移动固相反应系统和方法
本发明涉及一种系统和方法。具体而言，但不排他地，本发明涉及用于执行涉及移动固相和移动流体相的处理的装置、系统和过程。
背景
固相合成方法已广泛用于制备各种各样的化合物。
首先将描述描述固相合成化学的现有技术。
对制备结合纤维素的肽阵列的有用综述是Hilpert K等人的Cellulose-bound peptide arrays:Preparation and applications(结合纤维素的肽阵列：制备和应用),Biotechnol.Genet.Engineer.Rev.2007,24:31-106。Hilpert等人教导纤维素是带有自由羟基基团的多糖，并且由于这些羟基比氨基的活性弱，直接附接氨基酸通常会导致低产率。为了使纤维素适合于肽的合成，对纤维素表面进行改性，以改变从羟基到氨基的官能化。进一步教导，纤维素的改性通常涉及插入间隔分子，允许更好地接触纤维素上的氨基。官能化之后，氨基酸被教导成偶联为活性酯(例如，五氟苯基酯)溶液或原位活化混合物。原位活化被描述为在偶联不久前，主要使用DIC(N，N′-二异丙基碳二亚胺)和HOBt(N-羟基苯并三唑)进行。在此特别引用Hilpert等人的第34-42页，作为描述纤维素和肽合成的预处理。在同一论文稍后部分对筛选肽阵列的技术进行了描述。Hilpert等人也提到非纤维素基底(第33页)和非肽化合物的合成(第43页)。
Mutulis F等人的J.Comb.Chem.2003，5:1-7描述了一种使用棉质圆盘建立无规肽库的方法。圆盘在TFA(在DCM中为25v/v％)中活化(以质子化棉的羟基)。为了实现肽合成，将把手(handle)连接到棉上，从而可以接触到试剂分子，再将连接剂连接至把手，用来提供Fmoc固相合成的活性位点。把手为6-氨基己酸(H2N-(CH2)5-COOH)，并且连接剂是Fmoc Rink连接剂4-[(2，4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]-苯氧基乙酸。然后在不同的圆盘上合成具有不同氨基酸序列的肽。
Frank W等人，Nucl.Acids.Res.1983,11:4365-4377描述了寡核苷酸阵列在纤维素上的合成。纸圆盘通过偶联预处理，即在MSNT(1-(均三甲苯-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑)的存在下，通过它们的羧基官能团与纤维素的羟基的缩合将受保护的核苷-3’-琥珀酸根偶联到圆盘上。去保护之后，将二甲氧基-三苯甲基化碱基保护的磷酸二酯偶联到预处理过的纸圆盘上，并且进一步将二甲氧基-三苯甲基化碱基保护的磷酸二酯构筑块(building block)逐步连接以形成完整的寡核苷酸。
Fromont C等人的Chem.Commun.2000,283-284描述了使用三支化对称树状聚合物来增加树脂珠形式的固相的加载量。作者描述了三支化对称树状聚合物在固相上的合成，其加载量扩增18倍。通过三羟甲基氨基甲烷与丙烯腈完成三烷基化，接着将腈在HCl的无水MeOH饱和溶液中水解得到甲酯，从而大批量制备三官能化的树状聚合物单体。如所述，甲酯的位阻氨基经Boc2O和DMAP处理，转化为对应的异氰酸酯，得到稳定的对称单体(H-J等人,Angew.Chem.,Int.Head.Engl.1995,34:2497)，用异氰酸酯直接衍生化氨基甲基聚苯乙烯树脂。甲酯被丙烷-1，3-二胺置换。重复该过程，得到2.0代树状聚合物珠。使用玻璃作为附着分析物或生物分子的基底是众所周知的。例如，Millipore Data Sheet“DNA Nucleoside Controlled Pore Glassmedia”描述了DNA-CPG产品在寡核苷酸的固相合成中的应用，该合成使用亚磷酰胺化学法。数据表被标记为Lit.No.DS0010EN00Rev.A 03/06。
Shenoy N R等人的Protein Sci.1992,1:58-67描述了使用羧酸-改性的聚乙烯作为多肽的固相载体。肽通过将肽的N-末端氨基偶联到膜的活化羧基而附接。羧酸-改性的聚乙烯(PE-COOH膜)由纽约的长岛的Pall公司(Pall Corporation of Long Island)提供。当使用1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)作为活化剂时，得到最高产率的共价连接的肽。
还已知使用所谓的“CLEAR”树脂(交联的乙氧基化丙烯酸树脂)作为固相肽合成的载体。这种CLEAR产品在美国专利5910554和5656707中有描述，由肽国际有限公司(Peptides International,Inc)生产。
Sanghvi Y S等人的Pure and Applied Chemistry,2001,73:175-180描述了用于寡核苷酸合成的可重复使用的固体载体的化学性质。可重复使用的固体载体技术基于第一核苷的3’-端和羟基-官能化载体之间氢醌二乙酸间隔臂(spacer arm)的使用。Pon R T等人的Nucleic Acids Research,1999,27:15-31公开了化学细节。
涉及固相合成载体发展的综述文章参见Sucholeiki，Molecular Diversity,1999,4:25-30。所描述的新的固相合成载体包括交联的聚氧乙烯-聚苯乙烯和聚氧乙烯-聚氧丙烯以及附接到TentaGel载体上的聚酰胺基胺树状聚合物。
Lee B K等人的Bioconjugate Chem.,2007,18:1728-1734中描述了蛋白质的固相PEG化。重组干扰素α-2a吸附至阳离子交换树脂，并且使用NaBH3CN作为还原剂，用mPEG醛通过还原烷基化在N-末端PEG化。
一类日益重要的聚合物是有机半导体聚合物。Turner D等人的Mat.Res.Soc.Symp.Proc.,2003,771:L8.8.1-L8.8.5描述了用于生产有机半导体的固相合成方案。该方案使用基于锗的连接剂和铃木型(Suzuki-type)交叉-偶联方法，已证实可用于区域规律性的低聚-3-烷基噻吩和低聚芳基胺的迭代合成。出于所有目的，Turner等人的文献，如Turner等人的参考文献1、2、3和4，以其整体纳入本文。
关于固相合成技术、试剂和基底的更多信息，参见《固相有机合成：载体、连接剂和反应》(Organic Synthesis on Solid Phase:Supports,Linkers,Reactions)，Florencio Zaragoza Wiley-VCH,Second Edition,2002,ISBN 352730603X。
接下来将描述了涉及使用移动固相执行的方法的现有技术。
EP0385433A2公开了一种用于在固体载体上连续合成的方法和装置。例如，带或线形式的固体载体具有官能团，并依次通过与关注的合成的反应和处理步骤对应的连续反应区域和处理区域。反应区域和处理区域为液态浴的形式，来自在先合成步骤的载体在一对辊之间受压，以去除在先步骤中的大部分液体。
EP1304162A2公开了在挠性长形幅材的表面制备聚合物阵列的方法和装置。该装置包括分配头(dispensing head)和可选地包括试剂浴和水浴的其它处理工位，后者用于清洗。可以包括用于检测荧光的检测工位。幅材被驱动通过该装置的不同区段，从而在连续的区段进行连续处理。
