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罗沙替丁冻干粉针 汇总两篇

2020-10-24 23:19:40

  罗沙替丁冻干粉针 篇一:

  盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂及其制备方法和其应用

  第一、技术领域

  本发明属于冻干粉针剂的制备技术领域,具体涉及盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂及其制备方法和其应用。

  第二、背景技术

  消化性溃疡是一种严重威胁人类健康的常见疾病。据报道,全球约十分之一人口受到消化性溃疡的困扰,主要表现为胃溃疡和十二指肠溃疡。目前,我国患消化性溃疡的人数已愈一亿。若溃疡病防治不当,可引起严重的并发症,如大出血,胃穿孔或幽门梗阻癌变等。

  目前,国内用于抗溃疡的药物包括抗溃疡药、胃粘膜保护剂等。其中,盐酸罗沙替丁醋酸酯是继西米替丁、雷尼替丁之后推出的第三代强效选择性竞争性H2受体拮抗剂,能强而持久地抑制基础胃酸和刺激所致的胃酸分泌,且其抑制胃酸分泌的效价强度比西米替丁大3-6倍,比雷尼替丁大2倍。此外,盐酸罗沙替丁醋酸酯还可抑制胃蛋白酶的分泌,具有较强的粘膜保护作用,可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡以及对西米替丁、雷尼替丁表现抗药的消化性溃疡。

  盐酸罗沙替丁醋酸酯具有光不稳定性,易水解、酸解,在制备冻干粉针剂的过程中以及冻干粉针剂成品的长期保存过程中,盐酸罗沙替丁醋酸酯易水解,其水解产物M1的结构如下所示。

  现有研究表明,盐酸罗沙替丁醋酸酯在水溶液中的稳定性与其pH值有关(ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩徐放カプセル医薬品インタビューフォーム 2011年1月(改訂第5版)(部分)あすか製薬株式会社)。为此,需要进一步研究有效的冻干粉针剂组成,以解决盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的稳定性、安全性和有效性等问题。

  第三、发明内容

  本发明的目的在于提供一种注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂,其特征在于:所述冻干粉针剂以盐酸罗沙替丁醋酸酯为主药,其药学上可接受的载体选自甘氨酸和谷氨酸的组合,甘氨酸和天冬氨酸的组合,甘氨酸和酒石酸的组合,甘氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的组合中的任一种,其中,所述冻干粉针剂的pH值为3.5-4.5。所述冻干粉针剂的pH值测定方法为,取本品1支(规格:75mg,以盐酸罗沙替丁醋酸酯计),加水20ml溶解,依法测定(中国药典 2000 年版二部附录 H), pH值应为3.5~4.5。

  本发明的优选技术方案中,所述冻干粉针剂中的药学上可接受的载体选自甘氨酸:谷氨酸的质量比为40-200:15-25,优选为75:20。

  本发明的优选技术方案中,所述冻干粉针剂中的药学上可接受的载体选自甘氨酸:天冬氨酸的质量比为40-200:7-9,优选为75:8。

  本发明的优选技术方案中,所述冻干粉针剂中的药学上可接受的载体选自甘氨酸:酒石酸的质量比为40-200:4.2-5.8,优选为75:5。

  本发明的优选技术方案中,所述冻干粉针剂中的药学上可接受的载体选自甘氨酸:谷氨酸:天冬氨酸的质量比为40-200:1-25:1-9,优选为75:10:4。

  本发明的另一目的在于提供本发明所述的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂的制备方法,其特征在于:称取配置所需量的盐酸罗沙替丁醋酸酯与药学上可接受的载体,将其均匀混合后,加注射用水,搅拌溶解,调节水溶液的pH值3.5-4.5,过滤,定容,分装,冷冻干燥,即得。

  本发明的优选技术方案中,所述的冷冻干燥包括以下步骤:

  a. 预冻:开启制冷,使导热油温度达到-45℃- -40℃,保持4-6h;

  b. 解析干燥:缓慢升高导热油温度至-30℃- -25℃,保温2-3h;继续升高导热油温度至-5℃- 0℃,保温3-5h;

  c. 二次干燥:继续升高导热油温度至5℃-10℃,使得制品温度过0℃,保温8-10h;最后升高导热油温度至15℃-20℃,保温8-10h。

  本发明的优选技术方案中,所述的冷冻干燥包括以下步骤:

  a. 预冻:开启制冷,使导热油温度达到-40℃,保持6h;

  b. 解析干燥:缓慢升高导热油温度至-30℃,保温2h;继续升高导热油温度至-5℃,保温3h;

  c. 二次干燥:继续升高导热油温度至5℃,使得制品温度过0℃,保温10h;最后升高导热油温度至15℃,保温10h。

  本发明的另一目的在于提供本发明所述的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯的冻干粉针剂用于制备抗消化道溃疡、消化道出血或其并发症的药物中的应用。

  本发明的优选技术方案中,所述的消化道溃疡选自胃溃疡、十二指肠溃疡、肠溃疡的任一种或其组合。

  本发明的优选技术方案中,所述的并发症选自大出血,胃穿孔或幽门梗阻癌变的任一种或其组合。

  本发明的优选技术方案中,所述的消化道出血选自消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎的任一种或其组合所致的消化道出血。

  [0019] 本发明的有关物质(总杂质)含量的测试方法按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录 D)测定:

  1、用氰丙基键合硅胶为填充剂;以正己烷-异丙醇-三乙胺-冰醋酸(90:10:0.5:0.25)为流动相;柱温40℃;检测波长为275nm;盐酸罗沙替丁醋酸酯主峰与相邻杂质峰之间的分离度符合要求;理论板数按罗沙替丁醋酸酯峰计算应不低于2000。

  [0020] 、取测试品适量,加无水乙醇超声处理使溶解,制成约含7.5mg/ml的溶液作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中,加无水乙醇稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰高为满量程的10%;再精密量取上述两种溶液各20μl分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰,按照自身对照法计算有关物质的量。

  [0021] 除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。

  与现有技术相比,本发明具有如下有益技术效果:

  本发明经研究发现,盐酸罗沙替丁醋酸酯在水溶液中的稳定性不仅与其pH值有关,还与药学上可接受的载体的组成和配比有关。本发明的冻干粉针剂可以显著抑制盐酸罗沙替丁醋酸酯在制备成冻干粉针的过程中及成品长期保存过程中的水解反应,显著改善了主药的稳定性,并显著减少冻干粉针剂中制备和存放过程中的M1杂质含量,有效提高了冻干粉针剂的稳定性、安全性和有效性,利于其长期保存。

  第四、具体实施方式

  以下将结合实施例具体说明本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质。

  实施例1 本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的制备

  称取盐酸罗沙替丁醋酸酯75g、甘氨酸75g和谷氨酸20g,加注射用水2000ml,搅拌溶解后,依次用0.45μm 、0.22μm的微孔滤膜滤过,将滤液分装于西林瓶1000支(7ml瓶)中,置冷冻干燥机内进行冷冻干燥,冷冻干燥包括以下步骤:

  a. 预冻

  开启制冷,使导热油温度达到-40℃,保持6h;

  b. 解析干燥

  缓慢升高导热油温度至-30℃,保温2h;继续升高导热油温度至-5℃,保温3h;

  c. 二次干燥

  继续升高导热油温度至5℃,使得制品温度过0℃,保温10h;最后升高导热油温度至15℃,保温10h;

  冷冻干燥后,压塞、轧盖,即得半成品,进行质量全检,包装后即得成品。

  实施例2 本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的制备

  称取盐酸罗沙替丁醋酸酯75g、甘氨酸75g和谷氨酸25g,加注射用水2000ml搅拌溶解后,依次用0.45μm 、0.22μm的微孔滤膜滤过,将滤液分装于西林瓶1000支(7ml瓶)中,置冷冻干燥机内进行冷冻干燥,冷冻干燥包括以下步骤:

  a. 预冻

  开启制冷,使导热油温度达到-45℃,保持4h;

  b. 解析干燥

  缓慢升高导热油温度至-25℃,保温3h;继续升高导热油温度至0℃,保温5h;

  c. 二次干燥

  继续升高导热油温度至10℃,使得制品温度过0℃,保温8h;最后升高导热油温度至20℃,保温8h;

  冷冻干燥后,压塞、轧盖,即得半成品,进行质量全检,包装后即得成品。

  实施例3 本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的制备

  称取盐酸罗沙替丁醋酸酯75g、甘氨酸75g和谷氨酸15g,加注射用水2000ml搅拌溶解后,依次用0.45μm 、0.22μm的微孔滤膜滤过,将滤液分装于西林瓶1000支(7ml瓶)中,置冷冻干燥机内进行冷冻干燥,冷冻干燥方法和参数控制同实施例1。

  实施例4-7 本发明盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的制备

  实施例4-7的盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的组成见表1,制备方法同实施例1。

  1000支冻干粉针剂的组成实施例4盐酸罗沙替丁醋酸酯75g,甘氨酸75g,谷氨酸20g实施例5盐酸罗沙替丁醋酸酯75g,甘氨酸75g,天冬氨酸8g实施例6盐酸罗沙替丁醋酸酯75g,甘氨酸75g ,酒石酸5g实施例7盐酸罗沙替丁醋酸酯75g,甘氨酸75g,谷氨酸10g,天冬氨酸4g

  对比例1-4的盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的组成见表2,其中对比例1的组成为1支冻干粉针剂的组成,对比例2-4的组成为1000支冻干粉针剂的组成,对比例2-4的制备方法同实施例1

  编号所含组分(各组分质量比)对比例1生产的盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂(即),组成为盐酸罗沙替丁醋酸酯75mg、甘氨酸75mg、pH调节剂。对比例2盐酸罗沙替丁醋酸酯75g,甘氨酸75g,枸橼酸5g对比例3盐酸罗沙替丁醋酸酯75g,甘氨酸75g,苹果酸15g对比例4盐酸罗沙替丁醋酸酯75g,甘氨酸75g ,丙二酸2g

  实施例8 本发明冻干粉针剂的长期稳定性研究

  按照《中国药典》(2010年版)二部附录ⅩⅨ C药物稳定性试验指导原则中的长期试验方法进行冻干制剂的长期稳定性实验。

   放置条件及方法:温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%。

  将实施例1-7、对比例1-4所述的样品置上述条件保存,于0、18个月后取样,测定酸度和有关物质的含量,其中,所述的有关物质为总杂质,主要包括盐酸罗沙替丁醋酸酯水解产物M1和制备过程中的原料、中间体等其它杂质,结果见表3。

  由表3可见,与对比例2-4相比,本发明的冻干粉针剂能有效的增强主药在水溶液状态下的稳定性,在0个月时,对比例2-4与实施例1-7的酸度几乎相同,但实施例1-7中所含的主药水解产物M1杂质的量要远低于对比例2-4。

