使用通过表面电极施加的电刺激引起吞咽
相关申请
本申请要求2017年12月4日提交的名称为“使用通过表面电极施加的电刺激引起吞咽”的美国临时专利申请号62/594,109的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及引起吞咽的方法和系统，更具体地，本发明涉及使用通过表面电极施加的电刺激引起吞咽的方法和系统。
背景技术
吞咽是涉及许多肌肉的至关重要且复杂的过程。中风、神经退行性疾病、脑瘤、呼吸障碍等可能引起吞咽困难(dysphagia)，导致吞咽所需肌肉的控制不足。在严重的情况下，可能会导致吸入性肺炎。吞咽困难通常由于上呼吸系统中某些肌肉控制不良所致。此系统中许多肌肉也参与言语和声音。
图1A显示了吞咽所涉及的颈部和口腔的各种结构。通常，吞咽障碍主要为人类问题，因为具有高度发达的言语能力与低得多的喉的位置(与许多动物的喉相比，人类的喉的位置更低)直接相关，这反过来增加了与吞咽有关的危险。喉位于颈部，参与呼吸、声音的操纵和保护气管免于吸入经由食管的食物和水。喉的完全闭合及其时机对确保安全吞咽至关重要，因为喉控制食物进入气管还是食管。如果喉未能关闭，食物或液体可能会有害地进入气道。在一些动物中，喉不是高度发达的自然发音器官(speech apparatus)，更高的喉的位置甚至允许这些动物同时饮用和呼吸——这对于人类是不可能的。
在人类中，吞咽过程涉及至少十二种肌肉。图1B是人颈部的前视图，显示了处于自然位置的各种肌肉和相关结构。正确控制其运动尤为重要，因为运动失败可能造成严重后果。然而，由于吞咽过程因人而异，尚不清楚哪个肌肉可能占主导地位，或者甚至不清楚正确吞咽是否需要协调全部十二种肌肉或更多种肌肉的收缩。例如，不同个体选择性地使用颏舌骨肌(geniohyoid)、下颌舌骨肌(mylohyoid)和二腹肌(digastric)，例如，一些个体在开始吞咽时使用全部三种肌肉，而其他个体使用不同(肌肉)对。此外，个体之间颏下肌收缩的时间关联也不同。
电刺激已被成功地用于控制弱化的肌肉/神经(例如老化或退化的神经/肌肉)、控制再支配(re-innervate)神经(包括联带运动地再支配神经)和/或向神经提供电信号以补偿听力缺陷(例如，耳蜗植入物刺激为耳聋者提供听觉)或否决错误引起的神经信号。
尽管已提出各种刺激系统和方法来控制用于吞咽的上呼吸肌，但它们均未解决上抬喉以便正确吞咽的问题。例如，Freed等描述了非侵入性的(non-invasive)方法和设备，其连续刺激皮肤表面以帮助患者开始吞咽(参见，例如，美国专利号5,725,564、6,104,958和5,891,185)。此外，有通过适当的电刺激引起声门闭合的系统(参见，例如，Bidus等，Laryngoscope，110：1943-1949，2000；Ludlow等，Journal of Artificial Organs，23：463-465，1999；以及Ludlow等，Muscle and Nerve，23：44-57，2000)。美国专利申请号2007/0123950，Ludlow等(以下简称Ludlow'950)中公开了一种方法和系统，用于协同产生言语、吞咽或发声期间的肌肉运动，其通过使用植入的电极电刺激至少两种不同的肌肉来使舌骨和/或部分上气道和/或声道运动。Ludlow'950发现，仅对其中两种肌肉进行神经肌肉刺激就可产生舌骨正常所需运动的一大部分。此外，Ludlow公开，吞咽所涉及的肌肉仍保持其在人体中的正常给定位置。所有上文所引文献均通过引用整体并入本文。
因为经常超过疼痛阈值或激活不需要的响应，使用常规技术用表面电极引起吞咽仍存在问题。一些方法包括：通过鼻子将导管插入咽/食管，施加电刺激脉冲到位于导管上的电极上。这于患者而言是痛苦且不愉快的，并非长期解决方案。
