一种度他雄胺软胶囊药物组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及到一种度他雄胺软胶囊药物组合物。
背景技术
度他雄胺(DUTASTERIDE，17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶I，也能抑制5α还原酶II，主要用于治疗男性良性前列腺增生。大量临床试验显示度他雄胺能较非那雄胺更加显著地长期降低人体血液和前列腺中的双氢睾酮的水平，持续、有效地减少前列腺的体积。其结构式如下：
度他雄胺是一种高度亲脂性分子，为了保证度他雄胺具有良好的溶出度及生物利用度，原研公司葛兰素史克将度他雄胺制备成软胶囊，欧洲专利EP2395975公开了原研公司生产的度他雄胺软胶囊的处方：每粒胶囊含0.5mg度他雄胺、349.5mg辛酸癸酸单双甘油酯及0.035mg2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，但是辛酸癸酸单双甘油酯价格昂贵且市场销售并不多，尤其是在中国，基本无法获得。
现有技术为了得到原料易获得且可以保证度他雄胺溶出度的处方，尝试了不同的方法。中国专利CN103830201A公开了一种度他雄胺液体软胶囊及其制备方法，将辛酸甘油酯与中链甘油三酸酯混合溶液作为油相制备软胶囊，可以较好地提高度他雄胺溶出度和稳定性，特别是可以提高溶出前段如前35分钟的溶出度。中国专利CN105395517B公开了一种度他雄胺软胶囊制剂，其内容物由度他雄胺、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯、中链甘油三酸酯、2,6-二叔丁基对甲酚组成，可以显著提高溶出5分钟的溶出度，提高主药在前时间段的累积溶出度。但是使用多种油相会导致工业化成本高，不适合度他雄胺的大规模工业化生产，同时由于处方中辅料种类增加，还存在相容性风险。
在开发工业化成本低且具有较高溶出度的度他雄胺软胶囊制剂的过程中，发明人发现在长期储存条件下放置12个月后的度他雄胺软胶囊出现了药物迁移的情况。文献《软胶囊剂稳定性研究进展》中讨论了软胶囊中的物质迁移的影响因素，包括明胶的种类和粘度、内容物的性质、固体成分颗粒等，还提出了改进办法，例如将β-蒎烯聚合物作涂料涂于胶壳里层以保护胶囊的内容物，以及使用多层胶囊皮，将内层胶囊皮作为障碍层，双层胶囊外层含有明胶(43％)、甘油(20％)、水(8％)，内层含有丙烯酸-乙烯共聚物(70％)、微晶石蜡(30％)来抵抗物质迁移。中国专利CN1287773C公开了一种鸦胆子油的软胶囊，该专利通过在内容物中加入乳化剂改善胶囊内的药物迁移情况，其处方组成为鸦胆子油、石油醚、2-羟丙基-β-环糊精、吐温、甘油、山梨醇和蜂蜡。中国专利CN101007011B公开了一种含人参皂甙Rh2的自微乳组合物，包括人参皂甙Rh2和自微乳释药系统。其中的自微乳释药系统由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成。该专利通过在胶液中添加适当的增塑剂，可成功避免亲水物质向囊皮迁移。
目前尚未发现能够改善度他雄胺软胶囊药物迁移问题且适合工业化生产的方法。鉴于上述原因，开发一种成本低、溶出度高、药物迁移量低、患者顺应性好的度他雄胺软胶囊是十分必要的。
发明内容
为了获得成本低、溶出度高且药物迁移量低的度他雄胺软胶囊，本发明提供了以下技术方案：
一种含有度他雄胺的软胶囊药物组合物，包括内容物和囊皮，内容物中含有度他雄胺、油相、抗氧剂；囊皮中含有明胶、甘油、表面活性剂、遮光剂和色素；其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或硬脂酸钠中的一种或两种。
其中所述药物组合物中仅含有一种药物活性成分。
其中所述度他雄胺占内容物的重量百分含量为0.14％-0.2％；所述油相占内容物的重量百分含量为99.79％-99.85％；所述抗氧化剂占内容物中油相的重量百分含量为小于等于0.015％。
其中所述油相为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯中的一种，优选为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；其中所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯占内容物的重量百分含量为99.79％-99.85％。
其中所述抗氧剂占内容物中油相的百分含量为0.01％。
其中所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚中的一种或两种，优选为二丁基羟基甲苯。
其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
其中所述表面活性剂占制备囊皮的胶液的重量百分含量为0.5％-2％，优选为1.3％-1.7％，进一步优选为1.5％。
本发明提供了一种含有度他雄胺的软胶囊药物组合物，由内容物和囊皮组成，内容物组成为度他雄胺、油相、抗氧剂；囊皮组成为明胶、甘油、表面活性剂、遮光剂和色素；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或硬脂酸钠中的一种或两种。
