一种四水合碳酸镧的制备方法及其产品
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种四水合碳酸镧的制备方法及其产品。
背景技术
血磷酸盐过多症即高磷血症，是慢性肾衰的并发症之一，80％的肾透析病人患有此症。该病症除引起骨折等骨骼方面的疾病外，还会造成心血管系统的损害，据报导患者中约有50％的患者会因此而死亡(沈磊、晋展.抗高磷酸血症新药碳酸镧.药学进展，2005,29(6)：286-287.)。
目前该病的治疗主要为饮食控制和使用磷酸盐结合剂。磷酸盐结合剂可以螯合食物中的磷及阻止胃肠道中磷的吸收。常用的磷酸盐结合剂包括含铝的磷结合剂，如氢氧化铝；含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙；以及含镁的磷结合剂，如碳酸镁等。其中，氢氧化铝是磷结合力最强的降磷药物，但长期临床发现服用铝制剂易有铝中毒现象，目前已较少使用。在使用钙盐时，长期服用易引起胀气、嗳气及便秘，导致心血管钙化等心血管疾病。在使用含镁的磷结合剂时，对于肾衰者容易引起高血镁症。
此外，先令公司(Shire)研发上市了碳酸镧，商品名为Fosrenol。作为一种非钙、非铝的磷酸结合剂,碳酸镧具有与传统结合剂同样降低病人血清中的磷酸盐水平的作用。
安诺梅德公司在中国专利CN1102393C中公开了碳酸镧四水合物可以经胃肠道施用用于治疗肾衰竭病人的血磷酸盐过多症；同时，还公开了碳酸镧四水合物的制备方法：氧化镧与硝酸或盐酸反应，得到硝酸镧或氯化镧，然后与碳酸钠反应，并经过煅烧得到碳酸镧四水合物。该制备方法制备得到的碳酸镧四水合物存在钠离子残留超过250ppm以上的问题。然而，钠离子的残留和摄入会加剧肾脏病患者的肾脏负担。
发明内容
本发明提供了四水合碳酸镧的制备方法，该制备方法得到的产品具有产品晶型稳定、易操作、溶出性能优异。
本发明提供了一种四水合碳酸镧的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)氧化镧与醋酸反应，得到醋酸镧；
La2O3+CH3COOH→La(CH3COO)3
(2)将步骤(1)得到的醋酸镧与碳酸钾或碳酸氢钾或碳酸氢铵反应，得到八水合碳酸镧；
La(CH3COO)3→La2(CO3)3·8H2O
(3)将步骤(2)得到的八水合碳酸镧进行干燥，得到四水合碳酸镧；
La2(CO3)3·8H2O→La2(CO3)3·4H2O。
在本申请的制备方法中，步骤(1)中氧化镧与醋酸的重量比为1:1～1:1.3，优选地，为1:1.1～1:1.2。
在本申请的制备方法中，步骤(1)反应温度为40℃-100℃，优选地，为60℃-80℃；反应时间为0.1h～2h，优选地，为0.5h～1h。
在本申请的制备方法中，步骤(2)中醋酸镧与碳酸钾或碳酸氢钾或碳酸氢铵的重量比为1:1.2～1:1.8，优选地，为1:1.4～1:1.5。
在本申请的制备方法中，步骤(2)反应温度为30℃-60℃，优选地，为40℃～50℃；反应时间为1h～4h，优选地，为2h～3h。
在本申请的制备方法中，步骤(3)中所述干燥温度为60℃～90℃，优选地，为70℃～80℃。
在本申请的制备方法中，所述制备方法得到的四水合碳酸镧含钠小于0.005重量％。
另一方面，本发明提供了采用上述制备方法得到的四水合碳酸镧。
在本发明的实例中，本发明提供的四水合碳酸镧API(指原料药)，其X-射线粉末衍射图(X-RPD)基本上如图3所示；和/或，其热重分析图基本上如图4所示。
在本发明的实例中，本发明提供的四水合碳酸镧，在太赫兹图谱上在1.0THz～3.0THz之间无特征性波谱峰，在3.0THz～3.9THz之间具有特征性的波谱峰。
在本发明的一种实例中，所述制备方法得到的四水合碳酸镧含钠小于0.005％重量。
附图说明
图1表示的本发明实施例1的八水合碳酸镧代表性的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图2表示的本发明实施例1的八水合碳酸镧代表性的热重分析图(TGA)；
图3表示的本发明实施例1的四水合碳酸镧代表性的X射线粉末衍射图(XRPD)；
图4表示的本发明实施例1的四水合碳酸镧代表性的热重分析图(TGA)；
图5表示本发明实施例1至3的四水合碳酸镧具有代表性的太赫兹测试图谱；
图6表示对比例1-3的四水合碳酸镧具有代表性的太赫兹测试图谱；
图7表示的本发明对比例5-10的晶型异常的八水合碳酸镧代表性的X射线粉末衍射图(XRPD)；
图8表示的本发明对比例5至10的晶型异常的四水合碳酸镧代表性的X射线粉末衍射图(XRPD)。
具体实施方式
为了示例性描述本发明的实施方式，提供下述实施实例。这些实施实例仅仅是说明性，而不是限制本发明的范围。
在本发明中，太赫兹的测试仪器：布鲁克V80V傅里叶红外光谱仪，25um分束器，光谱测试范围(0.5～4THz)，测试精度为2cm-1。
测试环境：真空
测试方法：固体压片，将纯样品与一定比例的聚乙烯粉末混合研磨均匀后压薄片后测试(样品和聚乙烯比例为1：3，共12mg，直径13mm，厚度大约1mm)。
本实施例所使用的水均为二次重蒸馏水，钠离子残留均小于10ppm。
XRPD的测定使用转靶X射线衍射仪，生产商：日本理学公司，型号：D/max 2500/PC型。测试条件：管压：40kV,管流：100mA，Cu靶，石墨弯曲单色器，连续扫描，扫描步长：0.02°，扫描范围：3～40°(2θ)，狭缝系统：DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm。
TGA的测定使用PE Perkin Elmer生产PYRIS 1 TGA。
采用《中国药典》2015年版四部电感耦合等离子体质谱法ICP-MS的测定钠元素的含量：
仪器：Agilent 7900型ICP-MS(配镍锥，MicroMist石英雾化器)
ELGA PureLab超纯水仪
AB135-S型十万分之一位电子天平
试剂：
超纯水，自制；
等离子气、载气为氩气，碰撞气为氦气，均为高纯气体
(>99.999％)。
实施例1
