Long等，tt德国应用化学2010，49，1736-1758；SMMs-Evangelisti等，英国道尔tt顿2010，39，4672-4676；英格利斯(Inglis)等，化学通讯2012，48，tt181-190；莫斯(Moushi)等，美国化学会志2010，132，16146-16155；tt默里(Murrie)，化学学会评论2010，39，1986-1995；王(Wang)等，tt化学会评论2011，40，3213-3238)。tt
筛选方法必须确定适用于产物形成尤其适用于无机化合物的条tt件，也必须确定适用于产物结晶化的条件。大反应阵列因此是发现过tt程的必要且所需的方面。当研究工作仅在批次条件下时，尤其当探索tt旨在产生复杂纳米分子结构的微妙的多参数自组装反应时，这种阵列tt的制备和分析是非常费力且耗时的任务。流动化学系统与分析系统和tt控制系统相结合的提供，如本文所述，被认为是解决了先前阻碍发现tt过程的问题。tt
随着进一步优点的突出贯穿，本发明在下面更详细的讨论。作为tt本发明的证明，本发明人提供了与多金属氧酸盐结构的制备相关的详tt细实施例。tt
自组装反应在多金属氧酸盐(POM)化学中起到决定性作用(Longtt等，化学会评论2007，36，105-121)。这些自组装反应可以被视为热tt力学控制下的复合动力学系统，在该系统中，非常微妙的变化能够戏tt剧性地影响反应结果(拉德罗(Ludlow)等，化学会评论2008，37，tt101-108)。tt
POM是一类基于催化作用、电化学、生物医药和材料科学中应用tt的混合金属氧化物的材料(例如参见托马(Toma)等，自然化学2010，tt2，826-831；Boldini等，高等合成与催化2010，352，2365-2370；哈tt森克诺普夫(Hasenknopf)生物科学前沿2005，10，275-287；罗德里tt格-阿尔韦罗(Rodriguea-Albelo)等，美国化学会志2009，131，tt16078-16087)。tt
新型自组装系统的发展是艰苦的且劳动密集型的过程，需要非常tt微妙精致的反应参数。这体现了这些材料的实际实施和规模到制备规tt模或工业规模的重要限制。如本文所述的流动可行技术的实施是解决tttttt这些限制的重要发展。tt
本发明人之前已描述了在POM自组装中允许瞬时状态确定的连续tt-流动反应系统的发展(麦瑞斯(Miras)等，科学2010，327，72-74)。tt
尽管这种系统具有巨大潜力，但仍存在的限制性在于：用户必须tt设定反应条件、分析反应产物并解释结果。这种系统的发展中的进一tt步步骤是优化算法的实施，例如，遗传算法，它将能够以进化方式优tt化该系统(布克(Booker)等，人工智能1989，40，235-282)。tt
优化方法已被应用在分析化学和材料科学中，用于多相催化的发tt展以及用于化学工艺流程的优化(迈尔(Maier)，德国应用化学2007，tt46，6016-6067；麦克马伦(McMullen)，德国应用化学2010，122，tt7230-7234；拉希德(Rasheed)，德国应用化学2011，50，357-358)。tt优化算法和人工神经网络已被应用到发现用于烯烃的环氧化作用的新tt型多相催化中(Corma等，催化杂志2005，229，513-524)。tt
最近已报道了遗传算法、微流体装置和原位紫外可见吸收光谱tt(UV-Vis)表征的组合，用于均相催化剂的批次输送进化发展(Kreutz，tt美国化学会志2010，132，3128-3132)。帕罗特(Parrott)等已描述了tt扩大规模的自优化反应系统，该反应系统中，反应、分析和控制算法tt都被集成在独立单元中(Parrott等，德国应用化学2011，50，3788-3792)。tt在这些例子中，研究人员的目标是优化参数，比如反应产量、材料的tt物化性质或催化剂的最大活性。然而，研究人员所产生的产物大体上tt是一样的，且没有真正努力去确定结构上与发现所基于的先导化合物tt无关的新产物。作者没有描述在独立反应运行之间具有反馈的系统。tt
例如Kreutz等研究人员描述了微流体装置在进化工艺流程中的用tt途。然而，所述微流体装置没有被用于生成化学输入的多种单独组合。tt确切地说，Kreutz等构建了组合的种群，且每种单独组合被传送至微tt流体装置，在该微流体装置中检测其催化活性。因此，所述微流体装tt置与种群自身的生成无关。Kreutz等探索了一系列阶段中的产物催化tt空间，其中，每一阶段表现为产物种群的明显生成。因此制备并检测tt了催化剂的初始批次，且在后续和单独的步骤中制备材料的进一步批tt次。发现过程因此是在每一制备步骤中都需要用户干预的批次合成操tt作。tt
将进化算法应用到直接化学系统、导致依赖于适应度函数需求的tt不同产物的可能性被认为是发现化学的新方法。tt
本发明人也确定了直接产物输出的优势与特定制备的后续化学和tt物理输入的直接决定因素是一样的。在这种方式中，该工艺流程围绕tt所产生的真实产物设计，且所述工艺流程直接响应于所产生的真实产tt物。因此，进化计算基于系统的物理参数空间。tt
本文所描述的是一种用最小的人类输入制备自组装纳米团簇的工tt艺流程。计算机控制的进化算法的应用是进化方式中自组装纳米结构tt发展的可行技术。tt
从随机起始点，且没有任何先前的合成信息，系统遵循“适者生tt存(survival of the fittest)”的机制、朝着满足制造者规范的产物进化。tt设置包括简单算法或遗传算法控制下的全自动化系统。由发明人开发tt的系统能够用最小的用户干预合成两种不同的且复杂的POM。原位分tt析技术被用于监控反应并为提供决策输入的控制系统提供反馈。结果，tt已确定了对应于自组装每种化合物所必要的反应条件的化学适应度图tt貌。这被认为是由进化算法指导的自组装纳米材料合成的第一实施例。tt
工艺流程tt
本发明的工艺流程包括提供一系列化学输入到流动化学系统的反tt应空间的步骤。所述一系列化学输入流动为来自更广泛系列的可用化tt学输入的一种选择。附加地或可替代地，所述工艺流程包括供应一个tt或多个物理输入的步骤，该物理输入可能选自更广泛范围的可用物理tt输入。物理输入可输送至反应空间，或者它们可以在物理输入输送至tt反应空间之前被应用至一个或多个化学输入。tt
化学和物理输入可以被认为是产物表型的遗传编码。因此，每种tt可用输入可以被称为基因，输入的组合可以被称为基因型。不同的基tt因型，即化学和物理输入(“基因”)的不同组合，可以产生相同的tt表达产物。因此，就像从中取得命名法的生物系统一样，这可能存在tt着基因冗余。tt
流动化学技术尤其适合在产物的进化发展中应用。重要地是，一tt旦确定满足用户规范的产物，流动化学过程可以用于制备大量的所需tt产物。因此，当产物由输入流动的特定组合中被确定时，那些输入可tt以被保持以便提供更大量的材料。本文所述提供更大量材料的流动技tt术的能力可以被称为扩大规模。tt
流动化学系统的应用也允许工艺流程的步骤连续且自动地运行，tt无需停顿。当进行分析和决策步骤时，典型地批次发现过程包括产物tttttt制备中的停顿。只有当分析和决策步骤完成，进一步产物的产生才会tt重新开始。本系统通过将分析系统和控制系统与流动化学系统的输入tt和输出相结合，避免了分析和决策进行步骤的延迟。tt
这种扩大规模的特征提供了优于其他合成的优点，其他合成依靠tt只提供有限量产物的方法。典型地使用传统合成技术时，一旦确定了tt有兴趣的产物，用于合成的所必要的材料一定要被手动确定并被聚集tt在一起。由于需要实验室时间，这种由产物确定至更大批次产生的扩tt大规模批次方法本质上是效率低的。tt
每种化学输入代表了用于产物制备的试剂、催化剂、溶剂或组分。tt因此，一系列化学输入预期为一系列试剂、催化剂、溶剂和/或组分，tt该一系列试剂、催化剂、溶剂和/或组分能够导致或将很可能导致具有tt所需特征或所需一系列特征的产物的形成。同样地，物理输入预期为tt与化学输入组合使用以制备具有所需特征或所需一系列特征的产物。tt
产物的物理和/或化学性质被分析并与用户规范相对比。每种产物tt可以被指定一个适应度值，所述适应度值是产物满足规范中所设需求tt的能力的测量标准。那种产物的性质然后可以被用于预示后续产物的tt合成。被视为具有更大适应度函数的那些产物相对于具有较少适应度tt函数的那些产物可以对后续产物的制备提供更大的影响。tt
后续产物的制备可以不同于早期产物，在后续产物制备中流入至tt反应空间的那一系列化学和/或物理输入被改变了。被改变可以意味着tt化学或物理输入从先前一系列的输入中被移除。被改变可以意味着化tt学或物理输入被可替代化学或物理输入替换了。被改变也可以意味着tt提供了额外的化学或物理输入。tt
在产物生成工艺流程的整个过程中，可以使用大量的不同组合的tt化学和/或物理输入。不同组合的多样性和数量将增加产生满足或超出tt用户规范的产物的机会。tt
可以预见的是，一个或多个输入流动的改变可能不会导致产物的tt改变，或者可能导致具有与之前形成的产物相类似或相等同特征的可tt替代产物。这种信息可以是有用的，因为进化型合成可以随着对由特tt定输入或输入的组合所提供的对产物特征的影响的更好理解而发展。tt本发明也发现了在具有与参考产物可比较特征的可替代产物的确定中tt的应用。本发明还发现了在用于制备特定产物的可替代方法的确定中tt的应用。tt
规范tt
本发明的工艺流程允许用户确定具有一系列所需物理和/或化学特tt征的产物。本发明的工艺流程也允许用户确定用于制备目标产物的改tt善的工艺流程。tt
用户所设的规范最终被转化为具有满足或超出用户真实所需的特tt征的适应度函数的物理产物。tt
规范体现了一系列一个、或典型地两个或多个产物所需要具有的tt特征。所需特征将为何种构成由产物的预期用途决定。所述特征可以tt是那些产生特定作用所已知的化学或物理特征，或者是用户认为或怀tt疑的能产生特定作用的特征。tt
在本发明的工艺流程中所产生的产物，如果它具有规范设定的所tt有物理和/或化学特征，可以被视为已满足规范的要求。在一些实施例tt中，所述方法可能有助于确定具有超出规范特征的产物。tt
规范也可以对特定特征设定某些限定或范围。因此，关于这些特tt定特征，如果产物的性质为所述限定(所具体指定的)、高于所述限tt定(所具体指定的)或低于所述限定(所具体指定的)，或者在所述tt范围之内(可选地包括该范围的限定处)，那么产物可以满足所述规tt范。tt
特征可以是产物的理想物理特征。物理特征的本性和量级(或参tt数)将取决于产物的预期用途。可以由本发明的方法所探索的物理特tt征的实施例列于下方。tt
产物的物理性质可以是选自由下述性质组成的组的特征：tt
光学性质，tt
质量性质，tt
电化学性质，和tt
流变性质。tt
产物的物理性质可以是选自包括下述性质的组的特征：tt
颜色tt
折光率tt
旋光性tt
最大吸收度；最大吸收波长tt
发射波长tt
设定波长处的吸光度值tt
摩尔消光系数tt
荧光性、存在量、产量和/或波长tt
光致发光性、存在量、产量和/或波长tt
非线性光学性质，存在量tt
保留时间(例如，在高效液相色谱HPLC中)tt
质量tt
分散度tt
同位素分布tt
元素组成，用于一种或一种以上元素tt
还原/氧化电位tt
pH，例如含水产物混合物tt
延伸率tt
流量tt
储能模量tt
损耗模量tt
粘性tt
形态，包括结晶性tt
化学计量tt
尺寸，例如颗粒、或孔或空腔尺寸的直径tt
形状tt
以及可选地与上述一起，表面纹理、线束(harness)和表面张力，tt
电导性tt
磁性能tt
熔点，包括玻璃态转化温度(Tg)tt
沸点tt
溶解度，例如在一组溶剂或一系列溶剂中tt
上述物理和化学参数的测量方法在下面的分析部分中进一步详细tt描述。tt
产物的特定物理性质可以是在产物如何被使用的背景下对产物的tt要求。因此，例如，它可能对产物来说是必要的以具有高于某一值的tt熔化温度，或具有特定的流变性质(例如某些储能模量值或损耗模量tt值)。这种参数可以与产物在其预定用途中的物理完整性有关。tt
参数可以是产物的化学特征。化学特征可以是适合用于特定反应tttttt的官能团。该官能团的存在例如可以通过光谱法来确定，或可以通过tt产物自身的使用来推测，其中成功地使用指示该官能性的存在。tt
化学特征也可以是生物特征，例如生物活性。tt
产物的化学性质可以是选自由下述性质组成的组的特征：tt
酸度系数(pKa)tt
随机指数(KD)tt
半抑制浓度(IC50)tt
MIC(最小抑制浓度)tt
催化能力tt
本发明的工艺流程也可以用于探索可能的制备过程，这些可能的tt制备过程旨在确定那些在优化条件下产生产物的过程。因此，用户可tt以寻求确定改善的方法用于制备特定产物。本发明通过探索特定化学tt和物理输入对反应结果所具有的影响允许确定新的过程。tt
在本实施例中，规范体现了用户对特定反应所需的特征。该反应tt的特征可以涉及与所产生的产物相关的特征。这种特征的例子包括一tt个或多个选自由产物产量、副产物产量、以回收的起始物质为基础的tt产量、产物纯度、产物的对映体、非对映体或区域异构体(regiomeric)tt过量等等构成的组。tt
