哌啶衍生物 篇1：
哌啶衍生物
第一、技术领域
本发明涉及作为医药组合物特别是抗组胺药等的有效成分有用的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物。
第二、背景技术
组胺(histamine)作为诱发过敏反应的化学介质，具有代表性，成为过敏原因的物质如果进入体内，则从肥满细胞、嗜碱球等的细胞中放出。放出的组胺与组胺1型受体(H1受体)蛋白质结合，发挥降低血压、血管透过性亢进、平滑筋收缩、血管扩张、腺分泌促进等的药理作用，与过敏反应、炎症的表现有关。这样，组胺与人的各种疫病有关，通过抑制其作用，可以预防或治愈过敏疾患、炎症，抑制组胺的游离的药物、阻碍与受体的结合的药物(抗组胺药)有大量销售，用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹、异位性皮炎等的疾患。
但是，目前已知的抗组胺药表现出基于中枢作用的镇静作用、困倦、眩晕、倦怠感等、基于抗胆碱作用的口渴、粘膜干燥感、视觉调节障碍等的不期望的副作用，因此存在开车前的服用禁止等的使用限制，成为不方便用的原因。因此，能够解决这样的问题的具有优异的效果的抗组胺药被患者和医疗领域所要求。因此，本发明者们进行了深入研究，结果发现，中枢性副作用少、且具有强的抗组胺作用的本发明的哌啶衍生物。
关于具有硫杂苯并(thiabenzo)薁骨架的哌啶衍生物，在专利文献1～13中公开，其中，专利文献1～7中公开的与本发明化合物不同，是下述通式(1)中的R1和R2的两者为氢的化合物。另外，专利文献8中公开了下述通式(I)中的R1为可以被酰基或羟基取代的烷基，R2为氢或氯的化合物，专利文献9～13中公开了下述通式(I)中的R1为氢、R2为卤素、烷基或烷氧基的化合物。但是，在专利文献8中公开了其具有镇痛作用，在专利文献9中，公开了其具有下垂和强直性昏厥的拮抗作用、体温异常降低和震颤的抑制作用。另外，专利文献10～13中公开的化合物，记载了具有抗组胺作用，没有如本发明化合物那样公开了其改善作为现有的抗组胺药的副作用的困倦等的中枢性副作用。例如，专利文献10中公开的富马酸酮替芬作为第二代抗组胺药经常被使用，而关于诱发困倦的副作用，则逐渐成为使用上的注意事项。关于本发明化合物那样的困倦等的中枢性副作用少且具有强的抗组胺作用的具有硫杂苯并薁骨架的哌啶衍生物，至今没有被报道。
专利文献1：特开平3-294277号公报
专利文献2：特表2001-519789号公报
专利文献3：特表平6-504992号公报
专利文献4：特开平1-104069号公报
专利文献5：特开昭57-77673号公报
专利文献6：特公昭57-60351号公报
专利文献7：特表平3-504855号公报
专利文献8：特开昭49-69677号公报
专利文献9：特开昭51-110572号公报
专利文献10：特公昭52-17030号公报
专利文献11：特公昭55-8984号公报
专利文献12：特开昭48-81869号公报
专利文献13：法国专利第1437412号公报
第三、发明内容
本发明的目的在于提供困倦等的中枢性的副作用小且优异的作为医药组合物特别是抗组胺药等的有效成分而有用的化合物。
本发明者们对具有上述特征的抗组胺化合物进行了深入研究，结果发现下述结构式(I)所示的哌啶衍生物具有优异的抗组胺作用，并且作为减轻困倦等的中枢性副作用的药物是有用的化合物，从而完成了本发明。
本发明的哌啶衍生物具有优异的组胺受体拮抗作用，另外，在经口对小鼠给药的情况下的脑内受体结合试验中，显示低的脑内移行性，结果起到减轻困倦等的中枢性副作用的效果，由此作为抗组胺药等的医药组合物的有效成分具有期望的特性，其有用性高。
第四、具体实施方式
本发明涉及下述通式(I)所示的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物。
〔式中、R1表示选自下述(a)～(j)的取代基或氢、
(a)卤素、
(b)氰基、
(c)丙烯酸(包括其烷基酯和羟基烷基酰胺)、
(d)脲基、
(e)链烯基、
(f)可以被烷基羰基或氨基羰基取代的氨基烷基、
(g)可以被羟基、烷氧基或羟基烷基氨基取代的羰基烷基、
(h)可以被羟基、吗啉代、烷氧基、羟基烷基氨基烷氧基或环己基氧基羰基氧基烷氧基取代的羰基、
(i)可以被烷基或烷氧基取代的羰基氨基、
(j)可以被选自氨基、羟基、烷氧基、链烯基和烷基(可以被卤素、硫羟基、哌啶子基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、或、1或2个羟基取代)的1或2个取代基取代的氨基羰基、
R2表示选自下述(k)～(s)的取代基或氢、
(k)氰基、
(l)丙烯酸(包括其烷基酯和羟基烷基酰胺)、
(m)可以被羟基或哌啶子基取代的烷基、
(n)被羟基、烷氧基(可以被环己基氧基羰基氧基取代)、哌啶子基或羟基烷基氨基取代的羰基烷基、
(o)被羟基、烷氧基或羟基烷基氨基取代的羰基、
(p)被羟基或烷氧基取代的羰基烷氧基、
(q)被羟基或烷氧基取代的羰基烷基硫基(sulfanyl)、
(r)烷氧基、
(s)卤素、
R3表示选自下述(t)～(x)的取代基或氢、
(t)可以被羧基、氰基、吡咯烷基、哌啶子基、烷氧基、烷基硫基或1或2个羟基取代的烷基、
(u)被烷基或烷氧基取代的羰基、
(v)被羟基或烷氧基取代的羰基烷氧基烷基、
(w)被烷基、烷氧基或烷基苯基取代的羰基烷基、
(x)被氨基羰基或烷磺酰基取代的氨基烷基、
上述R1和R2的任一者表示氢以外的取代基，A表示无取代或氧代、B表示碳或氧，X和Y的任一者表示碳，另一者表示硫，虚线部分表示单键或双键，其中，在R2为卤素或烷氧基的情况下，A表示无取代，R1表示氢以外的取代基、B表示氧。〕
上述通式(I)中，所谓烷基(包括烷基酯、烷基苯基、羟基烷基酰胺、羟基烷基氨基、烷基羰基、氨基烷基、羰基烷基、羟基烷基氨基烷氧基、羟基烷基氨基、羰基烷氧基烷基、烷基硫基、羰基烷基硫基中的“烷基”)，优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等的碳数1～6的直链状或分枝状的烷基。另外，烷(alkane)磺酰基的烷表示上述烷基对应的饱和烃。
所谓烷氧基(包括羟基烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、羰基烷氧基、羰基烷氧基烷基、环己基氧基羰基氧基烷氧基中的“烷氧基”)，优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基等的碳数1～6的直链状或分枝状的烷氧基。
所谓链烯基，优选表示乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等的碳数2～4的直链状或分枝状的链烯基。
所谓卤素，表示氟、氯、溴、碘等。
R1的氨基烷基(f)可以被烷基羰基或氨基羰基取代，另外，R3的氨基烷基(x)被氨基羰基或烷磺酰基取代，各取代基在氨基烷基的氨基部位取代。
本发明化合物中的优选化合物如下。
2-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁的盐酸盐[化合物1]
2-溴-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁的氢溴酸盐[化合物2]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯[化合物3]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸的盐酸盐[化合物4]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸的盐酸盐[化合物5]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物6]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸的盐酸盐[化合物7]
2-溴-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4H-1-硫杂苯并[f]薁[化合物8]
2-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁[化合物9]
2-t-丁氧基羰基氨基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁[化合物10]
2-乙酰基氨基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁[化合物11]
2-氨基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁的二盐酸盐[化合物12]
2-乙酰基氨基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁盐酸盐[化合物13]
2-脲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁[化合物14]
3-]4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸[化合物15]
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁[化合物16]
2-乙酰基氨基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁[化合物17]
2-脲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁[化合物18]
2-氨基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁的二盐酸盐[化合物19]
2-乙酰基氨基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁的盐酸盐[化合物20]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯[化合物21]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯[化合物22]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸乙基酯的盐酸盐[化合物23]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸[化合物24]
6-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁[化合物25]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]甲酸[化合物26]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-羟基乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-羟基乙基)[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酰胺)[化合物27]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N，N-双(2-羟基乙基)酰胺的盐酸盐(IUPAC：N，N-双(2-羟基乙基)[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酰胺的盐酸盐)[化合物28]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸2-(2-羟基乙基氨基)乙基酯的二盐酸盐[化合物29]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(3-羟基丙基)酰胺(IUPAC：N-(3-羟基丙基)[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酰胺)[化合物30]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸酰胺(IUPAC：[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酰胺)[化合物31]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸[化合物32]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺的二盐酸盐(IUPAC：N-(2-哌啶-1-基-乙基)[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酰胺的二盐酸盐)[化合物33]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物34]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙烯酸[化合物35]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物36]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸[化合物37]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-甲氧基乙基)酰胺的盐酸盐(IUPAC：N-(2-甲氧基乙基)-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酰胺的盐酸盐)[化合物38]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-氨基乙基)酰胺的二盐酸盐(IUPAC：N-(2-氨基乙基)[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酰胺的二盐酸盐)[化合物39]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-甲氧基酰胺的盐酸盐(IUPAC：N-甲氧基[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酰胺的盐酸盐)[化合物40]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-氨基甲酰基甲基酰胺(IUPAC：N-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}羰基}氨基乙酸酰胺)[化合物41]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-乙酸甲基酯酰胺的盐酸盐(IUPAC：N-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]羰基}氨基乙酸甲基酯的盐酸盐}[化合物42]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸吗啉酰胺的盐酸盐(IUPAC：1-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]羰基}吗啉的盐酸盐)[化合物43]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯的盐酸盐[化合物44]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸[化合物45]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸[化合物46]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-10-氧代-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯[化合物47]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-10-氧代-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸[化合物48]
2-脲基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁[化合物49]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-10-氧代-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯[化合物50]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-10-氧代-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸[化合物51]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸-N-(2-羟基乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-羟基乙基)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酰胺)[化合物52]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-羟基乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-羟基乙基)-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酰胺)[化合物53]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸的盐酸盐[化合物54]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-羟基乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-羟基乙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物55]
2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙酸的盐酸盐[化合物56]
2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸的盐酸盐[化合物57]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的盐酸盐[化合物58]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的盐酸盐[化合物59]
2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙酸的盐酸盐[化合物60]
[4-(1-乙氧基羰基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯[化合物61]
[4-(哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯[化合物62]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸-N-(2-羟基乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-羟基乙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}乙酰胺)[化合物63]
2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸-N-(2-羟基乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-羟基乙基)-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]}丙酰胺)[化合物64]
2-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙酸[化合物65]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙烯酸-N-(2-羟基乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-羟基乙基)-{3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]}丙烯酰胺)[化合物66]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-羟基乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-羟基乙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物67]