  与对比例1-4相比,本发明的冻干粉针剂能增强盐酸罗沙替丁醋酸酯冻干粉针剂的稳定性,有利于产品的长期保存,产品经18个月的保存后,实施例1-7中所含的主药水解产物M1杂质的量要远低于对比例1-4。

  罗沙替丁冻干粉针 篇二:

  医用冻干粉(针)剂的制备方法

  第一、技术领域

  本发明涉及一种医用冻干粉(针)制剂的制备方法,属药物制剂领域。

  第二、背景技术

  真空冷冻干燥的粉剂药品与水溶剂药品(如血液制剂、抗菌素、抗毒素、激素、菌种、活毒疫苗、抗癌药物等生物制品及中成药)相比较,具有:1)酶化作用弱,原有的化学、生理性能稳定;2)加水后即可复原,便于长途运输和保存;3)保存期可从数周或数月延长到数年;4)药品干燥前的水溶液在自动分装机中能精确定量;5)干燥生产过程灭菌化容易,能严格控制批量制药容器与人员的无菌化等优点。

  与其它方式干燥的粉(针)剂相比具有:性质稳定、质量好、有效成分含量高,起效快、生物利用度高的优点。

  但是,由于冷冻干燥技术存在生产周期长、能耗高、单产能力小、生产成本高等缺点.从而限制了其广泛应用。

  为了剖析问题,提高操作水平,缩短生产周期,降低能耗,阿力坎:浅谈真空冷冻干燥技术.真空.〔J〕.2002,(4):43~45中给出了现有真空冷冻干燥的如下所述的升压与降压的两难:

  “2.2.3升华阶段压力

  在升华过程中,不仅搁板温度需要控制,仓内压力也是需要控制的参数。冻干仓压力大小影响升华干燥过程的传热传质。压力高,传热效果好,但不利于水蒸汽的逸出。压力低,传热效果差,有利于水蒸汽的逸出.整个升华过程就是一个传热传质过程,只有压力适当,才能有一个经济干燥速率。

  当升华温度恒定,在仓内压力低于一定值时,压力降低升华速度也不再增加。而且升华压力低时,换热效果差,为提供相同的热量就需要高的搁板温度。前面我们知道高的搁板温度容易造成物料的融化崩解。通常应把压力控制在略低于最高升华温度所对应饱和蒸汽压的二分之一的压力值为干燥仓内控制压力。一般在30~90Pa之间。例如物料升华温度为零下20c.其饱和蒸汽压为103.5Pa,干燥仓内压力应控制在52Pa。”

  针对上述的两难,赵兰萍等.在冻结过程与冷冻干燥的关系.低温工程.1999,(4):105~108中给出提高干燥速率的途径:

  “4提高干燥速率的途径

  冷冻干燥节能降耗研究的中心是缩短干燥时间,也就是提高干燥速率。最佳压力法、循环压力法、压力和加热量综合控制法及降低水汽凝结器温度是提高速率的常规途径。而将冻结过程考虑在内,也是冷冻干燥节能的途径之一。通过上文的分析.我们发现:在干燥之前.刮除制品表面浓缩层,可以减小水汽传递阻力;在保证质量的前提下,控制冻结过程中冻结界面的推进速度和温度梯度,使得冰晶尺寸尽可能大,可以提高干燥速率。

  由于人们对冻结动态过程的了解还不清楚,想要通过优化冻结过程来提高干燥速率,就需要对冻结过程作更深入的研究。”

  《水系统的磁处理》(苏)B.N.克拉辛:1988年9月第1版,第83页“结果表明,磁处理水的蒸发速度比未处理水的蒸发速度高11%”。第84页“在恒磁场中水变成冰的结晶时间缩短了25~40%”并在该页的图表中可以看到磁化水比未磁化水的结晶重量大一倍。

  相关专利:

  CN1124988C一种医用活化水、其制备方法及用途,本发明公开了一种水分子团较小,水的溶解力、渗透力、扩张力、代谢力、洗净力均优于医用蒸馏水的医用活化水,它是由医用蒸馏水经IDM活化水系统、TKY活化水处理、超声雾化处理和磁化处理加工后而成,此类医用活化水可以作为注射液的稀释剂和药物溶剂使用,还可用作生理调节剂、美容保健水和医疗清洗用水,较原有同类产品更具生物活性,符合人体的水生理变化,是一种全新概念的医用水。

  专利CN1124988C将磁化水、小分子团水、高能量水的观念引入蒸馏水,并具备上述专利文摘中所述的系列优点。但是,该专利所生产的医用活化水适用于在医院、美容院中使用,不适用于生产各种液体药物制剂的医药工业中使用。其原因有二,首先,专利CN1124988C中成套的医用活化水的处理技术IDM活化水系统、TKY活化水处理、超声雾化处理和磁化处理中,IDM活化水系统、TKY活化水处理等两个核心技术(50%)由于荷电不能直接用于液体药物剂型的生产;此外,医药工业各液体剂型的生产过程中,加热助溶、加热灭菌是必不可少的制备工艺。然而,在此必不可少的温度高于60℃的工艺过程中,CN1124988C专利所生产的医用活化水的各种特性及优点将荡然无存。

