作为HBV复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物

作为HBV复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物

　　相关申请的交叉引用

　　本申请要求2018年02月26日提交的美国临时专利申请号62/635,262的优先权，该申请的全部内容出于所有目的并入本申请。

　　背景技术

　　乙型肝炎病毒(HBV)是包膜的、部分双链的DNA病毒。HBV是一种影响肝脏的传染病。感染的初始症状可能包括呕吐、黄疸、嗜睡、尿色深、腹痛。慢性HBV感染可导致肝硬化和肝癌。目前可用的疗法可以抑制病毒的复制并使肝损伤最小化；然而，目前没有可以可靠地清除HBV感染的疗法。

　　鉴于HBV感染的持续流行，需要新的治疗选项，包括新的HBV复制抑制剂。另外，特别感兴趣的是能够抑制HBV复制同时具有低预测的代谢清除率的化合物。

　　发明内容

　　在一个实施方式中，本公开内容提供了一种式(I)所示的化合物：

　　

　　或其药学上可接受的盐，

　　其中：

　　R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个R1A独立地为卤素、-OH、-CN、C1-2卤代烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1A是任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂芳基；

　　每个R1B独立地为-CN、卤素、任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-2卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)NRXRY、或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为C3-6环烷基或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基，条件是不超过1个R1C是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂芳基；

　　每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；

　　或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个Rb是-H或C1-3烷基；或者

　　Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环；

　　部分是任选被1-6个R2基团取代的吡咯烷或具有一个氮的5-7元双环杂环；

　　其中每个R2独立地为卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基；

　　R3为-H、卤素或C1-4烷基；

　　R4是任选被1至5个R4A取代的C6-10芳基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至4个R4B取代的5至12元杂芳基；且

　　每个R1D、R4A和R4B独立地为-CN、卤素、任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。

　　在另一个实施方式中，本发明提供了一种式(II)所示的化合物：

　　

　　或其药学上可接受的盐，

　　其中

　　R1是任选被1至4个R1B取代的C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基；

　　每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1D独立地为任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基；

　　每个RX独立地为-H或C1-6烷基；

　　每个RY独立地为-H或C1-6烷基；

　　每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F为-H，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基；

　　R3是甲基；

　　R4是被1至5个R4A取代的苯基，或被1至4个R4B取代的吡啶基；

　　每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基；且

　　每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。

　　在某些实施方式中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，药物组合物包含一种或多种另外的治疗剂。

　　在某些实施方式中，提供了一种抑制HBV复制的方法，其包括向个体(例如，人)施用本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐。

　　在某些实施方式中，提供了一种治疗或预防HBV感染的方法，其包括向有需要的个体(例如，人)施用治疗有效量的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，治疗或预防HBV感染的方法包括施用一种或多种另外的治疗剂。

　　在某些实施方式中，提供了本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐用于医学治疗的用途。

　　在某些实施方式中，提供了本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防HBV感染的用途。

　　在某些实施方式中，提供了本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。

　　还提供了包含前述化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物的试剂盒。还提供了包含单位剂量的前述化合物或其药学上可接受的盐的制品。还提供了制备本公开内容的化合物的方法。

　　具体实施方式

　　I.一般说明

　　本发明的化合物包括某些5-氧代乙酰基-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺，其与本领域中其他取代的吡咯嗪(如7-氧代乙酰基-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酰胺)相比具有改善的动力学溶解度。可以将所述化合物与药学上可接受的赋形剂和一种或多种另外的治疗剂组合以形成药物组合物。所述化合物和药物组合物适用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。

　　II.定义

　　除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。化学基团前端或末端的破折号是方便表明与母体部分的连接点；化学基团可以用或不用一个或多个破折号描绘而不丧失其普通含义。诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)的前缀表示后面的基团具有u到v个碳原子，其中u和v是整数。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。

　　“烷基”是直链或支链的饱和一价烃。例如，烷基可具有1至10个碳原子(即(C1-10)烷基)或1至8个碳原子(即(C1-8)烷基)或1至6个碳原子(即(C1-6烷基)或1-4个碳原子(即(C1-4)烷基)。烷基的实例包括单不限于：甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。

　　“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上所定义。例如，C1-4烷氧基是指具有1至4个碳的-O-烷基基团。

　　“炔基”是具有至少一个碳-碳三键的直链或支链一价烃基。例如，炔基可具有2至8个碳原子(即C2-8炔烃)或2至6个碳原子(即C2-6炔基)或2至4个碳原子(即C2-4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)和-CH2-C≡C-CH3。

　　本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)和碘代(-I)。

　　本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素取代基代替，所述卤素取代基可以相同或不同。例如，C1-4卤代烷基是其中C1-4烷基的一个或多个氢原子已被卤素取代基代替的C1-4烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟代甲基、氟代氯甲基、二氟甲基、二氟代氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。

　　本文所用的术语“芳基”是指单个全碳芳环或多个稠合的全碳环系统，其中至少一个环是芳族的。例如，在某些实施方式中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多个稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的并且其中其他环可以是芳族的或非芳族的(即，碳环)。这种多个稠合的环系统在多个稠合环系统的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团任选地取代。当化合价要求允许时，多个稠合环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。还应理解，当提及某个原子-范围元的芳基(例如，6-10元芳基)时，原子范围是指芳基的总环原子。例如，6元芳基包括苯基，10元芳基包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。

　　本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单个芳环，其中该原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳环的多个稠环系统，下面将进一步描述多个稠合环系统。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个芳环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，条件是环是芳族的。示例性的杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多个稠合环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中如上定义的杂芳基与一个或多个选自杂芳基(以形成例如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉)和芳基(以形成例如吲唑基)的一个或多个环稠合形成多个稠合环系统。因此，杂芳基(单个芳环或多个稠合环系统)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。这种多个稠合环系统可以在稠环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基任选地取代。当化合价要求允许时，多个稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。应理解，多个稠环系统的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。应理解，杂芳基或杂芳基多稠环系统的连接点可以在杂芳基或杂芳基多稠环系统的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。还应理解，当提及某个原子-范围元的杂芳基(例如，5至10元杂芳基)时，原子范围是杂芳基的总环原子并且包括碳原子和杂原子。例如，5元杂芳基包括噻唑基，10元杂芳基包括喹啉基。示例性的杂芳基包括但不限于：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮和三唑基。

　　“环烷基”是指具有3至20个环碳原子的单个饱和或部分不饱和的全碳环(即，C3-20环烷基)，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子、或3至8个环原子、或3至6个环原子、或3至5个环原子、或3至4个环原子。术语“环烷基”还包括多个稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环系统(例如，包含2、3或4个碳环的环系统)。因此，环烷基包括多环碳环，例如双环碳环(例如，具有约6至12个环碳原子的双环碳环，例如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如，具有多达约20个环碳原子的三环和四环碳环)。当化合价要求允许时，多稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。

　　如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”是指单个饱和的或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环系统，其在环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮和硫的至少一个环杂原子)。除非另有说明，否则杂环基具有3至约20个环原子，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子、或3至8个环原子、或3至6个环原子、或3至5个环原子、或4至6个环原子、或4至5个环原子。因此，该术语包括环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)。当化合价要求允许时，多个稠合环(例如，双环杂环基)系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键彼此连接。杂环包括但不限于：氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基等。

　　如本文所用的术语“氧代”是指＝O。

　　“本公开内容的化合物”包括本文公开的化合物，例如本公开内容的化合物包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)所示的化合物，包括实施例所示的化合物。

　　如本文所用，“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指获得有益或期望结果的方法。出于本公开内容的目的，有益的或期望的结果包括但不限于症状减轻和/或症状程度减轻和/或预防与疾病或病症相关的症状恶化。在一个实施方式中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括以下一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减轻疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状消退，改善疾病状态，延迟疾病进展，提高生活质量和/或延长生存期。

　　如本文所用，“延迟”疾病或病症的发展意指推迟，阻碍，减缓，延缓，稳定和/或推迟疾病或病症的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或被治疗的个体。对于本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延迟实际上可以包括预防，因为个体不会发展疾病或病症。

　　如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指防止疾病或病症发作以使得疾病的临床症状不发展的方案。因此，“预防(prevention)”涉及在个体中可检测到疾病迹象之前向个体施用治疗(例如，施用治疗物质)(例如，在个体中没有可检测的感染剂(例如，病毒)的情况下向个体施用治疗物质)。个体可以是有发展疾病或病症风险的个体，例如具有一种或多种已知与疾病或病症的发展或发作相关的风险因子的个体。因此，在某些实施方式中，术语“预防HBV感染”是指向不具有可检测的HBV感染的对象施用抗HBV治疗物质。应理解，用于抗HBV预防性治疗的个体可能是有感染HBV病毒风险的个体。还应理解，预防不需要100％的成功率。在某些情况下，预防可以被理解为降低感染风险，但不能完全消除感染的发生。

　　如本文所用，“有风险的个体”是指有发展待治疗病症风险的个体。“有风险”的个体可能具有或可能不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的方法治疗之前可能已经显示或没有显示可检测的疾病。“有风险”表示个体具有一种或多种所谓的风险因子，其是与疾病或病症的发展相关的可测量参数并且是本领域已知的。具有这些风险因子中的一种或多种的个体比没有这些风险因子的个体具有发展疾病或病症的更高的可能性。

　　如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发所需生物学或医学反应的量，包括当施用于个体以治疗疾病时足以对疾病进行这种治疗的化合物的量。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗对象的年龄、体重等而变化。有效量可包括一定范围的量。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量以达到所需的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的情况下可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂联合可实现期望或有益的结果，则可认为单一药剂以有效量给予。由于化合物的组合作用(例如，加合或协同作用)，可任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。

　　“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药物管理局批准用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

　　如本文所用，“共同施用”是指在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物，例如，在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本公开内容的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开内容的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本公开内容的化合物，然后在数小时(例如，1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)后，施用单位剂量的本公开内容的化合物。本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或连续施用本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。

　　本发明还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物，盐，组合物，剂型和其他可用于制备适于兽用或人类药物用途的药物组合物的物质。

　　本文所述的化合物可以制备和/或配制成药学上可接受的盐或适当时制备和/或配制成游离碱。药学上可接受的盐是游离碱形式的化合物的无毒盐，其具有所需的游离碱的药理学活性。这些盐可以衍生自无机或有机酸或碱。例如，通过使化合物与无机酸或有机酸接触，可以将含有碱性氮的化合物制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他适宜的药学上可接受的盐的列表可参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。

　　本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”的实例还包括衍生自适当碱的盐，例如碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如，镁)，铵和NX4+(其中X是C1-C4烷基)。还包括碱加成盐，例如钠盐或钾盐。

　　本发明还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中与碳原子连接的1至n个氢原子可被氘原子或D代替，其中n为分子中的氢原子数。如本领域所知，氘原子是氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的半衰期。参见，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘代替的原料。

　　可以掺入所公开的化合物中的同位素的实例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。用发射正电子的同位素(例如，11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于实施例中所述的方法制备，如下所述，使用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的非标记试剂。

　　本文公开的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，其可以定义为(R)-或(S)-或，对于氨基酸而言可以定义为(D)-或(L)-。本公开内容旨在包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分，例如色谱和分级结晶。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也包括在内。当化合物以其手性形式表示时，应理解该实施方案包括但不限于特定的非对映异构或对映异构体的富集形式。在没有指定但存在手性的情况下，应理解该实施方案涉及特定的非对映异构体或对映异构体富集形式；或这些化合物的外消旋或非等比例(scalemic)混合物。如本文所用，“非等比例混合物”是比例不是1:1的立体异构体的混合物。

　　如本文使用的“立体异构体“”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不同的三维结构的化合物，其不能相互转换。本公开内容考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子彼此不可镜像重叠的两种立体异构体。

　　如本文使用的“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移。本公开内容包括任何所述化合物的互变异构体。

　　如本文使用的“溶剂合物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂合物。还提供了本文所述化合物的水合物。

　　如本文使用的“前药”是指药物的衍生物，其在施用于人体后通过一些化学或酶途径转化为母体药物。

　　III.化合物

　　本公开内容提供了用于治疗HBV的化合物。在一些实施方式中，本公开内容提供了式(I)化合物：

　　

　　或其药学上可接受的盐，

　　其中：

　　R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个R1A独立地为卤素、-OH、-CN、C1-2卤代烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1A是任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂芳基；

　　每个R1B独立地为-CN、卤素、任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-2卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)NRXRY、或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为C3-6环烷基或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基，条件是不超过1个R1C是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂芳基；

　　每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；

　　或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个Rb是-H或C1-3烷基；或者

　　Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环；

　　部分是任选被1-6个R2基团取代的吡咯烷或具有一个氮的5-7元双环杂环；

　　其中每个R2独立地为卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基；

　　R3为-H、卤素或C1-4烷基；

　　R4是任选被1至5个R4A取代的C6-10芳基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至4个R4B取代的5至12元杂芳基；且

　　每个R1D、R4A和R4B独立地为-CN、卤素、任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。

　　在式(I)化合物的某些实施方式中，部分是

　　其每一个任选被1至6个R2取代。

　　在式(I)化合物的某些实施方式中，部分是

　　其每一个任选被1至6个R2取代。

　　在式(I)化合物的某些实施方式中，部分是

　　其每一个任选被1至6个R2取代。

　　在式(I)化合物的某些实施方式中，部分是其任选被1至6个R2取代。

　　在式(I)化合物的某些实施方式中，部分是其任选被1至6个R2取代。

　　在式(I)化合物的某些实施方式中，部分是其任选被1至6个R2取代。

　　在一些实施方式中，当部分是吡咯烷或具有一个氮的5-7元双环杂环时，所述一个氮指在结构中所示的氮。

　　在式(I)化合物的某些实施方式中，部分是

　　其中每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F独立地为-H、卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基。在式(I)或(II)化合物的某些实施方式中，每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F独立地为-H、C1-3烷基，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基。在式(I)或(II)化合物的某些实施方式中，每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F是-H，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基。

　　在一些实施方式中，式(I)化合物可以是(II)化合物：

　　

　　其中

　　R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个R1A独立地为卤素、-OH、-CN、C1-2卤代烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基，条件是不超过1个R1A是任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基；

　　每个R1B独立地为卤素，任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C1-2卤代烷基，C2-6炔基，-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NRXRY，或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；

　　或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个Rb是-H或C1-3烷基；或者

　　Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F独立地为-H、卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基；

　　R3是卤素或甲基；

　　R4是任选被1至5个R4A取代的苯基，或任选被1至4个R4B取代的吡啶基；和

　　每个R1D、R4A和R4B独立地为-CN、卤素、任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。

　　在式(I)或式(II)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基。在一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基。在一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基。在一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基。在一些实施方式中，R1是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基。

　　在式(I)或式(II)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，其中每个R1A独立地为卤素、-OH、-CN、C1-2卤代烷基、-C(O)NRXRY、任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基，条件是不超过1个R1A是任选被1至3个R1D取代的C6-10芳基或者是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至12元杂芳基。

　　在式(I)或式(II)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，其中每个R1A独立地为卤素、-OH、-CN、C1-2卤代烷基、-C(O)NRXRY。在一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，其中每个R1A独立地为C1-2卤代烷基或-C(O)NRXRY。在一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，其中每个R1A独立地为C1-2卤代烷基或-C(O)NH2。在一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1A取代的C1-6烷基，其中每个R1A独立地为CF3或-C(O)NH2。

　　在式(I)或式(II)化合物的一些实施方式中，R1是

　　在式(I)或式(II)化合物的一些实施方式中，R1是

　　在式(I)或式(II)化合物的一些实施方式中，R3是卤素。在一些实施方式中，R3是Cl。

　　在式(I)或式(II)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-8环烷基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个R1B独立地为卤素、任选被1-3个-OH或-NRaRb取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-2卤代烷基，C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为C1-6烷基、氧代、C1-4卤代烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个RX独立地为-H、C3-6环烷基、任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基、具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个RY独立地为-H或任选被1至3个RZ取代的C1-6烷基；

　　或者RX和RY一起形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　其中每个RZ独立地为卤素、甲基、乙基、氧代、-OH、-S(O)2C1-3烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个Ra是-H、C1-3烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；