2-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸[化合物68]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-羟基乙基)-N-甲基酰胺的盐酸盐(IUPAC：N-(2-羟基乙基)-N-甲基-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺的盐酸盐)[化合物69]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-羟基丙基)酰胺(IUPAC：N-(2-羟基丙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物70]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(1-羟基丙-2-基)酰胺(IUPAC：N-(1-羟基丙-2-基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物71]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(1，2-二羟基丙基)酰胺(IUPAC：N-(1，2-二羟基丙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物72]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(1，3-二羟基丙-2-基)酰胺(IUPAC：N-(1，3-二羟基丙-2-基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物73]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-羟基-N-甲基酰胺(IUPAC：N-羟基-N-甲基-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物74]
2-乙氧基羰基氨基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁[化合物75]
2-异丙氧基羰基氨基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁[化合物76]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-氟乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-氟乙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物77]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-羟基酰胺(IUPAC：N-羟基-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物78]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(IUPAC：N-(2，2，2-三氟乙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物79]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-甲基-1-羟基丙-2-基)酰胺(IUPAC：N-(2-甲基-1-羟基丙-2-基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物80]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(3，3，3，2，2-五氟丙基)酰胺(IUPAC：N-(3，3，3，2，2-五氟丙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物81]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-(2-巯基乙基)酰胺(IUPAC：N-(2-巯基乙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物82]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-氨基-N-(2-羟基乙基)酰胺(IUPAC：N-氨基-N-(2-羟基乙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物83]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-甲基-N-甲氧基酰胺(IUPAC：N-甲基-N-甲氧基-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物84]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-丙基酰胺(IUPAC：N-丙基-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物85]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸-N-烯丙基酰胺(IUPAC：N-烯丙基-{[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]}甲酰胺)[化合物86]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-10-氧代-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸[化合物87]
[4-(1-乙氧基羰基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸[化合物88]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸[化合物89]
[4-(1-乙酰基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯[化合物90]
[4-(1-乙酰基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸[化合物91]
{4-[1-(2-羧基乙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸乙基酯[化合物92]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙酸[化合物93]
{4-[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸[化合物94]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]甲酸乙基酯[化合物95]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]甲酸[化合物96]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙酸乙基酯[化合物97]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙酸[化合物98]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸酸哌啶酰胺的盐酸盐(IUPAC：1-{3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酰基}哌啶的盐酸盐)[化合物99]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸酸[化合物100]
{4-[1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸乙基酯的二盐酸盐[化合物101]
{4-[1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸[化合物102]
[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯的盐酸盐[化合物103]
6-(2-羟基甲基)-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁[化合物104]
{4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸乙基酯[化合物105]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸乙基酯的盐酸盐[化合物106]
{4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸的盐酸盐[化合物107]
[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸的盐酸盐[化合物108]
{4-{1-[4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-亚基}-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸乙基酯[化合物109]
{4-[1-(2-乙氧基羰基甲氧基乙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸乙基酯的盐酸盐[化合物110]
{4-[1-(2-羧基甲氧基乙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸乙基酯[化合物111]
2-乙烯基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁[化合物112]
(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸乙基酯的盐酸盐[化合物113]
(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸[化合物114]
4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-甲酸乙基酯[化合物115]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物116]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物117]
{4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物118]
{4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物119]
4-[1-(4-羟基丁基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸[化合物120]
4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-甲酸[化合物121]
2-{4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙醇[化合物122]
4-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丁酸甲基酯的盐酸盐[化合物123]
4-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丁酸[化合物124]
3-[4-(6-羧基甲基-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)哌啶-1-基]丙酸[化合物125]
(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物126]
[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物127]
[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物128]
[4-(1-丙基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物129]
[4-(1-丙基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物130]
[4-(1-异丙基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物131]
[4-(1-异丙基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物132]
4-(1-丙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸乙基酯的盐酸盐[化合物133]
4-(1-丙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸的盐酸盐[化合物134]
4-(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丁酸甲基酯的盐酸盐[化合物135]
4-(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丁酸的盐酸盐[化合物136]
(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸丙基酯的盐酸盐[化合物137]
{4-[1-(3-羟基丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物138]
{4-[1-(3-羟基丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物139]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸乙基酯的盐酸盐[化合物140]
4-[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丁酸甲基酯的盐酸盐[化合物141]
4-[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丁酸[化合物142]
3-(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物143]
3-(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丙烯酸[化合物144]
3-(4-哌啶-4-亚基-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物145]
3-(4-哌啶-4-亚基-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙烯酸[化合物146]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸乙基酯的盐酸盐[化合物147]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸的盐酸盐[化合物148]
4-(1-异丙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸乙基酯的盐酸盐[化合物149]
4-(1-异丙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸[化合物150]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物151]
2-甲基-2-(4-哌啶-4-亚基-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙酸乙基酯的盐酸盐[化合物152]
2-甲基-2-(4-哌啶-4-亚基-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙酸的盐酸盐[化合物153]
2-[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]-2-甲基丙酸乙基酯的盐酸盐[化合物154]
2-[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]-2-甲基丙酸[化合物155]
5-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]戊酸甲基酯的盐酸盐[化合物156]
5-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]戊酸[化合物157]
3-[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯[化合物158]
3-[4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸的盐酸盐[化合物159]
4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-甲酸乙基酯[化合物160]
4-(1-乙基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-甲酸[化合物161]
5-(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)戊酸[化合物162]
{4-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的二盐酸盐[化合物163]
{4-[1-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物164]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基氧基]乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物165]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基氧基]乙酸[化合物166]
{4-[1-(2-氧代丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物167]
{4-[1-(2-氧代丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物168]
{4-[1-(4-氧代戊基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物169]
{4-[1-(4-氧代戊基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物170]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物171]
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]乙酸[化合物172]
3-[4-(6-甲氧基羰基甲基-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)哌啶-1-基]丙酸乙基酯的盐酸盐[化合物173]
{4-[1-(2-脲基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯[化合物174]
{4-[1-(2-脲基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物175]
4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸1-环己基氧基羰基氧基乙基酯的盐酸盐[化合物176]
{4-[1-(2-甲烷磺酰基氨基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物177]
{4-[1-(2-甲烷磺酰基氨基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物178]
4-(6-羧基甲基-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯[化合物179]
(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸1-环己基氧基羰基氧基乙基酯的盐酸盐[化合物180]
4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸乙基酯的盐酸盐[化合物181]
4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-亚基]-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸[化合物182]
1-甲基-4-[6-(2-哌啶-1-基乙基)-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基]哌啶的二盐酸盐[化合物183]
4-{4-[1-(2，3-二羟基丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丁酸甲基酯的盐酸盐[化合物184]
4-{4-[1-(2，3-二羟基丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丁酸[化合物185]
3-{4-[6-(2-哌啶-1-基乙基)-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基]哌啶-1-基}丙酸[化合物186]
4-{4-[1-(4-氧代戊基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丁酸甲基酯的盐酸盐[化合物187]