规范也可以包括涉及产物纯度、或者产物可以易于从反应混合物tt的其他组分中分离出来的特征。因此，该发现过程可以寻求确定具有tt所需物理或化学性质的产物，且它可以同时寻求确定允许产物被最容tt易纯化的输入。这是本工艺流程的独特优势。tt
反应的特征可以涉及被用于产生产物、或产生产物所必要的工艺tt流程条件，例如一组产物产量。这些条件可以涉及实施例的化学工程tt方面，比如产生最大量或一组产量所必须的起始物质、催化剂或溶剂tt的量。该特征还可以涉及制备过程中的热增益或热损失、或速率或反tt应。tt
规范可以寻求最小化或最大化的每种特征，视情况而定以及根据tt所需而定。tt
本文所提供的研究实施例提供了用户规范的实施例。还以用户基tt于特定产物所记录的特征可以确定适应度函数的方式举例证明。在用tt户可以为所寻求的产物设定各种所需特征的情况下，考虑到单独特征tt对单一聚合适应度函数的贡献，它们可以具有不同的权重。这种基于tttttt偏好的方法在多目标优化问题中的应用之前已经被描述(参见Yu等，tt进化算法导论2010，施普林格，伦敦)。在特定分析技术不能容易地tt辨别不同产物的地方，这种基于偏好的方法是有利的。在这些情况下，tt包括额外分析技术以允许产物被区别是适宜的。tt
本发明人还再三考虑了将基于帕累托(Pareto)的多目标优化方法tt学应用于本发明的工艺流程。tt
产物tt
本发明涉及所需产物的制备。所需产物为用户希望去制备的、具tt有满足用户需求的物理和/或化学特征的产物。tt
本发明的方法不限于所需产物的任何特定类型。产物可以是指特tt定的化学结构，或者产物可以是不同结构的集合，例如多分散性聚合tt物。产物可以是颗粒或量子点。产物可以是物质的组合物，例如药物tt组合物，或消费居家或个人产物，例如洗涤剂混合物、除臭剂或类似tt物。tt
本发明的方法允许产生多种产物，其中，每一种产物具有不同的tt化学结构或不同的成分。这些产物的特征可以有所不同，或所产生产tt物中的一些将具有相似的或等同的物理和化学特征。tt
本发明具有的优势为：本领域用户不需要知道所产生的产物的结tt构或组成是什么样的。本发明还具有的优势为：用户不需要预测产物tt的结构。tt
当化学和/或物理输入的组合被供应到反应空间时，形成反应混合tt物，这产生了产物。术语产物被广义地用于指输入组合的任何结果。tt因此，术语产物可以指包含由化学输入所提供的组分的化学反应所形tt成的产物的混合物。术语产物还可以指由化学输入所提供的组分的混tt合所形成的产物组合物。tt
在一个实施例中，产物是有机分子。有机分子可以是生物活性剂。tt有机分子可以是具有分子量为1000或更小、800或更小、或500或更tt小的有机化合物。tt
在一个实施例中，产物是无机分子。tt
在一个实施例中，产物是包括多个金属原子的化合物。在一个实tt施例中，化合物包括3个或更多、4个或更多、5个或更多、6个或更tt多、12个或更多、24个或更多、36或更多个、102或更多个、132或tt更多个、154个或更多的金属原子。tt
产物可以是多金属氧酸盐，例如聚氧钼酸盐。tt
产物可以是配位簇合物(coordination cluster)。tt
产物可以是单分子磁体。tt
产物可以是颗粒，例如金属纳米颗粒或有机纳米颗粒。tt
产物可以是量子点。tt
产物可以是纳米结构材料，例如金属或聚合物材料或两者的组合。tt
产物可以是染料，其包括有机、无机和有机-无机杂化染料。tt
产物可以是生物活性剂，其包括具有有机、无机和/或生物组分的tt那些试剂。tt
产物可以是电子材料。这样的材料是指能够用作导体、磁体、光tt伏材料、或类似物的材料。tt
产物可以是聚合物，包括但不限于经由本领域技术人员公知的聚tt合反应方法形成的均聚物和共聚物。tt
产物可以是有机分子。tt
产物可以是组合物。该组合物可以是药物组合物。该组合物可以tt是个人保健产品。例如，该组合物可以是化妆品制剂、洗涤剂配方、tt涂料配方、或食品材料。tt
组合物可包括上面提到的产物的任何一种。tt
反应空间中所产生的产物并不局限于一个或多个化学输入的反应tt的直接产物。本文所述的工艺流程包括中间物质的制备，该中间物质tt然后在反应空间中进一步反应，一施加适宜的化学和物理输入就生成tt产物物质。tt
作为本发明的范例，本文所述的是一系列超分子复合物的制备。tt这种复合物可以由普通的基础材料起始物料形成，该基础材料起始物tt料由化学和物理输入的组合的反应空间生成。该基础材料，可选地与tt其他组分一起，能够形成更大的超分子结构。这些结构的确切形态可tt以受进入反应空间的其他化学和物理输入的影响。这样，可以获得一tt系列超分子形态，并且每种形态可以针对用户规范进行分析和检验。tt还显然的是，系统可以被用于改变基础材料自身的本性，但仍然可用tt于制备类似尺寸和形状的超分子结构，无论基础材料自身的本性如何。tt
对产物的引用是对满足规范的所需产物的引用。显然的是，在工tt艺流程中进行的一些反应中，一些将不能导致有用产物的形成。一些tt化学和物理输入的组合可能不产生任何产物，或所形成的产物可能不tttttt适用于分析或使用。分析系统能够记录由于化学和物理输入的组合所tt产生的每种混合物的特征。当输入的特定选择不能产生所需结果时，tt这将被检测出。控制系统将针对已产生低劣产物的组合配置低适应度tt函数。针对相关的化学和物理输入配置的这种函数将影响后续输入组tt合的选择。tt
作为本技术的范例，本文所述的是多金属氧酸盐化合物的制备方tt法。tt
本发明涉及流动技术的应用以制备潜在使用的产物。产物可以是tt溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液可以在制备步骤中直接产生。可替代tt地，产物可以被包含在流动技术中使用的流体内。产物可以溶于那种tt流体、或悬浮于那种流体。用于本发明的所描述的分析技术包括那些tt适用于溶液或悬浮液中的产物的分析技术。tt
分离产物可能是可取的，例如从溶剂中。当分析过程需要产物样tt品基本上是纯净的时候，这种步骤可能是必要的。tt
使用本领域技术人员所熟知的技术可以将产物由溶剂或载流体tt(分散相)中分离出来。当产物物质不溶于流体时，可以使用简单的tt过滤技术来分离该产物物质。也可以使用结晶和沉淀技术来从溶剂中tt分离产物物质。tt
用户规范的一部分可以涉及所分离产物的纯度、产物分离后的形tt态、以及为达到纯度的某一指定水平所需的努力。因此，上述提及的tt步骤可以形成产物自身分析的一部分。tt
方法tt
本发明还涉及所需制备方法的确定。所需方法是用户期望使用的、tt将具有满足用户需求的工艺流程特征的方法。这种方法因此旨在优化tt特定产物的产生。研究中的方法将必然被限制在它们预期产生特定产tt物的程度。然而，对于改变反应参数、试剂的选择、催化剂的选择等tt等具有显著的范围，以允许反应工艺流程的进一步评价。tt
对本领域技术人员显然的是，为确定所需产物在此应用的技术可tt以同时确定用于制备该产物的优化制备步骤。tt
流动化学系统tt
在本发明中使用的流动化学系统可以基于标准实验室流动系统，tt包括微流体系统。这种系统可以适用于如本文所描述的。tt
流动系统包括一系列与反应空间流体连通的化学输入。化学输入tttttt可以是容纳有用于产物制备的物质的贮液器。该贮液器可以通过流体tt通道连接至反应空间。每个化学输入单独地输送至反应空间。输送速tt率由控制系统控制。所输送的物质的量也由控制系统控制。通常贮液tt器是注射器，其中活塞在控制系统的控制下。可以是管的流体通道将tt注射器连接到反应空间。各个通道可以直接导向反应空间。两个或多tt个流体通道可以在连接到反应空间之前组合在一起，例如，以允许组tt分的预混合。tt
可以在本发明中使用标准流动化学结构。因此，流体流动可以穿tt过标准微流体基片，该标准微流体基片已经用流体通道和空间适当地tt模式化。可替代地，流动系统可以使用被适当连接的标准实验室管材，tt例如使用真空管、连接管和歧管。当需要较大规模的产物制备时，管tt道系统的使用可优于微流体系统。在其他实施例中，流动化学系统是tt由3D打印方法所制备的反应网络。这种结构是特别有用的，因为流动tt通道(包括反应空间、混合空间)的精确设置和尺寸以及输入和输出tt通道可以由用户设定，以允许组分混合的精确控制。tt
在一个实施例中，在流动化学系统中的组合流速为至少1、至少5、tt至少10、至少15或至少20mL/min。在这些数值下使用的流速允许在tt相对快速的时间内产生有用的大量物质，例如用于分析和进一步使用tt的足够量的物质。具有这些下限的流速的使用也允许用户扩大特定合tt成规模，从而提供直接来自系统的有意义的大量物质。tt
组合流速指的是进入或离开反应空间的组合化学输入的总流速。tt总流速可由化学输入的单独流速计算。tt
通过系统的流速可以保持与化学和/或物理输入的变化相一致。可tt替代地，可以制定流速的改变，并且每个流速可以代表进入反应空间tt的物理输入。tt
在一个实施例中，流动化学系统中的反应体积为至少1mL、至少tt5mL、至少10mL、至少15mL、至少20mL。反应体积是组合流速随时tt间的函数。反应体积指的是用于特定产物制备的化学输入的组合体积。tt反应体积是当工艺流程处于发现模式时所使用的体积。因此，这个阶tt段的重点是产生大量的各种不同的产物混合物，此时具有足够的产物tt用于分析系统的分析。一旦有用产物已被确定，则该工艺流程可以被tt切换到扩增模式，此时流动化学系统设置为产生大量的该产物。在这tt种模式下，恒定地施加特定系列的化学和物理输入，从而提供产物物tttttt质的恒定流动。tt
流动化学技术可包括如下步骤：例如将流体通过通道，以允许通tt道内的组分混合。这样在确保物质被很好地分散中可以是有用的。这tt样可以确保更快且完全地反应或分布。tt
反应空间没有特别的限制，该反应空间是指形成产物所在的系统tt的部分。反应空间可包括流体连通的一个或多个腔室和/或通道。反应tt空间可包括流体连通的一个或多个流体通道。腔室的形状和尺寸没有tt特别的限制，并且可以根据用户希望进行操作的规模进行选择。tt
反应空间与化学输入流体连通。没有必要使每种化学输入直接可tt输送至反应空间。两个或多个化学输入可以在输送至反应空间之前相tt互组合。这样在某些化学输入输送至反应空间之前对于预混合或预反tt应这些化学输入可以是有用的。tt
本发明的工艺流程连续操作，以提供第一、第二和进一步的产物。tt例如在线分析系统的使用，允许针对规范实时获得产物，并且也可以tt实时确定进一步产物的制备，而无需暂停流动化学系统的操作。因此，tt本发明的发现过程不是批次方法。tt
流动化学系统被调整以允许在化学和物理输入的每种不同组合之tt间的流体通过系统流动。这种流体被提供以在流动系统中分离产物混tt合物，从而防止产物样品之间的交叉污染。流动化学技术中这种间隔tt流体的使用是本领域技术人员所熟知的。tt
术语反应空间可以用于指形成产物所在的流动化学系统的部分。tt在本发明的某些实施例中，产物是在反应空间内通过化学反应形成的tt分子。在其他实施例中，产物是多种组分的组合物。这种组合物可以tt不通过化学反应形成。而该组合物可以通过作为化学输入被输送的各tt种组分的混合来形成。tt
反应空间具有与分析系统连通的流体输出。因此，该分析系统与tt流动化学系统相一致并且可以是其不可缺少的部分。tt
反应空间可以可选地经由分析系统与产物收集系统流体连通。该tt产物收集系统可以包括空间上布置的容器，用于接收来自反应空间的tt单独输出。实践中，该系统可包括一系列试管或小瓶、或者孔板，例tt如96孔板。产物混合物可以自动或手动地分配到容器中。在这两种情tt况下，产物混合物的分布可以根据该混合物的分析，例如使用分析系tt统进行的分析。另外地或替代地，产物混合物的分布可基于材料通过tttttt系统的预期流速。tt
因此，离开反应空间的产物可以被分析，然后收集，用于后续进tt一步分析或使用。可替代地，该产物可被收集，以及对所收集的产物tt进行分析。tt
收集产物的时候，优选地，单独收集由各系列的化学和/或物理输tt入产生的产物。该产物可以单独分布到孔板、小瓶、试管或类似物中，tt正如本领域技术人员所公知的。在流动系统中，产物的分离可以使用tt监控通过流动系统流速的适当的计算机控制系统来进行。各种输出可tt基于通过系统的材料的预期流动来收集。输出的收集也可以配合离开tt反应空间的产物材料的分析。可以检测产物输出的改变，并可以相应tt地分布产物。tt
化学输入tt
所提及的化学输入是广泛参考的可以允许产物制备的任何材料，tt其可以是试剂、催化剂、溶剂、或组分。化学输入被提供为转移到反tt应空间的流体、或者被提供在转移到反应空间的流体中。tt
当材料是流体的时候，其可以以这种形式供应至反应空间。或者，tt该材料可以稀释、溶解或悬浮于输送到反应空间的流体中。因而该材tt料可以是在溶液中或悬浮液中。溶解或悬浮该材料的流体没有特别的tt限制，例如可以是水或有机溶剂。所述流体可以独立输送到反应空间。tt该流体还用于提供被供给到反应空间的化学输入各组合之间的分离，tt从而防止不同组合之间的污染。tt