　　每个Rb是-H或C1-3烷基；或者

　　Ra和Rb一起形成任选被1至3个RZ取代的3至8元单环或双环杂环基；且

　　每个R1D独立地为-CN、卤素、任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基或C1-4卤代烷基。

　　在一些实施方式中，式(I)化合物可以是式(II)所示的化合物：

　　

　　其中

　　R1是任选被1至4个R1B取代的C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基；

　　每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6烯基、-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为-C(O)NRXRY、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1D独立地为任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基；

　　每个RX独立地为-H或C1-6烷基；

　　每个RY独立地为-H或C1-6烷基；

　　每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F为-H，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基；

　　R3是甲基；

　　R4是被1至5个R4A取代的苯基，或被1至4个R4B取代的吡啶基；

　　每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基；且

　　每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。

　　在式(II)化合物的一些实施方式中，每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F为-H，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基。在式(II)化合物的一些实施方式中，每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F为-H。在式(II)化合物的一些实施方式中，每个R2A和R2B为H，且R2C或R2D与R2E或R2F一起形成环丙基。在式(II)化合物的一些实施方式中，每个R2E和R2F为-H，且R2C或R2D与R2A或R2B一起形成环丙基。

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是式(IIa)所示的化合物：

　　

　　

　　其中R1、R2C、R2D、R2E、R2F、R3和R4如上下文对式(I)和(II)所定义的，或其任何组合。

　　在某些实施方式中，式(I)、(II)或(IIa)化合物是式(IIb)所示的化合物：

　　

　　其中R1、R2C、R2D、R2E、R2F和R4如上下文对式(I)和(II)所定义的，或其任何组合。

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)的化合物是式(III)所示的化合物：

　　

　　其中R1、R2A、R2B和R4如上下文对式(I)和(II)所定义的，或其任何组合。在式(I)、(II)或(III)化合物的一些实施方式中，R2A和R2B分别独立地为H、卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基。在式(I)、(II)或(III)化合物的一些实施方式中，R2A和R2B分别独立地为-H和C1-3烷基。在式(I)、(II)或(III)化合物的一些实施方式中，R2A和R2B分别为-H。

　　在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方式中，化合物是式(IIIa)所示的化合物：

　　

　　其中R1、R2A、R2B和R4如上下文对式(I)、(II)和(III)所定义的，或其任何组合。

　　在式(I)、(II)或(III)化合物的某些实施方式中，化合物是式(IIIb)所示的化合物：

　　

　　其中R1、R2A、R2B和R4如上下文对式(I)、(II)和(III)所定义的，或其任何组合。

　　在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物的一些实施方式中，R2A和R2B分别独立地为-H、卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物的一些实施方式中，R2A和R2B分别独立地为-H和C1-3烷基。在式(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物的一些实施方式中，R2A和R2B分别为-H。

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是(IV)所示的化合物：

　　

　　其中R1、R2A、R2B和R4如上下文对式(I)和(II)所定义的，或其任何组合。

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是(V)所示的化合物：

　　

　　其中R1、R2E、R2F和R4如上下文对式(I)和(II)所定义的，或其任何组合。

　　在式(I)、(II)或(V)化合物的某些实施方式中，化合物是式(Va)所示的化合物：

　　

　　其中R1、R2E、R2F和R4如上下文对式(I)、(II)和(V)所定义的，或其任何组合。

　　在式(I)、(II)或(V)化合物的某些实施方式中，化合物是式(Vb)所示的化合物：

　　

　　其中R1、R2E、R2F和R4如上下文对式(I)、(II)和(V)所定义的，或其任何组合。

　　在式(I)、(II)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R2E和R2F分别独立地为-H、卤素、C1-3烷基、-OH或-OC1-3烷基。在式(I)、(II)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R2E和R2F分别独立地为-H和C1-3烷基。在式(I)、(II)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R2E和R2F分别为-H。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-6环烷基，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-6环烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1B取代的环丙基、环丁基或环戊基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1B取代的环丙基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1个R1B取代的环丙基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1B取代的环丁基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被3个R1B取代的环丁基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1B取代的环戊基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1B独立地为卤素、任选被-OH取代的C1-3烷基、C2-4炔基、C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至6元杂芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1B独立地为卤素、任选被-OH取代的C1-3烷基、C2-4炔基、C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，当R1B独立地为-C(O)NRXRY时，R1B是-C(O)NH2、-C(O)NHMe或-C(O)NMe2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，当R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至6元杂芳基时，杂芳基可以是吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，当R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基时，杂芳基可以是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1B是三唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1B是三唑基、噻二唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1B是三唑基或噻二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1B是三唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1B是噻二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中2个R1B任选地为F，和1个R1B是-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C≡CH、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基任选地被Me或-CH2Si(Me)3取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中2个R1B任选地为F，和1个R1B是-C(O)NH2或-C(O)NHMe。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中2个R1B任选地为F，和1个R1B是噻二唑基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1B独立地为卤素、任选被-OH取代的C1-3烷基、C2-4炔基、C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子且任选被1至3个R1D取代的5至6元杂芳基；每个R1D独立地为任选被Si(C1-2烷基)3取代的C1-3烷基；RX是C1-2烷基；和RY是-H。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1D独立地为任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1D独立地为任选被-Si(C1-2烷基)3取代的C1-3烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1D独立地为Me或-CH2Si(Me)3。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个RX独立地为-H或C1-6烷基；和每个RY独立地为-H或C1-6烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，RX是C1-2烷基；和RY是-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，RX是Me；和RY是-H。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，其中每个R1B独立地为卤素、任选被1个1-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，其中每个R1B独立地为卤素、任选被-OH取代的C1-3烷基、C2-4炔基、C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，其中每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基，其中每个R1B独立地为卤素、任选被-OH取代的C1-3烷基、C2-4炔基、C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基取代的环丙基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基，其中2个R1B任选地为，和1个R1B是噻二唑基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被-C≡CH、三唑基或噻二唑基取代的环丙基，其中三唑基任选被Me或-CH2Si(Me)3取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被噻二唑基取代的环丙基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1至3个R1B取代的环丁基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基,其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被2个氟和1个-CH2OH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基取代的环丁基，其中三唑基任选被Me取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被2个氟和1个-C(O)NH2或-C(O)NHMe取代的环丁基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被2个氟和1个噻二唑基取代的环丁基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是具有1个O杂原子，任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1C取代的环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1C取代的环氧乙烷基或氧杂环丁烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1个R1C取代的氧杂环丁烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至3个R1C取代的氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基或氧杂环丁烷-4-基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1个R1C取代的氧杂环丁烷-3-基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个C1-2烷基取代的5至6元杂芳基；RX是C1-2烷基；和RY是-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，当R1C独立地为-C(O)NRXRY时，R1C是-C(O)NH2、-C(O)NHMe或-C(O)NMe2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，当R1C是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5或6原杂芳基时，杂芳基可以是吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，当R1C是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5元杂芳基时，杂芳基可以是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R1C独立地为-C(O)NHMe或三唑基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基，其中每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个C1-2烷基取代的5至6元杂芳基，RX是C1-2烷基，和RY是-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是具有1个O杂原子，任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基，其中每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个C1-2烷基取代的5至6元杂芳基，RX是C1-2烷基，和RY是-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是具有1个O杂原子，任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基，其中每个R1C独立地为-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NMe2、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NMe2、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基取代的环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NMe2、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基取代的环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被-C(O)NHMe或三唑基取代的环氧乙烷基或氧杂环丁烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被-C(O)NHMe或三唑基取代的氧杂环丁烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被-C(O)NHMe或三唑基取代的氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基或氧杂环丁烷-4-基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被-C(O)NHMe或三唑基取代的氧杂环丁烷-3-基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，或R1是具有1个O杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基，其中每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基，C2-6炔基、-C(O)NRXRY、或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，其中每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个C1-2烷基取代的5至6元杂芳基，RX是C1-2烷基，和RY是-H。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，或者具有1个O杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代，且其中每个R1C独立地为-C(O)NHMe或三唑基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代，或R1是被-C(O)NHMe或三唑基取代的氧杂环丁烷基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是被1至5个R4A取代的苯基，或被1至4个R4B取代的吡啶基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是任选被1至3个R4A基团取代的苯基，或任选被1至2个R4B基团取代的吡啶基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，当R4是吡啶基时，所述吡啶基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其分别被1至2个R4B基团取代。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，或者被1至2个R4B基团取代的吡啶-4-基。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A基团独立地为F、Cl、CN、CH2F、CHF2、CF3或CH2CF3。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A基团是F。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A独立地为-CN、卤素、被-OC1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的C1-4烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A基团独立地为F、Cl、CN、CH2F、CHF2、CF3、CH2OCH3或CH2CF3。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A基团独立地为F、Cl、CN、CH2OCH3或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A基团独立地为F或CH2OCH3。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4B基团独立地为F、Cl、CH2F、CHF2、CF3或CH2CF3。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4B基团独立地为F、Cl或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4B基团独立地为F或CHF2。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基，和每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A独立地为-CN、F、Cl、CH2F、CHF2、CF3或CH2CF3，和每个R4B独立地为F、Cl、CH2F、CHF2、CF3或CH2CF3。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2；和每个R4B基团独立地为F、Cl或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2；和每个R4B基团独立地为F或CHF2。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是被1至5个R4A取代的苯基，或被1至4个R4B取代的吡啶基，其中每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基，和每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是任选被1至3个R4A基团取代的苯基，或任选被1至2个R4B基团取代的吡啶基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2；和每个R4B基团独立地为F、Cl或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，或被1至2个R4B基团取代的吡啶-4-基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2；和每个R4B基团独立地为F或CHF2。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是任选被1个F、Cl、CN或CHF2取代的4-F-苯基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是任选被2个R4A基团取代的4-F-苯基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，其中每个R4A基团均是F。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是被1至2个R4B基团取代的吡啶-4-基，其中每个R4B基团独立地为F、Cl或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4是被1至2个R4B基团取代的吡啶-4-基，其中每个R4B基团独立地为F或CHF2。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，其中R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R4选自下组：

　　在一些实施方式中，R4选自下组：在一些实施方式中，R4是

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，或R1是具有1个O杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基，其中每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，其中每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个C1-2烷基取代的5至6元杂芳基，RX是C1-2烷基，RY是-H，R4是被1至3个R4A取代的苯基，或被1至2个R4B取代的吡啶基，其中每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基，和其中每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，或具有1个O杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代，和其中每个R1C独立地为-C(O)NHMe或三唑基，R4是被1至3个R4A取代的苯基，或被1至2个R4B取代的吡啶基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2，和其中每个R4B基团独立地为F、Cl或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代，或者R1是被-C(O)NHMe或三唑基取代的氧杂环丁烷基，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，或被1至2个R4B基团取代的吡啶-4-基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2，和其中每个R4B基团独立地为F、Cl或CHF2。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，其中每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或者具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，RX是C1-2烷基，RY是-H，R4是被1至3个R4A取代的苯基，和每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代，R4是被1至3个R4A取代的苯基，和每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被1至3个R1B取代的环丁基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被2个氟和1个-CH2OH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基取代的环丁基，其中三唑基任选被Me取代，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被2个氟和1个-C(O)NH2或-C(O)NHMe取代的环丁基，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，其中每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2。在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是被2个氟和1个-C(O)NH2或-C(O)NHMe取代的环丁基，R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，其中每个R4A基团是F。

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　和

　　R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　和

　　R4是

　　

　　在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物的一些实施方式中，R1是

　　和

　　R4是

　　

　　在一些实施方式中，式(I)化合物可以是式(II)所示的化合物：

　　

　　其中

　　R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，或R1是具有1个O杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基；

　　每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，其中每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个C1-2烷基取代的5至6元杂芳基；

　　RX是C1-2烷基；

　　RY是-H；

　　每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F为-H，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基；

　　R4是被1至3个R4A取代的苯基，或被1至2个R4B取代的吡啶基；

　　每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基；且

　　每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。

　　在一些实施方式中，式(I)化合物可以是式(II)所示的化合物：

　　

　　其中

　　R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，或具有1个O杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基；

　　每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代；

　　每个R1C独立地为-C(O)NHMe或三唑基；

　　每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F为-H，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基；

　　R4是被1至3个R4A取代的苯基，或被1至2个R4B取代的吡啶基；

　　每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2；且

　　每个R4B基团独立地为F或CHF2。

　　在一些实施方式中，式(I)化合物可以是式(II)所示的化合物：

　　

　　

　　其中

　　R1是被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基，其中每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代；

　　或R1是被-C(O)NHMe或三唑基取代的氧杂环丁烷基；

　　每个R2A、R2B、R2C、R2D、R2E和R2F为-H，或者R2C或R2D可与R2A或R2B或与R2E或R2F一起形成环丙基；

　　R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，或被1至2个R4B基团取代的吡啶-4-基；

　　每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2；且

　　每个R4B基团独立地为F或CHF2。

　　在某些实施方式中，式(I)、(II)或(III)化合物具有下述结构：

　　

　　其中

　　R1是任选被1至4个R1B取代的C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基；

　　每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1D独立地为任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基；

　　每个RX独立地为-H或C1-6烷基；

　　每个RY独立地为-H或C1-6烷基；

　　R4是被1至5个R4A取代的苯基，或被1至4个R4B取代的吡啶基；

　　每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基；且

　　每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。

　　在某些实施方式中，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)化合物具有下述结构：

　　

　　其中

　　R1是

　　和

　　R4是

　　

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是式(IV)所示的化合物：

　　

　　其中

　　R1是任选被1至4个R1B取代的C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基：

　　每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1D独立地为任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基；

　　每个RX独立地为-H或C1-6烷基；

　　每个RY独立地为-H或C1-6烷基；

　　R4是被1至5个R4A取代的苯基，或被1至4个R4B取代的吡啶基；

　　每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基；且

　　每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是式(IV)所示的化合物：

　　

　　其中

　　R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，或者R1是具有1个O杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基；

　　每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个C1-2烷基取代的5至6元杂芳基；

　　RX是C1-2烷基；

　　RY是-H；

　　R4是被1至3个R4A取代的苯基，或被1至2个R4B取代的吡啶基；

　　每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基；且

　　每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是式(IV)所示的化合物：

　　

　　

　　其中

　　R1是任选被1至4个R1B取代的C3-5环烷基，或具有1个O杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基；

　　每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代；

　　每个R1C独立地为-C(O)NHMe或三唑基；

　　R4是被1至3个R4A取代的苯基，或被1至2个R4B取代的吡啶基；

　　每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2；且

　　每个R4B基团独立地为F、Cl或CHF2。

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是式(IV)所示的化合物：

　　

　　其中

　　R1是被1至3个R1B取代的环丙基或环丁基；

　　或者R1是被-C(O)NHMe或三唑基取代的氧杂环丁烷基；

　　每个R1B独立地为F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、三唑基或噻二唑基，其中三唑基和噻二唑基分别任选被Me或-CH2Si(Me)3取代；

　　R4是任选被1至2个R4A基团取代的4-F-苯基，或被1至2个R4B基团取代的吡啶-4-基；

　　每个R4A基团独立地为F、Cl、CN或CHF2；且

　　每个R4B基团独立地为F、Cl或CHF2。

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是式(IV)所示的化合物：

　　

　　其中

　　R1是

　　和R4是

　　

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是式(IV)所示的化合物：

　　

　　其中

　　R1是

　　和

　　R4是

　　

　　在某些实施方式中，式(I)、(II)或(V)化合物具有下述结构：

　　

　　其中

　　R1是任选被1至4个R1B取代的C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1C取代的3至6元单环杂环基；

　　每个R1B独立地为卤素、任选被1个-OH取代的C1-6烷基、C2-6炔基、-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8原杂芳基，条件是不超过1个R1B是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8元杂芳基；

　　每个R1C独立地为-C(O)NRXRY，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选被1至3个R1D取代的5至8原杂芳基；

　　每个R1D独立地为任选被-Si(C1-4烷基)3取代的C1-4烷基；

　　每个RX独立地为-H或C1-6烷基；

　　每个RY独立地为-H或C1-6烷基；

　　R4是被1至5个R1A取代的苯基，或被1至4个R4B取代的吡啶基；

　　每个R4A独立地为-CN、卤素或C1-4卤代烷基；且

　　每个R4B独立地为卤素或C1-4卤代烷基。在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是：

　　