4-{4-[1-(4-氧代戊基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丁酸[化合物188]
2-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]丙酸甲基酯的盐酸盐[化合物189]
2-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]丙酸的盐酸盐[化合物190]
{4-[1-(3-氧代丁基)哌啶4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物191]
{4-[1-(3-氧代丁基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物192]
{4-[1-(3-甲烷磺酰基氨基丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物193]
{4-[1-(3-甲烷磺酰基氨基丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物194]
3-{4-[1-(2-甲烷磺酰基氨基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸甲基酯的盐酸盐[化合物195]
3-{4-[1-(2-甲烷磺酰基氨基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸[化合物196]
(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基)乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物197]
{4-[1-(3-甲基硫基丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物198]
{4-[1-(3-甲基硫基丙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物199]
{4-[1-(2-甲基硫基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的盐酸盐[化合物200]
{4-[1-(2-甲基硫基乙基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物201]
2-甲基-2-[4-(1-丙基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]丙酸的盐酸盐[化合物202]
3-(4-哌啶-4-亚基-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙烯酸[化合物203]
[6-氟-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸[化合物204]
[6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸[化合物205]
2-[6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]-2-甲基丙酸[化合物206]
[6-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸[化合物207]
[6-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸[化合物208]
3-(4-哌啶-4-亚基-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙酸[化合物209]
3-(4-哌啶-4-亚基-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙酸[化合物210]
4-哌啶-4-亚基-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-甲酸[化合物211]
4-(2-溴-9，10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)-1-甲基哌啶[化合物212]
本发明化合物中，优选上述通式(I)中R1和R2的任一方表示氢的化合物，作为更优选的化合物，可以列举出后述表18和19记载的化合物，进而特别优选抗组胺作用优异且具有低的脑内移行性的表21记载的化合物。
下面示出本发明化合物的一般的制法。上述通式(I)所示的本发明化合物可以用下述记载的方法来制造。但是，对于本领域技术人员来说，已知的是：特定的化合物的制造所采用的正确的方法根据其化学结构而变化。
上述通式(I)所示的本发明化合物的4-(哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据特开昭49-69677记载的方法、4-(哌啶-4-亚基)-4H-1-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据特开昭49-69677和Helvetica Chimica Acta，Vol 49，Fasc.Emile Cherbuliez(1966)No.26，214-234记载的方法、4-(哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据Helvetica Chimica Acta，vol.54，Fasc.1(1971)，277-282记载的方法、4-(哌啶-4-亚基)-4H-3-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据特开昭49-69677、Helvetica Chimica Acta，Vol 49，Fasc.Emile Cherbuliez(1966)No.26，214-234和Helvetica Chimica Acta，Vol 54，Fasc.1(1971)，277-282记载的方法、4-(哌啶-4-亚基)-10-氧代-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据Helvetica Chimica Acta，vol.59，Fasc.3(1976)，866-877记载的方法、4-(哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁化合物和4-(哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据WO2005/003131记载的方法来制造。
关于芳香环的官能基化，可以通过使用溴或NBS(N-溴琥珀酰亚胺)的溴化、使用烷基锂试剂的锂化反应、Friedel-Crafts酰基化反应、Vilsmeier甲酰化反应等来实现。进而，溴化了的化合物，可以通过使用适当的钯等的过渡金属催化剂，利用羰基化反应、Heck反应、氰基化反应、甲酰化反应、Ullmann反应、铃木偶联反应等来导入所期望的官能基，另外，也可以通过选择预先在对应的位置具有任意的取代基的起始原料来合成。
(1)A为无取代的情况
通式(II)的4-(哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁化合物、4-(哌啶-4-亚基)-4H-1-硫杂苯并[f]薁化合物、4-(哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁化合物、4-(哌啶-4-亚基)-4H-3-硫杂苯并[f]薁化合物、4-(哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁化合物和4-(哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁化合物的一般制法如下所示。通式(II)的化合物，通过通式(III)的化合物的烷基化反应、Ullmann反应或Michael反应来获得。例如，烷基化反应，在碳酸钾、氢化钠、丁醇钾等的碱存在下、在丙酮、苯、DMF(二甲基甲酰胺)等的溶剂中、在从室温～溶剂的沸点之间的适当的温度下使用卤代烷等来进行。
【化2】
通式(III)的化合物，通过通式(IV)的化合物的碱水解、氢溴酸分解、还原反应来获得。例如，碱水解反应，在氢氧化钠、氢氧化钾等的强碱存在下、在丁醇、异丙醇等的溶剂中、加热回流下进行。
【化3】
通式(IV)的化合物，可以通过通式(V)的化合物的羰基反应来合成。例如，在氯甲酸乙基酯、氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯等的存在下、在苯、二氯乙烷等的溶剂中、加热回流来进行。
【化4】
通式(V)的化合物，通过使用适当的钯催化剂，利用通式(VI)的化合物的氰基化反应、羰基化反应、Heck反应、烷基化反应、甲酰化反应、或利用将通式(VI)的化合物变换为硼酸化合物的铃木偶联反应来获得。例如，氰化反应可以使用氢氰酸铜、氢氰酸锌、亚铁氰化铁、氢氰酸钠，在Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯(0))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、Pd(OAc)2(乙酸钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))的存在下，使用DPPF(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)、PPh3(三苯基膦)、P(o-tol)3(三(2-甲基苯基)膦)、P(t-Bu)3(三-叔丁基膦)、N，N’-(2，6-二异丙基苯基)二氢咪唑鎓氯化物等的配体来进行。该反应可以在DMF、水、丙酮、乙腈、甲苯、THF(四氢呋喃)或它们的混合物等的适当的溶剂中、优选从室温～溶剂的沸点之间的适当的温度下进行。
【化5】
通式(VI)的化合物，通过通式(VII)的化合物的溴化来获得。作为溴化剂，可以使用溴、NBS等。该反应，可以在乙酸、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲醇或它们的混合物等的适当的溶剂中、优选在0℃～溶剂的沸点之间的适当温度下进行。
【化6】
通式(VII)的化合物，在将通式(VIII)的化合物进行格氏反应后通过脱水反应或McMurry反应来获得。例如，格氏反应，通过将镁、4-氯-N-甲基哌啶调制的格氏试剂在THF、甲苯等的无水溶剂中，在溶剂的熔点～沸点的适当的温度下，与通式(VIII)的化合物反应来进行。接下来的脱水反应可以使用盐酸、三氟乙酸、亚硫酰氯等，在无溶剂或水、乙醇、二氯甲烷等的适当的溶剂中，在溶剂的熔点～沸点的适当的反应温度下进行。通式(VIII)的化合物，可以依据特开昭49-69677、Helvetica Chimica Acta，vol.54，Fasc.1(1971)，277-282、WO2005/003131的方法来合成。
【化7】
(2)A为氧代的情况
通式(IX)的4-(哌啶-4-亚基)-10-氧代-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁化合物，通过同时进行通式(X)的化合物的甲基烯醇醚的水解反应和醇的脱水反应来获得。该反应，可以使用盐酸等的无机酸或有机酸，使用水、乙醇等的含水溶剂，在室温～沸点之间的温度下进行。
【化8】
通式(X)的化合物，可以通过使用适当的钯催化剂，利用通式(XI)的化合物的氰基化反应、羰基化反应、Heck反应、烷基化反应、甲酰化反应、或通式(XI)的化合物变换为硼酸化合物的铃木偶联反应来获得。例如，氰基化反应，可以使用氢氰酸铜、氢氰酸锌、亚铁氰化铁、氢氰酸钠，在Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4的存在下，使用DPPF、PPh3、P(o-tol)3、P(t-Bu)3、N，N’-(2，6-二异丙基苯基)二氢咪唑鎓氯化物等的配体来进行。该反应，可以在DMF、水、丙酮、乙腈、甲苯、THF或它们的混合物等的适当的溶剂中、优选在室温～溶剂的沸点之间的适当温度下进行。
【化9】
通式(XI)的化合物，可以通过通式(XII)的化合物的格氏反应等来获得。例如，格氏反应可以通过将由镁、4-氯-N-甲基哌啶调制的格氏试剂在THF、甲苯等的无水溶剂中、在溶剂的熔点～沸点的适当的温度下、与通式(XII)的化合物反应来进行。
【化10】
通式(XII)的化合物，可以通过在通式(XIII)的化合物的甲醇分解反应后利用β脱离反应等来获得。例如，甲醇分解，可以通过在甲醇中、加热回流来进行。β脱离反应，可以在THF、苯、甲苯、甲醇等的溶剂中，使用DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯)、三乙基胺、丁醇钾等的碱，在室温～溶剂的沸点的适当的温度下进行。
【化11】
通式(XIII)的化合物，可以通过通式(XIV)的化合物的使用NBS等的溴化反应等来合成。例如，溴化反应，可以少量使用过氧化苯甲酰等作为引发剂，在氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯等的适当的溶剂中、加热回流来进行。
【化12】
通式(XIV)的化合物，通过通式(XV)的化合物的使用溴的溴化等来合成。溴化，是在氯仿、乙酸、甲醇等的溶剂中、在熔点～沸点的适当的温度下进行。
【化13】
通式(XV)的化合物，通过通式(XVI)的化合物的分子内Friedel-Crafts反应等来合成。例如，分子内Friedel-Crafts反应，是在羧酸原样状态下、或变换成酰氯、混合酸酐后，根据需要，在多磷酸、氯化铝、氯化钛、氯化锡、BF3·OEt2(三氟化硼·二乙基醚络合物)等的路易斯酸存在下，适当使用THF、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯等的溶剂，在溶剂的熔点～300℃之间的适当的温度下进行。
【化14】
通式(XVI)的化合物，可以通过通式(XVII)的化合物的Aldol反应、Wittig反应、Wittig-Horner反应、Peterson反应等来合成。例如，在使用Wittig反应的情况下，对通式(XVII)的化合物，使用NBS，使甲基进行溴化后，与三苯基膦反应，形成鏻盐。此时，溴化反应，少量使用过氧化苯甲酰等作为反应引发剂，在四氯化碳、二氯乙烷等的溶剂中，加热回流来进行。由溴化反应获得的苄基溴与三苯基膦的反应，通过在苯、甲苯、二氯乙烷等的溶剂中加热来进行。在将所获得的鏻盐，使用丁氧基钾、氢化钠等的碱，形成内鎓盐后，可以与噻吩甲醛缩合，最后使双键还原变换为通式(XVI)的化合物。此时，鏻盐与噻吩甲醛的反应，在THF、乙腈、苯、甲苯等的溶剂中、在该溶剂的熔点～沸点的适当温度下进行。Wittig反应生成物的双键的还原，通过使用钯催化剂或Willkinson络合物的接触还原、催化剂的氢转移反应或肼还原来进行。
【化15】
上述通式(I)所示的化合物在存在其可药用盐的情况下包括其各种盐，可以列举出例如，与盐酸、草酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、硝酸等的酸的附加盐。另外，羧基的盐，还可以包括钠、钾、钙等的适当的碱金属盐。这些盐可以用公知的方法，利用游离的各化合物来制造或相互交换。另外，在以顺式-反式异构体、光学异构体、构象异构体等的立体异构体或水合物或金属络合物的状态存在的情况下，本发明还包括其任一种立体异构体、水合物和络合物。
本发明化合物可以与适当的药物用的载体或稀释剂组合来制成药剂，可以用通常的任何方法来制剂化，可以作为片剂、胶囊剂、粉末剂、可溶液体制剂等的口服剂，或者作为皮下、肌肉内、直肠内、鼻腔内投与用的非口服剂而制剂化。在处方时，可以以其可药用盐的形式使用本发明化合物，另外，可以单独或适当组合使用，进而可以作为与其它药物活性成分的配合剂。
作为口服给药制剂，可以直接或与适当的添加剂、例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉等的惯用的赋形剂一起，适当组合结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等的粘合剂、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧基甲基纤维素钾等的崩解剂、滑石、硬脂酸镁等的润滑剂、其它增量剂、润湿剂、缓冲剂、保存剂、香料等，制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。
另外，根据疾患的种类、患者，制成与其治疗相适应的上述以外的剂型例如，注射剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、糖浆剂、滴眼剂、软膏等的外用剂等。
本发明化合物优选的投与量根据投与对象、剂型、投与方法、投与期间等而变换，为了获得所期望的效果，一般来说，对于成人，可以一天分1～几次口服给予本发明化合物0.5～1000mg、优选1～500mg。在非口服给药(例如注射剂)的情况下，一日投与量优选为上述各投与量的3～10分之一的用量水平。
实施例
下面，列举实施例来具体说明本发明，但是本发明不限于此。
熔点是通过将试样加入毛细管，用ヤマトMP-21型熔点测定器测定(温度剂没有进行校正)。MS波谱用POLARIS Q(Thermo Quest社)测定。1H-NMR用Bruker ARX500型核磁共振装置测定，化学位移值，以作为内标物加入的TMS(δ=0ppm)为基准，用ppm表示。硅胶柱色谱，使用色谱用硅胶BW-127ZH(富士シリシア化学)来进行。薄层色谱使用Silica gel F254(Merck、No.5715)，UV灯和5%磷钼酸-乙醇显色试剂来检测。
实施例1.
4-(2-溴-9，10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)-1-甲基哌啶[化合物212]的制造
在4-(9，10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)-1-甲基哌啶(5.76g，19.5mmol)的氯仿(50mL)溶液中，在0℃滴加溴(1.0mL，19.5mmol)。在室温下搅拌2小时，加入饱和小苏打水，分离有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用柱色谱(氯仿-甲醇=9∶1)进行精制，获得白色结晶形式的标题化合物5.6g(91%)。
Mp.141-142℃.MS(EI)：m/z 375[M++2]，373[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.79(m，13H)，3.18-3.22(m，2H)，6.85(s，1H)，6.98-7.30(m，4H).
实施例2.
4-(2-氰基-9，10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)-1-甲基哌啶的盐酸盐[化合物1]的制造
在实施例1获得的化合物(5.0g，14.7mmol)的DMF(25mL)溶液中，在氩气氛下、加入Zn(CN)2(0.94g，8.8mmol)、Pd2(dba)3(0.61g，0.74mmol)、DPPF(0.89g，1.8mmol)，在80℃搅拌混合一晚。过滤不溶物后，在滤液中加入饱和食盐水(50mL)，将生成物用乙酸乙酯萃取。在减压下馏去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇=9∶1)精制，将获得的油状物用4mol/L氯化氢-二烷进行处理，获得结晶形式的标题化合物1.9g(40%)。
实施例3.
4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸的盐酸盐[化合物4]的制造
在化合物1(1.5g，4.2mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)，在加热回流的同时搅拌混合一晚。在减压下馏去乙醇，在获得的残渣中加入6mol/L盐酸，滤取析出的结晶，用水充分洗涤。在减压下在五氧化磷上在50℃干燥，获得标题化合物0.96g(67%)。
实施例4.
4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸乙基酯[化合物3]的制造
将乙醇(10mL)冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(0.24mL，0.32mmol)。在该溶液中加入化合物4(100mg，0.29mmol)，在室温下搅拌混合30分钟后，加热回流2小时。放冷后，在减压下馏去溶剂，将析出的结晶过滤干燥，获得白色结晶形式的标题化合物107mg(100%)。
实施例5.
[4-(1-乙氧基羰基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯[化合物61]的制造
在化合物3(22.0g，59.9mmol)的二氯乙烷(140mL)溶液中加入氯碳酸乙基酯(57mL，599mmol)，一边加热回流，一边搅拌混合1晚。在减压下馏去溶剂，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿)精制，获得标题化合物26.3g(100%)。
实施例6.
[4-(哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸乙基酯[化合物62]的制造
在化合物61(10.5g，24.7mmol)的乙酸(90mL)溶液中加入33%溴化氢-乙酸溶液(23mL，133.2mmol)，加热回流5小时。放冷后，在减压下馏去溶剂，将析出的结晶过滤干燥，获得标题化合物8.8g(82%)。
实施例7.