  CN200320107364.7有强化水蒸气流动的双面红外辐射的真空冷冻干燥机,改变了加热方式,进而加快了升华干燥速率,缩短了干燥时间。

  检索中国专利数据库,我们会发现将红外辐射用于真空冷冻干燥设备的专利申请仅此一个。然而,将红外辐射用于普通干燥的专利申请确有385个。本发明的研究者认为,一定有其技术上不可逾越的原因,并且上述专利的发明者也可能在此问题上也没有突破。

  CN03249124.7用于食品生产的微波冷冻干燥设备,CN03134811.4冻干方便面的加工制作方法及其微波冷冻干燥设备;可将食品的干燥周期缩短5~6倍,降低了大规模生产的成本。

  无独有偶,检索中国专利数据库,我们会发现将微波辐射用于真空冷冻干燥设备的专利申请仅此二个,而且还是同一个人申请的。然而,将微波辐射用于普通干燥的专利申请确有1366个,想来这决不是人们忽视了微波与冷冻干燥的结合,一定也有其技术上不可逾越的原因,并且上述专利的发明者也可能在此问题上也没有突破。

  本发明的研究者经研究发现:

  1、红外辐射用于真空冷冻干燥设备的不可逾越的技术障碍是在现有技术条件下,搁板涂布红外辐射涂料后将严重地影响冷冻干燥设备的冷冻效果。其原因在于,在冷冻干燥的预冻过程中,物料及环境中的热能通过传递达到搁板,使搁板上涂布的红外辐射涂料获得能量而发出红外辐射,由于金属搁板对红外辐射完全反射,因此搁板上涂布的红外辐射涂料所获得的能量又完全的被反射回要进行预冻的系统中。

  2、微波辐射用于真空冷冻干燥设备的不可逾越的技术障碍是,(1)、传统真空冷冻干燥设备将制冷金属管和加热金属管置于不锈钢金属搁板内,这是最节省能源的方案,也是冷冻干燥设备能够做到迅速降温的前提条件,然而对于微波而言,金属对微波的全反射,严重的不支持冷冻干燥搁板所形成物架的多层结构,会造成严重的热量分布不均,不适于工业化大生产,这是一对难以解决的矛盾。(2)、CN03249124.7、CN03134811.4与普通微波炉一样,微波加入的方式不正确致使热量分布不均匀。现有微波加热不均匀的根本原因在于,将微波的进入位置设置在衬有金属壁的上方,和/或两侧;在大生产的多层微波真空冷冻干燥设备中应以两侧为主。当两侧微波磁控管新射线发出后,在经过被加热物料的过程中,微波射线的能量是处于衰减的状态。再加上炉内金属壁对微波的完全反射,每次反射到周边物料上的射线都相当于未衰减的新射线,只是能量可能小一些。中间的物料一开始接收到的就是通过周边物料衰减后的射线,炉内金属四壁对微波的完全反射所产生的“新射线”,也要经过周边物料吸收衰减后,才能抵达中心物料所在处。致使周边物料温度高,中心物料温度低,这种结果的产生是必然的。

  本发明的研究者经研究破译了产生上述结果的原因,并业已申请了‘可用于食品药品生产的微波真空冷冻干燥设备’、‘可用于食品药品生产的红外辐射真空冷冻干燥设备’两项专利。

  第三、发明内容

  本发明的目的是站在多角度巧妙的为液态水、和/或固态水加能,有利于水分子从固态冰中逃逸的全新视角,解决医用冻干粉(针)剂工业化生产的生产周期长、能耗高等难题。

  本发明的一种医用冻干粉(针)剂的制备方法,其特征在于,本发明为了进一步缩短医用冻干粉(针)剂的生产周期、降低医用冻干粉(针)剂的能耗、提高医用冻干粉(针)剂的产品内在品质,在给出普通真空冷冻干燥设备制备医用冻干粉(针)剂的方法的基础上,给出全新的冷冻干燥制备医用冻干粉(针)剂的方法;

  其中,全新的冷冻干燥制备医用冻干粉(针)剂的方法包括:

  红外真空冷冻干燥制备医用冻干粉(针)剂的方法;

  微波真空冷冻干燥制备医用冻干粉(针)剂的方法。

  1、针对传统老设备医用冻干粉(针)剂的制备方法:

  本发明的研究者通过研究大量的文献发现,通过超声破碎、红外加能、微波激化处理所形成的小分子团水、高能量水,与普通水被磁化处理后所形成的磁化水、小分子团水、高能量水的物理性能和生物学性能非常相近。

  为使上述发现变成使用普通真空冷冻干燥设备生产冻干粉(针)剂企业的效益,本发明对医用冻干粉(针)剂的前身液体制剂制备工艺作了如下改进:

  本发明在基本不改变医用冻干粉(针)剂的前身液体制剂前期工艺的前提下,在液体制剂所有的前期需要加热的工序已经完成之后,或在即将将药液分装到市售的包装容器中之前,在储液罐中、在储液罐药液循环管路中、和/或在储液罐与储液罐相连的管路中、和/或在储液罐与分装机相连的管路中、和/或在分装机的管路中,对药液进行超声破碎、红外加能、微波激化、磁化处理等活化处理。处理后的液体制剂,置于普通真空冷度干燥设备中进行常法干燥,即可产生缩短生产周期、降低能耗的效果。如若在传统真空冷度干燥设备搁板内加有永久性磁铁对预冻阶段、升华阶段的物料进行磁化效果会更好。

  其中:

  超声破碎:是采用超声破碎技术在不破坏溶液中有效成分的前提下,破坏原有的包裹在有效成分外面的水的大分子团所构成的液化晶体,使之变成小分子团水的液化晶体。

  红外加能:是采用红外技术产生被医学界誉为生命之光(与人体体表辐射波长9.6微米相一致)的辐射最佳波段在5~18微米的红外线,与溶液中的水分子产生共振,使大的水分子集团进一步变小。同时,记忆在液晶态水中的能量频谱,具有提高人体免疫力,促进新陈代谢的保健作用。

  微波激化:是利用微波激化的高速震荡,赋予团状大分子能量,使之分裂,形成小分子团水。

  磁化处理:通过液体在磁场中垂直切割磁力线,进一步提升水分子的能量等级,使其形成小而稳定的液晶态小水分子集团,进一步提升液体制剂自身的溶解力与稳定性、进一步提升液体制剂在机体内的渗透力、扩张力,进一步提高液体制剂的总体疗效。

  在上述方法中,超声破碎、红外加能、微波激化、磁化处理等四种处理方式,每一种都可以缩短处理后药液的冻结时间,增大冰晶尺寸,有利于水分子从固态冰中逃逸(即升华)的顺利完成;四种处理方式可以依据产品的有效成分的不同,分别单独使用、更优选的是组合使用。

  2、针对新型设备医用冻干粉(针)剂的制备方法

  本发明另一个贡献在于,应用红外真空冷冻干燥设备、微波真空冷冻干燥设备制备医用冻干粉(针)剂。

  其中:

  (1)、在应用新型红外真空冷冻干燥设备生产医用冻干粉(针)剂时,由于新型红外真空冷冻干燥设备将冷冻仓的内核由金属材料替换成了可吸收、透过、发射红外线的导热塑料、导热陶瓷、导热玻璃材料,打通了热能红外辐射的通路,可在低压下或超低压下,由红外辐射向物料内部直接提供能量,使物料内外部冰晶中的水分子同时迅速升华,给医用冻干粉(针)剂的生产全过程带来以下诸多不同:

  a、在预冻阶段,将物料分层放入红外真空冷冻干燥设备的托盘有序地排满,关闭舱门,开启预冻阀门使低温硅油进入系统,对物料进行预冻。此时,物料中的热能将经由物料→托盘→搁板→导热管→硅油的路径,通过热传导、红外辐射两个途径进入零下-55℃以下的硅油中,被循环的低温硅油带走。

  在此过程中,托盘散发出的部分近红外线透过玻璃瓶对预冻的水溶液所产生的辐射,有使其形成小分子团水的作用,有利于缩短冻结时间、有利于冻结物形成大结晶,有利于下一步升华的顺利进行。

  当物料温度下降至零下20~50℃时,进入下一阶段的操作。

  b、升华阶段,启动真空泵,使仓内真空度保持在5~80Pa,将冷冻硅油换成热硅油并经由硅油→导热管→搁板→托盘→物料的路径,将硅油中的大量的热能通过热传导、红外辐射两个途径,进入温度在零下20~50℃的物料中,使物料内外部冰晶中的水分子同时获得能量而升华。

  经由硅油→导热管→搁板→托盘→物料路径的热传导可以使升华速度达到普通真空冷冻干燥的水平;来自搁板、托盘所产生的近红外热辐射可无损耗地穿透玻璃瓶对物料内外进行同时加热。从而可以大大缩短升华阶段的耗时,大大降低升华阶段的耗能。

  当物料温度趋近于零度时,升华阶段结束。

  c、解吸阶段,因物料内不存在结冰,产品温度可迅速上升高达到产品的最高许可温度。在此过程中,要不断降低硅油的温度或调小硅油的流量,并在达到产品的最高许可温度时保持一段时间,使结合水和吸附于干燥层中的水获得足够的能量,从分子吸附中解吸出来,完成医用冻干粉(针)剂红外真空冷冻干燥的全过程。

  上述预冻、升华、解吸等三个阶段性工序的始末,可以通过温度来判断,也可以通过仓内真空压力或两仓的压差来判断。

  (2)、在应用新型微波辐射加热真空冷冻干燥设备生产医用冻干粉(针)剂时,由于新型冷冻干燥设备所具有的下述特性:

  a、将主微波加热源设置在没有金属壁的物料中心

  b、搁板6内的制冷管、辅加热管,搁板,托盘由不吸收微波辐射能量的耐微波的导热塑料、导热玻璃、导热陶瓷制成;吊车主体、内置微波磁控管支撑体的中隔、微波磁控管支撑体、与微波磁控管相连的制冷管由不吸收微波辐射能量的耐微波的塑料、玻璃、陶瓷材料所制成。

  c、本发明将红外线传感器技术引入真空冷冻干燥设备,红外传感器5在冷冻干燥的预冻阶段、升华阶段、解吸阶段的生产全过程中,对物料表面的温度进行实时感测,并由微电脑的预定程序通过电压对能量的合理供给进行实时调整、控制。

  上述改变,打通了热能微波辐射的通路,可在低压下或超低压下,由微波辐射向物料直接提供能量,使物料内外部冰晶中的水分子同时迅速升华。同时增加了红外传感器的实时感测和微电脑的实时控制,给医用冻干粉(针)剂的生产全过程与传统冷冻干燥相比带来诸多不同,详见下述具体实施方式。