　　

　　

　　

　　在某些实施方式中，式(I)或(II)化合物是：

　　

　　

　　在某些实施方式中，式(I)、(II)或(III)化合物是：

　　

　　在某些实施方式中，式(I)、(II)或(IV)化合物是：

　　

　　

　　

　　

　　在某些实施方式中，式(I)、(II)或(IV)化合物是：

　　

　　在某些实施方式中，式(I)、(II)或(V)化合物是：

　　

　　在一些实施方式中，式(I)或(II)化合物是

　　

　　IV.组合物

　　在某些实施方式中，本公开内容提供了包含本公开内容的化合物(例如，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

　　在某些实施方式中，药物组合物包含一种或多种另外的治疗剂，如下文更全面地阐述的。

　　包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用一种或多种药学上可接受的赋形剂制备，赋形剂可根据常规实践选择。片剂可含有赋形剂，包括助流剂、填充剂、粘合剂等。含水组合物可以以无菌形式制备，并且当用于通过口服给药以外的方式递送时，通常可以是等渗的。所有组合物可任选地含有赋形剂，例如Rowe等，Handbookof Pharmaceutical Excipients，第6版，American Pharmacists Association,2009中所述的赋形剂。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂如EDTA、碳水化合物如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。在某些实施方式中，组合物以固体剂型提供，包括固体口服剂型。

　　组合物包括适用于各种给药途径的组合物，包括口服给药。组合物可以以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法包括使活性成分(例如，本公开内容的化合物或其药用盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的步骤。组合物可以通过将活性成分与液体赋形剂或细碎的固体赋形剂或两者均匀且紧密地结合在一起来制备，然后，如果需要，使产品成形。技术和制剂通常可在Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006中找到。

　　适于口服给药的本文所述的组合物可以作为离散单元(单位剂型)提供，包括但不限于各自含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。在一个实施方式中，药物组合物是片剂。

　　本文公开的药物组合物包含一种或多种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可以是适合于预期给药方法的任何形式。当用于口服使用时，例如，可以制备片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。预期用于口服的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且这种组合物可以含有一种或多种赋形剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。含有与适合制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术包衣，包括微囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以单独使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或将其与蜡一起使用。

　　可以与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量可以根据预期的治疗个体和特定的给药方式而变化。例如，在一些实施方式中，用于向人口服施用的剂型可含有约1至1000mg活性物质，其与适当且方便量的药学上可接受的赋形剂配制。在某些实施方式中，药学上可接受的赋形剂占总组合物的约5至约95％(重量：重量)。

　　在某些实施方式中，包含本公开内容的化合物(例如，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的化合物)或其药学上可接受的盐的组合物，在一个变体中，不含有影响活性成分代谢速率的药剂。因此，应理解，在一个方面，包含本公开内容化合物的组合物不包含会影响(例如，减缓、阻碍或延迟)本公开内容化合物或与本公开内容的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。还应理解，在一个方面，本文详述的任何方法、试剂盒、制品等不包含会影响(例如，缓慢、阻碍或延迟)本公开内容化合物或与本公开内容的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。

　　V.方法

　　在某些实施方式中，本公开内容提供了治疗HBV感染的方法，其包括向感染乙型肝炎病毒的个体(例如，人)施用治疗有效量的本公开内容化合物或其药学上可接受的盐。尽管治疗急性感染HBV的人属于本公开内容的范围，但是通常，个体正患有慢性乙型肝炎感染。

　　在某些实施方式中，提供了抑制HBV复制的方法，包括向个体(例如，人)施用本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐。

　　在某些实施方式中，本公开内容提供了用于降低与HBV感染相关的病毒载量的方法，其中所述方法包括向感染HBV的个体(例如，人)施用治疗有效量的本公开内容化合物或其药学上可接受的盐，其中治疗有效量足以降低个体中的HBV病毒载量。

　　如本文更全面描述的，本公开内容的化合物可以与一种或多种其他治疗剂一起施用于感染HBV的个体(例如，人)。其他治疗剂可以与本公开内容的化合物同时或在施用本公开内容的化合物之前或之后施用于受感染的个体(例如，人)。

　　在某些实施方式中，提供了本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防HBV感染。在某些实施方式中，提供了本公开内容的化合物(例如，式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物。在某些实施方式中，本公开的化合物

　　如本文更全面描述的，本公开内容的化合物可以与一种或多种其他治疗剂一起施用于感染HBV的个体(例如，人)。此外，在某些实施方式中，当用于治疗或预防HBV时，本公开内容的化合物可以与选自下组的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种或更多种)另外的治疗剂一起施用：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法呢醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。

　　VI.施用

　　本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选途径可以根据例如接受者的状况而变化。本文公开的某些化合物的优点在于其是可口服生物利用的并且可以口服给药。

　　本公开内容的化合物可以根据有效给药方案给予个体所需的时间段或持续时间，如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间。在一个变体中，化合物是在个体的一生中每天或间歇地施用。

　　基于给药医师的判断，可以在治疗过程中调整本公开内容化合物的剂量或给药频率。

　　该化合物可以以有效量给予个体(例如，人)。在某些实施方式中，化合物每天施用一次。

　　化合物可以通过任何有用的途径和方式给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。化合物的治疗有效量可包括每天约0.00001mg/kg体重至每天约10mg/kg体重，例如每天约0.0001mg/kg体重至每天约10mg/kg体重，或者例如每天约0.001mg/kg体重至每天约1mg/kg体重，或例如每天约0.01mg/kg体重至每天约1mg/kg体重，或者例如每天约0.05mg/kg体重至每天约0.5mg/kg体重，或例如每天约0.3mg至约30mg，或例如每天约30mg至约300mg。

　　本公开内容的化合物可以本公开内容化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg的化合物)与一种或多种另外的治疗剂组合。治疗有效量可包括每剂量约1mg至每剂量约1000mg，例如每剂量约50mg至每剂量约500mg，或例如每剂量约100mg至每剂量约400mg，或例如每剂量约150mg至每剂量约350mg，或例如每剂量约200mg至每剂量约300mg。本公开化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量、125mg/剂量、150mg/剂量、175mg/剂量、200mg/剂量、225mg/剂量、250mg/剂量、275mg/剂量、300mg/剂量、325mg/剂量、350mg/剂量、375mg/剂量、400mg/剂量、425mg/剂量、450mg/剂量、475mg/剂量或约500mg/剂量。本公开内容化合物的其他治疗有效量为每剂量约100mg，或每剂量约125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg或约500mg。可以每小时、每天或每周施用单剂量。例如，单剂量可以每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时或每24小时施用一次。单剂量也可以每1天、2天、3天、4天、5天、6天或每7天施用一次。单剂量也可以每1周、2周、3周或每4周施用一次。在某些实施方式中，单剂量可以每周施用一次。单剂量也可以每月施用一次。

　　本公开内容化合物的其他治疗有效量为约20mg/剂量、25mg/剂量、30mg/剂量、35mg/剂量、40mg/剂量、45mg/剂量、50mg/剂量、55mg/剂量、60mg/剂量、65mg/剂量、70mg/剂量、75mg/剂量、80mg/剂量、85mg/剂量、90mg/剂量、95mg/剂量或约100mg/剂量。

　　本公开内容化合物的给药频率将由个体患者的需要确定，并且可以是例如每天一次或每天两次或更多次。只要治疗HBV感染需要，化合物的施用持续进行。例如，化合物可以给予感染HBV的人20天至180天的一段时间，或者例如20天至90天的一段时间，或者例如30天至60天的一段时间。

　　给药可以是间歇性的，持续数天或更多天的一段时间，期间患者接受每日剂量的本公开化合物，然后持续数天或更多天的一段时间，期间患者不接受每日剂量的化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再举一个例子，患者可以每天接受一剂化合物，持续1至14天的一段时间，然后7至21天的一段时间，期间患者不接受一定剂量的化合物，随后的一段时间(例如，1至14天)，期间患者再次接受每日剂量的化合物。如临床上治疗患者需要，可以重复给予化合物然后不给予化合物的交替给药周期。

　　在一个实施方式中，提供了药物组合物，其包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种或四种)另外的治疗剂组合的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐剂和药学上可接受的赋形剂。

　　在一个实施方式中，提供了试剂盒，其包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂组合的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐。

　　在某些实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或其可以选自不同类别的治疗剂。

　　在某些实施方式中，当本公开内容的化合物与一种或多种如本文所述的另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，组合可以分两次或多次施用来施用。

　　在某些实施方式中，本公开内容的化合物与一种或多种另外的治疗剂组合以单一剂型同时施用于患者，例如作为口服给药的固体剂型。

　　在某些实施方式中，本公开内容的化合物与一种或多种另外的治疗剂共同施用。

　　VII.联合疗法

　　在某些实施方式中，提供了治疗或预防患有感染或有感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂的组合。在一个实施方式中，提供了治疗患有感染或有感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂的组合。

　　在某些实施方式中，本公开内容提供了治疗HBV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)适用于治疗HBV感染的另外的治疗剂的组合。

　　在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同类别治疗剂的不同治疗剂，和/或其可以选自不同类别的治疗剂。

　　HBV联合疗法的施用

　　在某些实施方式中，如上所述，当本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，组合可以分两次或多次施用来施用。

　　共同施用本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂通常指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，以使得治疗有效量的各药剂存在于患者体内。

　　共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物。本文公开的化合物可在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。例如，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，随后在数小时(例如，1-12小时)的时间段之后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在数小时(例如，1-12小时)的时间段之后施用单位剂量的本文公开的化合物。

　　在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂以单一剂型组合，用于同时施用至患者，例如作为口服给药的固体剂型。

　　在某些实施方案中，将式(I)化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HBV的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可含有另一种用于治疗HBV的活性成分。

　　在某些实施方式中，此类片剂适合每日一次给药。

　　HBV组合疗法

　　本文所述的化合物可与下述中的一种或多种一起使用或组合：化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、治疗性疫苗、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(如Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑剂(如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸内切酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T(经工程改造的T细胞受体)药剂)或其任何组合。

　　在上述实施方式中，另外的治疗剂可以是抗-HBV剂。例如，另外的治疗剂可以选自下组：HBV组合药物、用于治疗HBV的其他药物、3-双加氧酶(IDO)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B-和T-淋巴细胞衰减因子抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞因子、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法呢醇X受体激动剂、基因修饰剂或编辑剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV抗体、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV核糖核酸酶抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAP抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫球蛋白激动剂、免疫球蛋白G调节剂、免疫调节剂、吲哚胺-2、核糖核苷酸还原酶抑制剂、干扰素激动剂、干扰素α1配体、干扰素α2配体、干扰素α5配体调节剂、干扰素α配体、干扰素α配体调节剂、干扰素α受体配体、干扰素β配体、干扰素配体、干扰素受体调节剂、白细胞介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM5抑制剂、KDM1抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、微RNA(miRNA)基因治疗剂、Axl调节剂、B7-H3调节剂、B7-H4调节剂、CD160调节剂、CD161调节剂、CD27调节剂、CD47调节剂、CD70调节剂、GITR调节剂、HEVEM调节剂、ICOS调节剂、Mer调节剂、NKG2A调节剂、NKG2D调节剂、OX40调节剂、SIRPα调节剂、TIGIT调节剂、Tim-4调节剂、Tyro调节剂、Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、肽基脯氨酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、重组胸腺素α-1、维甲酸诱导基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、短干扰RNA(siRNA)、短合成发夹RNA(sshRNA)、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂、NOD1刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9基因刺激剂、Toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALENt)及其组合。

　　在某些实施方式中，将式(I)化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HBV的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可含有另一种用于治疗HBV的活性成分，如3-双加氧酶(IDO)抑制剂、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B-和T-淋巴细胞衰减因子抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白质变构调节剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法呢醇X受体激动剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV核糖核酸酶抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAP抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫调节剂、吲哚胺-2抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、白细胞介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM1抑制剂、KDM5抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、Axl调节剂、B7-H3调节剂、B7-H4调节剂、CD160调节剂、CD161调节剂、CD27调节剂、CD47调节剂、CD70调节剂、GITR调节剂、HEVEM调节剂、ICOS调节剂、Mer调节剂、NKG2A调节剂、NKG2D调节剂、OX40调节剂、SIRPα调节剂、TIGIT调节剂、Tim-4调节剂、Tyro调节剂、Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、肽基脯氨酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂、NODI刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂及其组合。

　　在某些实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自下组的另外的治疗剂组合：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法呢醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。

　　HBV组合药物

　　用于治疗HBV的组合药物的实例包括(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；ABX-203、拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韦和PEG-IFNα；和INO-1800(INO-9112和RG7944)。

　　其他HBV药物

　　用于治疗HBV的其他药物的实例包括α-羟基环庚三烯酚酮、氨多索韦、β-羟基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢菌素A、龙胆苦苷(龙胆苦甙)、JNJ-56136379、硝唑尼特、birinapant、NJK14047、NOV-205(molixan、BAM-205)、寡核苷酸、mivotilate、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、卡舒宁、alloferon、WS-007、Y-101(替芬泰)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551和ZH-2N，以及在US20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。

　　HBV疫苗

　　HBV疫苗包括预防性和治疗性疫苗。HBV预防性疫苗的实例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX重组乙型肝炎疫苗(肌肉内、康泰生物制品)、重组乙型肝炎疫苗(汉逊酵母、肌肉内、华兰生物工程)、重组乙型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-HepB、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五价疫苗、LBVD、Infanrix HeXa和DTaP-rHB-Hib疫苗。

　　HBV治疗性疫苗的实例包括HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-有佐剂的疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基于重组VLP的治疗性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050和Lm HBV。

　　HBV DNA聚合酶抑制剂

　　HBV DNA聚合酶抑制剂的实例包括阿德福韦恩曲他滨替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、besifovir、恩替卡韦、马来酸恩替卡韦、替比夫定普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定叠氮膦、泛昔洛韦、纺锤体蛋白、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、替诺福韦地索普西天冬氨酸盐、替诺福韦地索普西乳清酸盐和HS-10234。HBV DNA聚合酶抑制剂的其他实例包括氟西洛韦。

　　免疫调节剂

　　免疫调节剂的实例包括rintatolimod、盐酸艾米朵尔、ingaron、dermaVir、赛能(plaquenil)(羟氯喹)、阿地白介素(proleukin)、羟基脲、吗替麦考酚酯(MPA)及其酯衍生物吗替麦考酚酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765、AIC-649和IR-103。免疫调节剂的其他实例包括JNJ-440、AB-452、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、GS-9688、RG-7854和AB-506。

　　Toll样受体(TLR)调节剂

　　TLR调节剂包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂。TLR3调节剂的实例包括瑞他莫特、聚-ICLC、Apoxxim、IPH-33、MCT-465、MCT-475、GS-9688和ND-1.1。

　　TLR7调节剂的实例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、RG-7854以及在US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)中公开的化合物。TLR7调节剂的其他实例包括特拉莫特、SP-0509和LHC-165。

　　TLR8调节剂的实例包括motolimod、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463以及在US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(NoviraTherapeutics)、US专利号9670205、US20160289229、US专利申请号15/692161和US专利申请号15/692093中公开的化合物。

　　TLR9调节剂的实例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、agatolimod、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、左奥利莫特(MGN-1703)、利尼莫特和CYT-003-QbG10。