其中所述度他雄胺占内容物的重量百分含量为0.14％-0.2％；所述油相占内容物的重量百分含量为99.79％-99.85％；所述抗氧化剂占内容物中油相的重量百分含量为小于等于0.015％。
其中所述油相为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯中的一种，优选为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；其中所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯占内容物的重量百分含量为99.79％-99.85％。其中所述抗氧剂占内容物中油相的百分含量为0.01％。其中所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚中的一种或两种，优选为二丁基羟基甲苯。
其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
其中所述表面活性剂占制备囊皮的胶液的重量百分含量为0.5％-2％，优选为1.3％-1.7％，进一步优选为1.5％。
本发明提供了一种含有度他雄胺的软胶囊，由内容物和囊皮组成：
其中，内容物组成为：
度他雄胺0.5mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯250-350mg
二丁基羟基甲苯0.025-0.035mg；
其中，制备囊皮的胶液组成为：
本发明还提供了一种含有度他雄胺的软胶囊，由内容物和囊皮组成：
其中，内容物组成为：
度他雄胺0.5mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯300mg
二丁基羟基甲苯0.03mg；
其中，制备囊皮的胶液组成为：
本发明以辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯为油相，工业化成本低且胶囊尺寸较小，便于吞咽，能够提高患者的顺应性；通过在制备囊皮的胶液中加入占胶液重量百分含量0.5％-2％的十二烷基硫酸钠，达到明显改善药物迁移的目的。
处方选择研究
为了获得安全、有效的度他雄胺软胶囊，本申请发明人进行了大量的实验研究，以下仅列举研究过程中的部分实验内容。
一、不同油相对度他雄胺软胶囊溶出度的影响
按照表1给出的处方制备软胶囊，并按照溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，以含2.0％十二烷基硫酸钠(SDS)的0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，测定溶出度，其检测结果见表l。
表1含有不同油相的度他雄胺软胶囊溶出度测定
实验结果表明，根据处方2、3、5制备的度他雄胺软胶囊在10分钟时具有80％左右的溶出度，溶出行为好。因此本发明分别以处方2、3、5制备度他雄胺软胶囊样品并进行稳定性考察。
二、含有不同油相的度他雄胺软胶囊的稳定性考察
按照表2配制内容物和胶液，压丸、干燥、选丸，得到不同的度他雄胺软胶囊样品，在长期储存条件下(25摄氏度，湿度60％)进行稳定性考察，包括崩解时限、有关物质检测和长期储存条件下的含量测定等项目。本发明人意外的发现在长期储存条件下(25摄氏度，湿度60％)储存3个月后，内容物中度他雄胺的含量明显降低。
其中内容物中度他雄胺含量测定方法为：取按照表2处方制备的度他雄胺软胶囊各10粒，分别剪开后，将内容物转移至烧杯中，精密称取内容物适量，加乙腈适量，超声使溶解，放冷，用乙腈定量稀释制成每1ml约含度他雄胺50μg的溶液，作为供试品溶液。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取度他雄胺对照品适量，精密称定，用乙腈溶解并定量稀释成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
其中色谱条件为：用苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水(40:20:35)为流动相A，乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml；检测波长为240nm；柱温为30℃。
检测结果如表2所示。
表2不同油相的度他雄胺软胶囊含量测定
实验结果表明，按照处方2、3、5制备的软胶囊在长期储存条件下储存3个月后，内容物中度他雄胺含量均降低，储存6个月后，度他雄胺含量进一步降低，储存至12个月，不再有明显变化。
三、内容物中度他雄胺含量降低原因的研究
按照表3配制内容物和胶液，压丸、干燥、选丸，得到不同的度他雄胺软胶囊样品，分别测定在长期储存条件下(25摄氏度，湿度60％)储存3个月、6个月后内容物中和囊皮中的度他雄胺含量。
其中内容物中度他雄胺含量测定方法为：取按照表3处方制备的度他雄胺软胶囊各10粒，分别剪开后，将内容物转移至烧杯中，精密称取内容物适量，加乙腈适量，超声使溶解，放冷，用乙腈定量稀释制成每1ml约含度他雄胺50μg的溶液，作为供试品溶液。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取度他雄胺对照品适量，精密称定，用乙腈溶解并定量稀释成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