化学输入的确定将取决于要被采用的反应和制作步骤，并且也将tt取决于用户预期的探索空间。在本发明允许用户探索产物地图时，用tt户必须通过选择一组试剂、催化剂、溶剂、和组分的方式，并通过选tt择可能的反应和制作路径为该地图提供边界。在那些限定内，本发明tt仍然允许用户探索广泛范围产物空间的可能性。目前情况下的实施例tt说明了在采用小范围化学输入的无机合成中可用的结构复杂性的广tt度。tt
在一些实施例中，一个或更多(例如两个或三个)化学输入可被tt视为是基本的。因此，这些输入总是提供到反应空间中。其他化学和/tt或物理输入的改变提供了允许产物空间探索的组合的多样性。基本输tt入的数量少于可用输入的总数，并且优选小于可用输入总数的5个。tt
如果输入对于提供产物的必要组分是必要的，那么该输入可以是tttttt必要的，该产物的必要组分例如为产物的结构组分、或该产物的必要tt活性。其中本发明的工艺流程涉及合成特定产物的改进方法的确定，tt它可以是这种情况：若干输入是必要的以提供特定产物。其他输入是tt可用的且可变的以便研究制备特定产物的其他条件。tt
化学输入可以是试剂。可以提供一系列在它们的结构和功能上不tt同的试剂。tt
化学输入可以是催化剂。可以提供一系列在它们的活性、选择性、tt或形态上不同的催化剂。tt
化学输入可以是酸或碱。可以提供一系列的酸和碱，其中它们的tt酸度是不同的。可以选择有机的和无机的酸以及碱。可提供弱的和强tt的酸以及碱。tt
化学输入可以是溶剂。可以使用有机溶剂和水。可以提供一系列tt非极性、质子和非质子溶剂。在一个实施例中，水作为化学输入被提tt供。tt
化学输入可以是盐。可以使用特定组分的一系列不同的盐形式。tt可提供一系列有机和无机盐。tt
化学输入可以是活性药剂。其他化学输入可以是药用赋形剂。tt
化学输入可以是用于化妆品的化妆品制剂。其他化学输入可以是tt用于化妆品的载体或类似物。tt
化学输入也可以是气体。在一些实施例中，化学输入可以是供给tt到反应空间的惰性气体，如氮气或氩气。在其他实施例中，化学输入tt是反应气体，例如氢气、氧气或二氧化碳。tt
化学输入可以是用于反应产物开展、或用于淬火反应的输入。这tt种输入可以在其他输入已被组合后的某些时间段内被提供给反应空tt间，从而淬灭反应、或允许产物材料的开展和可能的隔离。tt
溶液内或悬浮液中的材料的浓度可以由用户适当地选择。反应空tt间内材料的有效浓度将取决于材料单独化学流动内的它的浓度以及在tt反应空间中与它组合的其他化学输入的体积。这些体积由每种输入的tt流速决定，它可以适当地改变以改变反应空间中材料的有效浓度。这tt种技术将是具有流动化学技术理解的那些人所熟知的。tt
优选地，作为化学输入存在的材料是稳定的。流动化学技术可以tt要求化学输入在使用前存储一段时间。因此，优选地，化学输入在这tt个时间内不会分解。其中，适当地，根据需要，化学输出可以在惰性tttttt气氛下进行储存，可在无水条件下储存，或可以在降低的温度下储存。tt
在一个实施例中，提供了5个或更多、8个或更多、10个或更多、tt或者15个或更多的化学输入。例如，流动化学系统可以包括等于特定tt化学输入数量的多个可控注射器。tt
可能需要不时地补充化学输入，例如用特定组分再填充注射器。tt本发明的工艺流程不需要暂停以允许这种补给，并且化学输入可以在tt其不被要求作为进入反应空间的输入这样一个时间进行补给。控制系tt统可被适当地编程来预测化学输入会被耗尽的时间。用户可相应地被tt警示。控制系统也可以被适当编程，以便将由于补充输入的不可用性tt作为因子计入决策和控制处理。控制系统可以使用输入继续生产产物，tt而不是使用被补充的输入继续生产产物。tt
虽然在本实施例中可能带来化学输入变化的物理输入的数量将是tt大的，但化学输入的数量可以是一个。在一个实施例中，提供了两个tt或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、十个tt或更多、二十个或更多个化学输入。tt
物理输入tt
在一个实施例中，所述方法也包括提供一个或多个物理输入，该tt物理输入可被用于输送至反应空间、或在化学输入进入反应空间之前tt用于输送至化学输入。tt
物理输入旨在指并非是如试剂、催化剂、溶剂或组分的输入。物tt理输入可以指例如调节温度的输入，例如特定化学输入的温度、或者tt反应空间中流体的温度。温度的调节可以指除了能够升高和/或降低温tt度之外的物理输入。可以提供温度增加和/或降低梯度的一系列温度输tt入。该系列温度输入可以由被供应至反应空间的流体化学输入的沸点tt或凝固点以及流体产物输出所限定。然而，应注意的是，反应空间可tt以适当地被加压，从而有效地改变流体化学输入的沸点和凝固点。以tt这种方式，更大范围的温度输入可以被供应至所述系统。tt
温度输入可以被用于引发试剂或支持特定反应路径。温度输入也tt可以被用于研究化学输入和产物输出的稳定性。tt
物理输入可以是光。可以提供一系列光输入，该系列光输入在强tt度、波长、曝光时间和光谱中的一个或多个方面不同。光输入可以被tt用于引发试剂或可以被用于支持或改变特定反应路径。光输入可以包tt括UV-Vis输入。物理输入可以是微波辐射。tt
物理输入可以是超声。这样可以有助于试剂或产物生成。超声也tt可以辅助材料的溶解。tt
物理输入可以是压力。压力的改变可以被用于例如改变溶剂的沸tt点。tt
对系统的物理输入可以是与反应混合的输入相关的工艺流程。因tt此，所述输入可以是对反应或混合的时间限定特征。设定一个时间后，tt反应混合物可以被分析以及产物被定量。因此，反应时间可以是一种tt输入。类似地，例如化学输入的浓度和比例的其他工艺流程特征可以tt是物理输入，该化学输入例如试剂和催化剂化学输入。tt
反应混合物tt
反应混合物是指聚集在反应空间中的化学输入的组合。反应混合tt物中组分的相互作用提供了产物。这一相互作用可以是化学反应和/或tt组分的混合。tt
对反应混合物作出改变以便提供可替代产物，该改变可以是化学tt或物理改变，该产物随后可以与用户规范相对比。tt
反应混合物的组成可以由化学输入的改变而被改变。例如，某些tt试剂、催化剂和溶剂可以通过化学输入的替换、移除或添加而被替换、tt移除或添加至反应空间。tt
在流动系统内，使用标准流动化学技术提供反应空间内的组成的tt进一步改变是可能的。反应空间的组分的有效浓度能够通过特定化学tt输入的流动速率的改变而被改变。也可以通过溶剂输入的应用来作出tt浓度的改变。这种输入的增加流动(相对于其他输入)具有降低反应tt空间中那些输入的有效浓度的作用。tt
反应混合物可以经受物理输入，如上文所述，其可以带来所产生tt产物的特性的改变，或者可以带来导致特定产物的工艺流程中的改变。tt
反应混合物产生产物，其可以由未反应的起始材料(试剂)、催tt化剂、副产物、溶剂等等共同体现。产物混合物的本性可以是用户研tt究的一部分，因为用户可以寻求研究的不仅是所需产物，还可以是产tt物被提供到的组成。产物混合物的本性对工艺流程推进可能是重要的。tt产物可能需要从产物混合物中与其他组分相分离以便产物被使用。这tt一工艺流程的简易性可以由产物自身决定，但也可以由其他组分的本tt性决定，例如上述提到的起始材料、催化剂、副产物和溶剂。考虑到tt对产生所需产物的那些输入的确定、以及对能被有效纯化的产物的确tttttt定，因此它对于研究化学和物理输入对分离工艺流程所具有的作用可tt以是重要的。tt
如上所述，反应混合物可以被设计为产生一种或多种中间产物，tt其旨在进一步反应以产生产物材料。这种中间产物可以是基础材料，tt例如单体或金属复合物，其能够与另一个相互作用以形成更大的、更tt复杂的结构，例如聚合物和超分子复合物。这些工艺流程期间所生成tt的基础材料对形成的最终产物具有深远影响。因此，中间产物的不同tt量和不同类型的探索也可以是探索和研究的因素。tt
中间产物被形成时，特定系列的化学和物理输入可以被用于控制tt特定类型的中间产物的形成是适宜的。进一步多种系列的化学和/或物tt理输入可以被供应给反应空间以便影响中间产物继续反应所用的方tt法，例如，通过中间产物与另一中间产物相互作用和/或中间产物与其tt他种类材料相互作用而形成产物材料。如本文所述，发明人已示出了tt流动系统的使用以生成作为基础材料的中间金属源，该基础材料随后tt可以被用于自组装更大的多金属氧酸盐结构，例如轮型或Keplerate型tt团簇。tt
对于本领域技术人员显然的是，各种基础材料之间的相互作用可tt以受所提供的额外化学输入的影响。还明显的是，物理输入(例如温tt度、压力、光、pH、浓度以及其他类似物)也是确定最终产物精确性tt质的重要因素。tt
如果产物直接以其所产生的形式使用，那么产物混合物也可能是tt重要的。产物混合物中的其他成分可以影响产物所具有的效果，且考tt虑到确定那些允许产物被有效使用的输入，它对于研究化学和物理输tt入对产物的用途所具有的效果是重要的。当该工艺流程寻求确定进一tt步使用的组合物的时候，例如药物组合物，这些考虑在用户规范中将tt是重要方面。tt
发明人已承认本发明的工艺流程可以被用于确定所需化合物且可tt以被用于确定那些反应条件，该反应条件是允许所需产物以最高效率tt被纯化的全部化学和物理输入。作为这种情况的范例，本发明人已示tt出了一系列无机化合物可以使用发现过程产生，并且同样的发现过程tt可以被使用以研究对于允许无机产物从产物混合物中结晶的最有利的tt产物混合物。tt
分析系统tt
分析系统适用于与流动化学系统的相互作用。提供分析系统用于tt分析反应空间中所产生的产物的目的。分析系统与控制系统相通。因tt此，分析数据被提供给控制系统以与用户规范相对比。所述分析系统tt是自动化的。因此，所述系统是适应的以便能够接收产物混合物、可tt选地进行任何纯化、工作或样品制备步骤、分析产物混合物或任何从tt其中提取的产物、并将分析数据供应给控制系统。tt
此外，分析系统也可以被用于监控进入反应空间的化学输入、以tt及反应空间内的产物形成过程。分析系统也可以被用于监控反应空间tt的输出。从反应空间离开的单独产物的收集可以基于这种分析结果。tt
分析系统可以与流动化学系统集成。因此，流入反应空间的流体tt或离开反应空间的流体可以直接被分析。在这个实施例中，可能没有tt必要单独收集制备的产物。在这种方式中流动的流体的分析允许相关tt特征的快速确定。然而，某些产物特征可以不由流体流动中的产物测tt量来确定。因此，收集单独的产物并对那些产物中的每种执行分析是tt适宜的，可选地与一些纯化的后续形式一起收集。tt
用户在所需产物中寻求的性质特征将决定分析系统所采取的分析tt类型。当流体离开反应空间时可以直接在该流体上执行某些光谱分析。tt这种分析包括基于红外(IR)、UV-vis、拉曼和核磁(NMR)的光谱、tt保留时间(例如，通过在线小柱)、DLS以及类似物的那些分析。用tt户规范可以用分析技术可以与流动化学系统一起被有效应用的知识来tt制定。tt
为了发展高流通量的系统，在该系统中，制备工艺流程可以在相tt当短的时间内被形成，这对具有高效原位的流动化学与在线分析技术tt的耦合是有益的，例如pH、UV-Vis、拉曼和IR。在本领域中描述了用tt于流动化学系统的在线检测系统(例如参见Kreutz等美国化学会志tt2010，132，3128-3132；浦河町(Urakawa)等，分析化学家2008，133，tt1352-1354；梵文(Sans)等，分析化学家2011，136，3295-3302；朗tt格(Lange)等，化学科学2011，2，765-769)。tt
优选地，分析技术是被动或无损检测。因此，样品可以在无需产tt物的任何物理或化学降解的情况下被检验。这样，样品可以通过许多tt不同的方法被检验。tt
分析技术可以包括需要所产生的产物的某些形式的损耗或不可逆tt转降解的那些技术。这种技术可以需要某些或全部产物。需要材料被tttttt破坏或可能导致材料被破坏的技术的实施例包括质谱分析、热研究(例tt如熔点分析)、生物活性分析。tt
所需产物被确定时，对所述产物再检验是有益的以便确定初始精tt确鉴定(initial positive identification)。附加地或可替代地，对产物进tt行进一步分析检测以确认其有效性是有益的。这些进一步的分析可能tt需要大量的材料或可能是耗时的性质，其不适合与本文所述的相对快tt速改变的流动发展技术一起使用。因此这种技术可以实施在对由其他tt方式的即时分析技术被确定为理想的化合物上。tt
离开反应空间的流体可以被导向例如质谱分析和核磁共振谱仪的tt分析装置。所述流体可以直接取自离开反应空间的流动。可替代地，tt样品可以取自单独收集的产物。tt
在一些实施例中，分析系统将在特定反应混合物离开产物空间后tt对其进行检验。来自分析的分析结果可以被供应至控制系统，该控制tt系统将通过改变进入反应空间的输入对输出作出响应。当分析是快速tt的时候，控制系统将能够快速响应并且将能够制定直接对输出作出响tt应的下一系列输入。tt
然而，在一些实施例中，在结果能够被提供给控制系统之前，分tt析可能需要一些时间。这里，控制系统可能被要求在没有先前输出结tt果的知识下制定下一系列输入。这不是难题。控制系统能够由早期结tt果制定一系列输入，并且也可以要么随机地、要么考虑到被提供给反tt应空间的其他系列输入的变体来生成其他系列输入。因此产物产生和tt产物分析之间的时间延迟不是难题，并且控制系统被相应地编程以解tt决这个难题。tt