　　TLR7、TLR8和TLR9调节剂的其他实例包括在WO2017047769(Teika Seiyaku)、WO2015014815(Janssen)、WO2018045150(Gilead Sciences Inc)、WO2018045144(GileadSciences Inc)、WO2015162075(Roche)、WO2017034986(University of Kansas)、WO2018095426(江苏恒瑞医药有限公司)、WO2016091698(Roche)、WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743(Roche)、WO2018089695(DynavaxTechnologies)、WO2016055553(Roche)、WO2015168279(Novartis)、WO2016107536(Medshine Discovery)、WO2018086593(Livo(Shanghai)Pharmaceutical)、WO2017106607(Merck)、WO2017061532(Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511(Chia TaiTianqing Pharmaceutical)、WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112(Roche)、WO2018078149(Roche)、WO2017040233(3M Co)、WO2016141092(Gilead Sciences)、WO2018049089(BristolMyers Squibb)、WO2015057655(Eisai CoLtd)、WO2017001307(Roche)、WO2018005586(BristolMyers Squibb)、WO201704023(3MCo)、WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research(India))、WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081(Novartis)、WO2016142250(Roche)、WO2015168269(Novartis)、WO201804163(Roche)、WO2018038877(3M Co)、WO2015057659(Eisai Co Ltd)、WO2017202704(Roche)、WO2018026620(BristolMyersSquibb)、WO2016029077(Janus Biotherapeutics)、WO201803143(Merck)、WO2016096778(Roche)、WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866(University ofMinnesota)、WO2017219931(Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical)、WO2018002319(Janssen Sciences)、WO2017216054(Roche)、WO2017202703(Roche)、WO2017184735(IFMTherapeutics)、WO2017184746(IFM Therapeutics)、WO2015088045(TakedaPharmaceutical)、WO2017038909(Takeda Pharmaceutical)、WO2015095780(Universityof Kansas)和WO2015023958(University of Kansas)中公开的化合物。

　　干扰素α受体配体

　　干扰素α受体配体的实例包括干扰素α-2b(INTRON)、聚乙二醇化干扰素α-2aPEG化干扰素α-1b、干扰素α1bVeldona、Infradure、罗扰素-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超级复合干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇干扰素α-2bBioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、干扰素α-n1干扰素β-1aShaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGenericPharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN,LaboratoriosBioprofarma)、α干扰素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、ropeg干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b、2a、2b)、peg干扰素α-2b(Amega)、peg干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(Changchun Institute ofBiological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216和Interapo(Interapa)。

　　透明质酸酶抑制剂

　　透明质酸酶抑制剂的实例包括astodrimer。

　　乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂

　　HBsAg抑制剂的实例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006以及REP-9AC’。

　　HBsAg分泌抑制剂的实例包括BM601。

　　细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂

　　细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂的实例包括AGEN-2041、AGEN-1884、易普利单抗、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、替西利姆单抗和JHL-1155。

　　亲环蛋白抑制剂

　　亲环蛋白抑制剂的实例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175和在US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(GileadSciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(Gilead Sciences)中公开的化合物。

　　HBV病毒进入抑制剂

　　HBV病毒进入抑制剂的实例包括Myrcludex B。

　　靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸

　　靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的实例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。

　　短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi

　　siRNA的实例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA和ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。

　　DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)的实例包括BB-HB-331。

　　核酸内切酶调节剂

　　核酸内切酶调节剂的实例包括PGN-514。

　　核糖核苷酸还原酶抑制剂

　　核糖核苷酸还原酶抑制剂的实例包括Trimidox。

　　HBV E抗原抑制剂

　　HBV E抗原抑制剂的实例包括汉黄芩素。

　　共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂

　　cccDNA抑制剂的实例包括BSBI-25和CHR-101。

　　法尼醇X受体激动剂

　　法尼醇X受体激动剂的实例如EYP-001。法尼醇x受体激动剂的其他实例包括GS-9674、EDP-305、MET-409、Tropifexor、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297和GS-8670。

　　HBV抗体

　　靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的实例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN和完全人单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。

　　HBV抗体的实例，包括单克隆抗体和多克隆抗体，包括Zutectra、Shang Sheng GanDi、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、HepatectCP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液制品)和Fovepta(BT-088)。

　　完全人单克隆抗体，如HBC-34。

　　CCR2趋化因子拮抗剂

　　CCR2趋化因子拮抗剂的实例包括丙帕锗。

　　胸腺素激动剂

　　胸腺素激动剂的实例包括胸腺法新、重组胸腺素α1(GeneScience)。

　　细胞因子

　　细胞因子的实例包括重组IL-7、CYT-107、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24和西莫白介素。

　　核蛋白调节剂

　　核蛋白调节剂可以是HBV核心或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的实例包括AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、磺酸莫非赛定、JNJ-379、RG-7907、ABI-H0731、ABI-H2158和DVR-23。核蛋白调节剂的其他实例包括GS-4882、AL-3778、ARB-168786、ARB-880、HEC-72702、AB-506和JNJ-440。

　　衣壳抑制剂的实例包括在US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324,(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)中公开的化合物。衣壳抑制剂的其他实例包括在WO2017198744(Roche)、US 20170334882(Novira)、US 20170334898(Roche)、WO2017202798(Roche)、WO2017214395(Enanta)、WO2018001944(Roche)、WO2018001952(Roche)、WO2018005881(Novira)、WO2018005883(Novira)、WO2018011100(Roche)、WO2018011160(Roche)、WO2018011162(Roche)、WO2018011163(Roche)、WO2018036941(Roche)、WO2018043747(Kyoto Univ)、US20180065929(Janssen)、WO2016168619(Indiana University)、WO2016195982(The Penn State Foundation)、WO2017001655(Janssen)、WO2017048950(Assembly Biosciences)、WO2017048954(Assembly Biosciences)、WO2017048962(Assembly Biosciences)、US20170121328(Novira)和US20170121329(Novira)中公开的化合物。

　　转录物抑制剂的实例包括在WO2017013046(Roche)、WO2017016960(Roche)、WO2017017042(Roche)、WO2017017043(Roche)、WO2017061466(Toyoma chemicals)、WO2016177655(Roche)、WO2016161268(Enanta)、WO2017001853(Redex Pharma)、WO2017211791(Roche)、WO2017216685(Novartis)、WO2017216686(Novartis)、WO2018019297(Ginkgo Pharma)、WO2018022282(Newave Pharma)、US20180030053(Novartis)、WO2018045911(Zhejiang Pharma)中公开的化合物。

　　维甲酸诱导基因1刺激剂

　　维甲酸诱导基因1刺激剂的实例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170、RGT-100。

　　NOD2刺激剂

　　NOD2刺激剂的实例包括SB-9200。

　　磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂

　　PI3K抑制剂的实例包括idelalisib、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、buparlisib、CDZ-173、CLR-457、pictilisib、来那替尼、rigosertib、rigosertib钠、EN-3342、TGR-1202、alpelisib、duvelisib、IPI-549、UCB-5857、taselisib、XL-765、gedatolisib、ME-401、VS-5584、copanlisib、CAI乳清酸盐、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、pilaralisib、BAY-1082439、puquitinib甲磺酸盐、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、tenalisib、voxtalisib和CLR-1401。

　　吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂

　　IDO抑制剂的实例包括epacadostat(INCB24360)、resminostat(4SC-201)、吲哚莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218和在US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)中公开的化合物。

　　PD-1抑制剂

　　PD-1抑制剂的实例包括纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110和mDX-400。PD-1抑制剂的其他实例包括西米单抗、STI-A1014、JNJ-63723283、CA-170、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、JS-001、camrelizumab、sintilimab、sintilimab、tislelizumab、BCD-100、BGB-A333、JNJ-63723283、GLS-010(WBP-3055)、CX-072、AGEN-2034、GNS-1480(表皮生长因子受体拮抗剂；程序性细胞死亡配体1抑制剂)、CS-1001、M-7824(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)、Genolimzumab和BMS-936559。

　　PD-L1抑制剂

　　PD-L1抑制剂的实例包括阿特珠单抗、阿维鲁单抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、德瓦鲁单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072和BMS-936559。PD-L1抑制剂的其他实例包括GS-4224。

　　PD-1/PD-L1抑制剂的其他实例包括在WO2017112730(Incyte Corp)、WO2017087777(Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634(BristolMyers Squibb Co)、WO201317322(BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286(Incyte Corp)、WO2018119266(Incyte Corp)、WO2018119263(Incyte Corp)、WO2018119236(Incyte Corp)、WO2018119221(Incyte Corp)、WO2018118848(BristolMyers Squibb Co)、WO20161266460(BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678(BristolMyers Squibb Co)、WO2016149351(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615(Eisai Co Ltd；Eisai Research Institute)、WO2017066227(BristolMyersSquibb Co)、WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd；Individual)、WO2016142833(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2018085750(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033303(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2017205464(Incyte Corp)、WO2016019232(3M Co；Individual；Texas A&M University System)、WO2015160641(BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669(Incyte Corp)、WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820(BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2016077518(BristolMyers Squibb Co)、WO2016057624(BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783(Incyte Corp)、WO2016100608(BristolMyersSquibb Co)、WO2016100285(BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749(BristolMyersSquibb Co)、WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2015134605(BristolMyers Squibb Co)、WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2017222976(Incyte Corp)、WO2017070089(Incyte Corp)、WO2018044963(BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2018013789(Incyte Corp)、WO2017176608(BristolMyers SquibbCo)、WO2018009505(BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2015119944(Incyte Corp；Merck Sharp&Dohme Corp)、WO2017192961(Incyte Corp)、WO2017106634(Incyte Corp)、WO2013132317(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2012168944(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2015036927(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)和WO2018026971(Arising International)中公开的化合物。

　　重组胸腺素α-1

　　重组胸腺素α-1的实例包括NL-004和PEG化胸腺素α-1。

　　布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂

　　BTK抑制剂的实例包括ABBV-105、acalabrutinib(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、依鲁替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、spebrutinib、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025和在US20140330015(OnoPharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(OnoPharmaceutical)中公开的化合物。

　　KDM抑制剂

　　KDM5抑制剂的实例包括在WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)中公开的化合物。

　　KDM1抑制剂的实例包括在US9186337B2(Oryzon Genomics)和GSK-2879552、RG-6016、ORY-2001中公开的化合物。

　　STING激动剂

　　STING激动剂的实例包括SB-11285、AdVCA0848和STINGVAX。STING激动剂的其他实例包括在WO 2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor undBiochemica-Vertrieb GmbH,Germany)、WO 2018009466(Aduro Biotech)、WO 2017186711(InvivoGen)、WO 2017161349(Immune Sensor)、WO 2017106740(Aduro Biotech)、US20170158724(Glaxo Smithkiline)、WO 2017075477(Aduro Biotech)、US 20170044206(Merck)、WO 2014179760(University of California)、WO2018098203(Janssn)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(Takeda)、WO2018067423(Merck)和WO2018060323(Boehringer)中公开的化合物。

　　非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)

　　NNRTI的实例包括在WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)和WO2008005555(Gilead)中公开的化合物。

　　HBV复制抑制剂

　　乙型肝炎病毒复制抑制剂的实例包括异噻氟定、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。

　　精氨酸酶抑制剂

　　精氨酸酶抑制剂的实例包括CB-1158、C-201和瑞米司他。

　　基因疗法和细胞疗法

　　基因疗法和细胞疗法包括用于使基因沉默的基因修饰；用于直接杀死感染细胞的基因方法；经设计以将患者的大部分自身免疫系统替换以增强对感染细胞的免疫应答或使患者的自身免疫系统活化以杀死感染细胞或寻找且杀死感染细胞的免疫细胞输注；用于修饰细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫应答的基因方法。

　　基因编辑剂

　　基因编辑系统选自下组：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢核酸内切酶系统和大范围核酸酶系统；例如通过靶向裂解进行cccDNA消除和改变一种或多种乙型肝炎病毒(HBV)病毒基因。改变(例如，敲除和/或敲减)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因是指(1)降低或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)干扰前核蛋白(Precore)、核心蛋白(Core)、X蛋白、长表面蛋白、中表面蛋白、S蛋白(也称为HB抗原和HBsAg)、聚合酶蛋白和/或乙型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol和/或HBSP)或(3)降低或消除HBe、HBc、HBx、LHB、MHB、SHB、Pol和/或HBSP蛋白的细胞内、血清和/或脑实质内水平。通过靶向HBV cccDNA和/或整合的HBV DNA中的一个或多个基因，对PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一个或多个进行敲减。

　　CAR-T细胞疗法

　　免疫效应细胞群经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)，其中CAR包含HBV抗原结合结构域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方式中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或其组合。细胞可以是自体的或同种异体的。

　　TCR-T细胞疗法

　　T细胞表达HBV特异性T细胞受体。TCR-T细胞经工程改造以靶向病毒感染细胞表面上呈现的HBV衍生的肽。

　　T细胞表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR。

　　TCR-T疗法涉及治疗HBV，如LTCR-H2-1。

　　HBV联合疗法

　　在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定在一个实施方式中，提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂的组合，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

　　HBV DNA聚合酶抑制剂联合疗法

　　在一个具体的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂组合。在另一个具体的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少一种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞激活基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞衰减因子抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、表观遗传修饰剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂、IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。

　　在另一具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂、一种或两种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体以及“抗体样”治疗蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂以及一种或两种选自下组的另外的治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。

　　在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和至少第二种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体以及“抗体样”治疗蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。

　　在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和至少第二种选自下组的另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙肝病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白抑制剂)。

　　HBV药物联合疗法

　　在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定以及与至少第二种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、IDOl抑制剂、重组胸腺素α-1、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体激活剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞激活基因3抑制剂、CD160抑制剂、ipi4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞衰减因子抑制剂、表观遗传修饰剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。

　　在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定以及与至少第二种选自下组的另外的治疗剂组合：聚乙二醇干扰素α-2b干扰素α1b干扰素α-2b(INTRON)、聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α-n1利巴韦林、干扰素β-1aBioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、罗扰素-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、Feron、干扰素-α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN,LaboratoriosBioprofarma)、α干扰素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、聚乙二醇干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白介素-2(IL-2,Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Alloferon和celmoleukin。

　　在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定以及与至少第二种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体以及“抗体样”治疗性蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。

　　在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定以及与至少第二种选自下组的另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。

　　在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定以及一种、两种或三种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂；以及与一种或两种选自下组的另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。

　　在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定与选自下组的一种或两种另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗性蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸-诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂；以及与选自下组的一种或两种另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。

　　在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一种选自下组的另外的治疗剂组合：阿德福韦替诺福韦地索普西富马酸盐替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩替卡韦替比夫定或拉米夫定以及一种、两种、三种或四种选自下组的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR7调节剂、TLR8调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体的HBV抗体和“抗体样”治疗蛋白(如Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂、NOD2 HBV病毒进入抑制剂刺激剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。

　　在一个特定的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与化合物，如在美国公开号2010/0143301(Gilead Sciences)、美国公开号2011/0098248(GileadSciences)、美国公开号2009/0047249(Gilead Sciences)、美国专利号8722054(GileadSciences)、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/0234251(ArrayBiopharma)、美国公开号2008/0306050(Array Biopharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0275167(Novira Therapeutics)、美国公开号2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0030221(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(GileadSciences)、美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)、US20140275167(NoviraTherapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、美国公开号2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324,(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(FlexusBiosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2015188085(FlexusBiosciences,Inc.)、美国公开号2014/0330015(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono Pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)中公开的那些化合物以及用于治疗HBV的其他药物及其组合组合。

　　在某些实施方式中，本文公开的化合物(例如，式I的任何化合物)可以与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂以任何剂量的式I化合物(例如，10mg至1000mg化合物)组合。

　　在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与inarigivir组合。

　　在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1抑制剂组合。在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与PD-L1抑制剂组合。在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与IDO抑制剂组合。在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与IDO抑制剂和PD-1抑制剂组合。在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与IDO抑制剂和PD-L1抑制剂组合。在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与IDO抑制剂、TLR8激动剂和PD-1抑制剂组合。在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与IDO抑制剂、TLR8激动剂和PD-L1抑制剂组合。在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与TLR7调节剂(如GS-9620)组合。在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与TLR8调节剂(例如GS-9688)组合。

　　在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与TLR8调节剂和IDO抑制剂组合。在一个特定的实施方式中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐与TLR8调节剂(如GS-9688)和IDO抑制剂(如epacadostat)组合。

　　在本文所述组合的某些实施方式中，TLR8调节剂是在美国专利号9,670,205中公开的TLR8激动剂，其通过引用整体并入本文，并且特别是涉及所公开的化合物(例如但不限于实施例59、61、62、63、65、66、80和98的化合物或其药学上可接受的盐)及其制备和使用方法。在一些实施方式中，Toll样受体8(TLR8)激动剂选自下组：

　　

　　或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，TLR8激动剂选自下组：

　　

　　