使用表面电极引起吞咽的另一种方法是施加规则矩形短(例如0.2ms)脉冲。尽管近年来表面电刺激作为吞咽困难的辅助吞咽治疗手段已受到越来越多的关注(参见，例如：Freed ML等，Electrical stimulation for swallowing disorders caused by stroke，Respir Care，2001，46(5)：466-74[PubMed]；Leelamanit V，Limsakul C，Geater A，Synchronized electrical stimulation in treating pharyngeal dysphagia，Laryngoscope，2002，112(12)：2204-10[PubMed]；Park CL，O'Neill PA，Martin DF，Apilot exploratory study of oral electrical stimulation on swallow functionfollowing stroke:an innovative technique，Dysphagia，1997，12(3)：161-6[PubMed]；以及Power M等，Changes in pharyngeal corticobulbar excitability and swallowingbehavior after oral stimulation，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2004，286(1)：G45-50[PubMed]，其内容通过引用整体并入本文)，但在Christy L.Ludlow，Ianessa Humbert，Keith Saxon，Christopher Poletto，Barbara Sonies和Lisa Crujido，Effects of Surface Electrical Stimulation Both at Rest and During Swallowingin Chronic Pharyngeal Dysphagia，Dysphagia，2007年1月，22(1)：1-10(其内容通过引用整体并入本文)的研究之前，对经皮刺激对吞咽生理机能的影响知之甚少。据推测，电刺激可通过促进舌骨-喉(hyo-laryngeal)抬高(参见，例如，Freed等，Electrical stimulationfor swallowing disorders caused by stroke；以及Leelamanit等)或通过增加对中枢神经系统的感觉输入而增强对吞咽的诱发(参见，例如，Park等和Power等)来帮助吞咽。
如Ludlow等，Effects of Surface Electrical Stimulation Both at Rest andDuring Swallowing in Chronic Pharyngeal Dysphagia所述，对皮肤施加低电流水平的电刺激会激发表层的感觉神经末梢向中枢神经系统提供感觉反馈。当振幅增加时，电场可使位于皮肤表面下方的肌肉中的神经末梢去极化(参见Loeb GE，GansC.Electromyography for Experimentists，The University of Chicago，Chicago：1986，其内容通过引用整体并入本文)并且电场扩散(其密度递减)产生肌肉收缩。因此，当将电极置于颈部的颏下区时，皮肤表面处的电流密度最大，通过皮肤和皮下脂肪下方的颈阔肌的电流密度随深度而减小(参见Sobotta J，Sobotta Atlas of Human Anatomy，在：Staubesand J主编，Head,Neck,Upper limbs,skin，英文第11版，第1卷，Urban&Schwarzenberg；Baltimore-Munich:1990，其内容通过引用整体并入本文)。如果电流振幅增加，则会调动更深层的肌肉，尽管效率较低。此种肌肉可能包括二腹肌的前腹，它可根据口腔是否闭合而使下颌骨降低或向上拉舌骨。更深层的是下颌舌骨肌和颏舌骨肌，其分别将舌骨向上拉和拉向下颌骨。然而，由于这些肌肉的更深，因此它们不太可能被表面刺激激活。
类似地，当将电极置于覆盖颈部的甲状软骨(thyroid cartilage)的皮肤上时，在皮肤处的电流将为最大，而下方的颈阔肌的(电流)强度较小，下方的胸骨舌骨肌(sternohyoid)和肩胛舌骨肌(omohyoid)的(电流)强度甚至更小(参见Sobatta)，胸骨舌骨肌和肩胛舌骨肌将舌骨向下和向后拉向胸骨。到达以下位置时，电场强度会进一步降低：更深的甲状舌骨肌(thyrohyoid)，其将喉和舌骨结合在一起；以及胸骨甲状肌(sternothyroid)，其使喉向胸骨降低。鉴于胸骨舌骨肌更大且覆盖甲状舌骨肌和胸骨甲状肌，颈部的高水平表面电刺激很可能会由于刺激了胸骨舌骨肌或下面的胸骨甲状肌而将舌骨向下拉，但不大可能像正常吞咽时发生的那样使喉向舌骨升高。