本工艺流程的一个重要方面是：在产物制备步骤过程中，用分析tt反馈基本上连续不断地制备产物。因此，所述工艺流程不用寻求产生tt产物、然后暂停进一步产生产物而等待分析结果。本质上，这将与批tt次工艺流程类似，批次工艺流程中具有单独的产生、分析和确定制作tt步骤。本发明寻求将这些步骤聚在一起，且所述系统被允许连续且自tt动地运行直到获得最终产物。tt
在一个实施例中，分析系统具有UV-Vis检测器。在一个实施例中，tt分析系统具有pH检测仪。这些检测器可以被提供为与反应空间一致。tt
控制系统tt
控制系统将分析系统与流动化学系统连接。控制系统控制进入反tttttt应空间的化学和物理输入。控制系统接收来自分析系统的分析数据并tt评估产物是否满足用户规范。控制系统被提供有进化算法以应答于针tt对规范对产物或系列产物的评估来改变进入反应空间的化学和物理输tt入。正如下面所述，控制系统也可以对输入作出随机改变且这种改变tt不需要应答于产物的评估。tt
控制系统被适当地编程以自动控制工艺流程的步骤。因此，控制tt系统被提供有能够从分析系统中取得分析数据并将该数据与用户规范tt做对比的适宜的决策元件。控制系统能够为一系列化学和物理输入设tt定适应度函数，该系列化学和物理输入产生产物，该产物即其分析数tt据被记录的产物。控制系统被编程以基于已被应用至早期系列输入的tt适应度函数制定进入反应空间的下一系列输入。使用进化分析，控制tt系统将寻求抛弃(例如，在下一系列中不使用)与具有不良适应度函tt数的产物相关的那些输入或输入组合。控制系统将寻求保持(例如，tt在下一系列中使用)与具有良好适应度函数的产物相关的那些输入或tt输入组合。tt
控制系统被适当地编程以确定由进入反应混合物的单独输入作出tt的贡献、以及由进入反应混合物的输入组合作出的贡献。因此，控制tt系统可以寻求确定提供了协同作用的输入的组合，例如两种或三种输tt入、或更多。这种组合可以永存在后续产物制备中。tt
在化学领域，进化算法的应用已被很好地描述。例如参见迈尔tt(Maier)等，(德国应用化学2007，46，6016-6067)，Kreutz等，(美tt国化学会志2010，132，3128-3132)，朱(Zhu)等，(应用物理杂志2012，tt5，012102)，彭(Pham)(计算机与化工(Comp.Chem.Eng.)2012，37，tt136-142)，雷哈尔(Lehár)等，(自然-化学生物学2008，4，674-681)，tt以及本文引用的参考文献。tt
本发明因此可以使用本领域所述的那些决策程序。或者，技术人tt员可以基于待被应用的进化方法采用这些程序、或制备定做的程序以tt供使用。这种定制的控制元件可以考虑用户规范、应用的化学过程、tt产物的化学和物理特征以及它们对整体适应度函数的贡献。进化产物tt产生工艺流程的原则因此被技术人员所理解。如本文所述，化学和/或tt物理输入可以被改变以提供不同的组合。tt
被改变的输入的数量将依赖于算法和对来自反应空间的单独输出tt作出怎样的反应。在一个实施例中，可以通过每次单独输入的变更来tttttt进化输入，例如改变、添加或移除。这可以被称为输入的变异tt(mutation)。当产物特征中新增的改进被注意到的时候，这种改变可tt以是有用的。变异可以是随机变异，考虑到找出这种改变是否提供所tt需产物，可以作出随机变异以将压力应用至系统。通过每次变更两种tt或多种输入，也可以进化输入。这些变更可以是设计的、或者可以是tt随机的。tt
在一个实施例中，可以通过每次变更多种输入来进化输入。这可tt以被称为杂交(crossover)。典型地，杂交使来自特定组合的输入组合tt在一起，该特定组合已被发现能提供具有有期望特征(例如，具有良tt好适应度函数)的产物。以优质产物产生为目标，杂交因此使被认为tt与有益结果相关的两种或多种组合的那些部分组合在一起。tt
在进化工艺流程的上下文中，输入的组合可以被称为基因型，且tt产生的产物可以被称为表型。在本情况中，表型是产物的物理和/或化tt学特征的组合。不同的基因型可以产生同样的表型。tt
控制系统因此能够及时产生由早期产物制备中获得的信息以告知tt后续产物制备的制备过程。tt
将这些决策算法应用至流动系统被认为是本情况的区别点。tt
本情况中使用的进化算法的实施例是内德-米德单纯形搜索算法tt(Nelder-Mead simplex search algorithm)。Nelder-Mead算法是基于方tt向的搜索方法(Nelder J等，计算机期刊(Comput.J.)1965，7，308-313)，tt并由于它能够在相对小的时间框中探索适应度图貌的大区域的能力，tt它被证明是流行优化算法(余(Yu)等，进化算法导论2010，施普林tt格出版社伦敦有限公司)。然而，当使用复杂问题和多适应度图貌时，ttNelder-Mead算法能够直接进入本地最佳“陷阱(trap)”进行搜索(摩tt尔(Moore)等，化学科学2011，2，417-424)。在大量化学系统中(特tt别是明显的复杂性)，因为不存在本地次级最佳，参数的优化可以用tt这种算法来获得(Moore同上)。因此，进化算法在解决问题的固有复tt杂性需要使用多目标优化技术的那些问题时是非常有用的(科埃略tt(Coello)等，解决多目标问题的进化算法2007，施普林格科学+商业tt媒体，LLC，Ed.Goldberg)。tt
控制系统将适当地被编程以确定是否特定发现过程适用于制备满tt足用户规范的产物。如果已经制备了化学和物理输入的所有可能的组tt合，控制系统可以使该工艺流程停止。如果已经制备了设定量的产物tttttt但这些产物都不满足规范或这些产物都接近于不满足规范，控制系统tt可以使该工艺流程停止。如果在全部产物空间的代表性样品已被探索tt之后没有有用的或潜在有用的产物被确定，控制系统可以使该发现过tt程停止。代表性样品是充分分散于整个可能产物空间的产物的集合。tt如果这些产物均不满足规范或接近于不满足规范，那么可以合理的假tt设没有其他产物(其他产物将位于产物地图上的其他分散产物)将满tt足规范或接近于满足规范。tt
控制系统可以适当地被编程以一旦满足规范的产物已被确定就结tt束。可替代地，一旦这种产物被确定，控制系统可以指导系统产生进tt一步的大量产物用于进一步进化或使用。tt
尽管有用的产物可以被确定，系统可以被编程以继续进行发现过tt程以尝试去确定满足规范的进一步的产物，并特别地寻找具有优于原tt始被确定的有用产物的优异特征的产物。tt
让控制系统来停止该工艺流程的要求可以在该工艺流程的初始过tt程之前由用户向控制系统指示。tt
对本领域技术人员显然的是，进化工艺流程关注对那些反应混合tt物的后续产物的制备，那些反应混合物采用了与具有最高适应度函数tt的产物相关的化学和物理输入。这样，提供最有前景产物的化学和物tt理输入被允许通过它们在未来产物制备中应用而幸存。提供最没有前tt景产物的化学和物理输入被丢弃，且可以被视为在进化选择工艺流程tt下死掉的弱势输入。tt
控制系统可以被提供有适合的过滤系统用于丢弃与具有不良适应tt度函数的产物相关的那些输入的组合。过滤系统可以应用简单的数字tt过滤器以便忽视某些组合。可替代地，或附加地，过滤器可以被应用tt至引发具有不满足阈值(该值可以是用户规范中指定的那个特征的独tt立值)的特征的产物的那些组合。进化发展中过滤函数的应用对本领tt域技术人员将是熟知的。tt
本发明的工艺流程将典型地包括许多反应混合物的制备以及因此tt的许多产物的制备，这些产物可以是相同的或不同的。在进化算法能tt够充分推动产物的后续制备之前，提供初始训练集产物可能是必要的。tt这个训练集可以提供关于什么输入可以在后续合成中被有效生产的初tt始指示。所述训练集是多个组合，该训练集可以基于使用一系列随机tt生成的组合所制备的产物。所述组合可以被选择为所有可用组合的代tttttt表。或者，该组合可以被选择为可用组合空间中的团簇。此团簇可代tt表后续进化-引领组合可能发展的起始点。tt
控制系统与分析系统可以被集成。因此，控制系统的决策元件和tt分析系统的分析处理元件可以被提供在单独的计算机上，并且提供给tt计算机的软件可以集成分析处理元件和决策元件。tt
工艺流程tt
现将参考分析装置和控制系进行描述流动化学系统在制备满足用tt户规范的产物中的应用。tt
工艺流程的起始点是用户规范的提供。该规范的要求(表达为产tt物要拥有的理想的物理和化学特征)被提供给控制系统。控制系统被tt连接到适用于测量开始于规范的物理和化学特征的分析系统。tt
本发明的工艺流程所采取的步骤包括以下：tt
(i)选择化学和/或物理输入的第一组合并将那些输入供应至反应tt空间，从而生成第一产物；tt
(ii)分析所生成产物的一个或多个特征；tt
(ⅲ)将所述一个或多个特征与用户规范对比；tt
(iv)选择化学和/或物理输入的第二组合，并将那些输入供应至tt反应空间，从而生成产物，其中，所述第二组合不同于所述第一组合；tt
(v)分析所生成产物的一个或多个参数；tt
(ⅵ)将所生成的所述一个或多个参数与用户规范对比；tt
(ⅶ)可选地重复步骤(v)至(ⅶ)用于化学和/或物理输入的进tt一步单独组合。tt
该工艺流程的第一制备步骤是化学和/或物理输入的第一组合的选tt择，以及将这些输入供应至反应空间，从而生成第一产物。输入的第tt一组合可以是用于提供特定产物的输入的已知组合。输入的后续改变tt随后可以寻求发现具有优异特征的可替代产物。可替代地，所述工艺tt流程可以被设计为发现与第一产物具有可比特征的可替代产物。tt
所述输入也可被随机选择。随机选择可以由用户制定为所述工艺tt流程的起始步骤。可替代地，控制系统可随机选择化学和/或物理输入。tt
所述工艺流程的步骤涉及输入的第一组合的生成，然后是输入的tt第二组合，可选地然后是输入的进一步组合的生成。实际上，很可能tt发现过程将使用输入的许多不同组合以便充分探索产物空间。可用组tt合的总数将由可用的化学和物理输入的数量、以及这些输入可以组合tttttt的方式的数量来决定。tt
化学输入，可选地与物理输入相关的化学输入，被供应至反应空tt间以形成反应混合物。允许产物从反应混合物中形成。因此，试剂，tt可选地在催化剂的存在下，可以发生反应形成产物结构。反应可以涉tt及一种或多种化学键断裂的生成。通常情况下，化学键是共价键。但tt是，也可以涉及其他类型的键，例如氢键、金属-金属键和金属-配位体tt键。tt
在其他实施例中，产物是组合物，且该组合物由化学输入的混合tt形成。tt
流动化学系统适用于提供适用于产物形成的流动条件。因此，流tt动通道的尺寸(例如长度)和流速被提供以允许合适的驻留时间以允tt许产物形成。流动结构也可以是合适的以允许化学输入的适当混合。tt流动结构也可以适用于允许物理输入应用至反应混合物，例如热和光。tt
可选地，因素如流速可以作为进到系统中的物理输入被改变，从tt而提供进化压力，这可以导致替代产物的形成。tt
来自反应空间的输出可以被收集。优选地，单独收集来自化学和/tt或物理输入的每个组合的产物，并且可选地进行纯化。随后可以分析tt这些产物。另外地或替代地，离开反应空间的产物可以在收集前直接tt被分析。来自反应空间的输出可以通过与流动化学系统集成的在线分tt析装置直接被分析。tt
系统然后可以针对物理和化学输入的不同组合重复这些步骤。组tt合可以被称为个体，该个体在至少一种化学或物理输入上不同于其他tt组合。tt
在本发明的工艺流程中，每一种组合可以是不同的。然而，所述tt工艺流程也可以重复输入的特定组合。作为较早结果的佐证这样可以tt是有用的。tt
当产物被确定为达到或超出所述规范时，本发明的工艺流程可以tt被结束。当控制系统已经探索化学和物理输入的所有组合时，本发明tt的工艺流程可以被结束。如果控制系统确定出后续产物的适应度函数tt没有超出早先制备的产物的适应度函数，本发明的工艺流程可以被结tt束。这里，所述系统可以确定产物特征已趋于稳定以及进一步地，改tt进的产物可以由可用的化学和物理输入制备是不可能的。tt
在设定的时间段之后，本发明的工艺流程可以被结束，不论所产tttttt生的产物是否获得适应度函数。tt
典型的工艺流程tt
如本文所述，本发明的工艺流程可以用于制备各种各样的多金属tt氧酸盐(包括聚氧钼酸盐)化合物。本发明的工艺流程也可以用于制tt备金属簇，如Mn团簇，如本文所述。所述系统示出了在线UV-vis检tt测器的使用，以提供所产生的产物混合物的即时分析，其随后可被用tt于为后续产物的合成提供反馈，该后续产物通过化学和物理输入的适tt宜改变形成。tt
所例示的工艺流程也证明了使用流动化学系统探索出反应混合物tt中新产物的形成的有效性，并探讨了反应混合物对产物纯化的效果。tt因此，本发明人还能够在产物可以有利地从反应混合物中被结晶的情tt况下探索条件，从而提供分离、或纯化形式的所需产物。tt