US2002/0001544A1公开了一种用于液滴的高通量加工的系统和方法。液滴从一个或更多个试剂添加工位分散到移动通过该工位的移动表面上。可以完成组合合成，并且在移动表面上的化学反应产品上直接进行测定。
WO2009/004344公开了一种固相反应方法和装置，包括使长形材料通过至少一个反应区域并使该物质在该区域中反应。
WO2009/004344公开了一种固相反应方法和装置，其包括一种长形材料，长形材料在其上设置有经过至少一个反应区域的物质，所述物质在该区域中反应。该长形材料可以通过多个反应区域和清洗区域，并且可以通过测试装置从长形材料采集数据。描述了反应区域优选是管道。管道可以由包括三个板的装置限定，所述三个板以面对面的布置彼此接合，使得形成连续管道，所述连续管道包括形成在每个端部板中的管道和穿过中心板的孔。为长形材料提供入口/出口，以从装置的侧进入和离开反应区域。以这种方式，长形材料可以延续到清洗区域或与串联的第一反应区域相邻的另一反应区域。流体进入孔被提供用于流体从装置的前部进入反应区域(即，以垂直于长形材料的入口的角度)。这样，不同的流体可以并行地进入不同的区域。初始组装需要用手将长形材料(例如带状物)穿入到装置中并穿过每个反应区域的每个部分。然后，装置的其余部分围绕板组构建。
出于所有目的，所有上面现有技术文献通过引用以其整体被包括在本文中。
特别地，本公开包括WO2009/004344的公开的改进和/或修改。
根据本发明的第一方面，提供了用于使移动固相与流动流体相接触的系统，该系统包括：
一个或更多个反应模块，
其中所述一个或更多个反应模块包括用于流体相和固相通过的管道，该管道包括流体输入端口和流体输出端口，以及
第一服务模块，其可操作地连接到反应模块的第一侧，所述第一服务模块用于向反应模块供应流体相和/或从所述反应模块接收流体相，
其中，该系统被配置成用于使固相经由管道通过反应模块。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于使移动固相与流动流体相接触的反应模块，该反应模块包括：
管道，其用于使流体相和固相通过，该管道包括流体输入端口和流体输出端口；
其中流体输入端口设置在反应模块的第一侧，并且流体输出端口设置在反应模块的另一侧，
其中反应模块被配置成可操作地可连接到第一服务模块，以及在反应模块的另一侧上的另一服务模块或另一反应模块，用于向反应模块提供流体相和固相，并且
其中反应模块被配置用于使长形固相经由管道通过反应模块。
根据本发明的第三方面，提供了一种用于向反应模块提供服务的服务模块，所述反应模块用于使移动固相与流动流体相接触，该服务模块包括：
壳体，其具有用于与反应模块可操作地连接的侧，
壳体包括用于流动流体的管道，该管道具有用于连接到流体供应或流体排放的第一端部和在壳体的所述侧处的用于与反应模块中的管道连接的第二端部，
其中服务模块被配置成用于向反应模块提供一个或更多个服务。
根据本发明的第四方面，提供了一种使用第一方面的系统执行固态合成的方法，该方法包括：
使移动固相从第一服务模块经由反应模块的管道传递到另一反应模块或服务模块；和
使流体相通过第一输入端口进入反应模块的管道，流动通过管道并通过第一流体输出端口离开。
本发明的某些实施方案提供的优点是，与已知的方法和装置相比，具有用于化学过程的一系列反应区域的系统可以被提供成相对容易地装配和使用。
例如，通过连接多个服务模块和反应模块，可以容易地组装包括多个工艺阶段的扩展工艺线。任何单个反应阶段都可以通过用于进行单个反应的多个反应模块的连接来扩展(对应于延长的反应时间)，或者通过使用模块和服务模块来执行相同的合成或其它工艺步骤。
本发明的某些实施方案提供的优点是，服务元件可以与反应区域分离，并且系统可以为用户提供更高程度的灵活性。
本发明的某些实施方案提供的优点是，提供了一种用于使固相与流体相接触的系统，该系统在设置和使用方面与已知的布置相比更灵活。
例如，与已知布置相比，多个模块可以被连接以形成具有最小工具要求和减少的操作数量的系统。
其它优点在下文被陈述。
将参考附图在下文中进一步描述本发明的实施方案，在附图中：
图1示出了用于使固相与流体相接触的系统；
图2示出了具有另外的元件的图1的系统；
图3示出了还具有另外的元件的图1的系统；
图4a、图4b和图4c示出了通过组件的横截面；
图5a和5b示出了系统和服务导管模块；
图6示出了包括带条输送盒的系统；
图7a和图7b示出了用于使固相与流体相接触的另一个系统；
图7c示出了图7a和图7b的突起的平面图；
图8示出了包括另一个驱动机构的布置的系统的一部分；
图9a和图9b示出了不同的盖布置；
图10a和图10b分别示出了用于反应模块的冷却系统的侧视图和俯视图；
图11示出了用于使固相与流体相接触的另一个系统；
图12示出了试剂活化模块；
图13示出了另一个试剂活化模块；以及
图14a、图14b和图14c示出了培养模块。
详细描述
本发明包括用于固相合成的装置和方法。对专业读者来说，不需要对固相化学进行阐述，但读者应关注在标题“背景”下提到的公开出版物，以获取可用于固相合成的材料和方法的更多信息。
本发明总体上涉及牵涉使移动固相与移动流体相接触的任何过程。因此，在该过程中，固相移动或能够移动；例如，固相的移动可以是出于实际目的被认为是连续的移动(包括由步进电机驱动的连续移动，该步进电机实际上以高频步进旋转)。在一些实施方案中，固相在过程的执行期间是静止的，然后移动到另一个装置上以经受另一个过程。在其它实施方案中，固相在过程的阶段的执行期间间歇地移动。流体相在本公开的过程的至少一部分期间流动，并且它可以连续流动。因此，本发明包括其中固相在部分或全部过程中与流体流接触(例如，固相被流体流包围)的实施方案。流体可以在过程期间连续地流动，但是在一些实施方案中，流体流动是不连续的。在许多实施方案中，固相和流体相在过程的开始和结束之间连续移动。
流体相可以是液体。如将变得明显的，流体通常是液体，但可以是气体。液体可以是可流动的泡沫或可流动的凝胶。可选地，流体可以是气体。为了本公开的目的，术语“液体”包括液体状材料，例如泡沫或凝胶。
图1a和图1b示出了用于使长形固相与流体相接触的系统300。该系统包括反应模块100、第一服务模块200和第二服务模块202。
如本文所使用的，“反应模块”是用于在固相上执行动作的装置。例如，可以发生反应或洗涤阶段。当固相与流体相接触时，可发生反应以化学地改变固相，或者流体相可以用于从固相中洗涤组分。
如本文所使用的，“服务模块”是用于向反应模块供应流体供应或从反应模块接收流体供应，以及可选地向反应模块供应固相或从反应模块接收固相的装置。供应或接收固相还可以包括允许固相通过服务模块，以便到达反应模块或离开反应模块。服务模块可以任选地提供或包含用于服务反应模块中的反应过程的另一元件(稍后更详细地描述)。
该系统的总体构思是在固相材料上重建多步合成过程。该过程通常包括反应、清洗和分析中的一个或更多个步骤，该步骤可以在固相上进行任意次数。
反应模块可以串联连接，由服务模块分离，以便形成多个反应区域和/或清洗区域。反应和清洗在不同区域中可以是相同的或不同的。
虽然固相是将通过多个区域(以及多个反应模块和服务模块)的“恒量”，但是流体对于经由服务模块中的入口/出口的每个区域(反应模块)可能是不同的。
在图1b中，第一服务模块200可操作地连接到反应模块100的一侧。第二服务模块202可操作地连接到反应模块100的另一侧。以这种方式，流体相和固相都可以供应到反应模块100并从反应模块100中重新取回。