　　或其药学上可接受的盐。

　　在本文所述组合的某些实施方式中，PD-1抑制剂选自下组：纳武单抗、兰博单抗(lambrolizumab)、派姆单抗、pidilizumab、PDR001和TSR-001，或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，PD-L1抑制剂选自下组：阿特珠单抗、德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗，或其药学上可接受的盐。

　　在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺组合。本文公开的化合物(例如，式I化合物)可以以任何剂量的化合物(例如，从50mg至500mg化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量的组合具体和独立地列出。

　　在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与100-150；100-200；100-250；100-300；100-350；150-200；150-250；150-300；150-350；150-400；200-250；200-300；200-350；200-400；250-350；250-400；350-400或300-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与250mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与150mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西组合。本文公开的化合物(例如，式I化合物)可以以任何剂量的化合物(例如，从50mg至500mg化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量的组合具体和独立地列出。

　　在一个实施方式中，提供了试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一种至三种、或一种至四种)另外的治疗剂的组合。

　　VIII.试剂盒

　　本公开内容提供了包含本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。该试剂盒可以进一步包括使用说明书，例如用于治疗HBV感染。使用说明书通常是书面说明，尽管包含说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。

　　本公开还提供了包含一个或多个容器的药物试剂盒，所述容器包含本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐。可选地，与这样的容器相关联的可以是由管理药品制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了该机构对用于人类施用的制造、使用或销售的批准。每种组分(如果有多于一种组分)可以包装在单独的容器中，或者一些组分可以组合在交叉反应性和保质期允许的一个容器中。试剂盒可以是单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且包装的量足以在药房(例如，医院药房和配药房)中储存和使用。

　　还提供了包含单位剂量的本公开内容化合物或其药学上可接受的盐的制品，其以合适的包装用于本文所述的方法。合适的包装在本领域中是已知的，包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐子、软包装等。可以进一步对制品消毒和/或密封。

　　IX.实施例

　　实施方式还涉及可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。

　　可找到提供了可用于合成所公开化合物的公知化学合成方案和条件的很多一般参考文献(参见，例如，Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第7版，Wiley-Interscience,2013)。

　　本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，如高效液相色谱(HPLC)、制备薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最通常地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见，例如Introduction to Modern Liquid Chromatography，第2版，L.R.Snyder andJ.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；和Thin Layer Chromatography,E.Stahl(ed.),Springer-Verlag,New York,1969。

　　在制备主题化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保护任何所述分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准著作中描述的常规保护基团实现，例如T.W.Greene andP.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley,New York2006。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。

　　现在将通过参考本文的一般制备的示例性合成方案和随后的具体实施例来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基在视需要有保护或无保护的情况下通过反应方案进行，以产生所需产物。或者，可能需要或希望在最终所需取代基的位置使用合适的基团，该基团可以通过反应方案进行并适当地用所需的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的变换可以以与特定侧基的官能度相容的任何顺序进行。一般方案中描述的每个反应优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度下进行。

　　本文提供的实施例描述了本文公开的化合物以及用于制备化合物的中间体的合成。应该理解，可以组合本文描述的各个步骤。还应理解，可以将单独批次的化合物组合，然后在下一合成步骤中进行。

　　在以下实施例的描述中，描述了具体的实施方案。足够详细地描述了这些实施方案，以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。在不脱离本公开的范围的情况下，可以利用其他实施方案并且可以进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。

　　本发明的方法通常提供特定的对映异构体或非对映异构体作为所需产物，尽管在所有情况下均未确定对映异构体或非对映异构体的立体化学。当未确定对映异构体或非对映异构体中特定立体中心的立体化学时，即使该化合物可以是基本上对映异构体纯或非对映异构纯的，绘制该化合物时在该特定立构中心处也不显示任何立体化学。

　　本公开化合物的代表性合成描述于以下方案，以及后面的具体实施例中。

　　实施例1：5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　向5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯(619mg，2.01mmol)在甲醇(16mL)的溶液中添加2N氢氧化锂水溶液(3mL)。将反应混合物搅拌90分钟，此时将其用水稀释，用氯化氢水溶液酸化且萃取至乙酸乙酯中。将合并的有机物用硫酸钠干燥、过滤和在减压下浓缩，得到2-(7-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　将2-(7-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(503mg，2.21mmol)，3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺盐酸盐(503mg，2.21mmol)、N-甲基吗啉(0.75mL，6.8mmol)和(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(985mg，2.59mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，此时将反应混合物用乙酸乙酯稀释且依次用1M氯化氢水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、5％氯化锂水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后，将有机相用硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即可继续反应。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.11(s,1H),7.53(s,1H),4.24(t,J＝7.4Hz,2H),3.67(dd,J＝14.1,12.0Hz,2H),3.33(dd,J＝13.0,7.8Hz,2H),3.07(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(d,J＝13.9Hz,5H),1.54(s,9H)。

　　将5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯(0.94g，2.0mmol)在4M氯化氢的二噁烷(10mL)溶液中在40℃下搅拌3.5h，此时将反应混合物冷却至室温，并添加乙醚以引发沉淀。通过过滤收集所得到的沉淀物，乙醚研磨，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸，其未经进一步纯化即可继续反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.57(s,1H),4.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.58-3.50(m,2H),3.31(dd,J＝14.1,8.0Hz,2H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.41(t,J＝7.3Hz,2H),2.34(s,3H)。

　　将5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸(40.6mg，0.1mmol)、3,4,5-三氟苯胺(96mg，0.65mmol)、N-甲基吗啉(0.05mL，0.45mmol)和(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(59mg，0.16mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液在100℃下搅拌24h，此时将反应混合物冷却至室温，通过针筒过滤器并通过制备型HPLC(10-100％乙腈/水，0.1％TFA缓冲液)纯化，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(1)。

　　合成5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯：

　　

　　将(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-L-脯氨酸(30.5g，142mmol)和丁-2-炔酸叔丁酯(22.5g，161mmol)在乙酸酐(150mL，1.6mol)中在120℃下搅拌18h。在减压下除去大部分乙酸酐，将粗反应物质吸附在硅胶上。通过硅胶层析(0-15％乙酸乙酯：己烷)纯化后，分离所需环加成区位异构体7-(叔丁基)5-乙基6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5,7-二甲酸酯作为主要产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.32-4.16(m,4H),3.10-2.97(m,2H),2.57(s,3H),2.43(dq,J＝8.5,7.4Hz,2H),1.56(s,9H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。

　　将7-(叔丁基)5-乙基6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5,7-二甲酸酯(11.7g，39.9mmol)溶解在乙醇(130mL)中并用4N氢氧化钠水溶液(20mL)处理。将反应混合物在60℃下搅拌18h，并将反应体积在减压下浓缩成一半。然后，将该混合物冷却至0℃并用稀盐酸水溶液酸化。过滤收集所得到的沉淀物，依次用水、乙醇和乙醚研磨，得到7-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.14(t,J＝7.3Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.42-2.28(m,2H),1.45(s,9H)。

　　向7-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸(10.6g，39.9mmol)在二氯甲烷(340mL)的混悬液中添加四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(15.0g，50mmol)、N,N-二异丙基乙胺(25mL，144mmol)和1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓溴化物(10.2g，49.0mmol)。2h后添加另外3.3g1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓溴化物和13mL N,N-二异丙基乙胺，其后将反应混合物在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。将水相三次萃取至二氯甲烷中，将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。硅胶柱层析(0-10％甲醇：二氯甲烷)得到5-(2-氰基-2-(四氢-1λ4-噻吩-1-亚基)乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.08(t,J＝7.2Hz,2H),3.47(q,J＝6.3Hz,2H),3.38(dt,J＝13.1,6.7Hz,2H),3.00(dd,J＝13.8,6.4Hz,2H),2.66-2.52(m,2H),2.46(s,3H),2.41(t,J＝7.3Hz,2H),2.18-2.01(m,2H),1.52(s,9H)。

　　向5-(2-氰基-2-(四氢-1λ4-噻吩-1-亚基)乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯(15.0g，39.9mmol)在1:1N,N-二甲基甲酰胺:甲醇(340mL)的溶液中添加过氧单硫酸钾(61.4g，100mmol)并搅拌2h。将反应混合物在减压下部分浓缩，随后在5％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水相三次萃取至乙酸乙酯中，并将合并的有机相先用5％氯化锂水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。然后，将有机相用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(20-100％二氯甲烷：己烷)纯化，得到5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.37-4.26(m,2H),3.93(s,3H),3.06(t,J＝7.7Hz,2H),2.55-2.45(m,2H),2.42(s,3H),1.54(s,9H)。

　　合成3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺盐酸盐：

　　

　　向1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(990mg，6.55mmol)在甲醇(8mL)的0℃溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(7mL，7mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(1.8g，8.2g)。将反应混合物升温至环境温度，搅拌14h，用稀氯化氢水溶液酸化，并萃取至乙醚。将醚相用1:1水：盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　向1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(1.95g，7.75mmol)、甲酰肼(1.26g，20.1mmol)和1-羟基苯并三唑(1.06g，7.81mmol)在二氯甲烷(60mL)的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(3.69g，19.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60h，此时将其用乙酸乙酯稀释、通过硅藻土垫过滤，并将有机相依次用1M氯化氢水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，得到(3,3-二氟-1-(2-甲酰基肼-1-羰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　向(3,3-二氟-1-(2-甲酰基肼-1-羰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.87g，6.36mmol)在二噁烷(80mL)的溶液中添加劳森试剂(2.65g，6.55mmol)。将反应混合物加热至85℃后持续2h，此时将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并依次用1:1饱和碳酸钠：水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。然后，将有机相用硫酸钠干燥、过滤、在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(0-60％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到(3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。

　　将(3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.8mmol)在4M氯化氢的二噁烷(20mL)溶液中在60℃下搅拌1小时，此时在减压下浓缩反应混合物，并通过过滤收集所得到的固体，醚研磨，得到3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s,1H),3.65-3.41(m,4H)。

　　实施例2：N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(2)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用3-氰基-4-氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例3：5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(3)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用3,4-二氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例4：5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(4)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺双(盐酸盐)代替3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺盐酸盐合成。

　　合成3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺双(盐酸盐)：

　　

　　向(3,3-二氟-1-甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.66g，7.04mmol)在甲醇(50mL)的溶液中添加碳酸钾(3.12g，22.6mmol)，随后滴加(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.6mL，10.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，此时使其通过硅藻土垫，在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(0-10％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到(1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.06(t,J＝11.1Hz,4H),2.44(s,1H),1.46(s,9H)。

　　将(1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯(739mg，3.2mmol)、(三甲基硅烷基)甲基叠氮(0.7mL，4.7mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(610mg，3.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在80℃下搅拌45分钟，此时将其冷却至室温，通过硅藻土垫，并依次用5％氯化锂水溶液，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到(3,3-二氟-1-(1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即可继续反应。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.48(d,J＝28.7Hz,1H),3.89(s,2H),3.22(s,4H),1.41(s,9H),0.13(s,9H)。

　　向(3,3-二氟-1-(1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.11g，3.09mmol)在四氢呋喃(40mL)的溶液中添加正四丁基氟化铵在四氢呋喃(4mL)中的1M溶液。将反应混合物搅拌40分钟，此时将其在乙酸乙酯和水之间分配，并将水相萃取至乙酸乙酯。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到(3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即可继续反应。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.54(s,1H),4.08(s,3H),3.20(t,J＝11.8Hz,4H),1.42(s,9H)。

　　将(3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(892mg，3.09mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液用含4M氯化氢的二噁烷(8mL)处理，并在室温下搅拌18h，此时在减压下浓缩反应混合物，并通过过滤收集所得到的固体、醚研磨，得到3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺双(盐酸盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)。δ9.17(s,3H),8.34(s,1H),4.08(s,3H),3.48-3.33(m,2H),3.25(td,J＝15.6,14.5,4.2Hz,2H)。

　　实施例5：N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(5)

　　

　　该产物以类似于实施例4的方法使用3-氰基-4-氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例6：5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(6)

　　

　　该产物以类似于实施例4的方法使用3,4-二氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例7：5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(7)

　　实施例9：5-(2-((3,3-二氟-1-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(9)

　　实施例10：5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(10)

　　

　　

　　将5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(实施例17)(29.7mg，0.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液用碳酸钾(12mg，0.09mmol)处理，随后用碘甲烷(0.05mL，0.8mmol)处理，并在室温下搅拌48h，此时使反应混合物通过注射器过滤并通过制备型HPLC(10-100％乙腈/水，0.1％TFA缓冲液)纯化，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(7)和5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(实施例10)的峰混合物(首先洗脱)以及5-(2-((3,3-二氟-1-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(实施例9)的纯峰(第二洗脱)。使化合物7和10通过超临界流体色谱(30％甲醇：CO2IC-5μm-4.6x100 mm柱)进一步彼此分离，5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(实施例10)作为主要产物首先洗脱和5-(2-((3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(实施例7)作为次要产物第二洗脱。

　　实施例8：5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(8)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用4-氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例11：N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-((1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(11)

　　

　　向N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1-(1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(实施例12)(28.8mg，0.05mmol)在四氢呋喃(1.8mL)的溶液中加入正四丁基氟化铵在四氢呋喃(0.2mL)中的1M溶液。将反应混合物搅拌20分钟，此时将其在减压下浓缩，溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，通过针筒过滤器，并通过制备型HPLC(10-100％乙腈/水，0.1％TFA缓冲液)纯化，得到产物。

　　实施例12：N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1-(1-((三甲基硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(12)

　　

　　将N-(3,4-二氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(实施例13)(55.8mg，0.14mmol)、(三甲基硅烷基)甲基叠氮(0.03mL，0.2mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(26.4mg，0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在80℃下搅拌40分钟，此时将其冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相依次用5％氯化锂水溶液然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(0-7％甲醇：二氯甲烷)纯化，得到产物。

　　实施例13：N-(3,4-二氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(13)

　　

　　将5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯(763mg，2.48mmol)在4M氯化氢的二噁烷(20mL)溶液在40℃下搅拌2.5h，此时在减压下浓缩反应混合物，得到5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　将5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸(624mg，2.48mmol)、3,4-二氟苯胺(1.5mL，15.1mmol)、N-甲基吗啉(1.2mL，10.9mmol)和(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(1.10g，2.89mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的溶液在100℃下搅拌1h，此时将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并依次用1N氯化氢水溶液、5％氯化锂水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(0-100％乙酸乙酯：己烷)纯化所得到的残留物，得到2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯。

　　向2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(751mg，2.07mmol)在甲醇(16mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(2.6mL)。将反应混合物搅拌15分钟，此时将其用水稀释、用氯化氢水溶液酸化，并将产物萃取至二氯甲烷中。将合并的有机物用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　将2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(85.6mg，0.25mmol)、乙炔基环丙基胺盐酸盐(62mg，0.53mmol)、N-甲基吗啉(0.1mL，0.91mmol)和(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(123mg，0.32mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，此时将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用1M氯化氢水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、5％氯化锂水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。随后，将有机相用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(0-100％乙酸乙酯：己烷)纯化所得到的残留物，得到N-(3,4-二氟苯基)-5-(2-((1-乙炔基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(13)。

　　实施例14：(1aS,6bR)-4-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙并[a]吡咯嗪-6-甲酰胺(14)

　　

　　该产物以类似于实施例34的方法使用(1R,2S,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸代替(1R,3S,5R)-3-(羟基(氧代)-λ5-甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷和使用4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺合成。

　　实施例15：N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(15)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁-1-胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺盐酸盐和使用3-氰基-4-氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　合成氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-铵：

　　

　　在环境温度下添加呈固体状的苄基(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(696mg，2.79mmol)至氯化3,3-二氟-1-(羟基甲基)环丁-1-铵(485mg，2.79mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.22mL，6.99mmol)在二氯甲烷(20mL)的搅拌混合物中。在19h后，依次添加水(5mL)和乙醚(100mL)。将有机层用氯化氢水溶液(2×70mL)和水(70mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中，并在环境温度下搅拌所得溶液。添加呈固体状态的Dess-Martin高碘烷(1.78g，4.19mmol)。在4h后，依次添加硫代硫酸钠水溶液(1.0M，25mL)和乙醚(100mL)洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将残留物溶解在甲醇(20mL)中，添加呈固体状态的碳酸钾(1.16g，8.38mmol)，并将所得到的非均匀混合物在0℃下搅拌。通过注射器添加(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(629μL，4.19mmol)。在5min后，使反应混合物升温至环境温度。在15h后，通过硅藻土过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(80mL)萃取滤饼。在减压下浓缩滤液，并将残留物溶解在乙醚(100mL)中。将有机层用水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上的快速柱层析(0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到(1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯。

