一种奥卡西平片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥卡西平片剂及其制备方法。
背景技术
奥卡西平是第二代抗癫痫药物，是第一代抗癫痫药物卡马西平的衍生物。该药物主要通过其药理活性代谢物(10-单羟基衍生物，MHD)发挥作用。国内市售的奥卡西平片质量参差不齐，是否与原研产品临床等效尚不清楚，有待通过一致性评价来提升产品质量。而现有奥卡西平片发明专利采用的制剂技术都存在各种缺点，例如：
中国专利(奥卡西平的药物制剂及其制备方法，申请号：2007800023534.8)公开的方法需要用到原料药奥卡西平宽且多峰的粒径分布，实际上仅能在实验室并且由受过良好专业训练的技术人员实现，而且工序繁琐且代价高昂，不能作为奥卡西平片制剂商业化生产所用。
中国专利(一种奥卡西平缓释片及其制备方法，申请号：201510823709.6)公开的方法需要用到KG-802化合物，且在原料药粉碎过程中进行了多次粉碎。多次粉碎极易造成微粉化原料药收率极其低下，且多轮粉碎后的原料药可能出现粒子大小两极分化(双峰)，很难控制原料药的目标粒径范围及均匀分布，造成体内吸收困难。该方案实际应用于商业化生产的可能性为0。且该专利目的为制备奥卡西平缓释片，与本发明所述制备奥卡西平速释片目的不同。
奥卡西平是一种BCS4类化合物，溶解性和渗透性都很差，处方中加入适量的表面活性剂有助于提高其在胃肠道内的溶解速度，促进体内吸收，提高生物利用度。十二烷基磺酸钠是口服片剂中可以加入的表面活性剂，FDA辅料毒性数据库显示其用于口服片剂的最大用量为单剂量(片)51.69mg，但在中国关于奥卡西平制剂专利中未检索到采用十二烷基磺酸钠提升奥卡西平释放及生物利用度的做法。
针对奥卡西平难溶低渗的生物药剂学特点，以及现有技术中多数制备方法难以转化为现实生产的处方工艺的问题，有必要开发一种可商业化生产的、有利于体内吸收的、环保的、经济的奥卡西平片生产处方工艺。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种奥卡西平片剂及其制备方法。该制备方法可商业化生产、环保且经济，制备出的奥卡西平片剂在短时间内即拥有较优的溶出度，易被人体吸收。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种奥卡西平片剂，包括薄膜包衣预混剂和奥卡西平片芯；所述奥卡西平片芯包括以下原料：奥卡西平、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、十二烷基磺酸钠和硬脂酸镁。
进一步地，所述奥卡西平片芯按重量百分数计，包括以下原料：
优选地，所述奥卡西平片芯按重量百分数计，包括以下原料：
奥卡西平72％
微晶纤维素15.85％
羟丙甲纤维素4％
交联羧甲基纤维素钠5％
胶体二氧化硅0.65％
十二烷基磺酸钠1.85％
硬脂酸镁0.65％。
进一步地，所述薄膜包衣预混剂的重量占所述奥卡西平片芯总重量的2％-4％。
进一步地，所述胶体二氧化硅和十二烷基磺酸钠的重量比为0.5-1:1-3。优选为0.65:1.85。
进一步地，所述奥卡西平片剂还包括大豆异黄酮。
进一步地，所述大豆异黄酮的含量占奥卡西平片芯总重量的2-5％。
在一些具体的实施方式中，所述奥卡西平片芯按重量百分数计，包括以下原料：
优选地，所述奥卡西平片芯按重量百分数计，包括以下原料：
奥卡西平70％
微晶纤维素15.55％
羟丙甲纤维素3.8％
交联羧甲基纤维素钠4.6％
胶体二氧化硅0.7％
十二烷基磺酸钠1.65％
硬脂酸镁0.7％
大豆异黄酮3％。
本发明还提供了上述的奥卡西平片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)预混：将奥卡西平、十二烷基磺酸钠与胶体二氧化硅混合均匀；
(2)微粉化：将预混好的混合物料进行气流粉碎，控制粉碎后粒径分布；
(3)制粒：将微粉化后的混合物料、微晶纤维素和羟丙甲纤维素，搅拌、剪切，混合至均匀，同时加入纯水制粒；
(4)干燥；
(5)整粒；
(6)总混；
(7)压片：压片后得到奥卡西平片芯；
(8)包衣：将膜包衣预混剂和纯水混合搅拌至完全溶解，过滤，得到包衣液，使用包衣液对奥卡西平片芯进行包衣。