{4-{1-[4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-亚基}-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}甲酸乙基酯[化合物109]的制造
在化合物62(3.0g，6.9mmol)的DMF(75mL)溶液中，加入三乙基胺(2.1mL，15.1mmol)、1-(4-叔丁基苯基)-4-氯-1-丁酮(1.98g，8.3mmol)，在80℃搅拌混合21小时。在减压下馏去溶剂后，在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙基)精制，获得标题化合物0.9g(23%)。
实施例8.
2-溴-4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁的氢溴酸盐[化合物2]的制造
在4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁(3.0g，10.2mmol)的氯仿(30mL)溶液中，在0℃滴加溴(0.52mL，10.2mmol)。在室温搅拌混合2天后，加入饱和小苏打水，分离有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用柱色谱(氯仿-甲醇=9∶1)进行精制，获得白色结晶形式的标题化合物3.8g(100%)。
实施例9.
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯[化合物22]的制造
在化合物2(9.2g，24.5mmol)的DMF(160mL)溶液中加入三乙基胺(35.5mL，255mmol)、丙烯酸乙基酯(26.8mL，246mmol)、乙酸钯(0.4g，1.8mmol)、三(邻甲苯甲酰)膦(1.5g，5.0mmol)，在氩气氛下、在80℃搅拌混合一晚。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。将在减压下馏去溶剂而获得的残渣用柱色谱(氯仿-甲醇=9∶1)进行精制，获得白色结晶形式的标题化合物7.6g(79%)。
实施例10.
4-(6-溴-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)-1-甲基哌啶的制造
在4-氯-N-甲基哌啶(20mL，150mmol)和金属镁(3.6g，150mmol)、二溴乙烷(0.1mL)、THF(200mL)调制的格氏试剂中加入6-溴-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-酮(21.6g，100mmol)。将反应混合物在室温搅拌混合2小时，然后在该溶液中加入饱和氯化铵水溶液，停止反应后，用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将所获得的残渣溶解在二氯甲烷(300mL)中，加入三氟乙酸(77mL，1.0mol)，搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂，加入饱和小苏打水。将生成物用乙酸乙酯萃取、用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将所获得的残渣用柱色谱(己烷-乙酸乙基酯=3∶2)精制，获得标题化合物16.2g(81%)。
MS(EI)：m/z 378.0[M++1].1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.09-2.77(m，11H)，4.85(d，J=15.5Hz，1H)，5.42(d，J=15.5Hz，1H)，6.81-7.45(m，5H).
实施例11.
2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸的盐酸盐[化合物57]的制造
在氩气氛下，将六甲基二硅氮烷(5.0mL，31.2mmol)进行冰冷却，滴加1.6mol/L丁基锂-己烷溶液(19.5mL，31.2mmol)。搅拌30分钟后，在该溶液中滴加丙酸-叔丁基酯(2.1g，16.1mmol)，搅拌30分钟。进而加入Pd(dba)2(0.45g，0.8mmol)、N，N’-(2，6-二异丙基苯基)二氢咪唑鎓氯化物(0.34g，0.8mmol)，搅拌混合10分钟后，滴加4-(6-溴-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)-1-甲基哌啶(3.0g，8.0mmol)的甲苯(25mL)溶液。在室温搅拌混合一晚后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取。将有机层的溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙基酯)精制。将精制的化合物溶解在二烷(10mL)中，加入4mol/L氯化氢-二烷溶液(12.5mL，50mmol)，搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂，滤取析出的结晶、获得标题化合物1.5g(69%)。
实施例12.
2-溴-9，10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-酮的制造
在9，10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-酮(23.2g，108mmol)的氯仿(300mL)溶液中滴加溴(8.5mL，165mmol)，搅拌混合4小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取后，将有机层用饱和小苏打、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂、将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙基酯)精制，获得标题化合物22.0g(69%)。
MS(EI)：m/z 294[M++2]，292[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.19(s，4H)，7.38-7.42(m，2H)，7.52-7.55(m，2H)，7.78-7.79(m，1H).
实施例13.
2，9，10-三溴-9，10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-酮的制造
在实施例12中获得的化合物(53.9g，184mmol)的二氯乙烷(500mL)溶液中加入NBS(65.4g，367mmol)、过氧化苯甲酰(0.1g，0.5mmol)，加热回流4小时。将反应混合物放冷后，加入饱和碳酸钾，分离有机层。将有机层进而用饱和碳酸钾、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂、将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙基酯)精制，获得标题化合物76.8g(93%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.96(d，J=5.3Hz，1H)，6.22(d，J=5.3Hz，1H)，7.67-7.74(m，4H)，8.03-8.05(m，1H).
实施例14.
2-溴-10-甲氧基-1-硫杂苯并[f]薁-4-酮的制造
将实施例13中获得的化合物(90.2g，200mmol)的甲醇(1100mL)溶液加热回流一晚。放冷后，进而加入DBU(63.4g，417mmol)，进而加热回流一晚。将反应混合物放冷，将析出的结晶过滤干燥、获得标题化合物55.7g，173mmol(2步，87%)。
MS(EI)：m/z 322[M++2]，320[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.02(s，3H)，6.98(s，1H)，7.61-7.62(m，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.90-7.96(m，2H)，8.46-8.47(m，1H).
实施例15.
2-溴-10-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-1-硫杂苯并[f]薁-4-醇的制造
在4-氯-N-甲基哌啶(2.7mL，20mmol)和金属镁(0.49g，21mmol)、二溴乙烷(0.2mL)、THF(20mL)调制的格氏试剂中，加入实施例14中获得的化合物(4.27g，13.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌混合2小时，在该溶液中加入饱和氯化铵水溶液，停止反应后，用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙基酯)精制，获得标题化合物2.8g(50%)。
MS(EI)：m/z 422[M++3]，420[M++1].1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.41-0.43(m，1H)，0.77-0.87(m，2H)，1.18-1.52(m，3H)，1.83-1.92(m，1H)，1.99(s，3H)，2.50-2.55(m，1H)，2.64-2.66(m，1H)，5.83(s，1H)，6.40(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.31-7.34(m，1H)，7.38-7.39(m，1H)，7.72-7.73(m，1H).
实施例16.
[4-羟基-10-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸乙基酯的制造
在氩气氛下将六甲基二硅氮烷(16.8g，104mmol)进行冰冷却，滴加1.6mol/L丁基锂-己烷溶液(65mL，104mmol)。搅拌30分钟后，在该溶液中滴加乙酸乙基酯(5mL，51mmol)，搅拌30分钟。进而加入Pd(dba)2(1.5g，2.6mmol)、N，N’-(2，6-二异丙基苯基)二氢咪唑鎓氯化物(1.1g，2.6mmol)，搅拌混合10分钟后，滴加实施例15中获得的化合物(5.0g，12mmol)的甲苯(100mL)溶液。在室温搅拌混合一晚后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取。将有机层的溶剂在减压下馏去，将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙基酯)精制，获得标题化合物3.1g(60%)。
MS(EI)：m/z 428[M++1].1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.41-0.78(m，2H)，1.18(t，J=7.1Hz，3H)，1.30-1.83(m，5H)，1.99(s，3H)，2.50-2.63(m，2H)，3.84-3.92(m，5H)，4.08(q，J=7.1Hz，2H)，5.68(s，1H)，6.33(s，1H)，7.10(s，1H)，7.20-7.74(m，4H).
实施例17.
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-10-氧代-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸[化合物87]的制造
在实施例16中获得的化合物(2.0g，4.7mmol)的乙醇(24mL)溶液中加入盐酸(8mL)，加热回流一晚。馏去溶剂后、在残渣中加入水(20mL)、氢氧化钠(0.8g，20mmol)，在室温搅拌混合一晚。用盐酸将液性调节为pH=6.5，将析出的结晶过滤干燥、获得标题化合物0.68g(39%)。
实施例18.
(4-羟基苯基硫基)乙酸乙基酯的制造
在4-巯基苯酚(23.1g，183mmol)的DMF(450mL)溶液中加入溴乙酸乙基酯(21.5mL，194mmol)、碳酸钾(50.7g，367mmol)，在室温搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂、在残渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥、在减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙基酯=5∶1)精制，获得标题化合物30.3g(78%)。
MS(EI)：m/z 212[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(t，J=7.1Hz，3H)，3.60(s，2H)，4.03(q，J=7.1Hz，2H)，6.72-6.74(m，2H)，7.25-7.27(m，2H)，9.64(s，1H).
实施例19.
3-(4-乙氧基羰基甲基硫基苯氧基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯的制造
在实施例18中获得的化合物(28.1g，132mmol)的DMF(300mL)溶液中加入3-溴甲基噻吩-2-甲酸甲基酯(28.2ml，120mmol)、碳酸钾(36.6g，264mmol)，在室温搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂、在残渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥、在减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙基酯=5∶1)精制，获得标题化合物35.1g(80%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(t，J=7.1Hz，3H)，3.70(s，2H)，3.83(s，3H)，4.04(q，J=7.1Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.96-7.38(m，5H)，7.89-7.90(m，1H).
实施例20.
3-(4-羧基甲基硫基苯氧基甲基)噻吩-2-甲酸的制造
在实施例19中获得的化合物(35.1g，96mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入氢氧化钠(19.2g，480mmol)水溶液，加热回流2小时。放冷后，在减压下馏去溶剂、在残渣中加入水。用盐酸中和溶液，将析出的结晶过滤干燥、获得标题化合物30.0g(97%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.64(s，2H)，5.41(s，2H)，6.94-7.36(m，5H)，7.79-7.80(m，1H)，13.04(brs，2H).
实施例21.
(4-氧代-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基)乙酸的制造
在实施例20中获得的化合物(29.0g，89mmol)的二氯乙烷(300mL)溶液中加入三氟乙酸酐(28.0mL，201mmol)，在60℃搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂、在残渣中加入水。将析出的结晶过滤干燥、获得标题化合物26.7g(98%)。
MS(EI)：m/z 307[M++1].1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.81(s，2H)，5.31(s，2H)，7.20-8.10(m，5H)，12.78(brs，1H).
实施例22.
(4-氧代-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基)乙酸甲基酯的制造
在实施例21中获得的化合物(26.1g，85mmol)的DMF(200mL)溶液中加入甲基碘(6.5mL，104mmol)、碳酸氢钾(17.0g，170mmol)，在室温搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂、在残渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥、在减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙基酯=5∶1)精制，获得标题化合物24.0g(88%)。
MS(EI)：m/z 320[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.64(s，3H)，3.91(s，2H)，5.31(s，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.63-7.66(m，1H)，7.97-8.10(m，2H).
实施例23.
[4-羟基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]乙酸甲基酯的制造
将由镁(2.8g，116mmol)、4-氯-1-甲基哌啶(15.5mL，116mmol)、THF(180mL)调制的格氏试剂进行冰冷却，滴加实施例22中获得的化合物(18.5g，58mmol)的THF(120mL)溶液。反应30分钟后，加入饱和氯化铵，将生成物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和氯化铵、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、在减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙基酯=3∶2)精制，获得标题化合物4.4g(18%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.78-0.80(m，1H)，1.34-1.64(m，5H)，2.05(s，3H)，2.26-2.29(m，1H)，2.63-2.75(m，2H)，3.61(s，3H)，3.80-3.87(m，2H)，4.74(d，J=15.5Hz，1H)，5.38(d，J=15.5Hz，1H)，6.06(s，1H)，6.70-6.71(m，1H)，7.09-7.48(m，4H).