在Ludlow等，Effects of Surface Electrical Stimulation Both at Rest andDuring Swallowing in Chronic Pharyngeal Dysphagia中，根据
Ludlow等，Effects of Surface Electrical Stimulation Both at Rest andDuring Swallowing in Chronic Pharyngeal Dysphagia的结果确实表明，当在静息时对颈部施加表面刺激时，刺激太弱或深度不够而无法刺激轴突神经支配分别使舌骨和喉抬高的肌肉(例如下颌舌骨肌和甲状舌骨肌)。在静息时的表面刺激未观察到喉的位置的变化。经刺激后吞咽期间减少了误吸和渗透的患者在静息刺激过程中舌骨压低(depression)程度更大。当舌骨经刺激而被压低时，Ludlow等，Effects of Surface ElectricalStimulation Both at Rest and During Swallowing in Chronic PharyngealDysphagia推测，患者可能在吞咽期间对舌骨-喉抬高产生更大的抵抗力。可能当最大程度地开启刺激时，那些感觉舌骨被下拉更大的患者在吞咽时付出了更大的努力来抬高舌骨-喉复合体，以试图克服刺激的影响。还有可能情况是，那些舌骨-喉肌具有更大残余力量的患者，不仅在刺激下将经历更大的舌骨下降，而且还将具有更大的残余力量，这些残余力量可以被调动用于抬高舌骨-喉以抵消吞咽期间由刺激引起的下降。
如Ludlow等，Effects of Surface Electrical Stimulation Both at Rest andDuring Swallowing in Chronic Pharyngeal Dysphagia所推论，同时刺激可能导致舌骨下降，因为对更浅更大的胸骨舌骨肌和胸骨甲状肌的更强刺激克服了可能由刺激颏下区的下颌舌骨肌或咽喉区的胸骨舌骨肌下方的甲状舌骨肌而引起的任何作用。一些人提出单独使用颏下刺激来激活二腹肌的前腹和下颌舌骨肌以将舌骨向上拉。然而，在不同时刺激甲状舌骨肌以升高喉的情况下抬高舌骨，将会使喉下降，导致前庭进一步张开并增加误吸的风险。如先前在肌肉内刺激所显示的那样，只有当同时刺激下颌舌骨肌和甲状舌骨肌，而胸骨舌骨肌不收缩，舌骨和喉经会一起抬高(参见Burnett TA等，Laryngeal elevationachieved by neuromuscular stimulation at rest，J Appl Physiol.，2003；94(1)：128-34，其全部内容通过引用并入本文)。使用表面刺激时，这是有问题的，因为更大的胸骨舌骨肌覆盖在甲状舌骨肌上并将舌骨向下拉。
发明内容
根据本发明的实施方式，提供了引起人类受试者的吞咽反射的方法。该方法包括产生刺激信号，当将该刺激信号施加到覆盖颈部的甲状软骨区的皮肤时，该刺激信号引起完全吞咽反射。通过表面电极将刺激信号传递到至少覆盖颈部的甲状软骨区的皮肤，以引起人类受试者的完全吞咽反射。
根据本发明的相关实施方式，刺激信号可包括双极刺激脉冲，该双极刺激脉冲具有持续时间为至少100ms的第一脉冲相位。产生刺激信号可包括随时间增加双极刺激脉冲的第一脉冲相位的幅度。双极刺激信号的第一脉冲相位可为以下中的一种：逐渐上升、指数上升、线性上升、曲线上升、连续上升或不连续上升，以及它们的组合。表面电极可包括双极构造的第一表面电极和第二表面电极，该方法还包括将所述第一表面电极和所述第二表面电极分别定位在喉结(laryngeal prominence)的左侧和右侧的皮肤上，覆盖颈部的甲状软骨区。
根据本发明的其他相关实施方式，吞咽引发信号包括单极刺激脉冲。单极刺激脉冲可为三角形脉冲，该三角形脉冲具有持续时间为至少100ms的上升沿。表面电极可包括第一表面电极和第二表面电极(分别位于喉结的左侧和右侧的皮肤上，覆盖颈部的甲状软骨区)以及第三表面电极和第四表面电极(置于人类受试者的左肩胛骨和右肩胛骨上)。
根据本发明的又一个实施方式，完全吞咽反射可包括至少部分地升高喉。该方法可包括提供触发信号，该触发信号触发刺激信号的产生和传递。触发信号可包括以下中的一种：激活开关、手动开关、运动传感器、惯性质量传感器、颏下肌的肌电图或测量颈部的生物阻抗，以及它们的组合。可在确实患有失神经支配(denervated)喉肌的人类受试者和未患有失神经支配喉肌的受试者中引起吞咽反射。