反应模块100包括用于流体相和固相通过的管道。在管道中，固相与流体相接触，并且由此发生反应或洗涤或其它动作。管道包括分别连接到第一服务模块200和第二服务模块202的流体输入端口104和流体输出端口(不可见)。反应模块100被配置成使长形固相经由管道在第一服务模块和另一服务模块之间通过。在该示例中，反应模块100被配置成包括固相输入端口(不可见)和固相输出端口106。
如可以在图1a中看出的，第二服务模块202包括将与反应模块100的流体输出端口连接并密封的流体端口208。第二服务模块202还包括固相端口212。模块和端口被设置，以便可释放地将端口连接到相邻模块上的对应的端口。
固相是适当地长形的，例如带状物、带条、网状物或绳索。长形固相可以可选地是宽度在10mm和50mm之间的带状物，例如更适当地是宽度为大约25mm的带状物。
长形固相可以包括基底，例如天然或合成聚合物，其中棉花和其它纤维素材料是一个示例。替代材料稍后将在本说明书中描述，以及在先前本文标题“背景”下描述。
可选地，固相可以包括多个固体颗粒，例如珠。固体颗粒可以是例如聚乙二醇或共聚物。固体颗粒可以是TentaGelTM珠，其是PE乙二醇树脂。TentaGelTM珠的直径可以是从60μm到180μm，例如从60μm到100μm或从150μm到180μm。珠通常将被包含在多孔材料内。多孔材料可以是在其中包含珠的管的形式。多孔材料的孔径通常小于珠的尺寸。因此，多孔材料的孔径可以小于150μm、小于100μm、小于50μm或小于25μm。多孔材料可以是编织织物(例如，聚丙烯网)，或者它可以是聚合膜。
图2示出了反应模块100以及第一服务模块200和第二服务模块202。图2还示出了服务模块200中的端口210，长形固相可以通过该端口210供给。例如，固相可以从另一个服务模块或反应模块(未示出)通过服务模块200，通过反应模块100以及通过服务模块202移动。
图2和图3还示出了可选的保持元件，在这种情况下是基轨302。保持元件用作便于附接一个或更多个反应模块和/或服务模块的框架。
基轨302用作保持器，反应模块和服务模块可以被添加或连接到该保持器。基轨具有托盘304，托盘304在尺寸方面对应于反应模块和服务模块的深度尺寸。以这种方式，一个或更多个模块可以以方便的方式串联添加到基轨。
在这个示例中，反应模块的侧和服务模块的侧面都是配合面。
图3示出了模块以服务模块200-反应模块100-服务模块202-服务模块204-反应模块102-服务模块206的顺序串联安装的示例。也就是说，每个反应模块都有“它自己的”一组两个服务模块，在该系列中，一个服务模块在反应模块之前并且一个服务模块在反应模块之后。将反应模块夹在它们之间的两个服务模块用于为反应模块输送和接收固相以及输送和排出流体相。应理解，固相和流体相两者都可以从第一服务模块输送，并且两者都由第二服务模块接收，或者固相可以由第一服务模块输送，并且流体相可以由第二服务模块输送，即以与固相相反的方向流动。适当地，流体相的确以与固相相反的方向流动。
还应理解，可选地，反应模块和服务模块可以交替地设置，即，按以下顺序：服务模块-反应模块-服务模块-反应模块，等等。在这种情况下，(单个)服务模块能够执行必要的功能，以服务系列中紧接在其之前的反应模块(例如，通过固相并排出流体相)，以及服务系列中紧接在其之后的反应模块(例如，通过固相并向该反应模块提供流体相)。
因此，模块可以以重复模式连接。
此外，模块可以装配成在一组服务模块之间具有多个反应模块，即，按顺序：服务模块-反应模块-反应模块-服务模块。以这种方式，可以增加固相与流体相接触的反应时间。
因此，可以根据所需的反应时间来选择反应区域的长度、各种反应区域或用于固相通过的整个通道。
图4a示出了穿过具有反应模块100、第一服务模块200和第二服务模块202的组件的横截面，该组件可以是图1b的组件300。图4b和图4c示出了穿过另一个组件的横截面，该组件具有反应模块500、第一服务模块200和第二服务模块202，该组件在透视图中也将看起来像组件300。
图4a的组件具有反应模块100、第一服务模块200和第二服务模块202。第一服务模块200的一侧214可操作地连接到反应模块100的一侧108。第二服务模块202的一侧216可操作地连接到反应模块100的另一侧110。在这种情况下，这些侧配合并密封。应理解，服务模块200、202可以被配置成使得另外的侧(例如，第一服务模块的与侧214相对的侧218，和第二服务模块的与侧216相对的侧220)可连接到另外的反应模块或服务模块。
反应模块100包括用于流体相和固相通过的管道112。在管道112中，固相与流体相接触，并且由此发生反应或洗涤或其它动作。管道从反应模块的一侧108延伸到另一侧110。
反应模块的管道112包括分别连接到第一服务模块200和第二服务模块202的流体输入端口104和流体输出端口。反应模块100被配置成用于使长形固相经由管道在第一服务模块和另一服务模块之间通过。在该示例中，反应模块100被配置成包括固相输入端口和固相输出端口106。
第一服务模块200包括用于与反应模块100的管道112连接的管道222。管道222从其中管道222的流体端口与管道112的流体端口配合的服务模块的侧214延伸到服务模块的另一侧，该侧是下侧226。尽管它们被称为流体端口，但是本文描述的流体端口可以是简单的界面，即与另一管道的端部会合以形成连续通道的管道的端部。服务模块的管道222与反应模块的管道112具有适当地相同或相似的横截面尺寸。
类似于第一服务模块200(并且作为第一服务模块200的镜像)，第二服务模块包括用于与反应模块100的管道112连接的管道224。
因此，流体端口实际上是流体管道的界面或端部；管道112的端部(由图4a中的虚线表示)分别连接到相邻服务模块的管道。
类似地，固相端口是两个模块之间的接口，用于允许固相通过。在这种情况下，接口可以是模块的位置上对应的侧中的相应的孔，以允许固相通过其中。
如在图1a中还可以看出的，第二服务模块202包括将与反应模块100的流体端口连接(并密封)的流体端口208。
第二服务模块202还包括固相端口212。模块和端口被设置，以便可释放地将端口连接到相邻模块上的对应的端口。
在此示例中，固相是带状物402。在使用中，带状物402在箭头A处被供给到第一服务模块200中。带状物402进入第一服务模块的固相输入端口。带状物通过第一服务模块并通过第一服务模块的固相输出端口和反应模块的固相输入端口供给。然后带状物继续通过反应模块的固相输出端口和第二服务模块的固相输入端口。带状物在箭头B处继续离开第二服务模块的固相输出端口。
因此，每个模块包括用于带状物的输入端口和输出端口以及用于带状物通过或放置其中的通道。
带状物可以例如通过使用适当的辊、齿轮和马达(稍后将参考图4c描述示例)以拉动动作和/或推动动作的穿过装置供给。
流体从箭头C穿过第二服务模块的流体相入口端口进入管道224，并通过第二服务模块的流体相输出端口供给。流体进入反应模块的流体输入端口，进入管道112中，并通过反应模块的流体输出端口。流体进入第一服务模块的流体输入端口，进入管道222中，并穿过箭头D处的第一服务模块的流体输出端口。
流体相可以通过泵或其它适当的机构供给到管道中。
管道112包括腔404，腔404在其上侧具有开放区域。开放腔允许带状物402供给到腔中并从腔离开。这种布置使得固相能够接触流体相。