  可比优势

  本发明的一种医用冻干粉(针)剂的制备方法,从超声破碎、红外加能、微波激化、磁化处理四个角度入手,以期以最经济的方式最大限度的将磁化水、小分子团水、高能量水优点与特点引入工业化生产的医用冻干粉(针)剂中,为缩短普通真空冷冻干燥的生产周期,进一步降低能耗开辟了一条新路。在此基础上,本发明还给出:红外真空冷冻干燥制备医用冻干粉(针)剂的方法、微波真空冷冻干燥制备医用冻干粉(针)剂的方法等两种全新的方法。两种全新的方法完全克服掉了传统真空冷冻干燥能量传递单通道的不足,突破了常规冷冻干燥的压力高,传热效果好,但不利于水蒸汽的逸出;压力低,传热效果差,有利于水蒸汽的逸出的两难。使进一步大幅度的缩短医用冻干粉(针)剂的生产周期、降低医用冻干粉(针)剂的能耗、提高医用冻干粉(针)剂的产品内在品质成为可能。

  第四、具体实施方式

  为进一步说明本发明,不受此限制的给出如下适用本发明的品种及实施例:

  实施例1、本发明的适用范围

  本发明适用于任何需要冷冻干燥,并在冷冻干燥过程中需要借用本发明的方法进一步提高产品内在品质、进一步缩短生产周期、进一步降低能耗的医用冻干粉剂、医用冻干粉针剂。现以医用冻干粉针剂为例,不受此限制的给出如下适用本发明的品种:阿昔洛韦,阿奇霉素,奥沙利铂,奥美拉唑钠,氨曲南,氨磷汀,氨力农,阿曲库铵苯磺酸盐,奥扎格雷钠,阿魏酸钠,奥硝唑,氨甲环酸,氨甲苯酸,阿奇霉素磷酸二氢钠,氨酪酸,氨苄青霉素钠,氨氯青霉素钠,阿司匹林精氨酸盐,阿方那特,阿霉素,阿克拉霉素,氨吡酮,奥拉西坦,玻璃酸酶,苯巴比妥钠,苯妥英钠,棓丙酯,白眉蛇毒血凝酶,胞磷胆碱钠,丙氨瑞林,胞磷胆碱钠肌苷,丙氨酰谷氨酰胺,布美他尼,倍他米松磷酸钠,苄星青霉素,苯唑青霉素钠,博莱霉素,表阿霉素,布氏菌活疫苗,白细胞介素,板兰根,重组人白介素-2,重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子,重组人生长激素,促肝细胞生长素,穿琥宁,重组改构人肿瘤坏死因子,长春西汀,促皮质素,醋酸奥曲肽,重酒石酸长春瑞滨,草乌甲素,超氧化物歧化酶,长春花碱,刺五加,穿山龙,穿心莲内酯,柴胡,丹红,对氨基水扬酸钠,单硝酸异山梨酯,灯盏花素,低分子量肝素钠,丹参,单磷酸阿糖胞苷,达卡巴嗪,多西他赛,丹参多酚酸盐,多索茶碱,地塞米松磷酸钠,丁溴东莨菪碱,多种微量元素(II),氮烯咪胺,碘解磷定,多巴胺,地龙,丹参酮IIA磺酸钠,多烯磷脂酰胆碱,二丁酰环磷腺苷钙,二羟丙茶碱,二乙酰胺乙酸乙二胺,二巯基丁二酸,莪术油,辅酶A,氟胞苷,放线菌素D,氟罗沙星,法莫替丁,蜂毒,复合辅酶,复方三维B,泛影酸钠,酚磺乙胺,氟康唑,氟尿嘧啶,复方甘草酸单铵S,氟脲苷,夫西地酸钠,福莫司汀,伏立康唑,复方二氯醋酸二异丙胺,复方甘草酸苷,呋塞米,氟氯青霉素钠,呋苄青霉素,复方奎宁,复方板蓝根,辅酶Q10,复方甲硫氨酸维生素B1,果糖二磷酸钠,戈那瑞林,葛根素,甘氨双唑钠,过氧化碳酰胺,甘露聚糖肽,更昔洛韦,骨肽,谷氨酸诺氟沙星,环磷腺苷,高三尖杉酯碱,甘草酸二胺,果糖,骨瓜提取物,谷氨酸钾,肝素钙,杆菌肽,高血糖素,干扰素,更生霉素,光辉霉素,谷胱苷肽,甘露醇氮芥,环磷酰胺,还原型谷胱甘肽,核糖核酸,环磷腺苷,磺巯嘌呤钠,环磷腺苷葡胺,黄芪多糖,红花黄色素,核黄素磷酸钠,磺苄青霉素钠,黄柏素,核糖霉素,环胞苷,环硫铂,红霉素,黄芪,红茴香,甲氨蝶呤,甲硝唑磷酸钠,甲氧异腈,甲泼尼龙琥珀酸钠,甲磺酸酚妥拉明,甲磺酸培氟沙星,己酮可可碱,枸椽酸钠,胶原酶,加替沙星,酒石酸吉他霉素,肌苷,酒石酸美托洛尔,甲钴胺,甲磺酸帕珠沙星,肌氨肽苷,甲硫氨酸维B1,甲磺酸加贝酯,甲磺酸罗哌卡因,间苯三酚,甲砜霉素,酒石酸柱晶白霉素,甲酰氢叶酸钙,甲型流感疫苗,旧结核菌素,甲磺酸二氢麦角碱,甲氰咪胍,甲基强的松琥珀酸钠,健康人血浆,精制破伤风抗毒素,精制白喉抗毒素,精制抗狂犬病血清,金莲花,克林霉素磷酸酯,卡铂,科博肽,卡介苗,抗乙肝免疫核糖核酸,苦参素,苦参碱,卡托普利,卡络磺钠,卡氮介,卡那霉素B,抗淋巴细胞球蛋白,狂犬病疫苗,抗瘤新芥,卡提素,硫酸萘替米星,赖氨匹林,硫酸卡那霉素,硫酸阿米卡星,硫酸核糖霉素,磷酶素钠,硫酸普拉睾酮钠,硫酸阿奇霉素,硫酸长春地辛,硫酸长春新碱,硫普罗宁,硫代硫酸钠,硫酸抗敌素,两性霉素B,硫喷妥钠,硫酸依替米星,灵杆菌多糖,硫酸卷曲霉素,硫酸多粘菌素B,硫酸软骨素,两性霉素B脂质体,硫酸特布他林,磷酸川芎嗪,卵磷酯