根据本发明的另一个实施方式，提供了引起人类受试者的完全吞咽反射的系统。该系统包括多个表面电极，该表面电极被配置为覆盖颈部的甲状软骨的至少一个区。控制器被配置为产生引起人类受试者的完全吞咽反射的刺激信号，该控制器被配置为在接收到触发信号后向多个表面电极提供刺激信号。
根据本发明的相关实施方式，控制器可被配置为产生双极刺激脉冲，该双极刺激脉冲具有持续时间为至少100ms的第一脉冲相位。双极刺激脉冲的第一相位可具有随时间增加的幅度。双极刺激信号的第一脉冲相位可为以下中的一种：逐渐上升、指数上升、线性上升、曲线上升、连续上升或不连续上升，以及它们的组合。所述表面电极可包括双极构造的第一表面电极和第二表面电极，所述第一表面电极和第二表面电极分别位于喉结的左侧和右侧的皮肤上，覆盖颈部的甲状软骨区。
根据本发明的其他相关实施方式，控制器可被配置为产生单极刺激脉冲。单极刺激脉冲可为三角形脉冲，该三角形脉冲包括持续时间为至少100ms的上升沿。表面电极可包括第一表面电极和第二表面电极(分别位于喉结的左侧和右侧的皮肤上，覆盖颈部的甲状软骨区)以及第三表面电极和第四表面电极(置于人类受试者的左肩胛骨和右肩胛骨上)。
根据本发明的又一个实施方式，完全吞咽反射可包括至少部分地升高喉。该系统可包括触发机构，该触发机构被配置为提供触发信号。触发机构可包括以下中的一种：由人类受试者激活的手动开关、运动传感器、惯性质量传感器、用于颏下肌的肌电图的传感器或用于测量颈部的生物阻抗的传感器，以及它们的组合。可在确实患有失神经支配喉肌的人类受试者和未患有失神经支配喉肌的受试者中引起吞咽反射。
根据本发明的另一个实施方式，提供了引起人类受试者的吞咽反射的方法。该方法包括：产生刺激信号，当将该刺激信号施加到颈部的甲状软骨区时，该刺激信号引起完全吞咽反射；以及通过植入的电极将刺激信号传递到颈部的甲状软骨区，以引起人类受试者的完全吞咽反射。
根据本发明的相关实施方式，刺激信号可包括双极刺激脉冲，该双极刺激脉冲具有持续时间为至少100ms的第一脉冲相位。产生刺激信号可包括随时间增加双极刺激脉冲的第一脉冲相位的幅度。双极刺激信号的第一脉冲相位可为以下中的一种：逐渐上升、指数上升、线性上升、曲线上升、连续上升或不连续上升，以及它们的组合。植入的电极可包括双极构造的第一电极和第二电极。
根据本发明的其他相关实施方式，吞咽引发信号包括单极刺激脉冲。单极刺激脉冲可为三角形脉冲，该三角形脉冲具有持续时间为至少100ms的上升沿。
根据本发明的又一个实施方式，完全吞咽反射可包括至少部分地升高喉。该方法可包括提供触发信号，该触发信号触发刺激信号的产生和传递。触发信号可包括以下中的一种：激活开关、手动开关、运动传感器、惯性质量传感器、颏下肌的肌电图或测量颈部的生物阻抗，以及它们的组合。可在确实患有失神经支配喉肌的人类受试者和未患有失神经支配喉肌的受试者中引起吞咽反射。
根据本发明的又一个实施方式，提供了引起人类受试者的完全吞咽反射的系统。该系统包括多个电极，所述多个电极被配置为至少邻近颈部的甲状软骨植入。控制器被配置为产生引起人类受试者的完全吞咽反射的刺激信号，该控制器被配置为在接收到触发信号后向多个电极提供刺激信号。
根据本发明的相关实施方式，控制器可被配置为产生双极刺激脉冲，该双极刺激脉冲具有持续时间为至少100ms的第一脉冲相位。双极刺激脉冲的第一相位可具有随时间增加的幅度。双极刺激信号的第一脉冲相位可为以下中的一种：逐渐上升、指数上升、线性上升、曲线上升、连续上升或不连续上升，以及它们的组合。电极可包括双极构造的第一电极和第二电极。
根据本发明的其他相关实施方式，控制器可被配置为产生单极刺激脉冲。单极刺激脉冲可为三角形脉冲，该三角形脉冲包括持续时间为至少100ms的上升沿。
根据本发明的又一个实施方式，完全吞咽反射可包括至少部分地升高喉。该系统可包括触发机构，该触发机构被配置为提供触发信号。触发机构可包括以下中的一种：由人类受试者激活的手动开关、运动传感器、惯性质量传感器、用于颏下肌的肌电图的传感器或用于测量颈部的生物阻抗的传感器，以及它们的组合。可在确实患有失神经支配喉肌的人类受试者和未患有失神经支配喉肌的受试者中引起吞咽反射。
附图说明
参照附图，通过参考以下具体实施方式，将更容易理解实施方式的前述特征，其中：
图1A显示了吞咽所涉及的颈部和口腔的各种结构；