管道可以适当地提供超过带状物的宽度的小空隙(例如，在1mm和5mm之间)。
在该示例中，第一服务模块、反应模块和第二服务模块中的每一个设置成两部分，具有盖部分和主体部分。第一服务模块200包括盖部分406和主体部分408。反应模块100包括盖部分410和主体部分412。第二服务模块202包括盖部分414和主体部分416。每个盖部分可释放地连接到对应的主体部分。
反应模块100的盖部分410具有突起418。突起从盖部分410朝向主体部分412延伸并延伸到主体部分412中。突起设置在盖部分的下侧，使得当盖部分关闭时，突起延伸到腔404中。在这种情况下，突起通过粘合联接到盖部分。可选地，突起可以以其它方式联接到盖部分，例如通过与盖部分紧固、连接或形成为(连续材料的)延续部。可选地，突起可以是位于或悬挂在主体部分内的主体部分和盖部分的分离件，例如连接在主体部分的上部区域处并向下悬挂到腔中(例如，如稍后关于图7a所描述的)。
突起具有大体上但略小于腔的高度的高度尺寸。因此，保持存在腔的保持打开用于流体相和固相通过的下部部分。而且，突起的宽度小于腔的宽度(在图4a所示的截面图中)。因此，保持存在腔的被打开用于流体相和固相通过的宽度部分。突起具有深度测量值，该深度测量值大体上等于腔的深度。突起的该深度测量值使得突起适配到腔中并邻接腔的壁。
换句话说，腔404内存在的突起418用作内壁，该内壁为其周围的流体产生流动路径。也就是说，流动路径是近似U形的路径(在图4a所示的横截面中)，其中流体可以向下流动、跨过该流动路径然后向上流动(但是通常在深度方向上不围绕突起的与腔壁邻接的侧)。
在同一通路中，固相(带状物)402也将通过。该通路为固相和流体相彼此接触创造了环境(或“反应区域”)。
在该实施方案中，带状物402从左向右移动，而流体从右向左流动。因此带状物逆着流体流流动。可以在该通路中发生预定的反应。
图4b示出了与图4a中的布置类似的布置。然而，与反应模块100相比，反应模块500被修改。也就是说，反应模块500包括具有两个腔502、504的管道506。对应地，也存在位于相应的腔内的两个突起508、510。装置的其余特征与图4a的示例相同，并将不再描述。应理解，两个腔增加了用于固相接触流体相的“反应区域”的长度，并且因此可以增加任何反应的时间长度(当与以相同的速率供给的流体相移动和固相移动比较时)。在反应模块的管道中，可以选择一个、两个、三个或更多个腔以适合所需的用途。
图4b是固相可以在与流体相相同的方向上移动的示例。可选地，流体相和固相可以在相反方向上移动。
图4c示出了与图4b中的布置类似的布置。然而，一些可选的附加的细节在图4c中被示出。
图4c的布置包括引导固相移动通过系统的各种辊。该布置包括第一服务模块200中的辊512、反应模块500中的辊514、腔中的辊516和第二服务模块202中的辊518。可选地，辊中的至少一个是从动辊。在所示的布置中，辊518连接到马达520并由马达520驱动。用于驱动辊的驱动机构的选择包括单独的马达、齿轮驱动器、蜗杆驱动器、o型环皮带驱动器和电磁驱动器。
该布置的反应模块500还包括外部容纳体522和用于腔502、504的两个内部反应单元524。外部容纳体522例如可以是不锈钢的。两个内部反应单元524例如可以是PTFE。此外，以与图4a中的布置相同的方式，反应模块具有与反应模块密封的盖部分410。该密封件或任何其它密封件可以是DuPontTM全氟弹性体部件(FFKM)，例如高性能弹性体部件。盖部分连接至反应模块。
提供了一种用于反应腔的双重容纳系统。内部反应单元524的壁用作流体的第一屏障。外部容纳体522的壁用作流体的另一屏障。这将有助于确保没有流体从系统泄漏。因此，在主要的化学容纳系统失效的情况下，操作人员和环境受到保护。可选地，盖部分的关闭还可用于帮助密封反应模块内的流体。
再一次，以与图4a中的布置相同的方式，第一服务模块200包括盖部分406，并且第二服务模块202包括盖部分414。每个盖部分可释放地连接到相应的主体部分。在所示的布置中，盖部分414的重新连接用于使马达520和从动辊518与带状物接合。从动辊518围绕其中心轴线的旋转将导致带状物在所示方向上被引导，即带状物从第一服务模块被拉动穿过反应模块，然后到第二服务模块并向前拉动。
图4c的布置还示出了多个o型环密封件526。这些o型环密封件有助于防止流体从各种管道泄漏，特别是在邻接的模块(管道在入口端口和输出端口处结合)之间以及在内部容纳体和外部容纳体之间的接口处。本领域技术人员应能够识别密封件的所需位置，使得流体不会从管道或管道之间的接口泄漏。此外，本领域技术人员应能够认识到，可以使用不同类型的密封件或密封管道内的流体的方法。
在图4c的布置中，还示出了橡胶连接软管528。连接软管将第一服务模块200的管道222连接到位于第一服务模块和反应模块两者中的另一管道530。管道530具有肘管并连接在连接软管528和腔502之间。这样，管道222与管道528连接，管道528进而与腔502连接。第二服务模块202具有与第一服务模块相同的管道特征。
如图5a和5b所示，服务模块和反应模块的布置成线式布置，并且(每个)邻近服务导管模块604，而不是托盘或基轨(如同图2)。服务导管模块604是长形壳体，其延伸至少与包括所需的最大数量的服务模块和反应模块的布置一样长。服务导管模块604提供例如流体供应、流体排放和/或电力的服务，以与服务模块连接。
装置的第一服务模块200可以具有多个端口602，该多个端口602分别与管道222、612、614的内部连通，以允许流体相或服务(例如，电连接)进入管道、流动通过管道并离开管道。
图5b示出了包含多个管道606、608、610的服务导管模块604，该多个管道606、608、610与管道222、612、614连接(并密封)。多个管道606、608、610还将连接(未示出)到正在使用的其它服务模块的其它管道。在这里，使用推入配合密封进行这种连接。
在所示的布置中，在服务导管模块604内有三个管道。流体相(液体或气体)通过管道608输送，并且电力供应通过管道610输送。管道606用于流体废物，即已经在反应模块中使用并且经由该管道606被带走的流体。
在第一服务模块200中，管道222将来自服务导管模块中的管道608的流体相(液体或气体)连接到反应模块100的腔。也就是说，要与固相反应的液体或气体经由管道222输送到反应区域。管道614将来自管道610的电力供应连接到驱动辊616，用于驱动齿轮(例如，齿轮618)以使带状物402移动通过模块系统。
服务导管模块中的每个管道在外部连接到其各自内容物的源，例如电力供应管道610连接到外部电力供应。流体相输送模块中可以有任意数量的管道。可选的另一连接将是信号管道，例如用于为感测装置(例如，张力感测装置)提供信号配线。另一可选的连接将是气体供应管道，例如用于向反应模块和服务模块供应氩气或氮气，以在不在反应区域中时使固相(带状物)保持在惰性气体中。
服务导管模块的管道将它们各自的内容物输送到期望的位置，例如，电力供应将被输送到驱动系统并且流体相将被输送到对应的流体入口端口。
在所示的布置中，流体相端口602朝向第一服务模块的侧面的下侧(在使用位置)。这样的位置还将允许服务导管被结合到基轨302中(即，将必要的管道结合到基轨的主体中)。然而，应理解，端口602可以定位在服务模块的任何暴露的外表面上(即，不与相邻模块配合)。因此，在图5a和图5b的布置的替代中，服务可以经由服务模块和反应模块可以就位其中的基轨内的相似的管道和适当连接(而不是服务导管模块)提供给服务模块。
