一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体及其在无烟气烟草制品中的应用
技术领域
本发明属于烟草化学技术领域，具体涉及一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体及其在无烟气烟草制品中的应用。
背景技术
随着人们生活方式和消费观念的转变、科学技术的快速进步，烟草消费者的需求和关注点不断变化，同时受到烟草控制政策、社会舆论导向等因素的影响，传统卷烟的发展受到越来越多地制约，新型烟草制品的发展已经成为必然。
新型烟草制品中无烟气烟草制品是指未经燃烧并通过口腔或鼻腔吸食消费的烟草制品；从使用行为上来说，是指不以抽吸方式使用的烟草制品，包括：口用烟(嚼烟、袋装口含烟)、干鼻烟、湿鼻烟、膏状烟等。
无烟气烟草制品是通过口含、吸吮、咀嚼等方式向人体提供尼古丁。为了提供持续的生理满足感，尼古丁的引入形式是关键。
尼古丁是烟叶中天然生物碱的主要化学成分，分子结构是由两个氮杂环构成，吡咯环pKa＝7.87，吡啶环pKa＝3.15。吡啶环中的氮原子由于芳香化的影响，碱性很弱，与芳胺的碱性相近。目前胶基型嚼烟的尼古丁引入方式主要是通过直接添加烟碱，而袋装口含烟的尼古丁引入方式主要是通过烟草薄片和烟草粉末。这会带来三方面的主要问题：一是劲头过大引起消化道的不适；二是释放过快不能提供持续长效的生理满足感；三是口感较差，刺激性大。因此结合尼古丁的结构特性，亟需围绕尼古丁衍生物制备技术和尼古丁释放技术等开展较为系统的配方前适用性研究，从而为新型烟草制品的配方设计、质量控制等奠定理论及应用技术基础。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体及其在无烟气烟草制品中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明第一方面提供一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体，其晶体分子式为：C17H24N2O6；所述晶体属于单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：
进一步，优选的是，所述晶体的X-射线粉末衍射图在2θ角度为10.64°，12.43°，13.30°，14.90°，17.07°，18.93°，21.31°，22.09°，22.48°，22.79°，24.25°，25.03°，25.47°，29.54°处有特征峰。
进一步，优选的是，所述晶体的液态核磁共振1H谱的化学位移在δ1.60、δ1.77、δ1.86、δ2.07、δ2.17、δ2.25、δ2.51、δ3.13、δ3.42、δ6.41、δ6.80、δ7.35、δ7.72、δ8.46、δ8.50、δ9.55ppm处有特征峰。
进一步，优选的是，所述晶体的晶胞内不对称单位数Z＝2，晶体密度为1.254g/cm3，R1＝0.0538，wR2＝0.0754。
本发明第二方面提供上述尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体在制备无烟气烟草制品中的应用。
进一步，优选的是，所述的无烟气烟草制品为胶基型嚼烟或袋装口含烟。
本发明第三方面提供一种含有上述尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的胶基型嚼烟，所述的胶基型嚼烟包括胶基质、甜味剂、酸碱调节剂、香精、食用色素、保润剂和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体；
其中，胶基质的重量份为10～30份；
甜味剂的重量份为20～70份；
酸碱调节剂的重量份为1～5份；
食用色素的重量份为0.5～5份；
香精的重量份为1～5份；
保润剂的重量份为1～5份；
尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的质量为胶基质、甜味剂、酸碱调节剂、香精、食用色素和保润剂总质量的1～10％。
其中，胶基质包括橡胶、酯类化合物和石蜡中的一种或几种的混合物；所述橡胶为明胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、丁基橡胶和聚异丁烯橡胶中的一种或几种的混合物；所述酯类为松香甘油酯、松香和聚醋酸乙烯酯中的一种或几种的混合物；所述石蜡为微晶石蜡和固体食用石蜡中的一种或两种的混合物，但不限于此。
食用色素选自红曲、叶绿素、姜黄素、胡萝卜素、苋菜、糖色中的一种或多种，但不限于此。
进一步，优选的是，酸碱调节剂为碳酸氢钠和/或碳酸钠；保润剂为丙二醇和/或丙三醇。
本发明第四方面提供一种含有上述尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的袋装口含烟，所述的袋装口含烟包括纤维素、水、氯化钠、香精、酸碱调节剂、甜味剂、保润剂、抗氧化剂和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体；