其中囊皮中度他雄胺含量测定方法为：取按照表3处方制备的度他雄胺软胶囊各10粒，剪开囊皮后，将内容物倾出，并将囊皮上的内容物擦拭干净，精密称定，置于50ml量瓶中，加入60％乙腈水溶液40ml，放置30分钟后，超声15分钟，强力振摇10秒钟，再超声15分钟，强力振摇10秒钟，放冷，用60％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，用0.22μm的聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取度他雄胺对照品适量，用60％乙腈水溶液溶解并定量稀释成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，求得每粒囊皮中度他雄胺的含量，即得。
色谱条件为：用苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水(40:20:35)为流动相A，乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml；检测波长为240nm；柱温为30℃。
检测结果如表3所示。
表3软胶囊内容物及囊皮中度他雄胺含量测定
实验结果表明，按照处方2、3、5制备的3种度他雄胺软胶囊在长期储存条件下发生了药物迁移，内容物中的度他雄胺迁移至囊皮中，且这3种软胶囊的药物迁移程度差异不大。考虑到工业化生产成本及油相亲水性、乳化性能强弱，在实际生产中优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为油相。
四、不同抗氧剂对度他雄胺软胶囊稳定性的影响
在确定了油相为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯后，进一步筛选了抗氧剂种类对度他雄胺软胶囊抗氧化稳定性的影响。稳定性试验结果显示，二丁基羟基甲苯及叔丁基-4-羟基茴香醚均能起到抗氧化的效果。考虑到工业化成本，在处方中优选二丁基羟基甲苯作为抗氧剂。
五、内容物中加入表面活性剂对度他雄胺软胶囊中药物迁移的影响
为了解决度他雄胺软胶囊药物迁移的问题，本发明通过尝试在内容物中加入蜂蜡或在胶液中加入山梨醇来抑制药物迁移。实验结果表明，制备的软胶囊在长期储存条件下(25摄氏度，湿度60％)储存6个月后，囊皮中度他雄胺含量为7％左右，即上述技术手段并没有明显改善度他雄胺软胶囊的药物迁移情况。
本发明还尝试将表面活性剂加入内容物中，考察其对于度他雄胺软胶囊的药物迁移的影响。按照表4处方制备度他雄胺软胶囊，将得到的软胶囊在长期储存条件下(25摄氏度，湿度60％)储存3个月和6个月后分别进行囊皮中度他雄胺含量测定。
囊皮中度他雄胺含量测定方法为：取按照表4处方制备的度他雄胺软胶囊各10粒，剪开囊皮后，将内容物倾出，并将囊皮上的内容物擦拭干净，精密称定，置于50ml量瓶中，加入60％乙腈水溶液40ml，放置30分钟后，超声15分钟，强力振摇10秒钟，再超声15分钟，强力振摇10秒钟，放冷，用60％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，用0.22μm的聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取度他雄胺对照品适量，用60％乙腈水溶液溶解并定量稀释成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，求得每粒囊皮中度他雄胺的含量，即得。
色谱条件为：用苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水(40:20:35)为流动相A，乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml；检测波长为240nm；柱温为30℃。
检测结果如表4所示。
表4内容物中加入表面活性剂的度他雄胺软胶囊药物迁移量测定
实验结果表明，当表面活性剂加入到度他雄胺软胶囊内容物中时，制备的软胶囊在长期储存条件下储存6个月后，药物迁移量为7％左右。即表面活性剂加入到内容物中，相比未加入表面活性剂时，有一定效果，但改善情况不显著。
六、胶液中加入表面活性剂对度他雄胺软胶囊中药物迁移的影响
在尝试了将内容物中加入表面活性剂中后发现不能明显改善度他雄胺软胶囊药物迁移的问题后，本申请发明人尝试在胶液中加入表面活性剂，考察该处方对于度他雄胺软胶囊的药物迁移的影响。
按照表5处方制备度他雄胺软胶囊，将得到的软胶囊在长期储存条件下(25摄氏度，湿度60％)储存3个月和6个月后，分别进行药物迁移量测定。