图1B是人的颈部的前视图，显示了处于其自然位置的各种肌肉和相关结构；
图2显示了用于治疗吞咽困难的现有技术的电极配置；
图3显示了本发明的实施方式的引起完全吞咽反射的系统；
图4显示了本发明的实施方式的双极电极配置；
图5显示了本发明的实施方式的单极电极配置；
图6显示了在刺激兴奋性(excitable)组织的强度-持续时间曲线上定义的基强度(rheobase)点和时值(chronaxie)点；
图7显示了正常神经支配的肌肉和失神经支配的肌肉的强度-持续时间曲线；
图8显示了人类肌肉群的不同适应性指数(accommodation indice)；
图9显示了根据电肌肉测试和EMG的肌肉失神经支配的分级；以及
图10显示了利用长指数递增电流形式选择性刺激失神经支配的肌肉的原理。
具体实施方式
在示例性实施方式中，提供了引起人类受试者的完全吞咽反射的系统和方法。更具体地，本发明的示例性实施方式基于令人惊讶且完全出乎意料的发现，即长而缓慢上升的刺激脉冲引起人类受试者的完全吞咽反射。此种刺激脉冲通常仅用于肌肉失神经支配的人。下文描述其细节。可在确实患有失神经支配喉肌的人类受试者和未患有失神经支配喉肌的受试者中引起此种吞咽反射。
图3显示了本发明的实施方式的引起完全吞咽反射的系统300。完全吞咽反射不仅激活颈部深部区的单种肌肉，还包括激活完全吞咽周期，该完全吞咽周期包括以适当的时机和蠕动方式协调收缩例如十二对或更多对肌肉和/或激活吞咽回路的传入支路(afferent leg)的一个或多个参与肌肉。完全吞咽反射有利地包括喉的抬高。
吞咽的复杂的咽阶段始于吞咽反射的触发并终于食管上括约肌的打开，该阶段花费0.7s至1s。该阶段不能自主控制。在此阶段，咽部空间扩大以使食团(bolus)通过，压力建立以促进食团运输，且气道关闭以防止误吸。舌头的活塞式快速运动支持食团进入下咽部。咽壁的蠕动运动支持舌头的活塞功能。根据食团体积，舌骨和喉由于舌骨上肌的收缩而向上移动。此种运动导致：下咽部的空间的扩大，喉位于舌根下方以防止误吸，会厌倾斜的改善，以及咽-食管段的打开。为防止误吸，喉的闭合分三个阶段进行：声襞(vocal fold)闭合，内收(adducted)的杓状肌(arytenoid)垂直靠近会厌基部，以及会厌倾斜以覆盖喉前庭。来自上方的食团压力、杓会厌肌(aryepiglottic muscle)的向下肌肉作用以及由于舌头向后运动和喉抬高的组合压力，使会厌(epiglottis)闭合成为可能。舌骨和喉的向前-向上运动使食管上括约肌张开成为可能。食团一到达食管上括约肌，咽阶段就结束。此后，咽-食管元件、舌头、舌骨和喉恢复到它们的起始位置。腭咽闭合和喉闭合打开，咽-食管元件闭合。
食管阶段始于咽-食管段的闭合，并持续8s至20s。食团运输通过吞咽反射以及其次通过局部拉伸刺激引起的原发蠕动波(primary peristaltic wave)来推进。
吞咽中的感觉参与描述于：Pommerenke WT，A study of the sensory areaseliciting the swallowing reflex，American Journal of Physiology 1927，84(1):36–41；Jean A，Control of the central swallowing program by inputs from theperipheral receptors，A review.J Auton.Nerv Syst.1984，10:225–233[PubMed]；Jafari S等，Sensory regulation of swallowing and airway protection:a role forthe internal superior laryngeal nerve in humans，J Physiol.2003，550(Pt 1):287–304；以及Hamdy S等，Modulation of human swallowing behaviour by thermal andchemical stimulation in health and after brain injury，NeurogastroenterolMotil.2003，15(1):69–77[PubMed]。各个上述参考文献的全部内容均通过引用整体并入本文。