纤维素的重量份为45～60份；
水的重量份为10-30份；
氯化钠的重量份为3～5份；
香精的重量份为5～20份；
酸碱调节剂的重量份为1～5份；
甜味剂的重量份为1～15份；
保润剂的重量份为1～5份；
抗氧化剂的重量份为1～5份；
其中，尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的质量为纤维素、水、氯化钠、香精、酸碱调节剂、甜味剂、保润剂、抗氧化剂总质量的1～20％。
进一步，优选的是，酸碱调节剂为碳酸氢钠和/或碳酸钠；保润剂为丙二醇和/或丙三醇；抗氧化剂为维生素A、维生素C、维生素E和茶多酚中一种或几种的混合物。
纤维素包括：天然纤维、微晶纤维素、纤维素衍生物，以及其混合物，但不限于此。
本发明中香精包括柠檬、薄荷、咖啡、草莓、蓝莓、菠萝、桃子、苹果、橘子、西瓜、红枣、乌梅、滇橄榄提取物中的一种或多种的混合，但不限于此。
甜味剂包括：单糖、二糖、三糖及多糖，但不限于此。
当为混合物时，本发明对各组分之间的比例不做具体限制。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明得到一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体，将其替代尼古丁单体用于无烟气烟草制品中，与游离态尼古丁相比，质子化尼古丁对口腔和呼吸道的刺激性显著降低，在有限的气溶胶中实现更高的尼古丁浓度，尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐在血浆中的吸收迅速增加。一方面，含有“尼古丁复合物”的烟草制品能通过改善血液中尼古丁的输送和其他感官特性来提高吸烟者的满意度。另一方面，无烟气烟草制品中“结合尼古丁”吸收到血液中的速率与游离态尼古丁相当，并且与常规香烟一样快。但是，尼古丁的输送量都没有超过传统香烟的输送量，大大降低了尼古丁对人体的毒性。
本发明尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体在人工模拟唾液中表现出明显的缓释作用，使该复合物晶体能应用于各种形式的烟草制品例如传统卷烟、雪茄烟、电子烟、加热不燃烧卷烟以及无烟气烟草制品的配方设计、质量控制研究中，为尼古丁的引入形式提供了更多可能性。
本发明将尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体加入胶基型嚼烟和袋装口含烟中，使得在消费时，尼古丁在口腔中均匀、缓慢、持久释放，提供消费者持续长久的生理满足感，且比一般含有尼古丁或烟草物质的胶基型嚼烟和袋装口含烟能明显降低胃刺激感，能明显提升口感，同时具有很好的生物功效。
附图说明
图1为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体带原子编号的结构式；
图2为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物单晶晶体结构图；
图3为尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体结构堆积图；
图4为3,5-二羟基苯甲酸、尼古丁与尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的液态核磁共振1H谱图；
图5为3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐红外光谱对比图；
图6为3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的粉末X-射线衍射对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料或设备未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
实施例1
1、尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的制备
1.1尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸复合物的制备
取1.54g 3,5-二羟基苯甲酸于锥形瓶中，加入20mL纯水使其完全溶解，搅拌至固体完全溶解，对锥形瓶进行遮光处理后，置于超声仪中滴加1.6mL尼古丁，控制反应温度为40～45℃，60min滴加完毕，超声至反应结束。反应所得溶液经遮光处理后，进行冷冻干燥，得到粉末状固体。
1.2复合物单晶培养
取适量步骤1.1所得固体，滴加甲醇直至得到饱和，过滤，将滤液置于常温避光处，静置，待晶体生长，即可得到淡黄色透明块状固体。
2、尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的结构表征
2.1X-射线单晶衍射法