这里所例示的工艺流程证明，可以使用具有多化学输入的流动化tt学系统生成各种单独的产物混合物，该单独的产物混合物显示包含多tt种不同的产物结构。因此，流动化学系统明确地能够容纳大范围的输tt入以产生所需广度的产物混合物，其中，大范围的输入能够被控制为tt所需的输入。这代表了本系统实践的重要减少。tt
计算机控制tt
本发明提供了由分析系统采集数据并将其与用户规范对比的控制tt系统。该控制系统被提供有适当的进化算法、或遗传算法，用于选择tt化学和物理输入的初始组合，以及基于初始产物的适应度函数与用户tt规范的对比用于选择随后的化学和物理输入。该算法可以是内德-米德tt单纯形算法(Nelder-Mead simplex algorithm)。因此，该控制系统是tt适当程序化的计算机。tt
本发明提供了被适当程序化以控制本发明的工艺流程的控制系tt统。还提供了用于进行本发明的工艺流程的计算机实施方法。该计算tt机实施方法可以提供在适当的存储装置上，例如硬盘或闪存。该计算tt机实施方法可以通过互联网而使之有效。tt
其他优选tt
上述实施例的每一个相容组合被明确地公开在此，如同每一个组tt合被单独并明确地详述。考虑到本公开内容，本发明各种进一步的方tt面和实施例对本领域技术人员将是显而易见的。tt
本文中使用的“和/或”被视为明确公开了以下每种情况：两个特tttttt定特征或有或没有另一个的组合。例如“A和/或B”应被视为明确公开tt了(ⅰ)A、(ⅱ)B及(ⅲ)A和B中的每一个，就如同每一个单独tt列于本文。tt
除非上下文另外指示，上述所列特征的说明和限定不局限于本发tt明的任何特定方面或实施例、并且同样应用于所描述的各个方面和实tt施例。tt
本发明的某些方面和实施例现将通过举例的方式并参照上述附图tt来说明。tt
实施例tt
下列实施例仅被提供为阐述本发明，而并非意在限制本发明的范tt围，如本文所述。tt
所有化学品均是分析纯，购自西格玛奥德里奇、费舍尔科技和阿tt法埃莎化学公司，并且按照无需进一步纯化的供应样(supplied)使用。tt每种试剂的标准储备溶液均使用标准做法和容量瓶制备。所有溶液均tt用去离子水制备，并在制备后存储于塑料实验器具中，除了在每次试tt验开始之前(<1小时)新鲜制备的还原试剂储备液。tt
试剂钼酸钠、肼和连二硫酸钠购自西格玛-奥德里奇，并按照收到tt样(received)使用。tt
泵系统tt
泵系统设置应用于POM且配位准备包括3到8个可编程注射器泵tt(C3000型号，三大洲有限公司(Tricontinent Ltd)，加利福尼亚州，tt美国)，该注射器泵配有5ml注射器和3通电磁阀；LabVIEWTM基PCtt接口被用于控制所述泵。外径为1/8英寸(约3mm)的聚全氟乙丙烯tt(FEP)塑料管被切成规定的长度，并使用标准HPLC低压聚四氟乙烯tt(PTFE)连接器和聚醚醚酮(PEEK)歧管(泰晤士瑞斯泰克，英国)tt相连。tt
生成反应阵列的一般程序tt
所有的POM和配位化合物反应阵列使用以下一般程序进行。制备tt试剂的储备溶液并连接到分配泵的入口。所有试剂的连接管和泵用试tt剂溶液(3mL)清洗，且反应管用新鲜溶剂(20mL)冲洗干净。然后tt执行预写命令脚本以启动泵送序列。在每个程序补加点手动改变试管，tt收集五十个单独的反应批次。考虑到反应器管的体积，通常丢弃收集tt的前两个反应体积且在每个序列的末端用两个额外体积的溶剂清洗反tttttt应器管线。收集的样品然后静置于指定的静置时间段，以使产物结晶。tt
对于{Mo154}和{Mo132}的制备，不同量的试剂被泵入配有磁力搅tt拌器(赛默飞世尔科技(Thermo Scientific))、pH电极(VWR国际)tt和紫外可见反射探头(TP-300)的10mL反应容器中。在受控的反应时tt间后，采用配有DH-2000卤素光源、通过光纤连接到TP300光纤探头tt的爱万提斯(Avantes)光谱仪Avaspec-2048获得UV-Vis光谱。使用tt七重梅特勒-托利多S80(SevenMulti Mettler-Toledo S80)测定pH。使tt用LabVIEWTM控制并记录所有的设备和数据。之后，使用附加泵从反tt应器中抽出反应混合物并收集用于进一步分析。反应器用6mL蒸馏水tt清洗3次。tt
用配有632nm激光的马尔文纳米激光粒度仪(Malvern Nano ttZetasizer)并应用一次性塑料比色皿进行DLS实验。tt
使用来自厚利巴-乔宾·伊冯(Horiba-Jobin Yvon)的拉曼光谱仪tt(LabRam)获得拉曼光谱，该拉曼光谱仪配有532nm激光、50×LWDtt目标、600l/mm2光栅和100微米孔。在这些条件下，光谱分辨率是tt1.7cm-1。tt
多化学和物理输入的流动化学系统的应用tt
下面描述的是具有多批次结晶的自主流动处理系统。该方法能够tt为分子发现快速构建大量的反应阵列和在扩大规模期间连续生成所需tt的批次反应。作为实施例，在经选择的各种尺寸和结构复杂性的聚钼tt酸盐(POMS)的制备中使用多输入反应器设置；1、ttNa8[Mo36O112(H2O)16]·58H2O＝{Mo36}；2、ttNa15[MoVI126MoV28O462H14(H2O)70]0.5[MoVI124MoV28O457H14(H2O)68]0.5·约400ttH2O＝{Mo154}；3、(NH4)42[MoVI72MoV60O372(CH3COO)30(H2O)72]·约300H2O·tt约10CH3COONH4＝{Mo132}；4、Na12[MoVI72MoV30O282(SO4)12(H2O)78]·约tt280H2O＝{Mo102}；和5、Na48[HxMo368O1032(H2O)240(SO4)48]·约tt1000H2O＝{Mo368}(参见(a)克雷布斯(Krebs)等，欧洲固体无机化学杂tt志(Eur.J.Solid State Inorg.Chem.)1991，28，883-903；(b)缪勒(Müller)tt等，无机化学与核化学1999，625，1187-1192；(c)缪勒等，德国应用化学tt1998，37，3359-3363；(d)缪勒等，德国应用化学2002，41，1162-1167)。tt
为了进一步证明流动化学系统的范围，也探索了许多具有单分子磁体tt(SMM)性质的配位簇的合成；6、Mn3O(Et-sao)3(MeOH)3(ClO4)；7、ttMn3O(Et-sao)3(tBuPy)3(ClO4)；8、Mn5O2(Et-sao)6(MeO)(H2O)(MeOH)2；和tttttt9、Mn6O2(Et-sao)6(Piv)2(MeOH)6(参见(a)英格力斯等，化学通讯2008，tt45，5924-5926；(b)英格力斯等，道尔顿汇刊2009，42，9157-9168；(c)英tt格力斯等，道尔顿汇刊2009，18，3403-3412；(d)Kozoni等，道尔顿汇刊tt2009，42，9117-9119)。tt
所述设置利用8个可编程注射器泵(C3000型号，三大洲有限公tt司，加利福尼亚州，美国)(虽然这很容易扩展到15个)和用于控制tt所述泵的LabVIEWTM基PC接口(图1)。所述泵是独立可控的，适合tt用于将化学输入传送到反应空间。tt
POM合成tt
选择用于POM合成的试剂组包括用于稀释的去离子水、作为钼源tt的2.5M的Na2MoO4·2H2O、三酸源(5.0M的盐酸、1.0M的H2SO4tt和50％的AcOH)、4.0M的AcO(NH4)、和还原剂的两个来源、0.25Mtt的Na2S2O4和饱和(0.23M)N2H2·H2SO4。对于最简单的POM目标tt化合物1{Mo36}，8个泵中只要求3个去递增地改变水、钼酸盐和HCltt储备溶液的相对流速；对于化合物2{Mo154}、3{Mo132}、4{Mo102}tt和5{Mo368}，需要增加至5个以供应另外的还原剂和缓冲液。因此，tt试剂组代表进入反应空间的化学输入。tt
{Mo36}tt
由Krebs等人首次报道的{Mo36}结构的合成涉及钼酸钠水溶液的tt酸化，随后析出目的化合物的晶体(Krebs等，欧洲固体无机化学杂志tt1991，28，883-903)。然而，与大多数合成一样，只报道了最佳的合tt成条件，并且很少讨论开始发现这些条件的繁重工作，甚至只是提及。tt
因此，最初的工作重点是制备能够重复这个筛选过程、并有最少tt的人力投入的流动化学系统。{Mo36}结构被选择为“发现阵列”的测tt试化合物。所述泵被编程以一系列流速运行，在整个产生条件的实验tt扫描下逐渐增加酸对钼酸盐的相对比例和整体试剂浓度(POM形成和tt结晶的两个关键参数)。如图2所示，相对于Mo的酸体积从0％变化tt到90％(整行)和相对于总试剂体积的附加水的体积从80％变化到0％tt(整列)。这两个参数的独立变化，导致创建了产生50个产物混合物tt的50个不同的反应混合物，每个都具有结晶{Mo36}目标的潜力。相对tt流速和试剂浓度表示进入反应空间的物理输入。tt
将在任何特定点上运行的所有泵的组合流速设定为12.5mLmin-1，tt以便保持一致的输出流速和反应体积。输出流动组合物的变化由单独tttttt化学输入相对于另一个的流速的改变进行控制。tt
在混合歧管后放置相对宽孔(1.6mm内径)的长管(6.22米)，tt以在收集瞬时沉淀物之前允许溶解，该瞬时沉淀物通常在钼酸盐酸化tt时被观察到。直径被选择成足够宽以避免在形成这样的沉淀物时系统tt堵塞以及管的长度被选择为与反应体积的集合一致。相对流速每隔30stt被改变从而为每个反应混合物提供6.25mL反应体积(即1/2min×tt12.5ml min-1)，并且管的总体积为12.5mL(即2×反应体积或1min停tt留时间)。以1.5s延迟每隔30s收集单独的反应混合物，以允许收集tt过程中改变所述试管。因此，扫描条件从高到低的稀释和由高到低的ttpH值的50个反应的整个运行花费了低于35min即可完成。tt
当确认反应混合物的组合物与来自编程流速的理论值相匹配时，tt收集后即刻测量“发现阵列”内的单独反应的pH(图3a)。可以看出，ttpH值跨越反应阵列周期性从高至低波动，其直接映射到由预编程筛选tt序列施加的条件(图1)。反应编号1(或图2的aA)不含有酸且稀释tt因子为8:2。因此80％的反应体积纯粹由水储备，剩下的20％来自2.5Mtt的NaMoO4·2H2O储备。因此，所测量到的大约(ca.)6-7的相对较高tt的pH值与这一组合物溶液相一致。tt
反应2-10(或aB-aJ)的总趋势是pH值逐渐减少，因为相对于ttMo，酸含量增加，稀释因子保持恒定在8:2。对于反应编号11(bA)，tt随着流速恢复至0％的酸，pH值跳转，然而，因为降低的稀释因子6:4，tt现在在稍高的Mo浓度处跳转。这一趋势穿越阵列的其余部分随着由预tt编程的筛选序列决定的酸对Mo比例和稀释因子的变化而重复。tt
让溶液静置并开放到空气中24小时后，50个反应中的3个析出无tt色柱状晶体：反应编号26(cF)、36(dF)和46(eF)。tt
单晶X射线衍射和IR光谱被用来确定结晶产物为纯{Mo36}。导tt致结晶产物的条件具有低pH值和高Mo浓度，这与所报道的传统批次tt合成的条件(Krebs等，欧洲固体无机化学杂志1991，28，883-903)tt相匹配。剩余的反应溶液保持为无色溶液或析出无定形白色粉末。试tt图使用动态光散射(DLS)测量法确定无色溶液的浓缩钼酸盐物种(见tt图14)。对于更稀的溶液在低pH值时一致观察到粒径为1.7-2.0nm，tt表明形成了与{Mo36}相似尺寸的浓缩钼物种。事实上，这些溶液中的tt一些溶液静置几天后，形成了少数无色柱状晶体，这些无色柱状晶体tt通过晶体晶胞匹配被认定为{Mo36}。tt
图15给出了使用由反应编号36(左列)和46(右列)的条件所tt生成的多重复批次的{Mo36}的质量产量。使用由反应编号36(dF)的tt条件所产生的10个反应的平均产量为924±62mg(0.137mmol，78.7％)。tt使用由反应编号46(eF)的条件所产生的10个反应的平均产量为tt1254±43(0.185mmol，85.3％)。tt
{Mo154}tt
发现阵列设置的下一个目标结构是由Müller等人(参见(a)Müllertt等，德国应用化学1995，34，2122-2124；(b)Müller等，德国应用化学tt1996，35，1206-1208)首个表征的还原“钼蓝轮(molybdenum blue ttwheel)”，2{Mo154}。还原轮典型地通过用还原剂(如连二亚硫酸钠)tt部分还原酸化的钼酸盐溶液批次产生。tt
上面所用的流动化学系统被提供有含有0.25M的Na2S2O4溶液的tt附加泵(附加化学输入)。所述泵被编程以在反应参数的扫描过程中tt提供相对于Mo源的10mol％的还原剂。在此过程中，相对试剂比例和tt稀释水平也在实验运行中逐步改变(如前，这些都是进入反应空间的tt物理输入)。tt
连二亚硫酸盐泵流速直接用钼酸盐泵流速按规模设定以给出所有tt50个反应的恒定还原环境。还原剂泵流速可能已被设定为新的物理输tt入(即参变量)，但众所周知的是，增加还原剂超过10mol％导致无定tt形聚合氧化钼物种的增加水平(参见Müller等人，无机化学与核化学tt1999，625，1187-1192)。提供这种附加输入将在不增加分离适合于结tt构确定的高品质结晶的潜力下提高阵列尺寸。tt