如图6所示，还可以提供固相输送盒702(在这种情况下为带状物输送盒)，其可释放地与服务模块、反应模块和/或另一个盒连接。适当地，固相输送盒的高度、宽度和/或深度尺寸大体上等于其可相对定位的服务模块或反应模块的对应的尺寸。固相输送盒提供了一种以形式供应带状物的现成的方法，该形式中密封容器容纳以蜿蜒方式折叠的一段长形带状物，使得该长度的前端和后端分别位于盒的输出端口706和入口端口704处。因此，带状物的长度可以连接到设置在下一个类似的盒708、反应模块或服务模块中的另一段带。
除了上面描述的特征之外，可以包括一种系统，通过该系统可以容易地结合(栓接在系统上)特定的反应改性设备、反应促进设备(例如能量源)、反应测试设备或反应诊断设备(例如，用于检查系统是否正常工作的过程分析)，例如微波、紫外线、加热(例如，使用红外线)、冷却、超声波或其它声波。一般而言，这些设备可以在服务模块内提供。
图6包括可选的UV发射设备710，其被提供用于向反应模块中的反应区域提供特定UV波长的辐射。该UV发射设备被包括，用于测试离开反应模块的流体。在这种情况下，UV被用作测量工具。设备710位于反应模块本身中。
其它反应改性/促进/测试/诊断设备将在后面结合图11-14描述。
图7a、7b和7c所示的布置示出了类似于图4a的布置的系统，但是突起是位于反应模块的主体部分内的分离件。在这种情况下，存在3个突起802、804和806。突起就位在反应模块100的主体部分412的上部区域，并下垂到相应的腔834、836、838中。而且，第一服务模块、反应模块和第二服务模块的盖部分406、410、414从相应的第一服务模块、反应模块和第二服务模块的主体部分完全地移除。
更具体地，突起802形成为具有近似T形横截面(在装置的深度方向上)。突起802因此在突起的上端部具有两个臂830、832。臂就位于由腔834的上边缘生成的架子上。图7c示出了就位于适当位置的突起802的平面图。因此，突起802可插入腔834中和从腔834可移除(例如，如箭头所示)。
突起802具有与突起418相似的相关尺寸，即允许在突起周围的腔中形成通路(例如U形通路)的尺寸。将突起插入到腔中形成适于流体相和固相流动通过的通路。
现在将描述将带状物穿过图7a、图7b和图7c所示系统的方法。参考图7a，该布置具有第一服务模块200、反应模块100和第二服务模块202(其可以是图1a所示的那些)。在该方法中，第一步骤涉及移除第一服务模块200、反应模块100和第二服务模块202的盖部分406、410、414。如图7b所示，通过这样做，容纳在盖部分内的驱动机构的任何部分也将被移除，在这种情况下，其包括第一服务模块和第二服务模块的盖部分中的辊8101、8102(夹送辊和驱动齿轮)，以及反应模块的盖部分中的辊822、824、826。然后，根据图7b中所示的箭头，从反应模块100的腔内垂直地移除突起802、804、806。尽管该示例描述了用于移除盖部分的初始步骤和用于分离突起的另一步骤，该方法同样适用(具有单个步骤)，同时移除盖部分和突起两者，例如突起粘附到盖部分或盖部分的一部分。
然后，带状物402被放置在第一服务模块200、反应模块和第二服务模块(或用于特定治疗或实验的全套模块)上。在所示的实施方案中，由于盖部分的移除，固体入口端口210不再完全封闭。在第一服务模块中，带状物放置在主体部分中的辊808上，以及固相入口端口210和输出端口840上。类似的，在反应模块和第二服务模块的主体部分中，带状物被放置在辊和固相入口/出口上。
因此，连续长度的带状物通过系统中所示的所有模块。当突起被替换到它们在相应的腔834、836、838中的位置时，带状物被对应的突起向下推入每个腔中。
在这种布置中，替换盖部分将使容纳在盖部分中的辊与位于对应的主体部分中的辊接合，并且这样做将重新连接驱动机构。当第一服务模块406的盖部分被重置到第一服务模块200的主体部分上时，盖部分内的辊8101与第一服务模块的主体部分中的辊808接合，使得盖部分中的辊位于服务模块中的辊的正上方，并且带状物位于两个辊之间。当第二服务模块的盖部分414被重置到第二服务模块202的主体部分上时，结果是相同的。
当反应模块的盖部分410重新连接到反应模块100的主体部分时，容纳在盖部分410内的三个辊822、824、826与反应模块的主体部分中的四个辊812、814、816、818接合，使得盖部分中的辊中的每一个位于反应模块的主体部分中的辊之上和反应模块的主体部分中的辊中的两个辊之间。
然后该系统准备用于治疗或实验之类的。固相和流体相(以及可选的其它反应变量)可以根据需要通过一组服务模块和反应模块供给。
可选地，位于任何模块中的辊中的至少一个可以被驱动，使得带状物可以以受控的速率行进通过装置。
本领域技术人员应理解，驱动机构内的辊有许多可能的构造，这些构造允许带状物行进通过模块，并且这里仅示出了一种构造。例如，服务模块的盖部分中的辊(或多个辊)可以偏离服务模块中的对应的辊(或多个辊)，而不是垂直地位于其上方。
在所示的实施方案中，反应模块的盖部分的重置还用于密封组件、将辊聚集在一起以及将带状物设置在适当位置。
如同图6的布置，附加的带状物可以从盒结合并添加到系统中，而不需要打开盖部分。即第一条带状物的端部可以附连到来自新盒的另一条带状物的起点。因此发生的反应不需要停止。
图8示出了类似于图7b的中的传动系统布置的另一传动系统布置。在这种布置中，另外的中间连接齿轮902位于第一服务模块中的辊808和反应模块100中的辊之间，使得旋转运动在辊之间直接传递，有助于带状物通过系统的移动。每个辊的旋转的可能方向的示例由图中的箭头指示。图8另外示出了从服务模块中的固相输出端口延伸的唇缘842的可选特征。唇缘向外延伸，以便允许带状物放置在唇缘上，并且也有助于防止任何流体相滴落到系统的外部。
图9a和图9b示出了不同的盖部分附接布置。
图9a示出了其中盖902经由铰链布置904连接到服务模块的布置。在这种布置中，各种辊可以容纳在盖部分中，并且突起可以是分离件，例如关于图7b所描述的。在这种情况下，盖902是覆盖第一服务模块、反应模块和第二服务模块的整体件。
当然，根据系统的需求，盖可以是任何尺寸，以覆盖一个或更多个模块。
图9b示出了另一种布置，其中盖部分906是直接从模块的主体部分升起的整体件。盖部分906可以包括手柄或带条。在这种情况下，盖906是覆盖第一服务模块、反应模块和第二服务模块的整体件。突起(未示出)可以附接到盖部分或与盖部分一起形成，或者可以是分离件。
该系统可以可选地包括用于从反应模块移除热量的冷却系统。图10a示出了反应模块中的腔1004。示出了位于紧靠腔1004的多个冷却通道1002的横截面。可以是空气或任何其它合适的气体或液体的冷却流体通过冷却通道供给，使得在腔中由期望的反应产生的热量传递到冷却流体，并且随后从系统中移除。
图10b展示了冷却流体采取如显示为模块化组件的俯视图的流体通道所引导的路径。在所示的布置中，冷却流体在被引导通过多个冷却途径之前在入口处行进到反应模块中，由此每个冷却途径在垂直于模块化生产线方向的方向上引导冷却流体经过腔中的一个。每个冷却途径可以包括多个冷却通道，如图10a所示。冷却流体可以从服务模块或从另一个供应源输送。冷却流体可以从任何方向供应。