醋酸镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2826ml)，加热至70℃，搅拌下滴加醋酸水溶液(174g醋酸，174ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，搅拌0.5h，降温，抽滤，收集滤液即得醋酸镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将醋酸镧溶液加热至50℃，搅拌下滴加碳酸钾溶液(216g碳酸钾，300ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，保温搅拌3h。降温，抽滤，滤饼用去离子水淋洗(900ml)。所得固体加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水(900ml)洗涤，40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物255.78g，收率92.29％。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(240g)于80℃鼓风烘箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物207.24g，收率98.09％。
制得的四水合碳酸镧API的粒径处理至D90小于或等于30um，制备咀嚼片处方：
制备过程：
将四水合碳酸镧、淀粉水解寡糖、二氧化硅混合均匀，并利用挤压设备压制成型后破碎，加入硬脂酸镁，混合约5分钟，压制成目标重量的片剂。
实施例2
醋酸镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2826ml)，加热至70℃，搅拌下滴加醋酸水溶液(174g醋酸，174ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，搅拌0.5h，降温，抽滤，收集滤液即得醋酸镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将醋酸镧溶液加热至50℃，搅拌下滴加碳酸氢铵溶液(247.5g碳酸氢铵，1000ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，保温搅拌3h。降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水淋洗(900ml)。所得固体加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水(900ml)洗涤，40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物254.22g，收率91.73％。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(240g)于80℃鼓风烘箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物205.69g，收率97.36％。
根据实施例1的咀嚼片处方和制备方法制备咀嚼片。
实施例3
醋酸镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(3000ml)，加热至70℃，搅拌下滴加醋酸水溶液(174g醋酸，180ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，搅拌0.5h，降温，抽滤，收集滤液即得醋酸镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将醋酸镧溶液加热至50℃，搅拌下滴加碳酸氢钾溶液(313.8g碳酸氢钾，1000ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，保温搅拌3h。降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水淋洗(900ml)。所得固体加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水(900ml)洗涤，40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物253.20g，收率91.36％。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(240g)于80℃鼓风烘箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物204.11g，收率96.61％。
对比例1
醋酸镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2826ml)，加热至70℃，搅拌下滴加醋酸水溶液(174g醋酸，174ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，搅拌0.5h，降温，抽滤，收集滤液即得醋酸镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将醋酸镧溶液加热至50℃，搅拌下滴加碳酸钠溶液(166g碳酸钠，900ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，保温搅拌3h。降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水淋洗(900ml)。所得固体加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水(900ml)洗涤，40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物248.25g，收率89.58％。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(230g)于80℃鼓风烘箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物198.54g，收率98.06％。