实施例24.
[4-(1-甲基哌啶-4-基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]乙酸甲基酯的制造
在实施例23中获得的化合物(5.7g，14mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(10mL)，在室温搅拌混合一晚。馏去溶剂、将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙基酯=3∶2)精制，获得游离的化合物，然后加入4mol/L氯化氢-二烷(8.0mL，32mmol)，搅拌混合1小时。在减压下馏去溶剂、在残渣中加入乙醚，使其结晶化。将析出的结晶过滤干燥、获得标题化合物4.1g(69%)。
Mp.210-212℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36-3.60(m，11H)，3.60(s，3H)，3.81-3.93(m，2H)，4.87(d，J=15.3Hz，1H)，5.45(d，J=15.3Hz，1H)，6.85-7.53(m，5H)，10.67(brs，1H).
实施例25.
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]乙酸[化合物172]的制造
在实施例24中获得的化合物(2.9g，6.7mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入氢氧化钠(1.4g，680mmol)水溶液，加热回流2小时。放冷后，在减压下馏去溶剂、在残渣中加入水，用盐酸中和。将析出的结晶过滤干燥，获得标题化合物1.3g(50%)。
实施例26.
4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸1-环己基氧基羰基氧基乙基酯的盐酸盐[化合物176]的制造
在化合物4(3.0g，8.84mmol)的DMF(50mL)溶液中加入三乙基胺(6.2mL，44.2mmol)、碘化钾(4.4g，26.5mmol)、碳酸1-氯乙基环己基酯(2.2g，10.6mmol)，在80℃搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂、在残渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥、在减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙基酯=5∶1)精制。将所获得的游离的氨基酸溶解在二烷(20mL)中，加入4mol/L氯化氢-二烷，搅拌混合1小时。在减压下馏去溶剂、加入乙醚，使盐酸盐结晶化。将结晶过滤干燥，获得标题化合物1.8g(2步，37%)。
实施例27.
4-(2-溴-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)-1-甲基-哌啶的制造
在1-甲基-4-(10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)哌啶(19.3g，65.0mmol)的氯仿(300mL)溶液中，在0℃滴加溴(5mL，98mmol)。在0℃搅拌混合2小时后，加入饱和小苏打水溶液，分离有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂，将残渣用柱色谱(氯仿∶甲醇=9∶1)精制。由石油醚进行结晶化，获得标题化合物11.2g(46%)。
Mp.101-103℃.1H-NMR(CDCl3)6：2.10-2.71(m，11H)，4.76(d，J=15.4Hz，1H)，5.36(d，J=15.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.08-7.12(m，3H)，7.26-7.29(m，1H).
实施例28.
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸叔丁基酯的制造
在氩气氛下、将六甲基二硅氮烷(11.97g，74.2mmol)进行冰冷却，滴加1.6mol/L正丁基锂-己烷溶液(46.6mL，74.6mmol)。在该溶液中滴加乙酸叔丁酯(4.9mL，36.7mmol)，搅拌混合30分钟。加入Pd(dba)2(1.05g，1.8mmol)、N，N’-(2，6-二异丙基苯基)二氢咪唑鎓氯化物(0.80g，1.9mmol)、实施例27中获得的化合物(7.0g，18.6mmol)，将混合物升温至室温，搅拌混合一晚。在反应混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取，用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下馏去，将残渣用柱色谱(己烷∶乙酸乙基酯=9∶1)精制，获得油状物的标题化合物3.30g(43%)。
MS(EI)：m/z 412[M++1].1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(s，9H)，2.11-2.28(m，6H)，2.39-2.57(m，3H)，2.68-2.74(m，2H)，3.70(s，2H)，4.76(d，J=15.4Hz，1H)，5.36(d，J=15.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.05-7.10(m，3H)，7.25(dd，J=2.3，8.5Hz，1H).
实施例29.
[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的盐酸盐[化合物58]的制造
在实施例28中获得的化合物(2.21g，5.4mmol)的二烷(30mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-二烷溶液(10mL，相当于氯化氢40mmol)，在40℃搅拌混合8小时。在减压下馏去溶剂，滤取析出的结晶，获得含有0.5当量的二烷的结晶形式的标题化合物1.70g(81%)。
实施例30.
{4-[1-(4-氧代戊基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的制造
在(4-哌啶-4-亚基-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸甲基酯(2.50g，7.0mmol)、无水碳酸钾(2.15g，15.6mmol)、碘化钾(1.41g，8.5mmol)的DMF(50mL)溶液中，加入5-氯-2-戊酮(2.4mL，20.9mmol)，在80℃搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂、在残渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将残渣用柱色谱(氯仿∶甲醇=19∶1)精制，获得油状物形式的标题化合物2.40g(78%)。
MS(EI)：m/z 439[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.63(tt，J=7.1，7.1Hz，2H)，2.09(s，3H)，2.17-2.33(m，5H)，2.36-2.47(m，3H)，2.49-2.61(m，2H)，2.65-2.72(m，2H)，3.59(s，3H)，3.61and 3.65(ABq，J=15.7Hz，2H)，4.82(d，J=15.3Hz，1H)，5.40(d，J=15.3Hz，1H)，6.79(d，J=5.2Hz，1H)，7.00(d，J=2.0Hz，1H)，7.03(d，J=8.2Hz，1H)，7.13(dd，J=2.0，8.2Hz，1H)，7.42(d，J=5.2Hz，1H).
实施例31.
{4-[1-(4-氧代戊基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物170]的制造
在实施例30中获得的化合物(2.40g，5.5mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(5mL，相当于氢氧化钠10mmol)，在室温搅拌混合2小时。馏去溶剂后、在残渣中加入水，将该水溶液用稀盐酸调节至pH=7。过滤析出的结晶，干燥，获得标题化合物1.30g(56%)。
实施例32.
2-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]丙酸的盐酸盐[化合物190]的制造
在2-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]丙酸甲基酯的盐酸盐[化合物189](0.88g，1.8mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(0.82g，20.6mol)的水(10mL)溶液，加热回流6小时。在减压下馏去溶剂后，将残渣溶解在水钟，用稀盐酸中和，将析出的结晶过滤干燥，获得结晶形式的标题化合物0.67g(72%)。
实施例33.
4-(2-溴-9，10-二氢1-硫杂-苯并[f]薁-4-亚基)哌啶-1-甲酸乙基酯的制造
在实施例1中获得的化合物(21.0g，56mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入氯碳酸乙基酯(32mL，336mmol)，加热回流6小时。放冷后，在饱和小苏打水溶液中加入反应混合物，分离有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂，将残渣用柱色谱(己烷∶乙酸乙基酯=19∶1)精制，获得油状物的标题化合物15.0g(62%)。
MS(EI)：m/z 433[M++2]，431[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(t，J=7.1Hz，3H)，2.10-2.23(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，2.68-2.83(m，2H)，2.92-3.26(m，4H)，3.52-3.78(m，2H)，4.04(q，J=7.1Hz，2H)，6.90(s，1H)，7.02-7.13(m，1H)，7.16-7.36(m，3H).
实施例34.
4-[2-(2-乙氧基羰基乙烯基)-9，10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-亚基]哌啶-1-甲酸乙基酯的制造
在实施例33中获得的化合物(8.80g，17.0mmol)的DMF(50mL)溶液中，在氩气流下加入丙烯酸乙基酯(18.5mL，170mmol)、三乙基胺(24mL，170mmol)、乙酸钯(0.3g，1.3mmol)和三(邻甲苯甲酰)膦(2.0g，6.6mmol)，在80℃搅拌混合一晚。放冷后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂、将残渣用柱色谱(己烷-乙酸乙基酯=9∶1)精制，获得油状物的标题化合物6.1g(79%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(t，J=7.0Hz，3H)，1.23(t，J=7.0Hz，3H)，2.11-2.16(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，2.38-2.48(m，2H)，2.78-2.86(m，2H)，2.96-3.14(m，1H)，3.20-3.32(m，3H)，3.55-3.61(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，4.04(q，J=7.0Hz，2H)，4.15(m，2H)，6.06(d，J=15.7Hz，1H)，7.03(d，J=7.2Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.27(s，1H)，7.31(d，J=8.0Hz，1H)，7.72(d，J=15.7Hz，1H).
实施例35.
4-[2-(2-乙氧基羰基乙基)-1-硫杂苯并[f]薁-4-亚基]哌啶-1-甲酸-叔丁基酯的制造
在实施例34中获得的化合物(6.10g，13.5mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入30%的溴化氢-乙酸溶液(3.8mL，相当于溴化氢67.5mmol)，在120℃搅拌混合4小时。将反应混合物放冷至室温，在减压下馏去溶剂，将所获得的残渣溶解在乙醇(50mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(14mL，相当于氢氧化钠28mmol)，在室温搅拌混合3小时。馏去溶剂后、在残渣中加入水，将该水溶液用稀盐酸调节至pH=7，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，在减压下馏去溶剂后，在残渣的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二碳酸二-叔丁基酯(3.0g，13.7mmol)、在室温搅拌混合3小时。加入水，分离有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。在残渣的DMF(50mL)溶液中，加入碳酸氢钾(4.0g，40.5mmol)和乙基碘(1.1mL，13.5mmol)，在室温搅拌混合一晚。在反应混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥、在减压下馏去溶剂。将残渣用柱色谱(己烷∶乙酸乙基酯=19∶1)精制，获得油状物的标题化合物2.9g(45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(t，J=7.1Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.08-2.14(m，1H)，2.20-28(m，1H)，2.30-2.36(m，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.84-3.01(m，1H)，3.02(m，1H)，3.12(t，J=7.6Hz，1H)，3.56-3.70(m，2H)，4.14(q，J=7.1Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.76(d，J=11.5Hz，1H)，6.84(d，J=11.5Hz，1H)，7.10(d，J=7.6Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.31-7.36(m，2H).
实施例36.
3-(4-哌啶-4-亚基-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙酸乙基酯的制造在实施例35中获得的化合物(2.9g，6.0mmol)的二烷(30mL)溶液中加入氯化氢-二烷(7.5mL，相当于氯化氢30mmol)，在室温搅拌混合5小时。在减压下馏去溶剂，将残渣用柱色谱(氯仿-甲醇=19∶1)精制，获得油状物的标题化合物2.0g(88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15(t，J=7.1Hz，3H)，1.82-1.89(m，1H)，2.03-2.10(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.44-2.58(m，1H)，2.60-2.68(m，2H)，2.70-2.82(m，1H)，3.02(t，J=7.3Hz，2H)，3.44-3.52(m，1H)，3.65-3.74(m，1H)，4.04(q，J=7.1Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.85(d，J=11.5Hz，1H)，6.89(d，J=11.5Hz，1H)，7.09(d，J=7.5Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.34-7.38(m，2H).
实施例37.