其中囊皮中度他雄胺含量测定方法为：取按照表5处方制备的度他雄胺软胶囊各10粒，剪开囊皮后，将内容物倾出，并将囊皮上的内容物擦拭干净，精密称定，置于50ml量瓶中，加入60％乙腈水溶液40ml，放置30分钟后，超声15分钟，强力振摇10秒钟，再超声15分钟，强力振摇10秒钟，放冷，用60％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，用0.22μm的聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取度他雄胺对照品适量，用60％乙腈水溶液溶解并定量稀释成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，求得每粒囊皮中度他雄胺的含量，即得。
色谱条件为：用苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水(40:20:35)为流动相A，乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml；检测波长为240nm；柱温为30℃。
检测结果如表5所示。
表5胶液中加入表面活性剂的度他雄胺软胶囊含量测定
实验结果表明，处方6和7制备的软胶囊，在长期储存条件下，药物迁移情况均得到有效改善。其中处方6，即将表面活性剂十二烷基硫酸钠加入到度他雄胺软胶囊胶液中时，改善效果更佳。处方6制备的软胶囊在长期储存条件下储存3个月后，度他雄胺药物迁移量为2.0％；在长期储存条件下储存6个月后，度他雄胺药物迁移量为2.6％。
本发明所述的药物迁移量，是指药物活性成分从内容物中迁移至囊皮内的量，具体为囊皮中度他雄胺的重量占度他雄胺处方量的重量百分含量。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用来限制本发明的范围。
实施例1
在60℃的水浴中加入处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二丁基羟基甲苯、度他雄胺后，搅拌，得内容物。
将处方量的十二烷基硫酸钠、甘油和纯化水加入到化胶罐中，加热使夹层温度至75℃；将处方量的二氧化钛、黄氧化铁、适量纯化水加入到洁净容器中，过胶体磨循环研磨10分钟，分散均匀后加入到化胶罐中，再用适量纯化水冲洗干净后一并加入化胶罐中。保持胶液温度为70℃，加入处方量的明胶，启动搅拌，控制化胶罐真空度达到-0.08±0.005MPa后，使明胶在化胶罐中完全溶化成液体，无明胶颗粒后，停止搅拌，胶液中无气泡后，控制水分，调节温度在58℃保温。
压制软胶囊，干燥，终产品软胶囊囊皮水分控制为10％～13％。
按照溶出度测定法(中国药典2015版第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，以含2.0％十二烷基硫酸钠(SDS)的0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，测定按照上述处方和制备方法得到的软胶囊的溶出度，10分钟时的溶出度为85.89％。
实施例2
在60℃的水浴中加入处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二丁基羟基甲苯、度他雄胺后，搅拌，得内容物。
将处方量的十二烷基硫酸钠、甘油和纯化水加入到化胶罐中，加热使夹层温度至75℃；将处方量的二氧化钛、黄氧化铁、适量纯化水加入到洁净容器中，过胶体磨循环研磨10分钟，分散均匀后加入到化胶罐中，再用适量纯化水冲洗干净后一并加入化胶罐中。保持胶液温度为70℃，加入处方量的明胶，启动搅拌，控制化胶罐真空度达到-0.08±0.005MPa后，使明胶在化胶罐中完全溶化成液体，无明胶颗粒后，停止搅拌，胶液中无气泡后，控制水分，调节温度在58℃保温。
压制软胶囊，干燥，终产品软胶囊囊皮水分控制为10％～13％。
按照溶出度测定法(中国药典2015版第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，以含2.0％十二烷基硫酸钠(SDS)的0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，测定按照上述处方和制备方法得到的软胶囊的溶出度，10分钟时的溶出度为89.18％。
实施例3
在60℃的水浴中加入处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二丁基羟基甲苯、度他雄胺后，搅拌，得内容物。
将处方量的十二烷基硫酸钠、甘油和纯化水加入到化胶罐中，加热使夹层温度至75℃；将处方量的二氧化钛、黄氧化铁、适量纯化水加入到洁净容器中，过胶体磨循环研磨10分钟，分散均匀后加入到化胶罐中，再用适量纯化水冲洗干净后一并加入化胶罐中。保持胶液温度为70℃，加入处方量的明胶，启动搅拌，控制化胶罐真空度达到-0.08±0.005MPa后，使明胶在化胶罐中完全溶化成液体，无明胶颗粒后，停止搅拌，胶液中无气泡后，控制水分，调节温度在58℃保温。
压制软胶囊，干燥，终产品软胶囊囊皮水分控制为10％～13％。
按照溶出度测定法(中国药典2015版第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，以含2.0％十二烷基硫酸钠(SDS)的0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，测定按照上述处方和制备方法得到的软胶囊的溶出度，10分钟时的溶出度为90.12％。
实施例4