　　在环境温度下通过注射器添加叠氮基三甲基硅烷(344μL，2.59mmol)至(1-乙炔基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯(491mg，1.85mmol)和碘化铜(I)(17.6mg，92.5μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)和甲醇(0.4mL)中的搅拌混合物中，并将所得到的混合物加热至100℃。在6h后，将反应混合物冷却至环境温度，并添加乙醚(130mL)。将有机层依次用盐水和水得混合物(1:1，100mL)以及水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上的快速柱层析(0至40％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到(3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸苄酯。

　　将(3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸苄酯(307mg，0.995mmol)和钯/活性炭(10％wt/wt，248mg，23.3μmol)在乙醇(10mL)中的非均匀混合物在环境温度下置于1atm氢气下并剧烈搅拌。在1.5h后，通过硅藻土过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(80mL)萃取滤饼。通过注射器添加氯化氢溶液(4M，在1,4-二噁烷中，0.5mL)至滤液中，并使所得到的混合物剧烈旋动1min，并随后在减压下浓缩，得到氯化3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-铵。

　　实施例16：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(16)

　　

　　该产物以类似于实施例15的方法使用3-氯-4-氟苯胺代替3-氰基-4-氟苯胺合成。

　　实施例17：5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(17)

　　

　　该产物以类似于实施例15的方法使用4-氟苯胺代替3-氰基-4-氟苯胺合成。

　　实施例18：5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(18)

　　

　　该产物以类似于实施例15的方法使用3,4,5-三氟苯胺代替3-氰基-4-氟苯胺合成。

　　实施例19：5-(2-((3,3-二氟-1-(羟基甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　

　　向火焰干燥微波小瓶中装入1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(250mg，1.65mmol)，并随后用氮气吹扫，并且溶解在无水THF中，并冷却至0℃。然后，添加氢化锂铝(1M于THF中，0.8mL)。将混合物在冰浴中搅拌，并在添加完成后移除冰浴，并将反应混合物升温至室温，然后加热至50℃过夜。随后，将反应混合物再次冷却并用THF稀释。将反应物在30min时间段用水、15％氢氧化钠水溶液和水淬灭。将溶液搅拌30min并过滤白色沉淀物。用乙醚(3×150mL)洗涤滤饼，并合并有机滤液，并使用ACN浓缩滤液至共沸物水。然后，将粗产物物质用于下一反应中。

　　将2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(40mg 0.072mmol)、HATU(20mg 0.086mmol)溶解在0.5mL DMF中，随后添加NMM(0.05mL 44mg 0.431mmol)。将(1-氨基-3,3-二氟环丁基)甲醇(40mg 0.287mmol)溶解在0.25mL DMF中，并添加至反应混合物。将其在室温下搅拌3h，直至通过LCMS无进一步反应。将反应物在EtOAc中稀释，使用1N(aq)HCl(3x)、NaHCO3(3x)和盐水(1x)洗涤，将有机层用MgSO4干燥、过滤、然后浓缩。然后，在制备型HPLC上纯化粗物质，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(羟基甲基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(15mg 28％)。ES/MS m/z：C22H21F4N3O4+H的计算值：468.1541，实测值：M+H468.18。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.10(s,1H),7.78(ddd,J＝13.2,7.4,2.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.18(m,1H),4.31-4.19(m,2H),3.73(d,J＝1.0Hz,2H),3.10(t,J＝7.5Hz,3H),3.02-2.75(m,5H),2.54(q,J＝7.4Hz,2H),2.48(s,3H)。

　　实施例20：5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　步骤1：将5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯(0.150g，0.488mmol)溶解在1.5mL EtOH中。添加NaOH(0.048g，1.220mmol)，并将反应物在60℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，使用HCl(aq)酸化至pH约3，随后使用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩。分离2-(7-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸。ES/MS m/z：C15H19NO5+H的计算值：294.1336，实测值：M+H294.1。

　　步骤2：将2-(7-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(132mg，0.450mmol)、4-甲基苯磺酸3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁-1-铵(166mg，0.495mmol)和HATU(240mg 0.633mmol)装入5mL微波小瓶中，加盖并密封。然后添加NMP(1.5ml)。随后添加NMM(0.2mL 1.77mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。在6/4/1/Hex/EtOAc/MeOH中的TLC显示完全转化。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤、然后浓缩。回收5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯并以粗品形式继续反应。ES/MS m/z：C21H27F2N3O5+H的计算值：440.1992，实测值：M+H 440.2

　　步骤3：将5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯(274mg，0.623mmol)溶解在DCM(2mL)中，并将反应物冷却至0℃。然后添加TFA(0.3mL)并搅拌反应物2h。TLC 1/1 Hex/EtOAc展示无SM。浓缩反应混合物，得到5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸。ES/MS m/z：C17H19F2N3O5+Na的计算值：406.1185，实测值：M+H 406.21。

　　步骤4：将5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸(75mg，0.196mmol)、2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-铵氯化物(213mg，1.07mmol)以及含50wt％1-丙烷膦酸酐溶液(74.7mg，0.23mmol)的EtOAc(140mg，0.274mmol)装入微波小瓶中，并溶解在DMF 1mL中。然后，添加NMM 0.2mL并将反应物在100℃下搅拌5h。通过LCMS检测无初始反应物。将反应物用EtOAc稀释，并使用1N HCl(2x)、NaHCO3(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤、然后浓缩并由制备型HPLC纯化以得到所需产物。ES/MS m/z：C23H22F5N5O4+Na的计算值：528.1665，实测值：M+H 528.11。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.88(s,1H),8.77(s,1H),8.59(t,J＝5.7Hz,1H),8.40(d,J＝5.4Hz,1H),6.93(t,J＝53.6Hz,1H),4.31(t,J＝7.3Hz,2H),3.38(td,J＝15.4,11.6Hz,2H),3.27(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(td,J＝14.7,6.6Hz,2H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H),2.65-2.57(m,2H),2.55(s,3H)。

　　实施例21：(1aR,6bS)-4-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙并[a]吡咯嗪-6-甲酰胺(21)

　　

　　该产物以类似于实施例34的方法使用(1S,2S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸代替(1R,3S,5R)-3-(羟基(氧代)-λ5-甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷合成。

　　实施例22：(1aR,6bS)-4-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙并[a]吡咯嗪-6-甲酰胺(22)

　　

　　该产物以类似于实施例21的方法使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-铵氯化物合成。

　　合成1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐：

　　

　　向1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(990mg，6.55mmol)在甲醇(8mL)中的0℃溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(7mL，7mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(1.8g，8.2g)。将反应混合物升温至环境温度，搅拌14小时，用稀氯化氢水溶液酸化，并萃取至乙醚。将醚相用1:1水：盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　向1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(1.65g，6.6mmol)、甲胺盐酸盐(2.28g，33.8mmol)和三乙胺(7.4mL，53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(24mL)的0℃溶液中添加六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(3.75g，9.86mmol)。将反应物升温至环境温度并搅拌20h，此时将反应混合物用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、5％氯化锂水溶液和盐水洗涤。然后，将醚相用硫酸钠干燥、过滤和在减压下浓缩，得到(3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　将(3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，4.92mmol)溶解在4M氯化氢的二噁烷(20mL，80mmol)溶液中，并在90℃下搅拌90分钟。在减压下除去溶剂，与甲苯一起共沸两次，并在高真空下干燥所得物质，得到1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s,3H),8.44(s,1H),3.27(dd,J＝13.3,7.5Hz,2H),3.05(q,J＝14.3Hz,2H),2.69(d,J＝4.5Hz,3H)。

　　实施例23：(1aS,6aS)-3-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-甲酰胺(23)

　　

　　该产物以类似于实施例34的方法使用(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸代替(1R,3S,5R)-3-(羟基(氧代)-λ5-甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷合成。

　　实施例24：(1aS,6aS)-3-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-甲酰胺(24)

　　

　　该产物以类似于实施例23的方法使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-铵氯化物合成。

　　实施例25：(1aS,6bR)-4-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙并[a]吡咯嗪-6-甲酰胺(25)

　　

　　该产物以类似于实施例14的方法使用3,4-二氟苯胺代替4-氟苯胺合成。

　　实施例26：(1aS,6bR)-4-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1,1a,2,6b-四氢环丙并[a]吡咯嗪-6-甲酰胺(26)

　　

　　该产物以类似于实施例25的方法使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁-1-胺盐酸盐合成。

　　实施例27：5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　如实施例1中所述使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺制备2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯。ES/MS m/z：C19H18F3N2O4的计算值：395.11，实测值：395.42。

　　如实施例1中所述制备2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸。ES/MS m/z：C18H16F3N2O4的计算值：381.10，实测值：381.36。

　　如实施例1中所述使用1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺制备产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.08(d,J＝6.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.68(s,1H),7.27(t,J＝9.4Hz,1H),7.10(t,J＝54.5Hz,1H),4.27(t,J＝7.5Hz,2H),3.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(五重峰，J＝7.5Hz,2H),2.46(s,3H),1.50-1.28(m,4H)。ES/MS m/z：C23H22F3N6O3的计算值：487.16，实测值：487.54。

　　合成1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐：

　　

　　步骤1：将(1-乙炔基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，1.104mmol)用叠氮基三甲基硅烷(508.6mg，4.414mmol，4当量)在碘化铜(21.0mg，0.11mmol)存在的条件下在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和甲醇(1mL)中处理，并在110℃下搅拌2h。在冷却后，通过制备型HPLC纯化，得到(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C10H17N4O2的计算值：225.1；实测值：225.1。

　　步骤2：将(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(243.2mg，1.084mmol)用氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，4mL)在甲醇(2mL)中处理，并在110℃下搅拌1h。在减压下除去有机溶剂，得到1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C5H9N4的计算值：125.1；实测值：125.1。

　　实施例28：N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　将5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸(75mg，0.196mmol)、5-氨基-2-氟苯甲腈(146mg，1.07mmol)和HATU(64mg，0.274mmol)装入微波小瓶中，并溶解在DMF 1mL中，然后添加NMM 0.2mL并将反应物在100℃下搅拌5h。通过LCMS检测无起始物质。将反应物用EtOAc稀释，并用1N HCl(2x)、NaHCO3(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤、然后浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到所需产物。ES/MS m/z：C24H22F3N5O4+Na的计算值：524.1516，实测值：M+H524.1。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.16(s,1H),8.04(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.87-7.79(m,1H),7.28(t,J＝9.0Hz,1H),4.22(t,J＝7.3Hz,2H),3.35-3.23(m,2H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),2.88(dd,J＝14.8,7.3Hz,2H),2.68(d,J＝4.7Hz,3H),2.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H)。

　　实施例29：5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(29)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-1-胺代替3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺盐酸盐合成。

　　实施例30：5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(30)

　　

　　该产物以类似于实施例29的方法使用4-氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例31：5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(31)

　　

　　该产物以类似于实施例29的方法使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例32：5-(2-((1-氨甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(32)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺和使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺代替3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺盐酸盐合成。

　　合成1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺：

　　

　　向1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(5.09g，33.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14mL)在二氯甲烷(100mL)的溶液中添加N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(7.1mL，34.1mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌2h，此时将反应体积在减压下浓缩三分之二。随后将该溶液用乙醚稀释，并先用1M氯化氢水溶液后用水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤和在减压下浓缩，得到1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸，未对其进行进一步纯化即可继续反应。

　　向1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(9.61g，35.4mmol)、氯化铵(9.52g，178mmol)和三乙胺(40mL，287mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的0℃的溶液中添加六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(20.4g，53.8mmol)。将反应物升温至环境温度并搅拌3h，此时将反应混合物在减压下部分浓缩，用乙醚稀释，依次用0.25M氯化氢水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、5％氯化锂水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，导致有机相中的产物沉淀。通过过滤收集此沉淀物，得到(1-氨甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　向(1-氨甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸苄酯(1.2g，4.44mmol)在乙醇(20mL)的溶液中添加10％钯/炭(510mg，0.48mmol)。将该反应混合物置于一个大气压的氢气下并搅拌2h。然后，通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压下浓缩所得滤液，得到1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺，其未经进一步纯化即可继续反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(s,1H),7.15(s,1H),3.06-2.91(m,2H),2.54(s,2H),2.44-2.27(m,2H)。

　　实施例33：(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-甲酰胺

　　

　　以类似于实施例34的方法合成化合物，除了使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺二盐酸盐以外。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(d,J＝19.2Hz,2H),7.85-7.74(m,2H),7.44-7.32(m,2H),4.34(d,J＝6.2Hz,1H),3.54(s,3H),3.36(dd,J＝18.1,6.8Hz,1H),3.21(t,J＝14.1Hz,2H),3.10(d,J＝18.2Hz,1H),2.59(d,J＝4.5Hz,3H),2.29(s,3H),2.14(d,J＝7.6Hz,1H),1.14-1.04(m,1H),0.23(d,J＝4.7Hz,1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：507.13

　　实施例34：(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-甲酰胺

　　

　　

　　步骤1：向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(10g，44mmol)和碳酸铯(21.5g，66mmol)在DMF(100mL)的溶液中添加溴苄(6.4mL，53.7mmol)。将混合物在环境温度下搅拌10h。然后将反应物用乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)分配。然后，获取水溶液并用乙酸乙酯(300mL)萃取，随后将有机物用硫酸镁干燥并随后通过正相层析0-40％乙酸乙酯/己烷纯化，得到3-苄基2-(叔丁基)(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯。

　　步骤2：将3-苄基2-(叔丁基)(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯溶解在DCM(120mL)中。向其中添加TFA(26mL，345mmol)。使其在环境温度下搅拌1小时。随后将反应物浓缩并与甲苯(100mL)共蒸发两次，得到(1R,3S,5R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯，其以粗品形式用于下一步骤。

　　步骤3：将(1R,3S,5R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯溶解在DCM(120mL)中，并向其中添加DIPEA(53mL，304mmol)。将反应物在冰浴中冷却至0℃。随后，在30分钟内滴加甲基草酰氯(4.3mL，47mmol)。搅拌反应物1小时。然后将反应物用水(300mL)稀释，并分离有机相。将反应物用乙酸乙酯(200mL)洗涤，并将有机相合并，且用硫酸镁干燥，随后浓缩为油。将油通过正相层析0-60％乙酸乙酯/己烷纯化，将其浓缩为油。然后，将此物质用10wt％钯/炭(～50％水，1g，1.5mmol)在乙醇(250mL)中处理，在一大气压氢气氛下搅拌2h。在完成反应后，将粗混合物通过硅藻土过滤，乙醇冲洗，并在减压下浓缩，得到(1R,3S,5R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　步骤4：向草酰氯(16.4mL，192mmol)和含1％DMF的甲苯(0.5mL)的甲苯(60mL)溶液中滴加含(1R,3S,5R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(37.2mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液。在环境温度下搅拌所得溶液1h。浓缩溶液，并使残留物与甲苯(100mL)共蒸发。在真空中干燥所得残留物30分钟，得到粗2-((1R,3S,5R)-3-(氯羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙酸甲酯。

　　在将以上粗2-((1R,3S,5R)-3-(氯羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙酸甲酯溶解在乙腈(50mL)中后，添加2,6-二-叔丁基吡啶(12.7mL，57mmol)，随后添加2-氧代戊-3-炔酸乙酯(10.8mL，84mmol)。在环境温度下搅拌所得溶液2h。浓缩混合物，并通过硅胶柱层析(用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化残留物，得到(1aR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：291.98

　　步骤5：将(1aR,6aR)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯(7.7g，26.5mmol)溶解在(1:1)MeOH/THF(40mL)中，将其冷却至0℃，并添加1N LiOH(40mL)，搅拌反应物30min直至完成，将反应物浓缩且与甲苯一起蒸发两次，得到2-((1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸，其未经进一步纯化即可继续反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：264.00