根据实施例1的咀嚼片处方和制备方法制备咀嚼片。
对比例2
硝酸镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2400ml)，加热至70±5℃，搅拌下滴加硝酸(65-68％，195ml)。滴毕，溶液澄清，降温，抽滤，收集滤液即硝酸镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将硝酸镧溶液加热至40℃，搅拌下滴加碳酸钠溶液(165.91g碳酸钠，900ml二次蒸馏去离子水)。滴毕，保温搅拌1h。降温，抽滤，得滤饼，所得固体加二次蒸馏去离子水(3750ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤。重复此操作6次，固体40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物266.8g，收率96.27％。XRPD显示产品晶型异常。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(250g)于70℃真空干燥箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物209.52g，收率95.21％。XRPD显示产品晶型异常。
根据实施例1的咀嚼片处方和制备方法制备咀嚼片。
对比例3
氯化镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2400ml)，加热至70±5℃，搅拌下滴加盐酸(36-38％，241.7ml)。滴毕，溶液澄清，降温，抽滤，收集滤液即氯化镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将氯化镧溶液加热至50℃，搅拌下滴加碳酸氢铵溶液(247.5g碳酸氢铵，1000ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，保温搅拌3h。降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水淋洗(900ml)。所得固体加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水(900ml)洗涤，40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物265.3g，收率95.73％。XRPD显示产品晶型异常。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(250g)于70℃真空干燥箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物215.89g，收率98.10％。。
根据实施例1的咀嚼片处方和制备方法制备咀嚼片。
对比例4
醋酸镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2826ml)，加热至70℃，搅拌下滴加醋酸水溶液(174g醋酸，174ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，搅拌0.5h，降温，抽滤，收集滤液即得醋酸镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将醋酸镧溶液加热至50℃，搅拌下滴加碳酸氢钠溶液(263g碳酸氢钠，2500ml二次蒸馏去离子水)。滴加完毕，保温搅拌3h。降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水淋洗(900ml)。所得固体加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼中加入二次蒸馏去离子水(3000ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤，滤饼用二次蒸馏去离子水(900ml)洗涤，40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物244.33g，收率88.16％。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(230g)于80℃鼓风烘箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物200.12g，收率98.84％。
对比例5
氯化镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2400ml)，加热至70±5℃，搅拌下滴加盐酸(36-38％，241.7ml)。滴毕，溶液澄清，降温，抽滤，收集滤液即氯化镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将氯化镧溶液加热至40℃，搅拌下滴加碳酸钠溶液(165.91g碳酸钠，900ml二次蒸馏去离子水)。滴毕，保温搅拌1h。降温，抽滤，得滤饼，所得固体加二次蒸馏去离子水(3750ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤。重复此操作6次，固体40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物265.5g，收率95.80％。XRPD显示产品晶型异常。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(250g)于70℃真空干燥箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物212.45g，收率96.54％。XRPD显示产品晶型异常。
对比例6