,硫酸小诺霉素,磷甲酸钠,氯诺昔康,利福平,磷酸依托泊苷,利福霉素钠,亮菌甲素,磷酸氟达拉滨,鹿瓜多肽,龙瑞克林,氯化钾,邻氯青霉素钠,硫酸链霉素,硫酸丁胺卡那霉素,硫酸竹桃霉素,硫酸多粘霉素E,硫酸多粘霉素B,硫酸长春碱,,氯丙咪嗪,磷霉素钠,氯酯醒,赖氨匹林,链激酶,灵杆菌素,链霉素,利尿酸钠,咯萘啶,利巴韦林,罗红霉素,罗哌卡因,门冬酰胺酶,马来酸阿奇酶素,美罗培南,糜蛋白酶,美洛西林舒巴坦钠,门冬氨酸钾镁,门冬氨酸鸟氨酸,吗替麦考酚酯,门冬酰胺酶,硫辛酸,木糖醇,糜蛋白酶,糜胰蛋白酶,木瓜凝乳蛋白酶,免疫核糖核酸,嘧啶亚硝脲,美他多辛,米力农,莫西沙星,尿激酶,脑心康,奈达铂,尼麦角林,尿促性素,奈普生钠,尿素,粘菌素M,能量合剂,脑膜炎球菌多糖菌苗,脑蛋白水解物,尼莫地平,尼扎替丁,普罗瑞林,泮托拉唑钠,帕米膦酸酰二钠,吡拉西坦,葡醛酸钠,葡萄糖酸依诺沙星,培美曲塞二钠,帕米磷酸二钠,普鲁卡因青霉素,哌拉西林钠,哌酮钠,平阳霉素,哌仑西平,薄公英,七叶皂苷钠,氢化可的松琥珀酸钠,前列地尔,去水卫矛醇,羟喜树碱,鼠神经生长因子,清开灵,曲克芦丁,氢溴酸高乌甲素,去甲斑蝥酸钠,青霉素钾,青霉素钠,氢吡四环素,氢吡四环素硝酸盐,球红霉素,青霉素,氢氧化锌促皮质素,庆大霉素,青霉素酶,氢溴酸右美沙芬,乳糖酸红霉素,绒促性素,乳酸依沙吖啶,瑞替普酶,齐多夫定,乳酸诺氟沙星,瑞斯西丁硫酸盐,绒促性素,柔红霉素,溶肉瘤素,乳糖酸阿奇霉素,溶菌酶,人血白蛋白,人胎盘血白蛋白,人血丙种球蛋白,人体纤维蛋白原,三磷酸腺苷二钠,顺铂,水溶性维生素,双半胱氨酸,双黄连,双半胱乙酯,舒巴坦钠,三磷酸腺苷辅酶胰岛素,生长抑素,双嘧达莫,缩宫素,双氯芬酸钠利多卡因,石杉碱甲,顺苯磺酸阿曲库铵,缩酮氨苄青霉素钾,羧苄青霉钠,羧噻吩青霉素钠,噻肟钠,双去氧卡那霉素,双链酶,双丁酰环磷酸腺苷,三磷酸腺苷,三磷酸鸟苷,三磷酸胞苷,三尖杉酯碱,舒托必利,生脉,三氧化二砷,麝香,水蛭素,替加氟,替考拉明,头孢尼西钠,胎盘脂多糖,天麻素,头孢匹胺,头孢噻吩钠,弹性酶,头孢噻啶,头孢唑啉钠,头孢拉定,头孢氰甲。头孢吡硫钠,头孢硫脒,头孢呋新,头孢西丁,头孢替安,头孢他定,头孢噻肟,头孢甲肟,头孢磺啶钠,头孢美唑,唾液腺素,碳铂,碳酸氢钠,头孢孟多酯钠,托拉塞米,头孢他美钠,酮洛酚,鲑鱼降钙素,乌司他丁,维生素B6,维库溴铵,维生素C,细胞色素C,胸腺肽,香菇多糖,新胂凡纳明,血塞通,硝卡芥,腺苷钴胺,硝普钠,血管紧张素,胸腺五肽,西咪替丁,新鱼腥草素钠,细辛脑,小牛血去蛋白提取物,血清性促性腺激素,纤维蛋白溶解酶,胸腺素,丝裂霉素C,消瘤芥,硝酸异山梨酯,硝苯地平,能果酸,蝎毒,雪莲,西多福韦,盐酸胺碘酮,人免疫球蛋白,盐酸吉西他滨,盐酸丁卡因,盐酸大观霉素,盐酸去甲万古霉素,氧氟沙星,胰激肽原酶,盐酸左氧氟沙星,盐酸米托蒽醌,盐酸昂丹司琼,亚叶酸钙,亚锡植酸钠,亚锡亚甲基二膦酸盐,亚锡葡庚糖酸钠,亚锡喷替酸,亚锡焦磷酸钠,抑肽酶,盐酸洛美沙星,盐酸丁咯地尔,盐酸头孢替定,盐酸甲氯酚酯,盐酸四环素,盐酸拓扑替康,亚锡二巯丁二钠,亚锡右旋糖酐105,亚锡葡萄糖酸钙,异烟肼,盐酸阿糖胞苷,烟酸占替诺,盐酸伊立替康,盐酸氯胺酮,炎琥宁,乙胺硫脲,盐酸多柔吡星,异环磷酰胺,盐酸瑞芬太尼,盐酸倍他司汀,亚锡甲氧异脯,盐酸川芎嗪,乙胺酰脲,盐酸地尔硫卓,盐酸维拉帕米,盐酸多巴胺,盐酸吡硫醇,盐酸艾司洛尔,盐酸伊达比星,烟酸,烟酰胺,依他尼酸钠,乙酰谷酰胺,盐酸替尼替丁,盐酸二甲弗林,盐酸奈福泮,盐酸博安霉素,盐酸尼莫司汀,盐酸赖氨酸,盐酸曲马多,亚锡依替菲宁,吲哚莆绿,盐酸索他洛尔,盐酸高血糖素,盐酸格拉司琼,盐酸溴己新,盐酸雷莫司琼,盐酸精氨酸,盐酸去甲肾上腺素,盐酸拉贝洛尔,盐酸硫必利,盐酸氨溴索,盐酸纳洛酮,盐酸罂粟碱,盐酸多沙普仑,亚胺培南-西司他丁钠,盐酸丙帕他莫,右丙亚胺,依托泊苷,右旋糖酐40,盐酸替多非班,盐酸托烷司琼,盐酸马拉地尔,叶酸,盐酸脱氧土霉素,盐酸二甲胺四环素,盐酸万古霉素,盐酸哌醋甲酯,盐酸普鲁卡因,盐酸可乐定,盐酸多巴酚丁胺,盐酸阿糖腺苷,依地酸钠,盐酸环丙沙星,胰岛素,胰蛋白酶,盐酸L-半胱氨酸,蚓激酶,盐酸尼可利定,鱼腥草素钠,银杏内酯,盐酸米诺环素,因卡膦酸二钠,茵栀黄,亚叶酸钠,鱼腥草,伊曲康唑,野菊花,郁金,盐酸钠美酚,转移因子,紫杉醇脂质体,藻酸双酯钠,左卡尼汀,唑来膦酸,脂溶性维生素,转化糖,植物血凝素,猪苓多糖,左旋-门冬氨酸钾镁,左布尼卡因。