进一步地，当添加大豆异黄酮时，步骤(1)将大豆异黄酮与奥卡西平、十二烷基磺酸钠、胶体二氧化硅共同混料。
进一步地，步骤(3)中所述纯水的加入量为占制粒干粉投料重量的15-25％。
进一步地，步骤(8)中所述包衣液的固含量为10-15％。
进一步地，在一些具体的实施方式中，所述奥卡西平片剂的制备方法包括以下步骤：
(1)预混：将处方量奥卡西平原料药、十二烷基磺酸钠、胶体二氧化硅投到混合机内，混合均匀。
(2)微粉化：将预混好的混合物料进行气流粉碎，控制粉碎后粒径分布。
(3)制粒：在高剪切湿法制粒机中依次加入微粉化混合物、微晶纤维素、羟丙甲纤维素。开启搅拌及剪切，混合至均匀，取样检测含量均匀度。开启搅拌和剪切，向制粒机中用喷枪加入适量纯化水制粒。
(4)干燥：用沸腾干燥机干燥，开启蒸汽进入系统，料斗定位后提升料斗，制好的湿颗粒抽入沸腾干燥料仓内开始干燥。当颗粒水分到达控制范围内，停止加热。连接好至料仓整粒机的输送软管，干颗粒通过输送软管抽送至料仓整粒机整粒。
(5)整粒：干颗粒用料仓整粒机整粒，开启料仓整粒机真空上料器，设置整粒频率，将沸腾干燥机料仓内的干颗粒密闭输送至料仓整粒机料仓内，最后开启料仓整粒机电机，开始整粒工作。检查颗粒外观粒度均一、无异物。颗粒用提升上料专用桶盛装，转运至总混室。
(6)总混：将整粒颗粒通过液压提升机提升上料，与高效三维运动混合机总混罐进料口对口，连接、扎紧软连接，开启阀门，通过自由落体方式，使整粒颗粒进入到总混罐内。待所有整粒颗粒全部加完后，关闭罐口，开机。检查总混后颗粒性状，目测应为淡黄色颗粒和粉末。
(7)压片：根据配制颗粒含量算得理论片重，将装有配制颗粒的提升上料专用桶，用提升上料方式加入到压片机下料仓内。开始正常压片，得到片芯。
(8)包衣：领取片芯，薄膜包衣预混剂用电子计数秤称取，装入洁净药用塑料袋。按包衣液固含量10％比例，算得每份需加的纯化水量，用电子台称称取，倒入预混搅拌罐。将称好的薄膜包衣预混剂加入称好的纯化水中，搅拌至完全溶解，用100目标准分样筛过滤，待用。使用时滤液倒入包衣机搅拌罐内，启动搅拌桨缓慢搅拌。领取的素片在包衣操作室用高效包衣机包衣，开始包衣。
本发明所取得的技术效果是：
1.本发明采取将原料药与十二烷基磺酸钠及胶体二氧化硅混合微粉，结合了十二烷基磺酸钠的表面活性及二氧化硅的巨大比表面积，一举降低奥卡西平微粉化时的物料流动困难及静电聚集，使得奥卡西平微粉化变得高效、经济。奥卡西平片中原料药奥卡西平占比达60-80％，并且流动性差，因此微粉化进料困难并且微粉化时间长，且微粉化后容易聚集。胶体二氧化硅具有极大的比表面积，常用作助流剂，因此混入奥卡西平原料药中可加速微粉化进料及粉碎过程。同时，十二烷基磺酸钠具有较好的亲水性及表面活性，有助于消除静电，改善微粉化后原料药状态。另外，研究中发现，在原料中额外加入少量的大豆异黄酮，能够促进奥卡西平片的加速溶解。
2.奥卡西平是一种BCS4类化合物，溶解性和渗透性都很差，处方中加入适量的表面活性剂有助于提高其在胃肠道内的溶解速度，促进体内吸收，提高生物利用度。十二烷基磺酸钠是口服片剂中可以加入的表面活性剂，FDA辅料毒性数据库显示其用于口服片剂的最大用量为单剂量(片)51.69mg，但在中国关于奥卡西平制剂专利中未检索到采用十二烷基磺酸钠提升奥卡西平释放及生物利用度的做法。本发明采用了十二烷基磺酸钠作为片芯辅料之一，其用量未超过FDA辅料最大用量数据库(IIG)的规定，没有毒性隐患，有助于提高奥卡西平在胃肠道内的溶解速度，促进体内吸收，提高生物利用度。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的薄膜包衣预混剂为卡乐康生产的欧巴代，其余原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。
实施例1-6中奥卡西平片芯原料及对应加入量如表1所示：
表1
实施例1
奥卡西平片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)预混：将处方量奥卡西平原料药、十二烷基磺酸钠、胶体二氧化硅投到混合机内，混合均匀。
(2)微粉化：将预混好的混合物料进行气流粉碎，控制粉碎后粒径分布。