返回参照图3，系统300可包括但不限于多个表面电极305，表面电极305被配置为至少覆盖颈部的甲状软骨。控制器301被配置为产生刺激信号，以引起人类受试者的完全吞咽反射。控制器301还被配置为在接收到触发信号后将刺激信号提供给多个表面电极305。控制器301可包括但不限于电路和/或处理器，所述电路和/或处理器可被预编程或配置为加载有适当的软件程序以产生并提供刺激信号。
在各种实施方式中，电极刺激设置可为双极电极配置。示例性地，如图4所示，电极401可置于喉结的左侧和右侧，即它们置于覆盖颈部的甲状软骨的皮肤上。在替代实施方式中，电极刺激设置可为单极电极配置。根据本发明的一个实施方式，示例性地，如图5所示，两个电极(类似于双极设置)501可置于喉的上方(即它们置于覆盖在颈部的甲状软骨的皮肤上)，两个无差异电极503(例如13cm×8cm的大的自粘电极)置于肩胛骨上。
采用常规刺激系统和方法，使用置于覆盖在颈部的甲状软骨的皮肤上的电极，以典型0.05ms至50ms持续时间的双极脉冲刺激肌肉和/或神经组织，从而刺激下面的颈阔肌以及下面的胸骨舌骨肌和肩胛舌骨肌(参见Sobotta)。这反过来将舌骨向下和向后拉向胸骨和胸骨甲状肌，这样使喉朝向胸骨降低，这样可能会由于刺激胸骨舌骨肌或下方的胸骨甲状肌而将舌骨向下拉，但不大可能像正常吞咽时发生的那样使喉向舌骨升高。在某些情况下，此种刺激也会引起疼痛。
为避免这些常规系统和方法的缺点，本发明的实施方式可通过使用非常长的相位持续时间(例如大于100ms)结合缓慢上升的相位形状(脉冲，类似于在失神经支配肌肉组织的各种治疗中使用的那些)，来利用适应性原理。适应性(accommodation)是不对缓慢增加的电脉冲作出反应的肌肉能力。适应性描述了在不产生动作电位的情况下兴奋性膜对缓慢去极化的电流的响应。
为描述适应性，首先借助强度-持续时间曲线来解释术语“基强度”和“时值”。强度-持续时间曲线是电刺激强度与其引起最小收缩所必须经过的时间长度之间关系的图形表示(参见，例如，Rodríguez-Fernández，
图6显示了在刺激兴奋性组织的强度-持续时间曲线上定义的基强度点和时值点。通常在强度持续时间曲线上的1ms标记附近，曲线在基强度处变平，这是脉冲持续时间的逐渐增加不再与电压的逐渐减少相关的点。换言之，对于更长的刺激持续时间，使神经达到阈值所需的最小电压将是基强度。如果两条神经具有相同的基强度，则时值(刺激持续时间对应于两倍基强度)可表明它们的相对兴奋性。时值越小，神经越具有兴奋性。
图7显示了正常神经支配的肌肉和失神经支配的肌肉的强度-持续时间曲线，如Schuhfried，O.，Kollmann，C.和Paternostro-Sluga，T.(2005)，Excitability of chronichemiparetic muscles:determination of chronaxie values and strength-durationcurves and its implication in functional electrical stimulation，Transactionson Neural Systems and Rehabilitation Engineering:A Publication of the IEEEEngineering in Medicine and Biology Society,13(1),105–9所述，其内容通过引用整体并入本文。受神经支配的肌肉的平均正常时值为0.4ms(参见Schuhfried等)。超过1ms的时值被认为是肌肉失神经支配的证据。向右移动和强度-持续时间曲线中的弯折出现与肌肉失神经支配有关。通过连续减小单相矩形脉冲的宽度(500ms、300ms、200ms、100ms、70ms、50ms、30ms、20ms、10ms、5ms、2ms、1ms、0.5ms、0.2ms、0.1ms、0.05ms)来确定强度-持续时间曲线。
人手臂感觉神经的时值为0.35ms至1.17ms。人的失神经支配的骨骼肌的时值为9.5ms至30ms->这个值在神经再支配(reinnervation)期间再次下降(参见Geddes,L.A.(2004)，Accuracy Limitations of Chronaxie Values，IEEET Bio-Med Eng，51(1)，176，其内容通过引用整体并入本文)。