测定条件：选择大小合适的晶体，利用CCD Xcalibur E型X-射线单晶衍射仪(瑞士Bruker公司)进行X-射线单晶衍射测试。MoKα辐射，λ＝0.71073，293K，θ扫描范围6.156～52.736°。Olex2-1.1(SHELX-97)软件包用于结构解析与精修。
结构解析：X-射线单晶衍射结构分析表明，3,5-二羟基苯甲酸尼古丁复合物为一个一价尼古丁阳离子与一个一价3,5-二羟基苯甲酸根离子和2个水分子组成。
该化合物属单斜晶系，P21空间群，密度为1.254g/cm3，具体晶胞参数见表1，氢键数据见表2，原子编号如图1所示，晶体结构如图2所示，晶体结构堆积图如图3所示。
表1晶胞参数
表2尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐中氢键键长键角结果
从图2中可以看出，该复合物除了以离子键紧密结合外，氢键在其空间结构的形成中也扮演了重要角色。3,5-二羟基苯甲酸分子失去一个H+变成一价3,5-二羟基苯甲酸根负离子(C6H5O2-COO-)，其中一个H+(O3-H)与尼古丁分子吡咯环上的氮(N2)结合变为-NH+，3,5-二羟基苯甲酸根负离子与尼古丁正离子通过离子键紧密结合。同时，3,5-二羟基苯甲酸根负离子与尼古丁正离子之间通过与水分子之间的氢键作用(包括O2-H·O5、O1-H·O6和O6-H·N1)间接连接，维持晶格结构的稳定。除此之外，3,5-二羟基苯甲酸根离子还通过O6原子其它分子间氢键维持其在晶格中的稳定性。
由晶体结构堆积图(图3)可以明显的看出，尼古丁离子与3,5-二羟基苯甲酸根离子相互紧密结合，且整体形成尼古丁离子与3,5-二羟基苯甲酸根离子相间是波浪状片层网格结构。
2.2液态核磁共振谱法
测试条件：在298K下，利用Bruker-AVANCE III(400MHz)液体核磁共振谱仪测定样品的1H-NMR。分别称取5mg 3,5-二羟基苯甲酸、5μL尼古丁和5mg尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐样品溶于500μL DMSO-d6溶剂中。使用Topspin 3.5软件(Bruker Biospin，L td.)对核磁共振数据进行处理和分析。
尼古丁、3,5-二羟基苯甲酸和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的核磁谱图如图4所示，尼古丁和3,5-二羟基苯甲酸的分子结构和原子编号见图4，尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的分子结构和原子编号见图1。尼古丁：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:8.47(d,1H,C5-H),8.45(d,1H,C1-H),7.72(d,1H,C3-H),7.35(q,1H,C2-H),3.15(t,1H,C9-Ha),3.09(t,1H,C6-H),2.25(t,1H,C9-Hb),2.16(m,1H,C7-Hb),2.06(s,3H,CH3),1.84(m,1H,C8-Ha),1.75(m,1H,C8-Hb),1.58(m,1H,C7-Ha)。3,5-二羟基苯甲酸：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:12.65(s,1H,-COOH),9.54(s,2H,O1-H,O2-H),6.80(d,2H,C2-H,C6-H),6.41(t,1H,C4-H)。尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:9.55(s,2H,O1-H,O2-H),8.50(d,1H,C2-H),8.45(q,1H,C3-H),7.72(m,1H,C5-H),7.35(q,1H,C4-H),6.80(d,2H,C12-H,C16-H),6.41(t,1H,C14-H),3.13(m,2H,C9-Ha,C6-H),2.25(q,1H,C9-Hb),2.16(m,1H,C7-Hb),2.07(s,3H,CH3),1.85(m,1H,C8-Ha),1.76(m,1H,C8-Hb),1.59(m,1H,C7-Ha)。
对比3,5-二羟基苯甲酸和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐产物的核磁谱图，产物核磁中与3,5-二羟基苯甲酸中羧基氢对应的特征峰消失，表明尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸发生反应，酸中的羧基氢解离。对比尼古丁和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐产物的核磁谱图，产物核磁中与尼古丁对应的C6-H峰发生位移，从δ:3.09移动至δ:3.13，Δδ＝0.04；产物中与吡咯环上氮相近的C3-H也发生了0.03的化学位移变化；同时，尼古丁吡咯环上的氢，均发生不同程度微弱的化学位移变化。综上，由核磁氢谱结果分析可知3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁发生了反应，且吡啶环上氢的化学位移均变化明显，可以推测尼古丁与3,5-二羟基苯甲酸发生酸碱反应，通过的尼古丁吡咯环上的氮与3,5-二羟基苯甲酸的羧基结合。