3-(4-哌啶-4-亚基-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙酸[化合物209]的制造
在实施例36中获得的化合物(2.0g，5.3mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(10mL，相当于氢氧化钠20mmol)，在室温2小时搅拌混合。馏去溶剂后、在残渣中加入水，用稀盐酸调节至pH=7。将析出的结晶过滤干燥，获得标题化合物1.1g(59%)。
对上述以外的本发明化合物，代替实施例中的原料，使用适当的原料，依据上述的一般的制法和与实施例记载的方法同样的方法来制造。制造的本发明化合物的物性数据示于表1～表17。
In vitro人组胺H1受体结合试验
重组人组胺H1受体质粒(インビトロジエン社制作)，使用Lipofectamine2000(インビトロジエン社质)，向HEK293A细胞转染。人组胺H1受体稳定表达细胞使用ジエネテイシン(Geneticin、インビトロジエン社制)来挑选。细胞，使用含有10%牛胎仔血清、0.1mmol/L MEM非必需氨基酸溶液、2mmol/L的L-谷氨酸和0.7mg/mLジエネテイシン的Dulbecco’s Modified Eagle Medium，在37℃的5%CO2培养箱中持续培养。人组胺H1受体稳定表达细胞，使用含有0.1%牛血清白蛋白的50mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)(以下称作缓冲液)，调制成3×106个/mL，制成细胞标本。在96孔盘的各孔中添加50μL的缓冲液、50μL的各种浓度的被测物质溶液和50μL的[3H]比拉明(Pyrilamine)溶液(最终浓度3nmol/L)，搅拌后，加入100μL的细胞标本(3×105个/孔)，开始反应。
在室温培育60分钟后，在浸渍到0.5%聚乙烯亚胺中的UniFilter GF/C板(パツカ一ド社制)上，使用细胞收集器(IH-110、イノテツク社制)过滤，停止反应，用缓冲液洗涤。洗涤后的板充分干燥后，在各孔中加入20μL的闪烁体(MaxiLight、Hidex社制)，用多功能酶标仪(multilevel Microplate Reader)(Plate Chameleo II、Hidex社制)计测每分钟的数(cpm)。非特异结合，是添加30μmol/L的比拉明(pyrilamine)时的cpm。试验以n=3实施，至少重复3次。
结果的一例示于表18。本发明化合物在In vitro人组胺H1受体结合试验中，显示非常强的活性。
化合物序号 IC50(nmol/L) 化合物序号 IC50(nmol/L) 化合物10 88.5 化合物118 23.6 化合物15 26.8 化合物121 94.7 化合物20 15.2 化合物122 13.4 化合物23 3.5 化合物123 3.12 化合物27 52.8 化合物124 46.7 化合物31 16.4 化合物127 8.20 化合物38 70.8 化合物129 22.7 化合物40 52.1 化合物130 78.4 化合物44 19.2 化合物131 32.3 化合物47 29.3 化合物133 17.0 化合物49 32.5 化合物138 26.0 化合物50 16.9 化合物140 10.1 化合物57 70.1 化合物141 6.77
化合物58 69.3 化合物142 90.9 化合物60 59.1 化合物145 68.6 化合物63 42.0 化合物147 4.04 化合物64 48.6 化合物151 93.6 化合物70 93.3 化合物154 25.6 化合物71 62.0 化合物156 9.66 化合物74 70.9 化合物157 90.5 化合物75 74.8 化合物158 47.0 化合物77 37.8 化合物160 5.58 化合物78 65.1 化合物163 90.8 化合物79 28.2 化合物165 11.8 化合物80 69.9 化合物169 8.32 化合物84 38.4 化合物171 4.16 化合物85 27.5 化合物172 22.2 化合物86 21.2 化合物173 1.26 化合物94 69.0 化合物174 11.0 化合物95 14.9 化合物176 72.7 化合物97 16.9 化合物177 7.12 化合物103 35.4 化合物181 13.0 化合物104 4.8 化合物187 8.76 化合物105 50.2 化合物191 4.72
化合物106 7.04 化合物193 13.1 化合物110 23.4 化合物195 11.7 化合物112 1.94 化合物197 80.9 化合物115 16.6 化合物198 0.59 化合物116 3.95 化合物200 7.83
实施例39.
大鼠组胺诱发血管透过性亢进反应(in vivo抗组胺作用)
将180g的SD系雄性大鼠(SPF)在设定为温度22℃、湿度55%和1天12小时(照明时期，上午8点～下午8点)的人工照明的环境下，自由摄取固形饲料和自来水，预饲养1周以上，断食1夜，用于试验。组胺·2盐酸盐(以下记作组胺)和伊文思蓝(Evans blue)，在使用时溶解于生理食盐液使用。被检测物质用注射用水溶解或混悬于0.5%羧基甲基纤维素钠中，对大鼠口服给药(投与量5mL/kg体重)。投与1小时后，在乙醚麻醉下，在用电动剪刀剪毛了的大鼠的背部，将生理食盐液和组胺溶液(20μg/0.05mL/每处)在各两处进行皮下注射。0.5%伊文思蓝生理食盐溶液(1mL/200g体重)在即将皮内注射组胺前，注入到尾静脉内。
30分钟后，将动物断头，放血致死，剥离皮肤，测定染蓝部的漏出色素量。漏出色素量的测定，是切取色素漏出部位的皮肤的2处，在试管内加入2mol/L的氢氧化钾溶液1mL，在37℃放置一夜，溶解后，加入0.67mol/L的磷酸与丙酮的1∶3混合液6mL，激烈振荡10分钟。然后过滤，测定滤液在620nm的吸光度。作为空白值，将由2处注射了生理食盐液的部位获得的吸光度用于校准。色素漏出量由620nm下的伊文思蓝的标准曲线算出。
结果的一例示于表19。本发明化合物，在大鼠组胺诱发血管透过性亢进反应中，显示非常强的拮抗活性。
实施例40.
小鼠脑内H1受体占有率(ex vivo)
将6周龄的ICR系雄性小鼠在设定为温度22℃、湿度55%和1天12小时的人工照明的环境下，自由摄取固体饲料和自来水，预饲养1周以上，断食一夜，用于试验。将被检测物质溶解于注射用水或混悬于0.5%羧基甲基纤维素溶液，对小鼠口服给药(投与量0.1mL/10g体重)。口服给药1小时后断头，快速摘除小脑和延髓以外的全脑。摘出的脑组织，在冰冷却的50mmol/L磷酸缓冲生理食盐液(pH7.4、100mg/1.9mL)中，使用匀浆机(ポリトロン)(Kinematica社制)进行均化。
在反应用试验管(TPX-tube)中加入脑均化液180μL和3H-比拉明溶液(最终浓度2nmol/L)10μL和非标识的比拉明溶液(最终浓度200μmol/L)或50mmol/L磷酸缓冲生理食盐液10μL，在室温培育45分钟后，加入冰冷却的50mmol/L磷酸缓冲生理食盐液2.0mL，停止反应。反应液用GF/B过滤器(ADVANTEC社制)过滤，加入小瓶中，在60度干燥一夜。干燥后，加入闪烁体(scintillator)(AL-1、甲苯基质、同仁化学研究所社制)10mL，将Disintegration per minite(dpm)用液体闪烁计数计(美国パツカ一ド社制、TRI-CARB 2700TR)计测(5分钟/小瓶)。
结果的一例示于表20。在本试验中，本发明化合物占有脑内受体而需要高浓度，显示低的脑内移行性。由该结果表明，本发明化合物不移行至脑内，末梢选择性地显示抗组胺作用，因此可以降低困倦等的中枢性副作用。
根据上述实施例39和40的结果，将脑内受体结合试验的ID50值(表20)除以组胺诱发血管透过性亢进反应试验的ED50值(表19)的值示于表21。脑内受体结合试验的ID50值(表20)越大，脑内移行性越低，即，困倦等的中枢性副作用越小，组胺诱发血管透过性亢进反应试验的ED50值(表19)越小，显示抗组胺作用越强。因此ID50值÷ED50值的值越大，具有越强的抗组胺作用，并且可以作为显示困倦等的中枢性副作用少的指标。如表21所示，本发明化合物与作为既存的抗组胺药的酮替芬(Ketotifen)比较，ID50值÷ED50值显示大的值，因此本发明化合物显示强抗组胺作用，并且作为困倦等的中枢性副作用小的医药组合物特别是抗组胺剂的有效成分，能够具有期望的特性。
工业可利用性
如表18所示，本发明哌啶衍生物具有强的组胺H1受体结合能力，另外，如表19所示，在大鼠组胺诱发血管透过性亢进反应中，显示强的组胺受体拮抗活性。进而，如表20所示，在小鼠口服给药的脑内受体结合试验中也显示低的脑内移行性，本发明哌啶衍生物从降低困倦等的中枢性副作用的观点发出，是优选的。它们兼具组胺受体拮抗活性和脑内移行性的两者，如评价的表21值表明的那样，本发明哌啶衍生物是强组胺受体拮抗物质，并且困倦等的中枢性副作用小，因此，具有所期望的适合抗组胺药等的医药组合物的有效成分的特性，其有用性非常高。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.下述通式(I)所示的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，
式中、R1表示选自下述(a)～(i)的取代基或氢，
(a)氰基、
(b)丙烯酸(包括其烷基酯和羟基烷基酰胺)、
(c)脲基、
(d)链烯基、
(e)可以被烷基羰基或氨基羰基取代的氨基烷基、
(f)被羟基、烷氧基或羟基烷基氨基取代的羰基烷基、
(g)被羟基、吗啉代、烷氧基、羟基烷基氨基烷氧基或环己基氧基羰基氧基烷氧基取代的羰基、
(h)被烷基或烷氧基取代的羰基氨基、
(i)可以被选自氨基、羟基、烷氧基、链烯基和烷基(可以被卤素、硫羟基、哌啶子基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、或、1或2个羟基取代)的1或2个取代基取代的氨基羰基、
R2表示选自下述(j)～(r)的取代基或氢、
(j)氰基、
(k)丙烯酸(包括其烷基酯和羟基烷基酰胺)、
(l)可以被羟基或哌啶子基取代的烷基、
(m)被羟基、烷氧基(可以被环己基氧基羰基氧基取代)、哌啶子基或羟基烷基氨基取代的羰基烷基、
(n)被羟基、烷氧基或羟基烷基氨基取代的羰基、
(o)被羟基或烷氧基取代的羰基烷氧基、
(p)被羟基或烷氧基取代的羰基烷基硫基
(q)烷氧基、
(r)卤素、
R3表示选自下述(s)～(w)的取代基或氢、
(s)可以被羧基、氰基、吡咯烷基、哌啶子基、烷氧基、烷基硫基或1或2个羟基取代的烷基、
(t)被烷基或烷氧基取代的羰基、
(u)被羟基或烷氧基取代的羰基烷氧基烷基、
(v)被烷基、烷氧基或烷基苯基取代的羰基烷基、
(w)被氨基羰基或烷磺酰基取代的氨基烷基、
上述R1和R2的任意一方表示氢以外的取代基，A表示无取代或氧代、B表示碳或氧，X和Y的任意一方表示碳，另一方表示硫，虚线部分表示单键或双键，其中，在R2为卤素或烷氧基的情况下，A为无取代，R1表示氢以外的取代基、B表示氧。
2.根据权利要求1所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，A为无取代。
3.根据权利要求2所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，R1或R2的一方为羟基取代的羰基烷基，另一方为氢。
4.根据权利要求3所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，R1为羟基取代的羰基烷基。
5.根据权利要求3所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，R2为羟基取代的羰基烷基。
6.根据权利要求2所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，R1为氢，R2为羟基取代的羰基烷基硫基。
7.根据权利要求2～6的任一项所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，B为碳。
8.根据权利要求2～6的任一项所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，B为氧。
9.根据权利要求2～8的任一项所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，R3为氢。
10.根据权利要求2～8的任一项所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，R3为无取代的烷基。
11.根据权利要求2～8的任一项所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物，R3为烷基羰基烷基。
12.[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸及其可药用盐和水合物。
13.{4-[1-(4-氧代戊基)哌啶-4-亚基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸及其可药用盐和水合物。
14.2-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基硫基]丙酸及其可药用盐和水合物。
15.3-(4-哌啶-4-亚基-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙酸及其可药用盐和水合物。
16.一种医药组合物，含有权利要求1～15所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物的至少一种。
17.一种抗组胺药，含有权利要求1～15所述的哌啶衍生物及其可药用盐和水合物的至少一种。
哌啶衍生物 篇2：
噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
第一、技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种噻吩并哌啶衍生物; 本发明还涉及该一种噻吩并哌啶衍生物的可药用酸加成盐、它们的制备方法，以及它们在 制备治疗和预防心脑血管疾病药物中的应用。
第二、背景技术
氯吡格雷(Clopidogrel)是一种噻吩吡啶类药物，能高效地抑制血小板活性，是目前广 泛应用于急性冠脉综合征及行经皮冠状动脉介入治疗患者的抗血小板药物。其结构式如下：
氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需要经过肝脏细胞色素P450(CYP450)酶转化形成 活性代谢物，其代谢过程如下：