适应性指数(accommodation index)是缓慢上升的脉冲的安培数阈值(thresholdamperage)与突然上升的矩形脉冲的安培数阈值的比率。适应性描述了在不产生动作电位的情况下兴奋性膜对缓慢去极化电流的响应。在神经纤维中，电流缓慢上升到至多两倍基强度，在去极化达到阈值之前使钠电导失活，因此不会产生动作电位。这被称为高适应率。在肌肉纤维中，钠电导几乎不会因缓慢上升的电流而失活，因此，在缓慢上升的电流小于两倍基强度的情况下，也会产生动作电位。这被称为低适应率。正常神经纤维的高适应率和正常肌纤维的低适应率之间的差异是适应性指数的生理基础。失神经支配的肌纤维具有与正常肌纤维相同甚至更低的适应率(参见Schuhfried O，Vacariu G，Paternostro-Sluga T：Reliability of chronaxie and accommodation index in the diagnosis of muscledenervation，Phys.Medicin Rehabil.Kurortmedizin 2005，15：174-178，其内容通过引用整体并入本文)。
健康人的适应性指数：
如Schuhfried等所述，图8显示了人类肌肉群的不同适应性指数，这些肌肉群包括：三角肌、指总伸肌、小鱼际肌、胫骨前肌、腓骨长肌和腓肠肌。通过施加500ms持续时间的矩形和三角形脉冲，健康肌肉的适应性指数应≥2。
神经原性损害(neurogenic lesion)患者的适应性指数：
Paternostro-Sluga,T.,Schuhfried,O.,Vacariu,G.,Lang,T.,&Fialka-Moser,V.(2002).Chronaxie and accommodation index in the diagnosis of muscledenervation.American Journal of Physical Medicine&Rehabilitation/Associationof Academic Physiatrists,81(4),253–60，http://doi.org/10.1055/s-2004-834713研究了人类肌肉群的适应性，其将17种不同肌肉分为三种类型：上肢的肌肉(不包括手的内附肌)、手的内附肌和下肢的肌肉，通过将500ms持续时间的安培数阈值除以基强度值来确定适应性指数。如Paternostro-Sluga等所述，图9显示了根据电肌肉测试和EMG的肌肉失神经支配的分级。适应性指数(如下所示)<2表示神经原性损害。
肌肉失神经支配患者的适应性指数：
Cummings,J.P.(1985:The Journal of Orthopaedic and Sports PhysicalTherapy,7(1),11–5.Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18802291)，其内容通过引用整体并入本文，以指数递增电流形式对失神经支配肌肉进行选择性电刺激。如Cummings所述，图10显示了使用长指数递增电流形式选择性刺激失神经支配肌肉的原理。显示了正常神经支配的肌肉、失神经支配肌肉和完整感觉神经的强度-持续时间曲线。可以选择性刺激失神经支配的肌肉而不调动正常神经支配肌肉或感觉轴突(阴影区)。遵循根据Thom H.Electrotherapy of paralysis；basic principles andapplication.[Internet].Zeitschrift für
因此，通过使用非常长的相位持续时间(>100ms)和缓慢上升的脉冲相位形状，可以期望：1、通过增加运动神经元去极化的阈值，从而避免刺激下面的神经支配的肌肉；以及2、通过增加兴奋性神经膜的去极化阈值来减慢经由表面电极的去极化电流，从而有选择地激活表现出萎缩或失神经化迹象的深部肌肉，并因此显示出对这种缓慢去极化电流具有兴奋性的膜，从而避免刺激下面的神经。
然而，如上所述，在本发明的示例性实施方式中，这些非常缓慢地上升、非常长的脉冲相位令人惊讶地、可靠地且选择性地引起了人类受试者的完全吞咽反射。不仅激活了深颈部区的单种肌肉，而且引发了整个吞咽周期，该吞咽周期需要全部的十二对或更多对肌肉以适当的时机和蠕动方式协调收缩。