2.3红外光谱法
测试条件：采用美国赛默飞世尔科技公司的傅里叶变换红外光谱仪(Nicolet670)。将待测试样品与干燥KBr充分研磨混合后压片，测试范围设为4000-400cm-1，扫描次数为64。
分析结果如图5所示，3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐产物的红外图谱不同于3,5-二羟基苯甲酸图谱与尼古丁图谱的叠加，说明产物不是3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁的物理混合物。3,5-二羟基苯甲酸在1710cm-1处的强峰，以及920cm-1处的宽峰为羧酸二聚体的特征峰，对比3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐与3,5-二羟基苯甲酸的图谱，发现此两处特征峰的峰强度明显减弱，且几乎消失，说明产物中羧酸二聚体的含量微弱，进一步表明3,5-二羟基苯甲酸的羧基与尼古丁发生了结合，从而极大地减弱了羧酸二聚体的占比。
2.4粉末X-射线衍射图谱(PXRD)
测试条件：研磨3,5-二羟基苯甲酸和结晶态3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐样品，待测。X射线粉末衍射仪：帕纳科有限公司(荷兰)。一维探测系统X'Pert-PRO超能探测器，Cu Kα辐射，IKα2:IKα1＝0.5，λ1＝1.540598，λ2＝1.544426，光管电压为40kV，管电流40mA，2θ扫描范围为4-50°，步长0.02626(2θ)，计数时间30ms/step。图6给出3,5-二羟基苯甲酸和3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐的PXRD谱图。对比分析3,5-二羟基苯甲酸和3,5-二羟基苯甲酸尼古丁盐PXRD谱图，从中可以看出特征峰位(表3)的显著变化，二者特征峰位呈现明显的不同，表明3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁发生反应，生成尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的结果得到证实。
表3 3,5-二羟基苯甲酸与尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐的XRPD主要峰位
实施例2
一种含有上述尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的胶基型嚼烟，所述的胶基型嚼烟包括胶基质、甜味剂、酸碱调节剂、香精、食用色素、保润剂和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体；
其中，胶基质的重量份为10份；
甜味剂的重量份为20份；
酸碱调节剂的重量份为1份；
食用色素的重量份为0.5份；
香精的重量份为1份；
保润剂的重量份为1份；
尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的质量为胶基质、甜味剂、酸碱调节剂、香精、食用色素和保润剂总质量的1％。
酸碱调节剂为碳酸氢钠；保润剂为丙二醇。
实施例3
一种含有上述尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的胶基型嚼烟，所述的胶基型嚼烟包括胶基质、甜味剂、酸碱调节剂、香精、食用色素、保润剂和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体；
其中，胶基质的重量份为30份；
甜味剂的重量份为70份；
酸碱调节剂的重量份为5份；
食用色素的重量份为5份；
香精的重量份为5份；
保润剂的重量份为5份；
尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的质量为胶基质、甜味剂、酸碱调节剂、香精、食用色素和保润剂总质量的10％。
酸碱调节剂为碳酸钠；保润剂为丙三醇。
实施例4
一种含有上述尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的胶基型嚼烟，所述的胶基型嚼烟包括胶基质、甜味剂、酸碱调节剂、香精、食用色素、保润剂和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体；
其中，胶基质的重量份为15份；
甜味剂的重量份为60份；
酸碱调节剂的重量份为2份；
食用色素的重量份为3份；
香精的重量份为2份；