该代谢物与血小板膜表面二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体P2Y12结合，发 挥阻断ADP与血小板受体结合以及继发ADP介导的糖蛋白GPIIbPIIIa复合物活化的作用， 从而抑制血小板聚集(Arterio-sclerThromb Vase Biol，1999，19(8):2002-2011)。氯吡咯雷 可以明显降低支架内亚急性血栓形成的发生率，减少死亡、再发心梗等心血管事件的发生。 但近来研究发现，大约有11%～44%(AmHeart J，2009，157(2):375-382.)患者对氯吡咯 雷表现为低反应甚至无反应，这种现象也称为“氯吡格雷抵抗”。
因此，临床需要开发起效快，疗效高，可避免氯吡格雷抵抗的抗血小板聚集新药。 同时寻找对制成制剂有利的化合物，以提高生物利用度，减少副作用，有利于溶解，吸收， 服用。
第三、发明内容
本发明的目的在于提供一种新型氯吡格雷代谢物2-氧氯吡格雷前药噻吩并哌啶衍生 物，从而开发起效快，口服生物利用度高的抗血小板聚集药物。
具体而言，本发明一个目的在于提供一种光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受 的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物。
本发明的另一个目的在于提供以所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的 盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供以所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的 盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于提供以所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的 盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。
本发明的还有一个目的在于提供以所述光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的 盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物或者采用所述药物组合物 用于治疗相关疾病的方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
本发明提供一种具有式(I)结构的光学活性噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐， 溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物：
其中，X为P或S，m为0或1，n为0或1，R为氢、C1-C4直连或支链被卤素取代或未 取代的烷烃基、苯基或取代苯基。
优选的，其中，X为P，m为0，n为0，R为氢、CH3-、CH3CH2-、丙基、CCL3CH2-，苯 基。或其中，X为P，m为1，n为1，R为氢、CH3-、CH3CH2-、丙基、CCL3CH2-，丁基， 苯基。或其中，X为S，m为0，n为0，R为氢、CH3-、CH3CH2-、丙基、CCL3CH2-，丁 基，苯基。
本发明所述噻吩并哌啶衍生物，其特征在于所述是以下化合物：
本发明还包括所述噻吩并哌啶衍生物的可药用酸加成盐，其中，所述盐可以是噻吩并哌啶 衍生物与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、 甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的盐。
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含本发明所述的噻吩并哌 啶衍生物或其可药用酸加成盐。所述药物组合物根据需要还可含有药学上可接受的载 体。所述药学上可接受的惰性载体可为固态或液态。可制备粉剂、片剂、可分散粉剂、胶 囊剂、栓剂、和胶膏形式的固体或半固体药物制剂，在此情况下通常使用固态载体。可使 用的固体载体优选为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的 一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5%-70%的微粒化活性成 分。适宜的固体载体的具体实例包括碳酸镁、硬脂酸镁，滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊 精、淀粉、明胶、黄嗜胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等、由于它 们易于给药、片剂、粉剂、胶囊剂代表最有利吸收的口服固体制剂。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。例如非肠胃道给药的可注射制剂可为水或水与丙 二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等适于活体的生理条件。液体制剂还可制成聚乙二醇水 溶液中形式。可通过将活性成分溶溶解在水中，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和 增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲 基纤维素、酸甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备使用于口服的水悬浮液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂 的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效 果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在 小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力， 调节在1-1000mg范围内。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低 于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见， 总的日剂量可分为几部分，分数次给药。
本发明所述的噻吩并哌啶衍生物或其可药用酸加成盐在制备治疗和预防心力衰竭、中 风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病药物中的应用。特别是在制备抗血小板凝集药物中的应 用。
另一方面，本发明还提供本发明噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物， 多晶型体，对映体或外消旋混合物，所述制备方法包括如下反应步骤：
其中取代基如前所述。
根据本发明的具体实施方式，本发明的化合物TSC-9可以通过下述方式制备：
其中，R为氯或羟基
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种新型的具有明显抑制血小板聚集的化合物， 该化合物为氯吡格雷代谢产物2-氧氯吡格雷前药，在生物体内无需经过CYP2C19酶即可代 谢为2-氧氯吡格雷，具有起效快，疗效高，同时该发明有望解决由于不同个体P450(cytoch rome P450，CYP)酶系表达的差异造成的“氯吡格雷抵抗”问题。
第四、具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
将2-氧氯吡格雷中间体II(200mg，0.6mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，降温至零下 20℃，加入二异丙胺锂(2.0M,0.5mL,1mmol)搅拌20分钟，将化合物IIIa(104mg,0.72 mmol)加入到反应液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入50mL乙酸乙 酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层析 (PE:EA=4:1)纯化，得到化合物TSC-1(245mg，收率92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67-7.65(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.31-7.26(m,2H), 6.25(d,1H),4.91(s,1H),3.87(s,3H),3.72(s,3H),3.64-3.60(m,1H),3.51-3.48(m,1H), 2.89-2.87(m,2H),2.75-2.73(m,2H),MS:m/z446[M+1]+。
实施例2
将2-氧氯吡格雷中间体II(500mg，1.5mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，降温至零下 20℃，加入二异丙胺锂(2.0M,1.25mL,2.5mmol)搅拌30分钟，将化合物IIIb(311mg， 1.8mmoL)加入到反应液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入100mL乙 酸乙酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱 层析(PE:EA=4:1)纯化，得到化合物TSC-2(660mg，收率93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.66(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.33-7.28(m,2H), 6.27(d,1H),4.91(s,1H),4.27-4.18(m,4H),3.73(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.52-3.49(m,1H), 2.90-2.87(m,2H),2.76-2.74(m,2H),1.39-1.36(dt,6H).MS:m/z474[M+1]+。
实施例3
将2-氧氯吡格雷中间体II(100mg，0.3mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，降温至零下 20℃，加入二异丙胺锂(2.0M,0.25mL,0.5mmol)搅拌20分钟，将化合物IIId(97mg,0.36 mmoL)加入到反应液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入50mL乙酸乙 酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层析 (PE:EA=2:1)纯化，得到化合物TSC-4(162mg，收率95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.68(m,1H),7.47-7.42(m,5H),7.35-7.24(m,10H), 6.28(d,1H),4.92(s,1H),3.64-3.60(m,1H),3.51-3.48(m,1H),2.89-2.87(m,2H),2.75-2.73(m, 2H),MS:m/z570[M+1]+。
实施例4
将TSC-2(500mg,1.04mmol)溶于10mL干燥二氯甲烷中，加入TMSBr(1.7mL,13 mmol)，室温反应12h，停止反应，减压抽干溶剂，再加入10mL甲醇搅拌1h。反应液直 接浓缩，经硅胶柱层析(正丁醇：甲酸：水=5：5：1)纯化，得到化合物TSC-6(390mg， 收率90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.60(d,1H),7.53(d,1H),7.41-7.40(m,2H),6.24(s,1H), 4.91(s,1H),3.67(s,3H),3.56(s,2H),2.85(brs,2H),2.66(brs,2H),MS:m/z418[M+1]+。
实施例5
将2-氧氯吡格雷中间体II(500mg，1.5mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，降温至零下 20℃，加入二异丙胺锂(2.0M,1.25mL,2.5mmol)搅拌20分钟，将化合物IIIe(466mg,1.8 mmoL)加入到反应液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入100mL乙酸 乙酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层 析(PE:EA=2:1)纯化，得到化合物TSC-7(269mg，收率32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.65(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.31-7.24(m,2H), 6.17(s,1H),5.46(s,1H),5.43(s,1H),4.91(s,1H),3.73(s,3H),3.64-3.60(m,1H),3.50-3.47(m, 1H),2.91-2.88(m,2H),2.75-2.72(m,2H),1.50(s,18H).MS:m/z560[M+1]+。
实施例6
将TSC-6(500mg,0.89mmoL),溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅 拌1h，减压浓缩，经硅胶柱层析(正丁醇：甲酸：水=5：5：1)纯化，得到化合物TSC-8 (140mg，收率35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.62-7.60(m,1H),7.54-7.41(m,3H),6.18(s,1H),5.84(s, 1H),5.37-5.32(d,2H),4.26-3.98(m,2H),3.79(s,3H),3.74-3.66(m,2H),3.15-3.00(m,2H), MS:m/z448[M+1]+。
实施例7