更具体地，根据本发明的各种实施方式，使用双极脉冲，该双极脉冲具有持续时间非常长(例如但不限于>100ms)的第一脉冲相位且具有此脉冲相位的缓慢上升形状，引起完全的吞咽反射。此外，使用这些双极脉冲增加了兴奋性膜的去极化的阈值并减小了去极化电流，从而有利地抑制/避免运动神经元及受该运动神经元支配的肌肉中动作电位的产生。同时，粘膜疼痛纤维中动作电位的产生也被抑制/避免，从而避免达到疼痛阈值。
在本发明的各种实施方式中，双极刺激脉冲的第一脉冲相位的幅度随时间增加。例如，双极刺激信号的第一脉冲相位可逐渐上升，使得其幅度不会随时间而减小。在其他实施方式中，双极刺激信号的第一脉冲相位可呈指数上升、线性上升、曲线上升、连续上升和/或不连续上升。
在本发明的各种实施方式中，如上所述，可使用单极电极配置，并且可产生/传递单极刺激脉冲以引起完全吞咽反射。单极刺激脉冲可为但不限于三角形脉冲。单极刺激脉冲(例如三角形脉冲)可具有持续时间大于100ms的上升沿。在单极电极配置中，阳极和阴极脉冲可能会使不同的神经(肌肉)结构去极化。(例如，使用三角形脉冲)产生的电场可有利地更有选择性地使声带肌去极化。在对健康受试者进行的各种测试中，阴极和阳极刺激极性(指喉电极)之间的比较表明，阴极刺激的激活阈值更低。阳极刺激极性的激活阈值高约两倍。两种脉冲极性均引起吞咽反射。
根据本发明的示例性实施方式，本文所述的系统可包括可植入电极，以代替目前为止本文所述的表面电极。可植入电极可置于皮下并附着在例如甲状软骨上。可植入控制器可被配置为产生引起人类受试者的完全吞咽反射的刺激信号，且可被配置为在接收到触发信号后将刺激信号提供给多个可植入电极。
根据本发明的示例性实施方式，本文所述系统可用作康复系统或治疗系统。康复的主要目的是，通过例如吞咽反射的感觉刺激或特殊吞咽技术的教导，来恢复受干扰的功能。成功的必要条件是受伤后有足够的皮质潜能以及从皮质到肌肉的现有连接。如果失去此连接或无法充分控制肌肉，则无法恢复吞咽过程。然后，患者依靠通过饲管和气管套管的饮食。
在这些情况下，通过激活吞咽反射的对喉外肌的电刺激作为治疗方法，可用于增强吞咽过程。刺激可能必须及时施加。刺激可由患者本人通过开关(例如手动开关)触发，或通过使用传感器作为触发器-例如但不限于，颏下肌的肌电图(EMG)或测量颈部的生物阻抗(BI)(参见，例如，www.mpi-magdeburg.mpg.de/bioimpedance，其内容通过引用整体并入本文)。可通过声带水平的甲状软骨上的电极进行误吸检测。可将由开关或各种传感器产生的触发信号提供给控制器，以启动引起完全吞咽响应的刺激信号的产生和传递。
根据本发明的其他实施方式，该系统可用作患者的辅助训练，通过刺激吞咽来增强锻炼，如上所述，吞咽由患者本人通过手动开关或通过使用传感器来触发。
本发明的实施方式可全部或部分地以任何常规计算机编程语言来实现。例如，优选实施方式可通过过程编程语言(例如，“C”)或面向对象的编程语言(例如“C++”、Python)来实现。本发明的替代实施方式可被实现为预编程的硬件元件、其他相关组件或者被实现为硬件和软件组件的组合。
实施方式可全部或部分地实现为与计算机系统一起使用的计算机程序产品。此种实现可包括一系列计算机指令，这些计算机指令固定在有形介质(例如计算机可读介质，例如软盘、CD-ROM、ROM或固定磁盘)上或者通过调制解调器或其他接口设备(例如通过介质连接到网络的通信适配器)传输到计算机系统。该介质可为有形介质(例如光通信线路或模拟通信线路)或用无线技术(例如微波、红外或其他传输技术)实现的介质。该系列计算机指令体现了本文先前针对系统所描述的全部或部分功能。本领域技术人员应理解，可用许多编程语言来编写此类计算机指令，以用于许多计算机体系结构或操作系统。此外，此类指令可存储在任何存储装置(例如半导体、磁性、光学或其他存储装置)中，并且可使用任何通信技术(例如光学、红外、微波或其他传输技术)来传输。期望此种计算机程序产品可作为可移动介质分发，并随附印刷文档或电子文档(例如压缩包软件)、预装计算机系统(例如在系统ROM或固定磁盘上)或可通过网络(例如互联网或万维网)从服务器或电子公告板分发。当然，本发明的一些实施方式可被实现为软件(例如计算机程序产品)和硬件两者的组合。本发明的其他实施方式被实现为完全硬件或完全软件(例如计算机程序产品)。
尽管已公开了本发明的各种示例性实施方式，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的真实范围的情况下，可进行各种改变和修改以实现本发明的某些优点。