应理解，冷却通道可以将冷却流体引导到任何适当的方向，只要它允许从系统移除热量，并且此外，冷却通道可以有多个端口以进入或离开每个反应模块。
可选地，但是在与图10a和图10b所示的布置类似的布置中，该系统可以包括用于向反应模块添加热量的加热系统。加热流体可以被泵送到腔附近的一个或更多个加热通道中。
本发明还涉及使用第一方面的系统的方法，例如固态合成方法。该过程通常包括：
经由反应模块的管道，将移动固相从第一服务模块传递到另一反应模块或服务模块；和
使流体相通过第一输入端口进入反应模块的管道，流动通过管道并通过第一流体输出端口离开。
该方法可以是固相合成的单一步骤，例如聚合物的固相合成。
该方法可以是聚合物的固态合成，在这种情况下，该方法通常包括：
使移动固相通过反应模块的一系列管道；
使一系列独立地选择的流体相通过相应的流体输入端口进入反应模块的管道，流动通过管道并通过相应的流体输出端口离开，以提供附着到基底上的期望的聚合物；和
从基底裂解聚合物以提供所述期望的聚合物。
裂解步骤可以在第一方面的系统中进行，或者可以在单独的反应容器中进行。
聚合物可以是多肽。聚合物可以是多核苷酸。
长形固相可以包括选自聚合物和用于附着到基底上的聚合物的一种或更多种合成构筑块的物质；聚合物可以是生物聚合物或非生物聚合物。
该过程可用于改性基底，例如活化基底、使其官能化或改变其官能性，在这些情况中的任何一种情况下，通常制备用于将物质附着到其的固相。因此，固相可以具有附着到其的物质，通常是共价的，但有时是非共价的。非共价附接可以是吸附；它可能涉及氢键、离子键或范德华力，或它们的组合。物质可以是间隔物或连接剂或其组合，其功能是使第二物质与固相的拴系成为可能或促进第二物质与固相的拴系，例如共价键合。附着到基底的物质可以包括合成过程中的起始材料或中间体，例如在制备最终产物聚合物中形成为中间体的单体、低聚物或中间体聚合物。因此，最终产物可以包括具有重复单元的物质；最小的这种物质是二聚体，例如二肽；更经常地，重复单元的数量大于两个，最终产物可以是聚合物，例如生物聚合物或非生物聚合物。具有重复单元的物质可以是聚(氨基酸)。生物聚合物可以是提及的多肽、多核苷酸和多糖。作为非生物聚合物，可以提及有机半导体聚合物。
可以制备的特定聚合物是有机半导体聚合物，例如按照Turner等人的程序制备的(见上文)。适当的基底用羟基官能化，羟基进一步官能化以提供反应性的基于锗的连接剂(参见Turner等人的方案3)。
在合成工艺中包括其中附着到基底的物质经受包括合成改性的工艺的那些工艺。例如，可以通过附接一种或更多种糖类来改性生物或非生物分子，例如生物低聚物或生物聚合物，以提供具有包含一种或多种糖类的连接基团的氨基酸、多肽或脂质。分子，例如完整的聚合物，例如完整的PEG或多糖，可以直接或间接地偶联到附着到基底的物质(例如，多肽)；间接偶联的一个示例是通过包含可被蛋白酶裂解的序列的聚(氨基酸)。这种可裂解的聚(氨基酸)可用于将脂质(例如，脂肪酸)偶联到另一分子(例如，多肽)上。
附着到基底的物质可以是合成过程中的起始材料或中间体，用于形成不包括重复单元的分子，例如具有例如小于1000、可选地小于500的分子量的小有机分子。
在固相是用于附着到其的合成的中间体或起始材料的情况下，固相经历固相合成过程。在其它过程中，附着到固相的物质不意图用于合成用途，而是用于其它过程，例如进行测定。通常，测定涉及将物质暴露于另一物质，并监测且可选地测量两者之间的相互作用；例如，相互作用可以是结合作用，或者可以包括反应或其它状态变化，如酶和基底的情况。测定可以涉及将物质暴露于两种或更多种另外的物质，例如暴露于第一生物结构(例如，分子)以及能够与第一生物结构相互作用的第二生物分子；在这种情况下，测定可以涉及监测和可选地测量由附接到基底的物质引起的相互作用中的任何抑制。附着到基底的用于在测定中使用的物质可以是生物结构，例如生物分子，或者是打算用于涉及生物结构的测定的合成分子，或者是至少在定性意义上具有生物结构活性的结构，如在包括蛋白质片段的分子的情况下，其片段至少在定性意义上具有蛋白质的结合活性。
固态合成的步骤可以是通过共价键形成所需聚合物的单体组分的添加到附着到固相的物质。固态合成的步骤可以是例如通过形成酸性氯化物或混合酸酐，朝向共价键形成附着到固相的物质的活化。固态合成的步骤可以是从附着到固相的物质中移除保护基团。这就是所谓的肽合成中的去保护步骤或寡核苷酸合成中的去封闭步骤。在这些实施方案中，流体相将通常包括适于实现所述转化的试剂。
固相合成的步骤可以是洗涤步骤，以移除未反应的试剂或上面描述的步骤的副产物，例如保护基团的副产物移除。
固相合成的步骤可以是从固相裂解聚合物以提供所需的聚合物(例如，蛋白质或多核苷酸)。
典型的固相合成因此可以包括以下类型的步骤:
1.预处理步骤
合成过程可以包括在开始合成之前的一个或更多个初始预处理。典型的预处理用于为固相提供合适的官能团，在该官能团上开始合成；合适的话，间隔物和/或连接剂可以附着到固相，以促进合成构筑块的附接。不需要的官能团可以被封端以防止随后的反应。预处理可包括可选的初始洗涤阶段，随后是酸活化、间隔物的附接、可选的洗涤、封端、去保护、可选的洗涤和连接剂(例如，Rink连接剂)的连接。这些阶段中的每一个可以在单独的反应模块或单独的顺序反应模块组中进行。预处理步骤可以包括能量源的使用。
2.合成步骤
固相合成将包括至少两个合成步骤，其中固相与合成构筑块接触，例如生物聚合物的单体或低聚物或另一有机分子的未来部分。如单体可以是提及的氨基酸、核苷酸和单糖。如低聚物可以是提及的寡肽或寡核苷酸。合成构筑块可以包括合适的保护基团(例如，FMoc保护基团)。因此，合成构筑块在反应模块中与固相接触，并且在接触固相时，与反应基团反应，从而结合到基底上。合成构筑块可以是固相与之接触的第一合成构筑块，在这种情况下，其直接或经由一个或更多个中间部分(例如，间隔物和连接剂)耦合到基底。可选地，合成构筑块可以是与已经由一个或更多个先前合成构筑块形成的部分反应的第二或后续合成构筑块。合成步骤可以包括能量源的使用，例如为了加速合成反应的速率。
3.洗涤步骤
通常，固相在与试剂接触后被洗涤，以便除去未反应的试剂。这种洗涤步骤可以在添加合成构筑块之后，在使固相与配体或分析物接触之后，或者在使固相与一些其它试剂(例如，添加或去除保护基团或活化官能团的试剂)接触之后进行。液相(洗涤液)可以沿与固相移动方向相反的方向流动，即两相可以是逆向流动的。洗涤步骤可以包括能量源的使用，例如为了增加不需要物质的溶解度或加速其溶解。
4.去保护区域
固相合成可以涉及在合成步骤之前对结合到基底的部分的受保护官能团的去保护。这种去保护通常通过使固相与一种或更多种试剂接触来实现，并且在这种情况下，去保护区域可以例如使用本发明的装置，例如处理装置的堆叠件，使固相与流动流体相(通常是流动液相)接触。通过辐射，例如用UV辐射，可以实现或促进去保护。流体相可以在与固相移动方向相反的方向上流动，即两相可以是逆向流动的。去保护步骤可以包括如前所述的能量源的使用，以便加速去保护反应。
固相合成过程可连续地包括以下步骤：去保护区域、洗涤区域、然后合成区域；在实施方案中，洗涤区域不是必要的。
5.活化区域
固相合成可能涉及在合成步骤之前结合到基底的部分的官能团的活化。流体相可以在与固相移动方向相反的方向流动，即两相可以是逆向流动的。活化步骤可涉及能量源的使用，以便加速活化反应。固相合成过程可连续地包括以下步骤：活化区域、洗涤区域、然后合成区域；在一些实施方案中，不包括洗涤区域。