在{Mo154}发现阵列的测量pH值中观察到了类似谱图。正如预期tt的那样，pH将根据预编程的试剂流速随着酸含量和稀释率变化在整个tt阵列中波动(参见图3b)。来自阵列的50个反应再次静置24小时，tt以允许进行结晶。再次，50个反应中3个析出结晶物质：反应编号26tt(cF)、35(dE)和45(eE)。剩余反应要么没有产生沉淀物要么给tt出了不适用于晶体学分析的深色无定形沉淀物。tt
与之前一样，导致结晶产物的低pH值和高Mo浓度与最初报道的tt批次条件(Müller等，无机化学与核化学1999，625，1187-1192)一tt致。所述产物通过晶体学晶胞检查、IR和吸收光谱被确认为{Mo154}。tt除了pH测量，吸收光谱也被用来监测在整个反应阵列中反应组成的变tt化。图4示出了5×10反应阵列的吸收光谱的3D绘图。在约750nm处tttttt观察到的吸光度(指示Mo-蓝物种)与pH值的周期波动一致，再次证tt明产生的反应条件与预编程的流速一致。tt
图16给出了使用由反应编号25(左栏)、35(中栏)和45(右tt栏)的条件所生成的多重复批次的{Mo154}的质量产量。使用由反应编tt号(cE)的条件所产生的10个反应的平均产量＝226±16mgtt(7.33×10-3mmol，39.9％)。使用由反应编号35(dE)的条件所产生tt的10个反应的平均产量＝257±29mg(8.24×10-3mmol，34.0％)。使用tt由反应编号(eE)的条件所产生的10个反应的平均产量＝389±27mgtt(1.26×10-2mmol，41.1％)。tt
{Mo132}tt
接下来，化合物3中，{Mo132}Keplerate型球簇被定为目标(Müllertt等，德国应用化学1998，37，3359-3363)。上述所用的流动化学系统tt被调整为用于这一制备。因此，AcOH和AcO(NH4)试剂泵替代HCltt泵被使用，并且N2H2·H2SO4泵替代Na2S2O4泵被使用。(NH4)OActt对AcOH流速的比例设定为1：1，以提供约pH为4的缓冲液。tt
发现阵列实验如之前一样运行，除了稀释的整体水平之外，还改tt变了还原钼对缓冲试剂的比例。还原剂的用量按照{Mo132}目标中ttMoV：MoVI的大概比例设定为20mol％。阵列内反应的pH再次循环tt性改变(见图13)。在该反应的扫描中，由于醋酸缓冲液替代浓HCltt溶液使用，pH一般被保持在大约4-5的较窄的pH范围内。为期4天tt的静置循环后的反应检查显示了对于反应编号29(cH)和39(dH)，tt纯{Mo132}目标的结晶已经形成。小的深棕色多面体晶体通过晶体学晶tt胞检查、IR和可见光吸收光谱被确认为{Mo132}(Müller等，德国应tt用化学1998，37，3359-3363)。tt
化合物4和5在连二亚硫酸盐还原剂被设定为10mol％、且还原性tt钼酸盐对H2SO4的比例在整个扫描中是变化的条件下从相同的反应筛tt中分离出来。这种发现阵列扫描的原始目标实际上是化合物5，tt{Mo368}“柠檬”，为了证明一些最复杂的POM结构能够用这种筛选方tt法获得(Müller等，德国应用化学2002，41，1162-1167)。然而，除tt了找到成功结晶这种产物的条件外(馏分28，cl)，还找到了直接从tt反应溶液中结晶4{Mo102}Keplerate型的条件(馏分29，cJ)(参见(a)ttMüller等，德国应用化学2000，39，1614-1616；(b)Müller等，德tt国应用化学2003，42，2085-2090；(c)Henry等，分子液体杂志2005，tttttt118，155-162)。tt
图17给出了使用由反应编号29(左栏)、39(右栏)的条件所生tt成的多重复批次的{Mo132}的质量产量。使用由反应编号29(cl)的条tt件所产生的10个反应的平均产量＝67±6mg(2.34×10-3mmol，49.4％)。tt使用由反应编号39(dl)的条件所产生的10个反应的平均产量tt＝87±43mg(3.04×10-3mmol，48.2％)。tt
一般反应条件tt
根据为每个反应编号分配的每个试剂的体积，成功反应的理论组tt成和产物产量计算如下：tt
{Mo36}，反应编号26(cF)由H2O(2.5ml)、2.5M的Na2MoO4tt(1.875mL)和5.0M的HCl(1.875mL)构成，并在静置2天后产生大tt的无色柱状单晶{Mo36}(晶胞匹配)(284mg，4.12×10-2mmol，31.6％)。tt
{Mo36}，反应编号36(dF)由H2O(1.25mL)、2.5M的Na2MoO4tt(2.5mL)和5.0M的HCl(2.5mL)构成，并在静置2天后产生大的无tt色柱状单晶和分支聚集的{Mo36}(晶胞匹配)(995mg，0.147mmol，tt84.7％)。tt
{Mo36}，反应编号46(eF)由2.5M的Na2MoO4(3.125mL)和tt5.0M的HCl(3.125mL)构成，并在静置2天后产生大的无色柱状单晶tt和分支聚集的{Mo36}(晶胞匹配)(1.25g，0.185mmol，85.2％)。tt
{Mo154}，反应编号25(cE)由H2O(2.5mL)、2.5M的Na2MoO4tt(1.125mL)、0.25M的Na2MoO4(1.125mL)和5.0M的HCl(1.5mL)tt构成，并静置2天后产生大的黑蓝色方形单晶{Mo154}(晶胞匹配)tt(221mg，7.17×10-3mmol，39.0％)。tt
{Mo154}，反应编号35(dE)由H2O(1.25mL)、2.5M的Na2MoO4tt(1.5mL)、0.25M的Na2MoO4(1.5mL)和5.0M的HCl(2.0mL)tt构成，并在静置2天后产生大的黑蓝色方形单晶{Mo154}(晶胞匹配)tt(297mg，9.63×10-3mmol，39.3％)。tt
{Mo154}，反应编号45(eE)由2.5M的Na2MoO4(1.875mL)、tt0.25M的Na2MoO4(1.875mL)和5.0M的HCl(2.5mL)构成，并在tt静置2天后产生大的黑蓝色方形单晶(加少量的粉末沉淀物){Mo154}tt(晶胞匹配)(368mg，1.19×10-2mmol，38.9％)。tt
{Mo132}，反应编号29(cl)由H2O(2.5mL)、2.5M的Na2MoO4tt(0.25mL)、0.23M的N2H4·HSO4(0.5mL)、50％AcOH(1.5mL)tttttt和4.0M的AcO(NH4)(1.5mL)构成，并在静置4天后产生小的棕色tt立方单晶{Mo132}(晶胞匹配)(61mg，2.13×10-3mmol，45.0％)。tt
{Mo132}，反应编号39(dl)由H2O(1.25mL)、2.5M的Na2MoO4tt(0.333mL)、0.23M的N2H4·HSO4(0.667mL)、50％AcOH(2.0mL)tt和4.0M的AcO(NH4)(2.0mL)构成，并在静置4天后产生小的棕色tt立方单晶{Mo132}(晶胞匹配)(87mg，3.04×10-3，48.2％)。tt
{Mo102}，反应编号29(cl)由H2O(2.5mL)、2.5M的Na2MoO4tt(0.375mL)、0.25M的Na2S2O4(0.375mL)和1.0M的H2SO4(3.0mL)tt构成，并在静置2周后产生大的黑蓝色方形单晶{Mo102}(晶胞匹配)tt(5.2mg，2.345×10-4mmol，2.5％)。tt
{Mo368}，反应编号28(cH)由H2O(2.5mL)、2.5M的Na2MoO4tt(0.562mL)、0.25M的Na2S2O4(0.562mL)和1.0M的H2SO4(2.625mL)tt构成，并在静置2周后产生小的黑蓝色长六边形单晶{Mo368}(晶胞匹tt配)(12mg，1.5×10-4mmol，3.9％)。tt
平行UV-vis分析的{Mo154}tt
用新鲜的去离子水(3mL)稀释{Mo154}发现阵列所收集的每种反tt应物的等分试样(0.2mL)，并立即测量UV光谱。50个光谱的完整数tt据集随后被用于编汇本文所示的三维光谱。tt
分析tt
X射线衍射结构分析和结晶学数据：选择适用的单晶并用Fomblintt油安装到薄玻璃纤维的端部。在150K处以增强的X射线束tt[λMo-Kα＝0.71073，石墨单色化]在布鲁克APEX II类星体X射线衍tt射仪上测量化合物4和8的X射线衍射强度数据。使用Apex2软件包tt执行数据还原并通过WinGX使用SHELXS-97和SHELXL-97进行结构tt解析和细化。使用多方面结晶模型的分析数字吸收校正应用入射和衍tt射光束吸收影响的更正。tt
在{Mo102}的晶体结构中，所述Mo原子的位置相当明确地限定了tt硫酸盐配体的位置失调。含氧的(Oxo)和团簇上的硫酸盐配体、溶剂tt分子和Na原子很难单独由结晶完全溶解。因此，最后的分子式已通过tt元素分析、热重分析和结晶学的组合来确定。由于该结构的大溶剂含tt量，反射数据是微弱的，这引起了若干软件验证(checkcif)警报。在tt多个批次中已几次收集数据，而且结构是非常良好限定的和可重复的。tt
在{Mn5}中，团簇上的所有原子仅在溶剂部分中被非常良好的限定tttttt为无序，而主要结构是非常良好限定的。整个化合物分子式主要由结tt晶学和CHN分析确定。执行价键计算以确定Mn中心的氧化态。tt
X-衍射数据tt
H716Mo102Na12O688S1，Mr＝22176.2gmol-1；晶体尺寸tt0.09×0.08×0.04mm3；六方晶系，空间群，R-3m，a＝32.2189(13)，c＝54.059tt(2)，V＝48598(4)3，Z＝3，T＝150K，ρ计算＝2.273gcm-3，μ(MottKα)＝2.078mm-1，测量到113168反射，在所有的计算中使用的唯一的tt10858(积分电阻Rint＝0.177)；使用WINGX进行结构解析和细化。tt最后R1＝0.121和wR2＝0.389(所有数据)。tt
C60H78Mn5N6O21，Mr＝1493.98gmol-1；晶体尺寸0.30×0.10×0.04ttmm3；斜方晶系，空间群，Pca21，a＝22.3613(3)，b＝15.2985(3)，ttc＝42.4185(7)，V＝14511.1(4)3，Z＝8，T＝150K，ρ计算＝1.368ttgcm-3，μ(Mo Kα)＝0.917mm-1，测量到55250反射，在所有的计算tt中使用的唯一的22958(Rint＝0.054)；使用5WINGX进行结构解析和tt细化。最后R1＝0.065和wR2＝0.188(所有数据)。tt
化合物的元素分析-计算值(实测值)tt
[Mn3O(C9H9NO2)3(OH2)3(ClO4)]，C39.36(39.53)，H4.04(4.01)，ttN5.10(5.13)；tt
[Mn3O(C9H9NO2)3(C9H13N)3(ClO4]，C55.18(55.19)，H5.66tt(5.68)，N7.15(7.19)；tt
[Mn5O2(C9H9NO2)6(CH3O)(H2O)3]，C48.19(47.24)，H4.63tt(4.24)，N6.13(5.94)；tt
[Mn6O2(C9H9NO2)6(C5H9O2)2(H2O)6]，C46.56(46.99)，H5.13tt(4.62)，N5.09(5.15)。tt
产量tt
化合物1至5的晶体的制备为所用流速到生成溶液提供了直接的tt连接，其中，目标化合物从该溶液中结晶出。因此，泵可随后被编程tt以在这些速率下以重复的方式运行，收集每个所期望溶液组合物的多tt个批次，从而直接扩增规模生产每种目标产物。tt
用于化合物1-3所收集的结晶的多个批次里，所获得的结晶物质的tt产量在在每个批次设置中始终保持高水平。全部10个反应的来自条件tt36(dF)的重复批次的{Mo36}的平均产量为78.7±5.3％，全部10个反tt应的来自条件25(cE)的重复批次的{Mo154}的平均产量为39.9±2.8％，tttttt全部10个反应的来自条件29(cl)的重复批次的{Mo132}的平均产量tt为49.4±4.4％。这与文献(参见(a)Inglis等，化学通讯2008，45，tt5924-5926；(b)Inglis等，道尔顿汇刊2009，42，9157-9168；(c)ttInglis等，道尔顿汇刊2009，18，3403-3412；(d)Kozoni等，道尔顿tt汇刊2009，42，9117-9119)中之前所报道的单批次程序一致。单独的tt批次产量示于图15-17。tt
配位化合物tt