(3)制粒：在高剪切湿法制粒机中依次加入微粉化混合物、微晶纤维素、羟丙甲纤维素。开启搅拌及剪切，混合至均匀，取样检测含量均匀度。开启搅拌和剪切，向制粒机中用喷枪加入适量纯化水制粒，纯水的加入量为占制粒干粉投料重量的25％。
(4)干燥：用沸腾干燥机干燥，开启蒸汽进入系统，料斗定位后提升料斗，制好的湿颗粒抽入沸腾干燥料仓内开始干燥。当颗粒水分到达控制范围内，停止加热。连接好至料仓整粒机的输送软管，干颗粒通过输送软管抽送至料仓整粒机整粒。
(5)整粒：干颗粒用料仓整粒机整粒，开启料仓整粒机真空上料器，设置整粒频率，将沸腾干燥机料仓内的干颗粒密闭输送至料仓整粒机料仓内，最后开启料仓整粒机电机，开始整粒工作。检查颗粒外观粒度均一、无异物。颗粒用提升上料专用桶盛装，转运至总混室。
(6)总混：将整粒颗粒通过液压提升机提升上料，与高效三维运动混合机总混罐进料口对口，连接、扎紧软连接，开启阀门，通过自由落体方式，使整粒颗粒进入到总混罐内。待所有整粒颗粒全部加完后，关闭罐口，开机。检查总混后颗粒性状，目测应为淡黄色颗粒和粉末。
(7)压片：根据配制颗粒含量算得理论片重，将装有配制颗粒的提升上料专用桶，用提升上料方式加入到压片机下料仓内。开始正常压片，得到片芯。
(8)包衣：领取片芯，薄膜包衣预混剂用电子计数秤称取，装入洁净药用塑料袋。按包衣液固含量10％比例，算得每份需加的纯化水量，用电子台称称取，倒入预混搅拌罐。将称好的薄膜包衣预混剂加入称好的纯化水中，搅拌至完全溶解，用100目标准分样筛过滤，待用。使用时滤液倒入包衣机搅拌罐内，启动搅拌桨缓慢搅拌。领取的素片在包衣操作室用高效包衣机包衣，开始包衣。
实施例2
制备方法与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中纯水的加入量为占制粒干粉投料重量的25％，步骤(8)中包衣液的固含量为15％。
实施例3
制备方法与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中纯水的加入量为占制粒干粉投料重量的20％，步骤(8)中包衣液的固含量为12％。
实施例4
步骤(1)中将大豆异黄酮与奥卡西平、十二烷基磺酸钠、胶体二氧化硅共同混料，其余制备方法同实施例1。
实施例5
制备方法与实施例4的区别仅在于，步骤(3)中纯水的加入量为占制粒干粉投料重量的25％，步骤(8)中包衣液的固含量为15％。
实施例6
制备方法与实施例4的区别仅在于，步骤(3)中纯水的加入量为占制粒干粉投料重量的20％，步骤(8)中包衣液的固含量为12％。
实施例7
与实施例6的区别仅在于，不含大豆异黄酮(制备方法步骤(1)中不加入大豆异黄酮)，其余原料的用量(重量份而非百分比)与实施例6一致。
对比例1
与实施例3的区别仅在于，奥卡西平片芯按重量百分数计，包括以下原料：
对比例2
与实施例6的区别仅在于，奥卡西平片芯按重量百分数计，包括以下原料：
对比例3
与实施例3的区别仅在于，胶体二氧化硅和十二烷基磺酸钠的重量比为1.2:0.8(二者的总重量与实施例3一致)。
对比例4
与实施例6的区别仅在于，胶体二氧化硅和十二烷基磺酸钠的重量比为1.2:0.8(二者的总重量与实施例6一致)。
本发明中奥卡西平片剂溶出情况试验
试验对象：实施例1-7以及对比例1-4制备出的奥卡西平片剂、参比制剂(诺华曲莱600mg)。
试验方法：考察不同实例中的奥卡西平片剂以及参比片剂在不同时间的溶出情况(测量方法参照《中国药典2020年版》四部附录0931第二法，测量条件参照美国FDA推荐的奥卡西平片溶出曲线测定条件：水介质，1％SDS，60rpm，浆法)，将试验结果统计至表1中同时计算出溶出度相似因子(f2)。
表1
由表1可知，本发明中各个实施例的溶出情况与参比制剂相比f2均达到60以上，表明本发明的奥卡西平片具备与原研进口产品相一致的生物利用度，且本发明的各项实施例中的奥卡西平片剂在较短时间内即可达到较优的溶出度。对比例1及对比例3的溶出度情况差于实施例3，对比例2、对比例4和实施例7的溶出度情况差于实施例6，由此可知，奥卡西平片剂的组分及含量将极大程度地影响到奥卡西平片剂的溶出情况，在本发明的保护范围内时，其溶出情况较优。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