硝酸镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2400ml)，加热至70±5℃，搅拌下滴加硝酸(65-68％，195ml)。滴毕，溶液澄清，降温，抽滤，收集滤液即硝酸镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将硝酸镧溶液加热至40℃，搅拌下滴加碳酸钾溶液(216g碳酸钾，300ml二次蒸馏去离子水)。滴毕，保温搅拌1h。降温，抽滤，得滤饼，所得固体加二次蒸馏去离子水(3750ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤。重复此操作3次，固体40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物269.4g，收率97.21％。XRPD显示产品晶型异常。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(250g)于70℃真空干燥箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物215.95g，收率98.13％。XRPD显示产品晶型异常。
对比例7
氯化镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2400ml)，加热至70±5℃，搅拌下滴加盐酸(36-38％，241.7ml)。滴毕，溶液澄清，降温，抽滤，收集滤液即氯化镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将氯化镧溶液加热至40℃，搅拌下滴加碳酸钾溶液(216g碳酸钾，300ml二次蒸馏去离子水)。滴毕，保温搅拌1h。降温，抽滤，得滤饼，所得固体加二次蒸馏去离子水(3750ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤。重复此操作3次，固体40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物271.19g，收率97.85％。XRPD显示产品晶型异常。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(250g)于70℃真空干燥箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物217.71g，收率98.93％。XRPD显示产品晶型异常。
对比例8
氯化镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2400ml)，加热至60℃，搅拌下滴加盐酸(36-38％，241.7ml)。控制pH＝3～5，滴毕，溶液澄清，降温，抽滤，收集滤液即氯化镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将氯化镧溶液加热至40℃以下，搅拌下滴加碳酸氢钠溶液(263g碳酸氢钠，2500ml二次蒸馏去离子水)。控制pH＝6～7，滴毕，保温40-50℃搅拌0.5h。抽滤，得滤饼，所得固体加二次蒸馏去离子水(3750ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤。重复此操作3次，固体40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物254.22g，收率91.73％。XRPD显示产品晶型异常。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(250g)于70℃真空干燥箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物209.52g，收率95.21％。XRPD显示产品晶型异常。
对比例9
硝酸镧溶液的制备：
将氧化镧(150g)悬浮于二次蒸馏去离子水中(2400ml)，加热至70±5℃，搅拌下滴加硝酸(65-68％，195ml)。滴毕，溶液澄清，降温，抽滤，收集滤液即硝酸镧溶液。
八水合碳酸镧的制备：
将硝酸镧溶液加热至40℃以下，搅拌下滴加碳酸氢钠溶液(263g碳酸氢钠，2500ml二次蒸馏去离子水)。控制pH＝6～7，滴毕，保温40-50℃搅拌0.5h。抽滤，得滤饼，所得固体加二次蒸馏去离子水(3750ml)，控温至30℃，搅拌1h，降温，抽滤。重复此操作3次，固体40℃鼓风烘箱干燥，得目标化合物267.6g，收率96.56％。XRPD显示产品晶型异常。
四水合碳酸镧的制备：
将八水合碳酸镧(250g)于70℃真空干燥箱干燥，每2小时称重监控减重量，得目标化合物214.33g，收率97.39％。XRPD显示产品晶型异常。
钠离子含量
实施例1,2,和对比例1,2,5，制备得到的四水合碳酸镧API的钠离子检测结果：
溶出度对比
实施例1，2和对比例1，2，3的片剂溶出度对比(pH1.0，pH3.0，pH4.5，pH6.8)。
溶出度测定方法：
溶出度装置：桨法
转速：50rpm
溶出介质：pH1.0盐酸介质、pH3.0醋酸盐缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8硼酸盐缓冲液
溶出介质体积：900ml
取样时间点：20、40、60、120、180、240、360、720、1440min
取样体积：7ml(滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试液)
测定方法：EDTA滴定法
溶出度测定结果：
pH1.0盐酸介质中溶出度测定结果对比
pH3.0醋酸盐缓冲液介质中溶出度测定结果对比
pH4.5醋酸盐缓冲液介质中溶出度测定结果对比
pH6.8硼酸盐缓冲液介质中溶出度测定结果对比
由溶出度研究可知，本发明所制备得到的四水合碳酸镧API具有优异的溶出特性，特别是在pH1.0盐酸介质和pH3.0醋酸盐缓冲液介质条件下，相比于现有工艺制备得到的四水合碳酸镧API，具有显著的优异的溶出特性，能确保进进入胃肠道后可以迅速离解出镧离子，为在肠道内结合磷酸根离子提供了充足的配体镧离子。