为了进一步证明组合发现和扩大规模的方法来合成的一般范围，tt以一系列配位化合物为目标。所述化合物选自以下形式：ttMn3O(Et-sao)3(MeOH)3(ClO4)6、Mn3O(Et-sao)3(tBuPy)3(ClO4)7、ttMn5O2(Et-sao)6(MeO)(H2O)(MeOH)28、和Mn6O2(Et-sao)6(Piv)2(MeOH)69。由于已知肟系{Mn3}到{Mn6}簇能展示单分子磁体(SMM)性质，tt这些化合物因为它们令人关注的磁性能因而是值得注意的(参见(a)ttInglis等，化学通讯2008，45，5924-5926；(b)Inglis等，道尔顿汇tt刊2009，42，9157-9168；(c)Inglis等，道尔顿汇刊2009，18，3403-3412；tt(d)Kozoni等，道尔顿汇刊2009，42，9117-9119)。SMM的合成和tt物理分析是配位化学中深入研究的区域，因为这些材料可在信息存储、tt分子自旋电子学、量子计算和磁制冷中具有潜在的应用(参见(a)博tt加尼(Bogani)等，自然-材料学2008，7，179-186；(b)埃万杰利斯tt蒂(Evangelisti)等，材料化学杂志2006，16，2534-2549；(c)郑(Zheng)tt等，美国化学会志2012，134，1057-1065；(d)洛伊恩贝格尔tt(Leuenberger)等，自然2001，410，789-793；(e)莱曼(Lehmann)tt等，自然-纳米技术2007，2，312-317；(f)凯若缇丝(Karotsis)等，tt美国化学会志2010，132，12983-12990)。然而，就多金属氧酸盐(POM)tt来说，这一增加的关注并没有导致标准台式批处理过程外的新合成方tt法的开发，尽管SMM发现和合成扩增scale up是阻止更广泛地开发并tt研究这种系统的主要瓶颈。tt
所使用的流动化学系统，包括泵和管，仍保持与先前的POM实施tt例不变，除了POM组(即化学输入)被替换为与不同的SMM合成相tt关的组(参见图5)。选择用于SMM合成的试剂组包括用于稀释的试tt剂级甲醇；作为Mn源的MeOH中的0.5M的Mn(ClO4)2·6H2O；作为tt基质的MeOH中的0.5M的三乙胺(TEA)；以及MeOH中的0.25Mtt的乙基水杨酸肟(ethyl salicyloxime)(Et-saoH2)、MeOH中的1.5Mtttttt的4-叔丁基吡啶(tBuPy)、MeOH中的0.125M的叔戊酸(Piv)和作tt为配位体的MeOH中的0.125M的2-羟甲基吡啶(HMP)。类似于POMtt基的工艺流程，以直线向前且快速的方式获得配位簇的家族。tt
Mn3O(Et-sao)3(MeOH)3(ClO4)tt
为了扫描关于SMM化合物Mn3O(Et-sao)3(MeOH)3(ClO4)(6)的tt反应参数，应用了类似于POM发现的扫描程序。起始点(反应编号1，ttaA)设定为初始稀释比8：2(即80％MeOH和20％试剂溶液，以体积tt计)，Mn对TEA的比例以体积计设定为恒定的1：1比例，且Et-saoH2tt配位体初始设定为0％。Et-saoH2含量，相对于锰，第一行以体积计以tt10％的增量提高到90％。阵列中的第二行(行b)以稀释比设定为6:4tt和Et-saoH2含量复位为0％开始。然后Et-saoH2相对于TEA和Mn的tt比例横跨阵列的每一行随着稀释因子沿着列减小而增加。令人惊讶地，tt阵列中50个反应的几乎一半在静置4至5天后导致深色正方形/矩形块tt状晶体的形成(通过晶胞检查和CHN元素分析表征为化合物6)。由tt于来自阵列的大量的成功结晶，基于每种反应的理论Mn含量计算产物tt的产量分布图(见图6)。产量分布图表的检查示出了产物产量随浓度tt增加的总趋势，但仅当配位体对Mn的比例维持在1：1时。这与产物tt结构一致，与最初报道的批次制备的条件一致(参见Inglis等，化学通tt讯2008，45，5924-5926)。tt
其他团簇tt
为了延伸团簇工艺流程，创建类似的流动化学系统用于化合物7，ttMn3O(Et-sao)3(tBuPy)3(ClO4)，化合物8，ttMn5O2(Et-sao)6(MeO)(H2O)(MeOH)2，和化合物9，ttMn6O2(Et-sao)6(Piv)2(MeOH)6。tt
对于化合物7，起始点(反应编号1，aA)设定为初始稀释比8:2tt(即80％MeOH和20％试剂溶液，以体积计)，Et-saoH2对Mn和TEAtt的比例设定为恒定的2：1：1(体积比)，配位体相对于Mn的量初始tt为0％。tBuPy量(以体积计，相对于Mn)和稀释比的变化随后导致阵tt列输出的若干反应中化合物7的成功结晶。tt
化合物8和9通过其他配位体源相对于Et-saoH2、Mn和TEA输tt入的变化类似地被获得。tt
结论tt
以上描述的是用于无机簇的分子发现的流动化学系统。该系统采tttttt用了化学输入试剂溶液的流速的自动调整。该系统也允许期望产物在tt确定后立即扩大规模。tt
作为直接可扩展反应条件的自动发现概念的初步证明，合成了精tt选的极具挑战性的纳米级聚氧钼酸盐结构。应用合成方法以获得小家tt族的肟基Mn SMM，进一步证明了可能扩展的范围和在整个配位化学tt领域中这项技术的使用。在团簇合成中使用这种方法的能力证明了这tt种方法在革新方式中的潜能，这种方式为复杂超分子和超分子系统被tt发现并且它们的合成被优化的方式。如本文所述以及下面所例举的，tt采用这种技术，与在线基于溶液的分析技术一起(参见(a)Lange等，tt化学科学2011，2，765-769；(b)McMullen等，德国应用化学2010，tt49，7076-7080；(c)帕罗特(Parrott)等，德国应用化学2011，50，tt3788-3792；(d)拉希德(Rasheed)等，德国应用化学2011，50，357-358；tt(e)梅拉斯(Miras)等，科学2010，327，72-74)，产生能够发现、tt优化和规模化期望产物的合成的完全自动化的反应设置，如无机纳米tt材料系统和复杂的有机反应系统。tt
自组装纳米团簇tt
下面描述的是用于以最少的人工输入制备自组装纳米团簇的工艺tt流程。使用计算机控制的进化算法是进化方式中自组装纳米结构的发tt展的关键促成技术。从随机的基础开始，且没有任何之前的信息，系tt统遵循“适者生存”的机制朝向满足用户要求的产物进化。作为概念tt验证，本发明人已开发出一种设置，在该设置中，由基于单纯形法的tt算法控制的全自动系统能够以最少的人类互动合成两种不同的复杂ttPOM。tt
原位分析技术已被开发以监测反应产物混合物，为以进化算法操tt作的控制系统提供反馈，其中，控制系统能够决策指导后续制备。对tt应于自组装各化合物的反应条件的化学适应度图貌已被确定。这被认tt为是进化算法已被用来指导自组装纳米材料合成的工艺流程的第一个tt实施例。tt
在本实施例中，示出了使用计算机控制反应系统以选择性由其他tt可能性的庞大组合库中产生两种不同的复杂的自组装纳米结构材料是tt可能的，如图20所示。在这个系统中，已经使用最小的人力输入合成tt两种多金属氧酸盐(POM)，即大的钼轮{Mo154}和Keplerate型球tt{Mo132}。tt
在不同的反应设置中，应用基于指导的内德-米德单纯形算法同时tt优化由多金属氧酸盐的基础材料构成的三个和四个参数，以选择性地tt产生每一种化合物。原位UV-Vis光谱和pH测量被用来监测反应的进tt展。所获得的数据用于计算进化的每个循环的适应度，且将这输入到tt算法以朝着期望的产物智能进化。tt
轮的适应度函数在pH为1且颜色是蓝色时是最佳的，并且球的适tt应度函数在pH为4且颜色为棕色时是最佳的。将两个参数标准化并汇tt总，以确认单目标优化问题。通过DLS和拉曼光谱的附加表征验证了tt实验结果。流动系统设置的示意图示于图19。tt
目标tt
与自然进化并行的是，系统中染色体包括四个参数，或者基因。tt这些参数包括合成不同产物所需的四个化学输入，即钼、酸、还原剂tt和缓冲液。Na2MoO4·2H2O的水溶液被用作钼源；Na2S2O4和肼被用tt作还原剂。pH用HCl和通过混合AcOH和NH4OAc形成的缓冲液来tt调节。目标多金属氧酸盐为10Na15[MoVI126MoV28O462H14(H2O)tt70]0.5[MoVI124MoV28O457H14(H2O)68]0.5·约400H2O，简称为tt{Mo154}，和11(NH4)42[MoVI72MoV60O372(CH3COO)30(H2O)tt72]·约300H2O·约10CH3COONH4，简称为{Mo132}(见图7)。tt
工艺流程步骤tt
最初，随机量的化学输入在反应空间混合。加入速度与引进的体tt积有关，以确保所有的试剂同时混合，消除混合的问题。这个过程重tt复N+1次(其中，N为化学输入的数目，即泵的数目)。然后，系统tt被允许决定被加入到反应空间的试剂的量。每个泵被允许提供任何反tt应混合物、从0到5mL的试剂的任何体积。这可以被认为是进一步的tt且进入系统的物理输入。tt
表1-POM合成所采用的不同的实验设置tt
aAcOH(50％):NH4OAc(4M)(1：1，v：v)。b浓度以各种化tt合物的摩尔总量计。c在设置A和B中，所应用的还原剂是连二硫酸tt钠水溶液。在设置C中使用肼硫酸盐的饱和水溶液。tt
最初，对于设置A和B仅如上述表1所示，改变三个参数来合成tt每种化合物。最初，使用相对稀释的条件应用三个化学输入(三个泵)。tt设置A的反应混合物包括钼源的水溶液、HCl和连二硫酸钠的水溶液tt(作为还原剂)的组合。设置B是非常相似的，用由混合AcOH(50％)tt和NH4OAc(4M)的溶液(1:1，v：v)得到的缓冲液来替换酸溶液。tt
UV-Vis光谱被选为分析系统来表征反应并计算适应度函数，表示tt为J1。相对稀释的条件是获得合适光谱所必需的。适应度函数基于单tt测量结果。实际上，它被定义为tt
J1＝A最大-A最小 [1]tt
其中，A最大和A最小对应于化合物期望吸收的波长处的吸光度。根tt据定义，单纯形算法被设计为最小化函数。然而，在该系统中，目的tt是要最大化化合物10和11的量。因此，该算法被修改为最大化适应tt度函数。tt
因为两个原因研究了不同反应混合物的pH。首先，它提供了有关tt每种化合物形成的pH范围的信息。后续当更大量的参数被同时优化时tt应用此信息。此外，因为化合物制备已在文献中具有很好的描述，所tt以监测pH以验证优化的结果。tt
{Mo154}tt
在{Mo154}的情况中，最大波长设为750nm且最小设为400nm。tt该算法在18个循环后找到一组最优方案(图8a)。UV-Vis光谱示出tt最大值在750nm处的宽峰。优化组合物的pH值大约为pH 2.1±0.1且tt还原剂相对于Mo的最佳量被发现处于7.5％至18％的范围内。在这些tt条件下，{Mo154}化合物将被形成(参见(a)Müller等，化学研究评tt述1999，33，2-10；(b)Müller等，德国应用化学1995，34，2122-2124)。tt图8示出了来自循环10的UV-Vis光谱的实施例，其具有J1的最高值tt之一。tt
{Mo132}tt
为了在相似的条件下合成化合物{Mo132}，HCl化学输入替换为醋tt酸和乙酸铵的缓冲溶液(表1，设置B)。对应于{Mo132}的吸收峰预tttttt计在455nm波长处。然而，在反应的最初阶段观察到了绿色溶液，在tt几个小时后变成棕色。因此，所选择的最大值再次为750nm和最小值tt为450nm。该过程设法产生在延长一段时间后(约5h)变成褐色的浅tt绿色溶液。所得到的产物混合物的酸度恒定为pH 4.3±0.1，其对应于预tt期形成{Mo132}的pH(Müller等，德国应用化学1995，34，2122-2124)。tt然而，还原剂相对于Mo的量被发现处于范围60％到100％内，这比通tt常报道的要高(Müller等，德国应用化学1998，37，3359-3363)。其tt结果是，观察到浅棕色沉淀物，这可能对应于钼物种和盐的混合物。tt
DLS测量tt
设置A中的产物的DLS测量指示了颗粒尺寸为3.6nm的纳米颗粒tt的存在，与发明人及其他人对钼轮最近所报道的值相符(Miras等提交tt至美国化学会志-钼蓝纳米环的结构进化的溶液相态监测)。tt
设置B中所获得的产物样品示出了颗粒尺寸为2.8nm的纳米颗粒tt的存在，与{Mo132}的尺寸相一致(Müller等，配位化学评述2001，tt222，193-218)。tt
这些结果证明，本系统能够仅使用Uv-Vis在没有关于组成和10tt和11自组装的pH的任何先前的知识下合成化合物。值得注意的是，tt具有三个化学输入的实验是有用的以发现形成每种化合物的pH范围。tt
图9示出了在{Mo154}和{Mo132}制备过程中获得的两种溶液的ttDLS结果。该结果示出了流体动力学直径为3.6nm(对应于{Mo154})tt和2.8nm(对应于{Mo132})的纳米颗粒的存在。tt
{Mo154}和{Mo132}tt
在单独地成功合成{Mo154}和{Mo132}之后，尝试了更具挑战的方tt案，在该方案中，提供了四个化学输入。这里，提供了四个泵以便将tt钼源、还原剂、酸和缓冲液供应到反应空间(见表1，设置C)。较高tt浓度的试剂、以及作为还原剂使用的肼预计有利于所需产物的结晶。tt重要的是，在这些条件下，有可能形成{Mo154}和{Mo132}。tt