　　步骤6：将2-((1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(2g，7.6mmol)溶解在EtOAc(100mL)中，向其中添加TBAI(0.14g，0.38mmol)，随后添加5.0-6.0M叔丁基过氧化氢(1.7mL，8.4mmol)。将反应物加热至80℃后持续38h。将反应物冷却至环境温度，随后浓缩至约40mL体积，并冷却至0℃，过滤物质，得到(1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-甲酸，其未经进一步纯化即可用于下一步骤中。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：236.07

　　步骤7：将(1aR,6aR)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-甲酸(1.2g，5.1mmol)溶解在DMF(15mL)中，向其中添加HATU(2.3g，6.1mmol)和DIPEA(3.6mL，20.4mmol)。将反应物在室温下搅拌30min，并随后用EtOAc(200mL)稀释，用饱和氯化铵(50mL)洗涤两次、饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤两次和饱和氯化钠(50mL)洗涤。将有机物用硫酸镁干燥并浓缩。通过正相层析EtOAc/己烷(0-70％)纯化所得的油，得到5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)3-甲基(1aR,6aR)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3,5-二甲酸酯，其未经进一步纯化即可用于下一步骤中。

　　步骤8：将5-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)3-甲基(1aR,6aR)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3,5-二甲酸酯(350mg，0.99mmol)、3,4-二氟苯胺(0.3mL，3mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.45mL，3.9mmol)在密封小瓶中溶解在二噁烷(2mL)中。然后，将其在100℃下加热32h。随后，将反应物用DCM(5mL)稀释并通过正相层析EtOAc/己烷(0-80％)纯化，得到(1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s,1H),7.83-7.72(m,1H),7.41-7.27(m,2H),4.31(s,1H),3.37(d,J＝6.8Hz,1H),3.33(d,J＝6.8Hz,1H),3.06(d,J＝17.7Hz,1H),2.39(s,3H),2.11(s,1H),1.08(dt,J＝8.5,5.8Hz,1H),0.21(td,J＝5.3,2.1Hz,1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：347.14

　　步骤9：将(1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-甲酸甲酯(300mg，0.87mmol)溶解在(1:1)MeOH/THF(6mL)中，向其中添加1N LiOH(2.6mL，2.6mmol)。将反应物在60℃下加热11h。然后将反应物用1N HCl(2.6mL)中和并浓缩，得到(1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-甲酸，其未经进一步纯化即可用于下一步骤中。

　　步骤10：将(1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-甲酸(258mg，0.78mmol)溶解在DMF(3mL)中，向其中添加1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓溴化物(210mg，1.0mmol)、DIPEA(0.96mL，5.5mmol)和HBTU(330mg，0.85mmol)。将反应物在环境温度下搅拌，随后过滤，得到(1aR,6aR)-3-(2-氰基-2-(四氢-1l4-噻吩-1-亚基)乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-甲酰胺，其未经进一步纯化即可用于下一步骤中。

　　步骤11：将(1aR,6aR)-3-(2-氰基-2-(四氢-1l4-噻吩-1-亚基)乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-甲酰胺(340mg，0.77mmol)和OXONE(1.0g，1.7mmol)混悬在DMF(4mL)和MeOH(4mL)中，并在环境温度下搅拌1h。将反应物用DCM(25mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，且随后将有机物用硫酸镁干燥且浓缩为油。随后通过正相层析EtOAc/己烷(0-70％)纯化油，得到2-((1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-基)-2-氧代乙酸甲酯。

　　步骤12：将2-((1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(199mg,0.5mmol)溶解在(1:1)MeOH/THF(4mL)中，向其中添加1N LiOH(1.0mL)。将其在环境温度下搅拌30min。向其中添加1N HCl(1.0mL)，并浓缩反应物，得到2-((1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-基)-2-氧代乙酸，其未经进一步纯化即可用于下一步骤中。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：361.09

　　步骤13：将2-((1aR,6aR)-5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-3-基)-2-氧代乙酸(95mg，0.26mmol)和3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺二盐酸盐(65mg，0.26mmol)溶解在DMF(10mL)中，向其中添加HATU(200mg，0.52mmol)和DIPEA(0.32mL，20mmol)。将反应物在环境温度下搅拌1h，然后通过反相HPLC纯化，得到(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[b]吡咯嗪-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.69(s,1H),7.84-7.72(m,2H),7.44-7.27(m,2H),4.28(s,1H),3.27(d,J＝9.9Hz,4H),3.11(s,1H),3.06(s,1H),2.17(s,4H),1.13-0.99(m,1H),0.23(d,J＝4.7Hz,1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+：517.17

　　实施例35：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　如实施例16所述制备该产物，使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺代替3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁-1-胺。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.85(s,1H),8.69(s,1H),8.05(ddd,J＝6.8,2.6,1.7Hz,1H),7.64(dddd,J＝8.5,4.2,2.7,1.4Hz,1H),7.40(m,1H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),4.27(t,J＝7.3Hz,2H),3.38(td,J＝15.2,11.5Hz,2H),3.17(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(td,J＝14.7,6.6Hz,2H),2.77(d,J＝4.2Hz,3H),2.54(五重峰，J＝7.5Hz,2H),2.47(s,3H)。ES/MS m/z：C23H23ClF3N4O4的计算值：511.13，实侧值：511.1。

　　实施例36：5-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　步骤1：将特戊酸(4-(3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯(69.7mg，0.194mmol)的甲醇(0.7mL)溶液在0℃下搅拌，随之沿烧瓶的侧面添加含4N氢氯酸的二噁烷(0.3mL，1.20mmol)溶液。在约3min后，在无加热的情况下浓缩混合物。将残留物用乙醚处理，并且随后再次浓缩，并在真空中干燥过夜，得到粗特戊酸(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯盐酸盐。

　　步骤2：将2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(62mg，0.18mmol)、上述特戊酸(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯盐酸盐(0.19mmol)和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(82mg，0.21mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在环境温度下搅拌，随之添加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.148mmol)。在室温下30min后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用氯化铵水溶液(x2)、NaHCO3水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取水性组分后，将有机组分合并、干燥(MgSO4)并浓缩。通过制备型HPLC(柱，Gemini 10u C18 110A，AXI/；250x 21.2mm)(10-70％乙腈(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)洗脱)纯化残留物，得到特戊酸(4-(3-(2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(s,1H),7.98(s,1H),7.70-7.58(m,2H),7.17-7.01(m,2H),6.22(s,2H),5.10(d,J＝6.9Hz,2H),5.03(d,J＝6.9Hz,2H),4.20(t,J＝7.3Hz,2H),3.05(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(p,J＝7.5Hz,2H),2.36(s,3H),1.18(s,9H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-136.19(ddd,J＝21.9,12.2,7.7Hz),-141.81--144.80(m)。ES/MS m/z：C28H31F2N6O6(M+H)的计算值：585.23，实侧值：585.27。

　　步骤3：将特戊酸(4-(3-(2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲酯(73mg，0.13mmol)在甲醇(2mL)中的溶液在室温下搅拌，随之添加2M氢氧化钠(0.2mL，0.4mmol)。在30min后，将混合物用1N氢氯酸(约0.08mL)酸化，并浓缩所得混合物。将所得残留物通过制备型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10％乙腈水溶液-60％乙腈水溶液，具有0.1％TFA，经30min，梯度)纯化，随后在无三氟乙酸改性剂的情况下用另一制备型HPLC纯化，并冷冻干燥，得到5-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.78(s,1H),7.79-7.70(m,1H),7.33-7.26(m,1H),7.22(dt,J＝10.6,8.8Hz,1H),5.02(d,J＝6.7Hz,2H),4.96(d,J＝6.7Hz,2H),4.23(t,J＝7.2Hz,2H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(p,J＝7.4Hz,2H),2.39(s,3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-139.21(ddd,J＝21.5,13.2,8.8Hz),-146.32--146.83(m)。ES/MS m/z：C22H21F2N6O4(M+H)得计算值：471.16，实验值：471.22。

　　实施例37：5-(2-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　

　　步骤1：以与实施例40步骤4类似的方法合成7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯，使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82-7.75(m,1H),7.68(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.15-7.08(m,1H),6.88(t,J＝54.9Hz,1H),4.30(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.15(dd,J＝8.0,7.1Hz,2H),2.68(s,3H),2.54(ddd,J＝14.9,8.0,6.8Hz,2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-114.59(d,J＝55.4Hz,2F),-125.61--125.98(m,1F)。ES/MS m/z：C18H18F3N2O3(M+H)的计算值：367.13，实侧值：367.16。

　　步骤2：以与实施例40步骤5类似的方法使用7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯合成7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸。

　　步骤3：以与实施例40步骤6类似的方法使用7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸合成5-(2-氰基-2-(四氢-1l4-噻吩-1-亚基)乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺：ES/MS m/z：C23H23F3N3O2S(M+H)的计算值：462.15，实侧值：462.27。

　　步骤4：以与实施例40步骤7类似的方法使用5-(2-氰基-2-(四氢-1l4-噻吩-1-亚基)乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺合成2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82-7.73(m,1H),7.68(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.17-7.07(m,1H),6.88(t,J＝54.9Hz,1H),4.33(t,J＝7.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.58(p,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-114.72(d,J＝55.0Hz),-125.27(dt,J＝10.3,5.2Hz)。ES/MS m/z：C19H18F3N2O4(M+H)的计算值：395.12，实侧值：395.20。

　　步骤5：以与实施例40步骤8类似的方法使用2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯合成2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸：ES/MS m/z：C18H16F3N2O4(M+H)的计算值：381.11，实侧值：381.06。

　　步骤6：以与实施例40步骤9类似的方法使用3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺二盐酸盐代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐和2-(7-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸合成5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(21)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82-7.73(m,1H),7.68(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.17-7.07(m,1H),6.88(t,J＝54.9Hz,1H),4.33(t,J＝7.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.58(p,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-114.72(d,J＝55.0Hz),-125.27(dt,J＝10.3,5.2Hz)。ES/MS m/z：C24H22F5N6O3(M+H)的计算值：537.17，实侧值：537.13。

　　实施例38：N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-((3-(甲基氨甲酰基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(38)

　　

　　该产物是以类似于实施例13的方法使用3-氨基-N-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺代替乙炔基环丙基胺盐酸盐合成。

　　合成3-氨基-N-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺:

　　

　　向3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸(4.99g，42.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(18mL)在二氯甲烷(120mL)的溶液中添加N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(9.21mL，34.1mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌24h，此时将反应体积在减压下浓缩三分之二。随后将此溶液用乙醚稀释，并用1M氯化氢水溶液洗涤，随后用水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到3-(((苄氧基)羰基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸，其未经进一步纯化即可用于下一步骤中。

　　向3-(((苄氧基)羰基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸(9.2g，36.6mmol)、甲胺盐酸盐(12.9g，191.5mmol)和N-甲基吗啉(25mL，230mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的溶液中添加六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(21.4g，56.3mmol)。将反应混合物搅拌18h，此时在减压下移除大部分N,N-二甲基甲酰胺，将剩余物质用乙醚稀释，依次用1M氯化氢水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、5％氯化锂水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥、过滤和在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(0-10％甲醇：二氯甲烷)纯化所得残留物，得到(3-(甲基氨甲酰基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯。

　　向(3-(甲基氨甲酰基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯(4.9g，18.5mmol)在乙醇(80mL)的溶液中添加10％钯/炭(1.95g，0.92mmol)。将此反应混合物置于一大气压氢气下并搅拌3h。随后通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压下浓缩所得滤液，得到3-氨基-N-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H),4.26(d,J＝5.7Hz,2H),2.61(d,J＝4.7Hz,3H)。

　　实施例39：5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　该产物以类似于实施例1步骤9的方法使用3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺二盐酸盐代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐合成：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.76(s,1H),7.75(ddd,J＝12.8,7.5,2.6Hz,1H),7.28(dddd,J＝9.0,4.2,2.6,1.3Hz,1H),7.22(dt,J＝10.5,8.8Hz,1H),4.25-4.17(m,2H),3.42-3.21(m,4H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(p,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-77.32(d,J＝15.1Hz),-90.19--90.89(m,1F),-90.98--91.69(m,1F),-139.21(ddd,J＝21.6,13.2,8.5Hz,1F),-146.56(ddd,J＝14.9,10.9,7.3Hz,1F)。ES/MS m/z：C23H21F4N6O3(M+H)的计算值：505.16，实侧值：505.19。

　　实施例40：5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　步骤1：将7-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(10.4126g，37.28mmol)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)的溶液在0℃下搅拌，随之添加1N氢氧化锂(56mL)。在0℃下搅拌45min后，将反应混合物用乙醚(200mL x1)洗涤，用1N氢氯酸酸化，并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取产物。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸：ES/MS m/z：C12H14NO5(M+H)的计算值＝252.09，实侧值：251.97。

　　步骤2：在室温下向2-(5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-基)-2-氧代乙酸(300mg，1.2mmol)和四丁基碘化铵(44mg，0.12mmol)在乙酸乙酯(12mL)中的混合物中添加含5.0-6.0M叔丁基过氧化物的癸烷(0.27mL，1.350-1.620mmol)。将反应混合物在80℃浴下搅拌16h。通过添加乙酸乙酯(～40mL)并加热溶解在反应混合物中的固体，用水(～50mL)洗涤所得到的溶液，用1N盐酸酸化，并分离两种组分。在用乙酸乙酯(～30mL)萃取水性组分后，将两种有机组分用水(含1-2滴1N盐酸)洗涤、合并、干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗5-(甲氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸：ES/MS m/z：C11H14NO4(M+H)的计算值＝224.09，实测值：224.03。

　　步骤3：将上述粗酸和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(46mg，1.44mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中在0℃浴下搅拌，随之添加N,N-二异丙基乙胺(0.9mL，5.2mmol)。在0℃下1h后，将反应混合物用乙酸乙酯(～40mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(x2)、饱和NaHCO3溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(～30mLx1)萃取水性组分后，将有机组分合并、干燥(MgSO4)并浓缩。通过CombiFlash(40g柱)以0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残留物，得到7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)5-甲基6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5,7-二甲酸酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.72(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.43(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),4.45-4.33(m,2H),3.88(s,3H),3.35(t,J＝7.6Hz,2H),2.64-2.54(m,2H),2.61(s,3H)。ES/MS m/z：C16H16N5O4(M+H)的计算值：342.12，实测值：341.77。

　　步骤4：将7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)5-甲基6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5,7-二甲酸酯(230mg，0.67mmol)、3,4-二氟苯胺(0.2mL 2.0mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.3mL，2.6mmol)和1,2-二氯乙烷(0.5mL)在烧瓶中混合，并在70℃浴下搅拌24h。通过CombiFlash(40g柱)以0-85％乙酸乙酯/己烷洗脱两次来纯化反应混合物，并通过制备型HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A,Axia；10％乙腈水溶液-70％乙腈水溶液，具有0.1％TFA，经30min，梯度)进一步纯化。将含有主UV峰的组分合并、浓缩，以除去大部分乙腈，通过添加一定饱和NaHCO3溶液中和，并用乙酸乙酯(x2)萃取产物。在将有机组分用水(x1)洗涤，合并并浓缩之后，在真空中干燥残留物过周末，得到7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.77-7.62(m,1H),7.29(s,1H),7.15-7.05(m,2H),4.39-4.21(m,2H),3.86(s,3H),3.13(t,J＝7.5Hz,2H),2.66(s,3H),2.53(p,J＝7.3Hz,2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-136.09--136.53(m),-143.53--143.94(m)。ES/MS m/z：C17H17F2N2O3(M+H)的计算值：335.12，实测值：335.10。

　　步骤5：向7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(252mg，0.754mmol)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)的混悬液中添加1N LiOH(2.25mL)，并将所得混悬液在60℃下搅拌12h。通过添加1N盐酸(～2.3mL)酸化反应混合物，浓缩以除去有机溶剂，用水(40～50mL)稀释，并将残留水性混悬液过滤，用水洗涤并在真空中干燥，得到粗7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸。