以上列出的可能步骤并非是穷尽的。例如，合成可以包括官能团转化。
在本发明的范围内，一旦聚合物从固相裂解，就对聚合物进行后续处理。因此，聚合物可能被糖基化或与另一生物分子偶联。它可以与另一种生物分子偶联，例如蛋白质(其中在固相上合成的聚合物是蛋白质，它可以与另一种蛋白质偶联)、寡核苷酸或抗体。因此，该方法可以包括将聚合物与选自以下的至少一种物质偶联：多肽、多核苷酸、糖、寡糖或抗体。所述偶联步骤可以在第一方面的系统中进行，但更优选在单独的反应容器中进行。
聚合物可以用酸或碱处理以形成盐。在聚合物是包含至少两个半胱氨酸残基的蛋白质的情况下，可以例如通过将聚合物暴露于还原条件而形成二硫键。生物聚合物可能经历全局去保护反应，例如脱乙酰化反应。
图11示出了用于使长形固相与流体相接触的系统的另一个实施方案。如前所述，该系统包括固相输送盒1102和反应模块11001-n。反应模块串联设置(使得固相可以从盒中通过，然后通过连续的反应模块)。
在该实施方案中，提供了单独的流体服务模块11041-n和电气服务模块11061-n。使用一组流体服务模块11041和电气服务模块11061来代替提供流体和电力供应两者的“组合”服务模块。也就是说，流体服务模块向系统提供流体服务，例如试剂供应(流体相供应)、废物排放(流体相移除)和/或气体管线(例如，用于惰性气体)。电气服务模块向系统提供电气或电子服务，例如用于驱动系统的电源、用于传感器到中央控制器的连接(例如，流速、温度)。
出于安全原因，可能倾向于分离流体服务和电气服务，或者简化服务，或者允许反应模块上的流体连接和电气连接的更大分离。
在这种布置中，服务模块设置在系统的一侧上，而不是与反应模块串联。明显的是，在这种情况下，服务模块不需要配备用于固相通过其中。相反，固相可以直接从反应模块传递到反应模块。用于提供给反应模块的服务的连接接口可以相应地定位，以便在适当的位置进入/离开反应模块。
这种配置可以适当地允许模块的相对简单的布置和具有最小操作的系统的相对简单的设置，从而加快组装时间。
还提供了一个或更多个试剂活化模块1108，稍后参考图12至图14讨论。还提供了培养模块1110、分析模块1112、驱动模块1114和在系统的端部的废弃带状物容器1116。
培养模块类似于反应模块，因为它包括限定长度的通道，混合的偶联或活化试剂和单体(例如，氨基酸)通过该通道流动限定的一段时间。以这种方式，已经在试剂活化模块中混合的化学品可以培养预定的时间段。因此，例如，如果要加入的单体单元是N-保护氨基酸，偶联试剂可以是用于将酸转化成酰氯或酸酐的那些试剂。培养模块允许活化剂和单体之间所需的反应去发生。在培养模块的进一步说明性使用中，在从固相树脂上裂解后，在裂解溶液中培养裂解的聚合物一段时间可能是有利的。在肽合成中，这可以例如允许一些或全部胺保护基团从肽链去保护。这可能是其中在相同反应条件下发生去保护和裂解的情况。培养模块因此可以用于培养试剂流或产物流。因此，培养模块设置在试剂活化模块和反应模块之间的位置。这里，它在反应模块的不与另一个反应模块配合的一侧。
可选地，还可以有分析模块1112，分析模块1112包括用于分析或检测反应流的参数的部件，例如使用热电偶、或UV光谱、或红外光谱、或拉曼光谱、或核磁共振光谱。
可选地，还可以有驱动模块1114，驱动模块1114单独提供必要的马达和齿轮等，用于使带状物移动通过系统。例如，该模块可以包括由中央控制系统的信号控制驱动的一对挤压辊。
驱动模块可以包括张力测量/监测元件。例如，张力元件可以包括响应于张力而会自由移动(例如，垂直地移动)的轮。轮的位置将经由传感器被检测，并且然后调节驱动马达的速度，以保持系统中固相的正确张力。
该系统可以包括用于控制系统的各种电气部件的中央控制系统。中央控制系统可以位于与所有所需的电气部件可连接的任何地方。中央控制系统可以与驱动模块、电气服务模块、分析模块、流体移动系统(例如，泵)、各种传感器、粉末输入料斗的进给的运动等中的任何一个或全部连接。
在一系列模块的端部处，可以有接收已经通过系统的带状物的废弃带状物容器1116。废弃带状物模块是在必要的反应、洗涤等已经完成之后带状物的最终收集点。
图12示出了试剂混合模块(或试剂活化模块)。例如，作为流体相的起始材料，第一试剂和第二试剂例如氨基酸和偶联剂可以混合在一起，用于在反应区域中使用，或者其中N-保护氨基酸在进入反应区域之前被活化的氨基酸和活化剂。这可以通常涉及提供溶解在溶剂中的氨基酸(通常以粉末形式提供)，并与偶联剂或活化剂混合。可以将氨基酸与也以粉末的形式供应的偶联剂或活化剂混合，溶解在另一种溶剂中。它是在图12中描述的这个实施方案，但是它是在本发明的范围内，偶联剂或活化剂是以液体的形式，其经由出口添加到试剂混合或试剂活化模块中。
迄今为止，提供给反应的液体将通常是来自供应物预混合。试剂活化模块使液体能够在适当的时间制备并“混合到有序”，避免沉淀等等。
试剂活化模块1200包括两个粉末输入料斗1202、1204和混合装置1206。第一粉末(例如，氨基酸)被提供给第一粉末输入料斗的输入端(漏斗)1208。螺旋进给器1210以预定速率转动(例如，在中央控制系统的信号控制下)，并以设定的流速向混合装置提供第一粉末。类似地，第二粉末输入料斗1204还具有以与第一粉末输入料斗相同的方式操作的输入端(漏斗)1212和螺旋进给器1214。因此，第二粉末(例如，偶联剂)被提供给第二粉末输入料斗1204并且以设定的速率离开到混合装置。
两种粉末各自通过重力落入混合装置的相应输入端(漏斗)1216、1218中。
因此，混合装置1206具有用于接收每种粉末的输入端。在这种情况下，输入端是漏斗。第一漏斗1216的出口与第一管1220连接。液体供应管1222与第一管1220连接。液体溶剂(适于溶解第一粉末)可以经由液体供应管1222提供到第一管1220中。类似地，第二漏斗1218的出口与第二管1224连接。第二液体供应管1226与第二管1224连接。液体溶剂(适于溶解第二粉末)可以经由液体供应管1226提供到第二管1224中。
第一管1220和第二管1224在T形件1228处结合。T形件连接两个管并提供单个输出管1230。因此，两种溶剂化试剂的流在输出管1230中组合为单个流。溶剂化试剂的流可能需要一段时间反应。因此，输出管可以与培养模块(例如，图11所示的模块1110，并且在下文中关于图14更详细地描述)连接。
以这种方式，试剂活化模块允许粉末状试剂连续溶解在溶剂中，并与一种或更多种另外的溶剂化的试剂混合。输出管1230可包括混合元件(未示出)，例如挡板或搅拌器(如果需要)以组合两种溶液。所得溶液可以被培养合适的时间，并且接着进入主系统中的反应模块。
图13示出了试剂活化模块1200的变型，其中两个输入粉末供应源(料斗1302、1304)被定位成向混合装置1306的单个漏斗1316提供两种粉末。
单种粉末材料可以用于系统(从一个或更多个供应装置)，或者两种粉末材料，或者三种或更多种粉末材料可以用于系统。适当地，在许多反应实验中，需要两种粉末，但情况并不总是这样。可以使用任意数量的粉末材料。
图14a、图14b和图14c示出了培养模块可以如何被布置的示例。培养模块从试剂活化模块接收溶液，并且是通向反应模块的管道。来自试剂活化模块的混合物花费预定量的时间流动通过培养模块，以便允许期望的反应发生，准备引入反应模块。因此，在基本形式中，培养模块可以简单地是包括预定长度的管的模块，流体可以流动通过该管。事实上，这可以是所有需要的，特别是当培养模块是一次性特征的情况下。