  实施例2、液体制剂的活化处理

  本发明在基本不改变医用冻干粉(针)剂的前身液体制剂前期工艺的前 提下,在液体制剂所有的前期需要加热的工序已经完成之后,或在即将将药液分装到市售的包装容器中之前,在储液罐中、在储液罐药液循环管路中、和/或在储液罐与储液罐相连的管路中、和/或在储液罐与分装机相连的管路中、和/或在分装机的管路中,对药液进行超声破碎、红外加能、微波激化、磁化处理等一种或一种以上的活化处理。可使普通真空冷冻干燥的生产周期缩短10%以上,能耗降低15%以上。

  实施例3、微波真空冷冻干燥法制备医用冻干粉(针)剂

  将分装好的液体制剂置于微波真空冷冻干燥设备中,开启制冷装置,当物料表面温度接近零度时,开启微波辐射1~5秒钟,使水溶液中的大分子团水变成小分子团水,有利于缩短冻结时间、有利于冻结物形成大结晶,有利于下一步升华的顺利进行。继续预冻,使预干燥物料迅速降温至零下20~50℃,完成物料的预冻。

  升华阶段,启动真空泵,使仓内真空度保持在5~80Pa,启动主加热源即微波磁控管,对物料进行高能量加热,促使物料内外同时受热、使冰迅速升华;在此过程中,红外传感器对物料表面的温度进行实时感测,并依据所测得的结果,微电脑的预定程序通过电压对微波加热力度、仓内压力实时调整、控制;当物料温度趋近于零度时,升华阶段结束。

  解吸阶段,此时红外传感器通过微电脑的预定程序将微波加热力度进一步调小,因物料内不存在结冰,产品温度可迅速上升高至差10~20℃达到产品的最高许可温度,此时红外传感器通过微电脑的预定程序关闭微波加热;同时启动托板内层不吸收微波辐射能量的耐微波的导热塑料管中硅油的制热保温程序。产品温度继续上升至产品的最高许可温度,并在该温度下保持一段时间,使结合水和吸附于干燥层中的水获得足够的能量,从分子吸附中解吸出来,完成医用冻干粉(针)剂微波真空冷冻干燥的全过程。

  在微波真空冷冻干燥制备医用冻干粉(针)剂的方法中预冻、升华、解吸等三个阶段性工序的始末,可以通过温度、仓内真空压力或两仓的真空压力差来判断,手动调压力及能量供给;更优选的是红外传感器对物料表面的温度进行实时感测,并依据所测得的结果,微电脑的预定程序通过电压对微波加热力度、仓内压力实时调整、控制。

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