　　步骤6：将上述粗酸、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(317mg，0.84mmol)和1-(氰基甲基)四氢-1H-噻吩-1-鎓溴化物(209mg，1.0mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液在环境温度下搅拌，随之添加N,N-二异丙基乙胺(0.94mL，5.4mmol)。将反应混合物搅拌～17h，并用水(30mL)和一定饱和NH4Cl溶液稀释。将剩余固体过滤，并将收集的固体先用水洗涤，然后用二氯甲烷洗涤。收集所得固体并在真空中干燥1h，得到5-(2-氰基-2-(四氢-1l4-噻吩-1-亚基)乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s,1H),7.91-7.73(m,1H),7.43-7.26(m,2H),4.01(t,J＝7.2Hz,2H),3.74-3.55(m,2H),3.19(dt,J＝12.5,6.3Hz,2H),3.02(t,J＝7.4Hz,2H),2.40(p,J＝7.4Hz,2H),2.33(m,2H),2.30(s,3H),2.07(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-138.09--138.58(m),-146.15--146.66(m)。ES/MS m/z：C22H22F2N3O2S(M+H)的计算值：430.14，实测值：430.16。

　　步骤7：将5-(2-氰基-2-(四氢-1l4-噻吩-1-亚基)乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(250mg，0.58mmol)和OXONE，单过硫酸盐化合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4，724mg，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)和甲醇(2mL)中的混悬液在室温下搅拌。在15min后，添加另外的溶剂二甲基甲酰胺(2mL)和甲醇(2mL)。在22h后，将反应混合物用乙酸乙酯(～15mL)、二氯甲烷(～30mL)和饱和NaHCO3溶液稀释。分离两个层之后，将有机组分用5LiCl溶液(x1)和盐水(x1)洗涤。在用二氯甲烷(～20mL x1)萃取水性组分后，将两个有机组分合并、干燥(MgSO4)并浓缩。通过CombiFlash(24g柱)以0-70％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残留物，得到2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.66(ddd,J＝12.0,7.2,2.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.16-7.02(m,2H),4.36(t,J＝7.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(p,J＝7.5Hz,2H),2.47(s,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-135.74--136.19(m),-142.87--143.19(m)。ES/MS m/z：C18H17F2N2O4(M+H)的计算值：363.12，实测值：363.15。

　　步骤8：将2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(181mg，0.50mmol)在四氢呋喃(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液在环境温度下搅拌，随之添加1N LiOH(1.0mL)。在环境温度下30min后，将反应混合物浓缩以除去大部分有机溶剂，用水稀释、酸化并用乙酸乙酯(x2)萃取产物。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸：ES/MS m/z：C17H15F2N2O4(M+H)的计算值：349.10，实测值：349.11。

　　步骤9：将粗2-(7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(49mg，0.14mmol)、1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐(40mg，0.20mmol)和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(150mg，0.39mmol)在二甲基甲酰胺(1.2mL)中的溶液在环境温度下搅拌，随之添加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)。在室温下30min后，向反应混合物中添加甲醇(1mL)并在环境温度下搅拌2h。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，用氯化铵水溶液(x2)、NaHCO3水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取水性组分后，将有机组分合并、干燥(MgSO4)并浓缩。通过制备型HPLC(柱，Gemini 10u C18 110A,AXI/；250x 21.2mm)使用10-80％乙腈(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)洗脱来纯化残留物并冻干，得到5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.76(ddd,J＝13.2,7.5,2.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.33-7.26(m,1H),7.22(dt,J＝10.5,8.8Hz,1H),4.30-4.19(m,2H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(p,J＝7.5Hz,2H),2.39(s,3H),1.43-1.34(m,2H),1.34-1.25(m,2H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-77.34(s,3F),-139.21(ddd,J＝21.3,12.9,8.6Hz,1F),-146.26--147.01(m,1F)。ES/MS m/z：C22H21F2N6O3(M+H)的计算值：455.16，实测值：455.13。

　　实施例41：5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　如实施例27中所述使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺代替1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺二盐酸盐制备该产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(br s,1H),9.62(br s,1H),8.01(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.75-8.82(m,1H),7.38-7.29(m,1H),7.22(t,J＝54.3Hz,1H),4.21(t,J＝7.3Hz,2H),3.24(q,J＝14.1Hz,2H),3.08(t,J＝7.5Hz,2H),3.01-2.82(m,2H),2.62(d,J＝4.5Hz,3H),2.45(五重峰，J＝7.4Hz,1H),2.36(s,3H)。ES/MS m/z：C24H24F5N4O4的计算值：527.16，实测值：527.1。

　　实施例42：5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　如实施例1中所述使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺代替3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺制备该产物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.99(br s,1H),8.73(br s,1H),7.62(s,2H),7.39(br s,1H),4.26(br s,2H),3.37(br s,2H),3.16(br s,2H),2.99(br s,2H),2.76(s,3H),2.50(br s,2H),2.48(s,3H)。ES/MS m/z：C23H22F5N4O4的计算值：513.15，实测值：513.1。

　　实施例43：5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(43)

　　

　　该产物以类似于实施例29的方法使用3,4-二氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例44：5-(2-((1-氨甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(44)

　　

　　该产物以类似于实施例32的方法使用3,4-二氟苯胺代替3-(二氟甲基)-4-氟苯胺合成。

　　实施例45：5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺

　　

　　如实施例7中所述使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺代替3,3-二氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)环丁-1-胺制备该产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s,1H),9.16(s,1H),7.32(q,J＝4.6Hz,1H),7.28-7.12(m,2H),6.70(t,J＝7.0Hz,2H),3.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.79(q,J＝14.1Hz,2H),2.61(t,J＝7.3Hz,2H),2.46(td,J＝14.5,7.7Hz,2H),2.16(d,J＝4.6Hz,1H),2.00(五重峰，J＝7.5Hz,2H),1.89(s,3H)。ES/MS m/z：C23H24F3N4O4的计算值：477.17，实测值：477.1。

　　实施例46：5-(2-((3,3-二氟-1-(甲基氨甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(46)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用1-氨基-3,3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐代替3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁-1-胺盐酸盐和使用3,4-二氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例47：(R)-5-(2-((3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(47)

　　

　　

　　步骤1：将(R)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐酸盐(116mg，0.60mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三甲胺(0.2mL，1.47mmol)处理，并在减压下浓缩。将所得残留物再溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中，用三甲基氯硅烷(0.1mL，0.8mmol)处理，并搅拌20分钟。然后，将该混合物添加至2-(7-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(102mg，0.35mmol)、三甲胺(0.20mL，1.5mmol)和HATU(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(159mg，0.42mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中预混合溶液中，并随后在室温下搅拌60分钟，此时将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用1M氯化氢水溶液、5％氯化锂水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将有机相用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，随后通过硅胶层析(0-20％乙醇：二氯甲烷)和制备型HPLC(10-100％乙腈/水，0.1％TFA缓冲液)纯化，得到(R)-2-(2-(7-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酰氨基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸。

　　步骤2：将(R)-2-(2-(7-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酰氨基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(33mg，0.08mmol)、氯化铵(23mg，0.43mmol)、N-甲基吗啉(0.10mL，0.91mmol)、4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.09mmol)和HATU(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(94mg，0.25mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液在室温下搅拌20分钟，此时将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用1M氯化氢水溶液、5％碳酸氢钠水溶液、5％氯化锂水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将有机相用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到(R)-5-(2-((3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　步骤3：将(R)-5-(2-((3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸叔丁酯(33mg，0.08mmol)在含4M氯化氢的二噁烷(1mL)中的溶液在40℃下搅拌45分钟，此时将反应混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂，得到(R)-5-(2-((3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　步骤4：将(R)-5-(2-((3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸(29mg，0.08mmol)、3,4-二氟苯胺(0.1mL，1.0mmol)、N-甲基吗啉(0.05mL，0.45mmol)和HATU(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(41mg，0.11mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液在100℃下搅拌3h，此时将反应混合物冷却至室温，通过针筒过滤器，并通过制备型HPLC(10-100％乙腈/水，0.1％TFA缓冲液)纯化，得到(R)-5-(2-((3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(47)。

　　实施例48：(S)-5-(2-((3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(48)

　　

　　该产物以类似于实施例47的方法使用(S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐酸盐代替(R)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸盐酸盐合成。

　　实施例49：5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(49)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例50：5-(2-((3,3-二氟-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(50)

　　

　　该产物以类似于实施例1的方法使用4-氟-3-(甲氧基甲基)苯胺代替3,4,5-三氟苯胺合成。

　　实施例51：5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(51)

　　

　　该产物以类似于实施例15的方法使用4-氟-3-(甲氧基甲基)苯胺代替3-氰基-4-氟苯胺合成。

　　实施例52：5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-氯-N-(3,4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(52)

　　

　　

　　步骤1：向氯化铝(557mg，4.2mmol)在二氯甲烷(16mL)中的0℃溶液中添加6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(395mg，2.0mmol)，随后添加三氯乙酰氯(0.5mL，4.5mmol)。然后，将反应溶液升温至室温并搅拌18h，此时使其在二氯甲烷和冰水之间分配。将水相三次萃取至二氯甲烷，并将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤、在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(0-10％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到6-氯-7-(2,2,2-三氯乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.48-4.35(m,2H),3.94(s,3H),3.33(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(p,J＝7.5Hz,2H)。

　　步骤2：将6-氯-7-(2,2,2-三氯乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸甲酯(358mg,1.0mmol)溶解在甲醇(24mL)和四氢呋喃(16mL)的混合物中，然后用4N氢氧化钠水溶液(1mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌1h，用稀氢氯酸水溶液酸化。将水性混合物萃取至乙酸乙酯，并将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5,7-二甲酸二甲酯，其未经进一步纯化即可继续反应。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.41-4.28(m,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.20-3.07(m,2H),2.55-2.44(m,2H)。

　　步骤3：将6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5,7-二甲酸二甲酯(260mg,1.0mmol)溶解在甲醇(6mL)中，并用4N氢氧化钠水溶液(0.6mL)处理。将反应混合物在60℃下搅拌24h，用水稀释，并用稀盐酸水溶液酸化。将水性混合物萃取至二氯甲烷，并将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤和在减压下浓缩，得到6-氯-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　步骤4：向6-氯-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-甲酸(160mg，0.62mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.75mL，9.8mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌4h，用EtOAc稀释，并依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。随后将有机相用硫酸钠干燥、过滤、在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(0-30％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.61(s,1H),3.97(t,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.15-2.98(m,2H),2.49(p,J＝7.3Hz,2H)。

　　步骤5：向6-氯-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲酯(26mg，0.13mmol)和3,4-二氟苯胺(39mg，0.30mmol)的四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加双(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃(0.25mL，0.25mmol)中的1M溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h，此时将其用乙酸乙酯稀释，依次先用稀盐酸，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(0-30％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到6-氯-N-(3,4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.46(s,1H),7.79(ddd,J＝12.5,7.3,2.5Hz,1H),7.21-7.04(m,2H),6.67(s,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.26-3.16(m,2H),2.53(tt,J＝8.0,6.9Hz,2H)。

　　步骤6：向6-氯-N-(3,4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(24mg，0.08mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.1mL，1.0mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌3h，冷却至室温并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相萃取至乙酸乙酯，并将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，提供2-(6-氯-7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　步骤7：将2-(6-氯-7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(30mg，0.08mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用2M氢氧化锂溶液(0.1mL，0.2mmol)处理。在室温下搅拌40min后，将反应混合物用水稀释，用稀盐酸酸化，并三次萃取至乙酸乙酯。将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到2-(6-氯-7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸，其未经进一步纯化即可继续反应。

　　步骤8：将2-(6-氯-7-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(20mg，0.09mmol)、1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-1-胺盐酸盐(30mg，0.14mmol)、N-甲基吗啉(0.05mL，0.45mmol)和HATU(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(43mg，0.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在室温下搅拌2h，此时使反应混合物通过针筒过滤器，并通过制备型HPLC(10-100％乙腈/水，0.1％TFA缓冲液)纯化，得到5-(2-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-氯-N-(3,4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(52)。实施例53：5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-氯-N-(3,4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(53)

　　

　　该产物以类似于实施例52的方法使用1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙-1-胺双(盐酸盐)代替1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-1-胺盐酸盐合成。实施例54：6-氯-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(54)

　　

　　该产物以类似于实施例52的方法使用3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺双(盐酸盐)代替1-(1,3,4-噻二唑-2-基)环丙-1-胺盐酸盐合成。

　　实施例55：6-氯-5-(2-((3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(55)

　　

　　该产物以类似于实施例54的方法使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺合成。

　　实施例56：5-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-氯-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(56)

　　

　　该产物以类似于实施例53的方法使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺合成。

　　表1：化合物表征数据

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　实施例57：HBV DNA定量测定

　　过表达HBV病毒附着受体钠-牛磺胆酸盐协同转运多肽(NTCP)的HepG2细胞系在在T175烧瓶中的DMEM生长培养基，不含丙酮酸钠(Life Technologies,Rockville,MD)且补充有10％FBS(Thermo Scientific,Waltham,MD)、1％青霉素/链霉素(Life Technologies,Rockville,MD)和2mM L-谷氨酰胺(Life Technologies,Rockville,MD)的Dulbecco’s改良Eagle培养基中生长至汇合。用HBV AD38病毒颗粒(Texcell,Frederick,USA)以每个细胞4000个基因组当量感染细胞。在使病毒感染发生4天后，通过胰蛋白酶消化从烧瓶中收获感染的细胞，用OptiMEM(Life Technologies,Rockville,MD)洗涤两次，并在含有2％FBS和1％DMSO的DMEM中以0.25E6细胞/ml的密度重悬。将感染的细胞以20,000细胞/孔(其在80μl的最终体积中含有连续稀释的本公开化合物或DMSO(0.5％))的密度接种在384孔胶原包被的平板(Greiner,Austria)上。将测定板温育5天，并使用QuantiGeneTM 2.0核酸定量试剂盒(Affymetrix,Santa Clara,CA)通过检测培养物上清液中HBV DNA的存在来测定测试化合物的抗病毒活性。

　　收获培养物上清液并用含有蛋白酶K(Affymetrix,Santa Clara,CA)的裂解缓冲液处理。将上清液与HBV病毒DNA特异性探针(Affymetrix,Santa Clara,CA)在55℃温育30分钟。然后在室温下加入0.2M NaOH 30分钟使DNA变性，然后加入中和缓冲液(Affymetrix,Santa Clara,CA)。然后将得到的裂解和中和的上清液加入至涂有捕获寡核苷酸的QuantiGeneTM 2.0 384孔板中，并在55℃温育过夜。HBV特异性探针组由Capture Extender寡核苷酸(CE)和阻断探针组成。在过夜温育后，将孔与与碱性磷酸酶偶联的预扩增子、扩增子和标记探针依次温育1小时，在温育之间进行洗涤步骤。在最后的洗涤步骤后，加入碱性磷酸酶底物(Luminol APS5)，并在EnVision Multilabel Plate Reader(PerkinElmer,Santa Clara,CA)中读取所得的发光信号。从剂量-反应曲线与四参数方程的拟合计算EC50值。所有EC50值表示最少四次测定的几何平均值。本公开的某些化合物的EC50值报告于下表中。

　　表2：化合物活性数据

　　

　　

　　

　　实施例58：动力学溶解度

　　将测试化合物的10mM DMSO储备溶液连续稀释到96孔“DMSO储备稀释板”中。然后从DMSO储备稀释板中吸取2μL到“样品板”中，并用198L的测定介质稀释，以产生0.2至100μM范围内的待测化合物最终浓度。将“样品板”在BD Gentest Solubility Scanner上运行。

　　为了在人类和临床前物种中获得足够的口服生物利用度，通常需要显著的水溶性。当化合物显示出非常低的溶解度时，从固体晶体制剂中的吸收通常很低。

　　表3：动力学溶解度数据

　　

　　

　　在本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均以全部内容通过引用并入本申请，其并入程度不与本发明的描述相互矛盾。

　　尽管出于清楚理解的目的已经通过说明和实施例的方式对上述发明进行了详细描述，但是本领域的技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内进行某些改变和修改。此外，本文所提供的参考文献均以全部内容通过引用并入本申请，其并入程度如同与各参考文献单独地以引用方式并入的程度相同。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，以本申请为准。