保润剂的重量份为3份；
尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的质量为胶基质、甜味剂、酸碱调节剂、香精、食用色素和保润剂总质量的5％。
酸碱调节剂为碳酸氢钠和碳酸钠(质量比为1：1)；保润剂为丙二醇和丙三醇(质量比为1：1)。
胶基质为苯乙烯-丁二烯橡胶，甜味剂为葡萄糖，食用色素为胡萝卜素，香精为柠檬香精。
实施例5
一种含有尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的袋装口含烟，所述的袋装口含烟包括纤维素、水、氯化钠、香精、酸碱调节剂、甜味剂、保润剂、抗氧化剂和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体；
纤维素的重量份为45份；
水的重量份为10份；
氯化钠的重量份为3份；
香精的重量份为5份；
酸碱调节剂的重量份为1份；
甜味剂的重量份为1份；
保润剂的重量份为1份；
抗氧化剂的重量份为1份；
其中，尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的质量为纤维素、水、氯化钠、香精、酸碱调节剂、甜味剂、保润剂、抗氧化剂总质量的1％。
酸碱调节剂为碳酸氢钠；保润剂为丙二醇；抗氧化剂为维生素A。
实施例6
一种含有尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的袋装口含烟，所述的袋装口含烟包括纤维素、水、氯化钠、香精、酸碱调节剂、甜味剂、保润剂、抗氧化剂和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体；
纤维素的重量份为60份；
水的重量份为30份；
氯化钠的重量份为5份；
香精的重量份为20份；
酸碱调节剂的重量份为5份；
甜味剂的重量份为15份；
保润剂的重量份为5份；
抗氧化剂的重量份为5份；
其中，尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的质量为纤维素、水、氯化钠、香精、酸碱调节剂、甜味剂、保润剂、抗氧化剂总质量的20％。
酸碱调节剂为碳酸氢钠和碳酸钠(质量比为1：1)；保润剂为丙二醇和丙三醇(质量比为1：1)；抗氧化剂为维生素E和茶多酚(质量比为1：1)。
实施例7
一种含有尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的袋装口含烟，所述的袋装口含烟包括纤维素、水、氯化钠、香精、酸碱调节剂、甜味剂、保润剂、抗氧化剂和尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体；
纤维素的重量份为56份；
水的重量份为20份；
氯化钠的重量份为4份；
香精的重量份为10份；
酸碱调节剂的重量份为2份；
甜味剂的重量份为3份；
保润剂的重量份为2份；
抗氧化剂的重量份为3份；
其中，尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的质量为纤维素、水、氯化钠、香精、酸碱调节剂、甜味剂、保润剂、抗氧化剂总质量的10％。
酸碱调节剂为碳酸钠；保润剂为丙三醇；抗氧化剂为维生素C。
纤维素为微晶纤维素，香精为薄荷香精，甜味剂为阿巴斯甜。
对比例1
制作同样的胶基型嚼烟，配方同实施例4，但是用尼古丁取代实施例4中的尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体。
组织相关评吸专家，按照《胶基型嚼烟感官评价标准》对比评吸了实施例4和对比例1产品，并进行了打分，打分表下表1所示(分数越高相应的指标越好)。添加尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的胶基型嚼烟在生理感受和愉悦感方面都比直接添加尼古丁的胶基型嚼烟更优，尤其是愉悦感上实施例4产品明显好于对比例1产品，且整体的持续满足感和口感都更好。
表1胶基型嚼烟感官质量评价原始记录表
对比例2
制作同样的袋装口含烟，配方同实施例7，但是用烟草粉末取代实施例7中的尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体。
组织相关评吸专家，按照《袋装口含烟感官评价标准》，对比评吸了实施例7和对比例2产品，并进行了打分，打分表如表2和续表2所示(分数越高相应的指标越好)。添加尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐复合物晶体的袋装口含烟在满足感持续时间、协调性、刺激性、舒适度、干净度等方面都比直接添加烟草粉末的袋装口含烟更优，尤其是舒适度上实施例7产品明显好于对比例2产品，且整体的口感都更好。
表2袋装口含烟感官质量评价原始记录表
续表2袋装口含烟感官质量评价原始记录表
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