图14a示出了具有一系列板1402、1404、1406、1408、1410的布置。板是相对薄而平的片材(具有比它们的高度和宽度小得多的厚度或深度)。它们可以由例如聚合物(例如，PTFE)形成。如可以看出的，板1402具有设置在板的一侧上以形成开放通道的通道1412。它没有完全延伸穿过板的厚度。其它板具有相同的尺寸，并且设置有类似的开放通道(在所示视图中不可见)。
通道的起始点1414是与输入端连接的开放区域。例如，相同尺寸的平板(未示出)可以覆盖板1402，并用于关闭开放通道1412。穿过平板的孔与起始点1414连接。这形成流体输入通道。
通道1412的终结点1416是完全延伸穿过板1402的厚度的孔。
板可以在合适的位置布置有孔，使得当以面对面的关系将板堆叠在一起时，通道的起始点孔和终结点孔合适地连接以产生连续延伸穿过每个板的单个通道。例如，第一板的终结孔与下一板的起始孔会合，并且交替的孔偏移以避免孔延伸直接穿过所有板。
例如，如图14b所示，通道可以如向上箭头所示跨过第一板的高度方向延伸，穿过进入下一板，并沿着下一板的高度方向向下延伸(向下箭头)，等等。开放通道的长度可以设计成对于特定的流体移动速度具有特定的滞留时间，例如10分钟的滞留时间(使用特定的泵速度)。因此可以连接合适数量的板以适合特定的化学反应时间。
图14c是将由上面描述的板的堆叠形成的整个通道的视觉表示，没有示出板表面。在这种情况下，通道呈现之字形构造，之字形本身首先在一个方向上(例如，向上)延伸，然后在相反方向上(例如，向下)延伸，然后在相反方向上返回，等等。
这种布置可以提供空间的有效利用，以在相对小的区域中产生培养通道的延伸长度。
试剂活化模块或培养模块还可以包括用于监测或控制其中发生的反应的温度控制元件。
对如上面描述的详细的设计的各种修改是可能的。例如，可以提供任意数量的反应模块和服务模块以适合待执行的处理。服务模块可以提供任何适当的服务连接来服务反应模块。还有其它将固相提供到系统到上面描述的那些方式，例如用于拉动设置在模块前面的固相的独立单元。如果使用固相输送盒，带状物可以以任何适当的方式容纳，例如蛇形折叠、卷起等。反应模块中的腔和突起可以具有任何适当的形状和尺寸，以便允许形成通路来适应进入和离开反应模块的流体相和固相。
在一些上面描述的实施方案中(例如，图5a和图5b)，存在单个服务导管模块以向所有必要的服务模块提供服务。可选地，服务导管模块可以向较小的服务模块组提供服务。例如，可以为每组例如3或4个服务模块提供一个服务导管模块。
尽管上面描述的图1的实施方案可以包括串联连接并由服务模块分离的反应模块，其它布置是可能的。服务模块可以从任何一侧邻接反应模块，例如如同图11。作为另一个示例，服务模块可以设置在相应的反应模块的顶侧上。然后可以根据需要将反应模块(具有它们相应的服务模块)连接在一起。与一些布置相比，这可以允许服务模块更容易地从系统移除。可选地，服务模块可以设置在相应的反应模块的底侧。可选地，服务模块可以设置在相应的反应模块的垂直侧。利用这些配置，固相可以进入和离开反应模块，并且依次进入多个反应模块，并且服务模块可以提供必要的服务到/从每个反应模块。
反应模块可以以按其字面的意义上说的线式配置提供，即以直线提供，或者可以以改变方向的链提供。
该系统可以包括任意数量的反应模块。通常，该系统可以包括10至200个反应模块，适当地30至150个反应模块，或者100至150个反应模块。
通过上面描述的布置，流体的供应和移除以及其它外围服务有效地从反应发生的装置(反应区域)分离。以这种方式，反应区域可以与反应中使用的其它必要部分分离。通过将其它必要的部件分离成一个特定的单元作为服务模块，整个系统可以以单元构建。分离单元可以设计成串联接合。
通过构建的单独的模块，这避免了更复杂的单个系统(如现有技术中已知的)。许多模块可以被一起加载，相对容易地形成一个系统。工装要求和组装和拆装的复杂度被降低。
模块可以简单地连接到专用生产线中，由此生产线可以具有任意长度，模块以任意组合排序，只要每个反应模块有流体相和固相的源，例如从服务模块，以及流体相和固相被输送到的出口。每个服务模块可以为反应模块执行多于一个的这些任务，并且还可以通过提供到合适的管道的连接来为多于一个的反应模块执行任务。
服务模块和反应模块之间的模块化布置和连接允许固相带状物、液相、机械传动系和可选的其它服务的同时连接。
此外，与其它系统相比，该装置的维护和清洁被简化，模块化布置允许单个模块的移除和处理，对作为一个整体的系统有最小妨碍。
服务模块的使用提供了对服务多个反应模块的服务模块的选择，可以减少单独组件的数量的好处。所描述的布置允许带状物容易地穿过整个模块化系统，而不需要如先前系统中那样人工进给带状物或拆卸大量部件。此外，带状物的长度可以通过附接包含在模块中的带状物的附加的长度到系统来增加，以允许连续供给到生产线。附加的带状物的连接可以是自动的，其中需要较少的介入来提供带状物的连续供应。此外，该布置允许改变每个反应通道的长度以控制停留时间。这可以通过改变每个反应模块中的反应通道的数量和/或在服务模块之间将多个反应模块耦合在一起来实现。此外，该装置允许产生特定反应条件的工具栓接在装置上，该特定反应条件可以是(但不限于)微波、紫外线、红外线、超声波、其它加热元件，因此当与已知系统相比，提供了对反应的长度和条件的更大灵活性和控制。
模块的设计允许为反应提供的流体相的双重容纳。这减小了流体从系统损失的风险，并增加了关于有害流体的使用的安全性。
所描述的布置允许包括可从反应模块移除热量的冷却系统、或添加热量的加热系统、或组合和受控的加热/冷却系统。
对于本领域技术人员将清楚的是，关于上面描述的任何实施方案描述的特征可以在不同实施方案之间可互换地应用。上面描述的实施方案是示出本发明的各种特征的示例。
在本说明书的整个描述和权利要求中，词语“包括(comprise)”和“包含(contain)”及它们的变型意指“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其它部分、添加物、组分、整数或步骤。在本说明书的整个描述和权利要求中，单数涵盖复数，除非上下文另有要求。特别地，在使用不定冠词的情况下，本说明书应理解为考虑复数以及单数，除非上下文另有要求。
结合本发明的特定方面、实施方案或示例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或组应被理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或示例，除非与其不相容。在本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或工艺的所有步骤可以以任何组合被组合，除了其中这类特征和/或步骤中的至少一些是相互地排他的组合之外。本发明不限于任何前述的实施方案的细节。本发明扩展至在本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖的特征或任何新颖的组合，或扩展至如此公开的任何方法或工艺的步骤中的任何新颖的步骤或任何新颖的组合。
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