在60℃的水浴中加入处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二丁基羟基甲苯、度他雄胺后，搅拌，得内容物。
将处方量的十二烷基硫酸钠、甘油和纯化水加入到化胶罐中，加热使夹层温度至75℃；将处方量的二氧化钛、黄氧化铁、适量纯化水加入到洁净容器中，过胶体磨循环研磨10分钟，分散均匀后加入到化胶罐中，再用适量纯化水冲洗干净后一并加入化胶罐中。保持胶液温度为70℃，加入处方量的明胶，启动搅拌，控制化胶罐真空度达到-0.08±0.005MPa后，使明胶在化胶罐中完全溶化成液体，无明胶颗粒后，停止搅拌，胶液中无气泡后，控制水分，调节温度在58℃保温。
压制软胶囊，干燥，终产品软胶囊囊皮水分控制为10％～13％。
按照溶出度测定法(中国药典2015版第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，以含2.0％十二烷基硫酸钠(SDS)的0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，测定按照上述处方和制备方法得到的软胶囊的溶出度，10分钟时的溶出度为91.83％。
实施例5
在60℃的水浴中加入处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二丁基羟基甲苯、度他雄胺后，搅拌，得内容物。
将处方量的硬脂酸钠、甘油和纯化水加入到化胶罐中，加热使夹层温度至75℃；将处方量的二氧化钛、黄氧化铁、适量纯化水加入到洁净容器中，过胶体磨循环研磨10分钟，分散均匀后加入到化胶罐中，再用适量纯化水冲洗干净后一并加入化胶罐中。保持胶液温度为70℃，加入处方量的明胶，启动搅拌，控制化胶罐真空度达到-0.08±0.005MPa后，使明胶在化胶罐中完全溶化成液体，无明胶颗粒后，停止搅拌，胶液中无气泡后，控制水分，调节温度在58℃保温。
压制软胶囊，干燥，终产品软胶囊囊皮水分控制为10％～13％。
按照溶出度测定法(中国药典2015版第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，以含2.0％十二烷基硫酸钠(SDS)的0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，测定按照上述处方和制备方法得到的软胶囊的溶出度，10分钟时的溶出度为93.27％。
实施例6
在60℃的水浴中加入处方量的单月桂酸丙二醇酯、二丁基羟基甲苯、度他雄胺后，搅拌，得内容物。
将处方量的十二烷基硫酸钠、甘油和纯化水加入到化胶罐中，加热使夹层温度至75℃；将处方量的二氧化钛、黄氧化铁、适量纯化水加入到洁净容器中，过胶体磨循环研磨10分钟，分散均匀后加入到化胶罐中，再用适量纯化水冲洗干净后一并加入化胶罐中。保持胶液温度为70℃，加入处方量的明胶，启动搅拌，控制化胶罐真空度达到-0.08±0.005MPa后，使明胶在化胶罐中完全溶化成液体，无明胶颗粒后，停止搅拌，胶液中无气泡后，控制水分，调节温度在58℃保温。
压制软胶囊，干燥，终产品软胶囊囊皮水分控制为10％～13％。
按照溶出度测定法(中国药典2015版第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法)，以含2.0％十二烷基硫酸钠(SDS)的0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，测定按照上述处方和制备方法得到的软胶囊的溶出度，10分钟时的溶出度为89.27％。
含量测定实验
通过实施例1-6中的处方和方法制备得到的软胶囊，检测上述软胶囊在长期存储3个月及6个月后的药物迁移量。
含量测定方法为：分别取按照实施例1-6中的处方和方法制备得到的度他雄胺软胶囊10粒，分别剪开后，将内容物倾出，并将囊皮上的内容物擦拭干净，精密称定，置于50ml量瓶中，加入60％乙腈水溶液40ml，放置30分钟后，超声15分钟，强力振摇10秒钟，再超声15分钟，强力振摇10秒钟，放冷，用60％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，用0.22μm的聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取度他雄胺对照品适量，用60％乙腈水溶液溶解并定量稀释成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，求得每粒囊皮中度他雄胺的含量，即得。
色谱条件为：用苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水(40:20:35)为流动相A，乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml；检测波长为240nm；柱温为30℃。
结果如表6所示。
表6长期存储条件下度他雄胺软胶囊药物迁移量
实验结果显示，实施例1-6制备得到的度他雄胺软胶囊，药物迁移量均明显低于5％，说明药物迁移情况得到明显改善。其中实施例3在3个月和6个月时药物迁移量分别为1.0％和1.2％，药物迁移量最低，说明通过实施例3的处方制备得到的度他雄胺软胶囊，药物迁移情况改善最明显，抑制药物迁移效果最佳。