来自初始制备的化合物10和11的UV-vis光谱非常相似，因此不tt可能只使用UV-vis去鉴别产物。因此，第二分析技术是必要的以建立tt适应度函数。选择原位pH测量用于分析系统，因为在之前的实验中已tt经观察到每种化合物均在明确限定的pH值范围内形成。tt
应用以偏好为基础的方法能够解决多目标优化问题(于(Yu)等，tt进化算法导论2010，施普林格出版社，伦敦)。这样，将对应于UV-Vistttttt和pH读数的结果标准化，并加入单一聚合的适应度函数[2]，使用权重tt因子X来控制每一个参数对总体J2值的重要性：tt
其中X是权重因子，A最大和A最小对应于所研究的最大波长和最小tt波长处的吸光度，A范围是最大和最小吸光度之间的预期的最大差值，ttpH实验是所观察到的pH的实验值，pH目标是所需pH且pH范围是变化的tt期望范围。这样，该算法需要预期有最大吸光度和最小吸光度的波长tt的输入，以及将形成不同化合物的pH。每个贡献的相对值、以及吸光tt度变化和pH变化的两个范围值有助于标准化尺度。tt
如果所有的参数都正确限定，最优J应趋向于1。在所研究的波长tt之间的吸光度的变化预计不超过0.4，正如初步实验中所观察到的。因tt此，A范围设定为0.4。关于pH的范围，钼的初始溶液的pH为7.3，而ttHCl的浓度为0.1M。由于该算法将决定引入大量的任何试剂被认为是tt不太可能的，因此pH值被预计以不超过5进行改变。因此，这是用于tt标准化pH结果的值。tt
表2-化合物10和11合成所采用的适应度函数参数tt
a达到J2的最佳值所必要的实验循环数。tt
在之前的实验中已经观察到pH为多金属氧酸盐自组装的决定因tt素。如上所述，在自组装反应的早期阶段，{Mo154}和{Mo132}的ttU10V-Vis光谱非常相似。因此，采用以偏好为基础的方法在所有研究tt的情况中为这一参数施加较高的权重。tt
最初，用于UV-Vis分析的波长选择与之前实验中一样的波长，且ttpH目标设定为1.7(表2，条目1)。在这些条件下，48个循环后所获得tt的适应度因子值为0.85。尽管该适应度函数的高值，肼对钼的比例被tt发现是过高的。这可由所观察到的循环中析出的Mo物种的形成来解tttttt释，析出Mo物种时酸的浓度高，酸浓度高时由该算法通过减少钼的量tt来补偿。tt
采用单一聚合的适应度函数的众所周知的限制是具有矛盾影响的tt可能性。在一个实验中(表2，条目2)观察到这种程度，其中以与既tt定值相对远的pH发现合适的结果组。实际上，pH在55个循环后稳定tt于大约pH 1.3的值，由于从UV-Vis光谱中所得到的最佳值，这有助于tt最大化适应度函数。tt
{Mo154}的形成能够以起始于1.4的pH处发生，起始于1.4的pHtt在测量的误差内(Shishido等，美国化学会志2008，130，10588-10595)。tt因此，即使J2值低于所预期的，也形成了所需产物。合成10的另一方tt法试图设定最小波长为990nm(表2，条目3)。在范围为2.0至2.3tt的pH值以及还原剂对Mo的比为0.3：1至0.35：1时适应度函数最大。tt这高于考虑了待还原的钼中心的量的理论预期值。tt
如图10所示，在优化的早期阶段观察到所扫描的四个参数的浓度tt分布的大变化。然后，该系统能够在约50个循环后找到合适的组成，tt然后对化学和物理输入的精细化的非常小的变化是必需的。tt
此测试期间通过在循环35中除去5个循环的酸溶液来测试优化算tt法的鲁棒性)。这产生实验pH的增加，并因此产生该系统的适应度的tt锐减。然而，在重新连接该酸溶液后，适应度值在3个循环内就恢复tt了。tt
化合物11的合成通过简单地设定最小波长450nm和pH值目标为tt4.3来实现。只在23个循环中，所观察到的J2值均大于0.98。这一合tt成相比于10是简单的，因为应用了高浓度缓冲液，这促进了pH向形tt成{Mo132}簇所必要的范围内的转化。此外，肼对Mo的摩尔比约为tt0.45：1，这比在文献中报道的条件更高。这是由于该形成对于产物的tt结晶通常是优化的事实。尽管如此，已显示出在还原剂的较高量时有tt利于使产物的沉淀量大于通过结晶获得的产物的量，导致更高产量的tt分离物质。tt
这里提供的系统被设计为使反应的早期阶段中溶液中的产物的量tt最大化。因此，高量的还原剂应该有利于这两种产物的形成是合乎逻tt辑的，因为它有利于钼中心的还原。然而，有趣的是要注意，过量的tt还原剂有可能导致钼的过度还原。两种化合物的形成表明，自组装是tt快速和有效的。tt
在设置C下两种化合物的合成中所获得的J2值的组合，示出了具tt有两个良好限定区域的、每种产物已被合成的化学适应度图貌。{Mo154}tt可以在更宽范围的pH值和试剂组成下形成。这与这些化合物所报道的tt不同结构变化是一致的(Shishido等，美国化学会志2008，130，tt10588-10595)。{Mo132}在更窄窗口条件下形成。自组装工艺流程的复tt杂性由多个优化点的存在来体现，与化学系统的其他类型相反，其中，tt由于不存在多种溶液，优化是一个相对简单的任务(Moore等，化学科tt学2011，2，417-424)。尽管在明显不同的条件下均形成了这两种化tt合物，但多目标优化方法的应用是有效合成所需化合物的基础。因此，tt提供了用修正参数编程的适应度函数[2]，该算法能够在所研究的任何tt情况下均找到合适的方案。tt
图11示出了作为pH和还原剂(肼)对Mo源的比例的函数、用tt于{Mo154}和{Mo132}合成的所获得的组合适应度图貌。结果表明J函tt数被最大化的空间区域。tt
结晶tt
将收集的样品放置一个月以上以结晶。在化合物10的情况中，有tt相当大量的沉淀物，但光学显微镜没有显示出足够大的以通过单晶Xtt射线衍射表征的晶体的存在。然而，粉末的拉曼光谱表征确认了{Mo154}tt的存在(图12)。{Mo154}的结晶样品被用作参考，并没有观察到显tt著差异。由于实验条件没有为结晶进行优化，没有确定出用于X射线tt衍射的合适的晶体是不足为奇的。在{Mo132}的情况中，从沉淀物粉末tt中得到的拉曼光谱与由Mueller等人最近报道的数据是一致的。tt
对从溶液中通过光学显微镜(奥林帕斯100倍(Olympus 100x))tt的手段检测到的微观晶体进行拉曼分析。这些结果证实了在所采用的tt实验条件下化合物10和11的形成。tt
结论tt
上面描述的是一个工艺流程，它通过应用Nelder-Mead优化算法以tt进化方式采用自主设置来合成复杂的自组装多金属氧酸盐。设置的有tt效性已经通过使用供应反应空间的三种化学输入分别合成{Mo154}和tt{Mo132}得到证明。控制流速和进一步控制所提供的体积、反应混合物tt的物理输入。tt
UV-Vis光谱被示出以提供工艺流程的有效监测、并应用该光谱来tt计算适应度函数，从而控制进一步产物的制备。{Mo154}和{Mo132}的tttttt形成通过DLS来证实。这些实验提供了关于每种化合物形成的pH范tt围的附加信息。tt
在更具挑战性的情况下，在潜在性可能形成{Mo132}Keplerate型tt和{Mo154}轮的反应条件下，合成并鉴别大的{Mo132}Keplerate型和tt{Mo154}轮已被证明是可能的。以UV-Vis光谱和溶液的pH同时优化tt为基础的多目标优化方法的应用对于形成物质是非常有效的。拉曼光tt谱证实了这两种团簇的存在。tt
进化化学实体(Evolved-Chemical-Entity)tt
本发明的方法也适用于在有机化合物的制备方法的进化中使用，tt特别是在连续的有机反应中。tt
使用以性能或以目标(或它们的组合)为基础的适应度函数可以tt指导有机化学。使用随机种子、变异和以传感器为基础的输入的适应tt度函数在无需合成并检测整个阵列的情况下通过反应的组合阵列在路tt径上去指导合成路线。这将一系列反应结合在流动系统的序列中。tt
示例性系统可以使用具有‘n’个正交官能基团和每个官能团‘m’tt个不同试剂的核心骨架。该系统还可以允许在流动反应器内的‘o’个tt不同停留时间和‘p’个其他条件，例如温度、浓度。在一种情况中，tt可以有三个不同的停留时间，o，这可能导致三种不同的结果(对于m、ttn和p的每一种组合)。其中，所述核心具有3个官能基团，并且各基tt团可以在3个不同的停留时间和3个不同的温度下与9种试剂中的一tt个反应，可能有243个不同的产物。当有更多选项的时候，可能产物tt的数量显著增加。tt
要重要注意的是，没有完成的反应(例如在初始设置所允许的停tt留时间中)仍然提供可能的反应空间的进化探索中有用信息，因为这tt种结果与高反应性系统相结合将提供高水平的变化。如果进入反应的tt输入变得与所需产物结果相关联，那么没有完成的反应可以是后续‘激tt活’的。tt
事实上，高度可变反应的使用将是建立进化动态的很好方式，且tt许多函数库/阵列从组合化学文献中是可得的。tt
要重要注意的是，在进化化学实体(ECE)工艺流程中，每次在所tt有的选项中将只采集一个路径并记录每个选项。将测量来自每一个路tt径的产物并将其与所需结果(目标检测或分子)对比，并根据用户规tt范分配适应度值。来自路径的信息反馈与适应度一起、以及随机变异tttttt的可能性将允许进化发生。tt
在概念过程的证明中，研究了两阶段反应的产物。第一步是狄尔tt斯－阿尔德(Diels-Alder)反应，然后第二步是胺化。一般反应流程如tt下所示：tt
为了进化步骤的验证，初始实验寻求由产物对比试剂的IR吸收的tt改变所限定的适应度函数。IR光谱允许流动系统中产物和试剂的快速tt分析，并允许系统以非常快速的方式从产物反馈至试剂。IR光谱是众tt所周知的用于允许化学家确定某些关键共价键(例如，羰基键)的存tt在和不存在。tt
反应系统为醛化合物(1-3)的流动系统中的反应提供核心环戊二tt烯(B)。所得环加成(B1-3)用胺(4-6)进行反应以提供九种可能tt的亚胺产物(B1-3，4-6)。作为进一步工作的一部分，该亚胺可被还tt原，并且将所得的胺反应以提供叔胺产物。初始实验寻求前两个反应tt步骤。tt
在这个实施例中，两代化合物在流动系统中使用八个注射器泵以tt自动方式自动生成。一个注射器泵供应环戊二烯，三个泵供应各个醛tt化合物，三个泵供给各个胺，最后的泵被包括为用于洗涤循环。还提tt供了PTA(0.05mol％)的供应来催化Diels-Alder反应。tt
环戊二烯和一种醛化合物被供应到第一反应器(R1)。该产物物tt质被送到供应有一种胺化合物的第二反应器(R2)。tt
实验使用无水THF试剂的3M溶液进行。产物B1-3和B1-3、4-6tt如下所示：tt
R1中，核心分子B与等摩尔体积的亲二烯体1-3和催化剂结合。ttR2中，反应器R1的混合物中加入所得的无水THF的1.5M的溶液，tt其中，THF中一个3M的溶液以化合物(cycloadduct)B1-3一半的流tt速流动以保持胺4-6的醛：胺的比例为1：1(mmol：mmol)。tt
每个完整反应后所获得的且包含化合物B1-3、4-6的反应混合物用tt衰减全反射红外(ATR-IR)流通池在线分析，该流体电池被编程以自tt动方式获得光谱。在每个合成循环完成后，用编号8的泵(仅溶剂)tt清洗系统以在开始收集新的光谱前清洗ATR-IR流通池。涉及第一代的tt红外光谱在单独的实验中被获取，其中，R1被直接连接到ATR-IR流tt通池，以与两步反应中保持相同的停留时间。在下表中，记录了涉及tt用于进行这些实验的两代自动合成的流动条件。tt
表3-R1和R2使用的流动条件和温度。tt
其中，tR1为R1中的停留时间以及tR2是R2中的停留时间。tt
正如所预期的，在较高的温度或停留时间下进行的实验是一个给tt出更高转化率的实验。例如，在以最低的tR(表3，条目3和7)进行tt的两个实验中，化合物B(其中，醛部分峰值在1699cm-1)至B1(其tt中，醛部分峰值在1715cm-1)的转化率在20℃下进行的低于在50℃下tt进行的。tt
以随机方式进行了实验，以接近所计划的流动设置的条件，这将tt根据反应结果导航可能路径的网络，并将因为智能算法而找到具有良tt好结果的一个路径。为实现这一目标，从各实验收集的ATR-IR数据以tt半自动化方式被区别处理，以便找到关联基因反应结果的通用数学参tt数。初始的新的流动设置被编程以对比所获得的IR光谱和模拟的光谱，tt一旦当找到与所选择的光谱相似的(80％)光谱时，应该自动停止混合tt反应物。tt
为了推断反应是否发生，将实验光谱与来自起始物质的所有光谱tt点对点地对比，允许计算最小平方误差(MSE)，该最小平方误差指tt示了一个光谱与另一个是如何不同的。对于第一代，当环加成中核心tt分子的转化率高于30％时，各反应的MSE值要高于10-3；化合物B1、ttB2和B3的结果总结于下表。tt
表4-涉及第一代的各实验的MSE和转化率。tt
其中，转化率是至B1、B2和B3的转化率百分比。tt
这样，使用MSE作为可观察的寻求新的反应和产物的适应度函数tt是可能的。此外，考虑到红外光谱之间的差异是分子多样性的重要指tt示(新键给出新的震动弯曲、拉伸和其他模式)，这种实施允许来自tt有限的试剂池的新的分子多样性的进化。tt
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