将2-氧氯吡格雷中间体II(500mg，1.5mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，降温至零下 20℃，加入二异丙胺锂(2.0M,1.25mL,2.5mmol)搅拌20分钟，将化合物IV加入到反应 液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯，分别用碳酸氢 钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层析(PE:EA=2:1)纯 化，得到化合物TSC-9(269mg，收率32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.65(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.31-7.24(m,2H), 6.17(s,1H),5.46(s,1H),5.43(s,1H),4.91(s,1H),3.73(s,3H),3.64-3.60(m,1H),3.50-3.47(m, 1H),2.91-2.88(m,2H),2.75-2.72(m,2H),1.50(s,18H).MS:m/z560[M+1]+。
实施例8 本发明化合物药效研究
实验方法
在血小板悬液中加入小量ADP(浓度在0.9μmol/L以下)，能迅速引起血小板聚集，但 很快又解聚;若加入中等剂量的ADP(1.0μmol/L左右)，则在第一聚集时相结束和解聚后不 久，又出现第二个不可逆的聚集时相。不可逆聚集时相的最大聚集率可以用于评价受试品 对凝血功能的影响。本实验采用普利生公司NJ4型半自动血小板聚集仪，观察天士力集团 提供受试品对血小板凝集的抑制作用。
实验材料：
动物：Wistar大鼠雄性，230-250g，购自维通利华。
试剂：ADP，Sigma公司。
受试品：7个受试品由天士力集团提供。
给药剂量：受试品以0.25%CMC混悬，3mg/kg体重给药，给药体积2ml。
实验步骤：
大鼠给药后2小时，戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，以柠檬酸钠1：9抗凝，离心取 富血小板血浆和贫血小板血浆，两者混合比例为贫：富=3：1。
实验结果：
表1 本发明化合物对ADP诱导血小板聚集的最大聚集率影响
*P<0.001与正常组相比。
ADP诱导血小板凝集实验中，各受试品均有显著抑制大鼠血小板聚集作用，并且可以逆 转血小板第二时相聚集，引起解聚。
哌啶衍生物 篇3：
哌啶衍生物的合成方法
第一、技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及哌啶衍生物的合成方法。
第二、背景技术
Tofacitinib是由辉瑞开发一种新的用于治疗类风湿性关节炎(RA)的药物， 属于一类被称为JAK抑制剂的全新作用机制的口服药物。其结构式如下：
CAS号：477600-75-2，分子式：C16H20N6O， 分子量312.37。其中，是合成Tofacitinib的重要中间体，该中间 体再与键，即可得到Tofacitinib。
上述中间体通常是先合成出再通过手性分离将 与对映体分离，得到纯的
美国专利US8309716B2公开了一种用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(di-p-tolu oyl-L-tartaric acid，L-DPTT)对上述进行手性分离的方法，如L -DPTT与顺-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶盐酸盐(cis-(1-benzyl-4-methyl-piperidin e-3-yl)-methylamine bis hydrochloride)反应，分离出纯度为99.4%的(3R,4R)-1- 苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶-L-DPTT(bis-(3R,4R)-(1-benzyl-4-methyl-piperidine-3- yl)-methylamine di-p-toluoyl-L-tartaric acid)，然而该分离反应的得率只能达到4 2%左右。
为获得上述美国专利US20040102627A1还公开了一种 由与NHR2R3，N(CH3)R2H，或N(CH2CH3)R2H反应后再 用还原剂还原得到的方法。如4-甲基-3-哌啶酮-1-羧 酸甲酯(4-Methyl-3-oxo-piperidine-1-carboxylic acid methyl ester)与甲胺反应， 得到4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-羧酸甲酯(4-Methyl-3-methylamino-piperidine-1-car boxylic acid methyl ester)。该反应的得率也只有不到15%～18%。
第三、发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，提供一种哌啶衍生物的合成方 法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种哌啶衍生物的合成方法，所述哌啶衍生物为结构式(I)的酒石酸盐：
其中，R1为氨基保护基团，R2为苯基或烷基取代的苯基，R3为C1-C6的烷基;
所述哌啶衍生物由具有结构式(II)的化合物与L-酒石酸反应，再经分离得 到，
其中，与L-酒石酸的摩尔比为(0.1～0.9)：1，在有机 溶剂中混合，加热反应，冷却析出酒石酸盐。该摩尔比优选为(0.4～0.6)：1。
与L-酒石酸混合即有盐析出，加热有利于析出的盐溶 解以及盐的进一步生成，加热反应的温度优选为50～150℃。有机溶剂可以选用 乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃等。将反应液冷却至10 ℃以下析出酒石盐，优选为-20℃～5℃。
结构和分别为的两个不同构型，本发明发现，在3位的氨基上再连接一个S构型的基团后， 能显著提高与L-酒石酸的结合能力，提高该构型单体的拆分 效果，结构式(I)的酒石酸盐的收率可达70%以上，远高于现有的42%左右的收 率。
进一步，所述是由与反应， 再用还原剂还原得到。所用的还原剂可以是硼氢化钠、氰基硼氢化钠或醋酸硼氢 化钠，该还原反应在有机溶剂中进行，如甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃等，反应温 度25℃以下，优选10～25℃，反应时间1～12小时。采用S型的与 反应，反应收率能提高到80%以上。
进一步，所述与的摩尔比(1.0～2)：1。两者反 应时的温度为0～40℃，优选0～20℃。
进一步，的酒石酸盐在钯碳催化下，与氢气反应，得到 该反应在氮气或其它惰性气体保护下进行，反应后，用碱调 节溶液pH≥9，萃取得到反应产物。
进一步，所得的与反应即可得到结构式为(III) 的化合物，其R4为氨基保护基团。该步骤反应可以在碳 酸钾催化下进行，从而得到Tofacitinib的母体结构。
在本发明中，所述的氨基保护基团并没有特别的限定，如叔丁氧羰基(BOC)、 苄基(Bn)、对甲苯磺酸基(Tos)、邻硝基本磺酰基、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧 羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)或对甲氧基苄基(PMB)、乙酰基(Ac)、 甲氧羰基或乙氧羰基等。
在本发明中，所述烷基取代的苯基为其中，R’为C1～C8的烷 基。如对甲基苯基、邻甲基苯基、邻乙基苯基、对乙基苯基、对异丙基苯基、邻 异丙基苯基、对异丁基苯基、4-正戊基苯基、4-正已基苯基等。
进一步，所述为所述 为
进一步，所述R3为甲基。
采用本发明的合成方法能显著提高具有立体构型的哌啶衍生物的得率，且操 作简单。
第四、具体实施方式
以下结合优选实施例对本发明做进一步详细说明，应当理解，此处所描述的 优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
取1mol的4-甲基-3-羟基吡啶和1.1mol的二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，加热回 流10小时，TLC显示原料反应完全，反应体系降温到室温加入乙醇稀释，在冷 却到0℃后加入0.9mol硼氢化钠，加入完毕，0℃搅拌2小时，TLC显示反应完 全，加入1mol/L的盐酸水溶液，用甲基叔丁基醚萃取，纯化，得到1-叔丁氧羰 基-4-甲基-3-派啶酮(0.86mol)，收率86%，结构式：
1H NMR(300MHz,CDCl3)4.12(q,2H),3.03-2.92(m,2H), 2.40(m,1H),1.96-1.80(m,2H),1.38(s,9H),1.12(d,3H)。MS: m/z=214(M+H)+。
实施例2
将1.0mol的1-叔丁氧羰基-4-甲基-3-派啶酮和1.1mol的(S)-N-甲基-1-苯基乙 胺(cas:19131-99-8，)溶于10倍体积的二氯甲烷(DCM)，于10 ℃搅拌1一个小时之后，分批加入3.2mol的醋酸硼氢化钠，反应4小时，TLC 显示反应完全，加水分层，收集有机相，得到的1-叔丁氧羰基-3-[(S)-N-甲基-1- 苯基乙氨基]-4-甲基-派啶，结构式：Ph表示苯基团。 采用高效液相色谱法检测有机相中产物的纯度为91%，产物收率为95%，收集 的有机相无需纯化，可直接用一下步反应，LC-MS:m/z=333(M+H)+。
实施例3
将含0.49mol的L-酒石酸的乙醇溶液滴加到采用实施例2方法所得的有机相 中(含1mol的1-叔丁氧羰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶)，加热 回流至固体全部溶解，冷却至0℃，析晶，重结晶两次，得到(3R,4R)-1-叔丁氧 羰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶-L-酒石酸盐，收率为78.3%结构 式：
实施例4
将1mol的(3R,4R)-1-叔丁氧羰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶- L-酒石酸盐，溶于10倍质量的乙醇，然后加入到氢化釜中，再按洒石盐反应物 质量的10%加入钯碳催化剂(含10wt%Pd)，在氮气保护下，通入氢气，TLC显 示反应完全，反应液过滤，用3mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，浓缩除 去乙醇，用DCM萃取，浓缩除DCM得到无色透明度的(3R,4R)-1-叔丁氧羰基- 3-甲氨基-4-甲基-派啶(0.92mol)，收率为92%纯度>99%， EE>99%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):3.82～3.93(m,2H),2.98～2.85(d, 2H),2.37(s,4H),1.75(s,1H),1.38(s,11H),0.90-0.88(d,J=6.9Hz, 3H);MS:m/z=229(M+H)+。
实施例5
将1mol的(3R,4R)-1-叔丁氧羰基-3-甲氨基-4-甲基-派啶和1mol的4-氯-7-叔 丁氧羰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶(CAS:1236033-21-8)加入到含2mol 碳酸钾的水溶液中，加热(120℃)回流反应8小时，检测反应完全，反应冷却， 抽滤，得粗品，重结晶一次，得到粗品纯度>98%的LC- MS:m/z=446(M+H)+。
粗品再用3倍质量的乙醇溶解，然后滴加到5倍体积的6mol/L的盐酸乙醇 溶液中，室温下反应3小时，有白色固体析出，抽滤，滤饼用乙醇洗涤两次，得 到N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(0.83mol)，结 构式：两步总收率为83%，化学纯度>99%，EE>99%。
1H NMR(300MHz,D2O)δ:10.60(br s,1H),8.35(s,1H),7. 07(d,J=3.6Hz,1H),6.60(d,J=3.6Hz,1H),4.88-4.98(m,1H), 3.45(s,3H),3.25-3.37(m,1H),2.80-3.10(m,3H),2.45-2.58(m, 1H),1.82-2.00(m,1H),1.60-1.80(m,2H),1.11(d,J=7.2Hz,3 H).LC-MS:m/z=246(M+H)+。
实施例6
取0.5mol的4-甲基-3-羟基吡啶和0.55mol的乙酰氯(AcCl)，溶于10倍体 积的四氢呋喃中，加热回流10小时，TLC显示原料反应完全，反应体系降温到 室温加入乙醇稀释，在冷却到0℃后加入0.45mol硼氢化钠，加入完毕，0℃搅拌 2小时，TLC显示反应完全，加入1mol/L的盐酸水溶液，用甲基叔丁基醚萃取， 纯化，得到1-乙酰基-4-甲基-3-派啶酮(0.4mol)，收率80%，结构式： LC-MS:m/z=246(M+H)+。
实施例7
将0.4mol的1-乙酰基-4-甲基-3-派啶酮和0.44mol的(S)-N-甲基-1-苯基乙胺(c as:19131-99-8，)溶于10倍体积的二氯甲烷(DCM)，于10℃搅 拌1一个小时之后，分批加入1.3mol的醋酸硼氢化钠，反应4小时，TLC显示 反应完全，加水分层，收集有机相，得到的1-乙酰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨 基]-4-甲基-派啶，结构式：采用高效液相色谱法检测有 机相中产物的纯度为90.5%，产物收率为91%，收集的有机相无需进一步纯化， 可直接用一下步反应，LC-MS:m/z=275(M+H)+。
实施例8
将含0.18mol的L-酒石酸的乙醇溶液滴加到采用实施例8方法所得的有机相 中(含0.36mol的1-乙酰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶)，加热回 流至固体全部溶解，冷却至0℃，析晶，重结晶两次，得到(3R,4R)-1-乙酰基-3-[(S) -N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶-L-酒石酸盐，收率为75.3%，结构式：
实施例9
将0.1mol的(3R,4R)-1-乙酰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶-L- 酒石酸盐，溶于10倍质量的乙醇，然后加入到氢化釜中，再按洒石酸盐反应物 质量的10%加入钯碳催化剂(含10wt%Pd)，在氮气保护下，通入氢气，TLC显 示反应完全，反应液过滤，用3mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，浓缩除 去乙醇，用DCM萃取，浓缩除DCM得到无色透明度的(3R,4R)-1-乙酰基-3-甲 氨基-4-甲基-派啶(0.092mol)，收率为92%纯度>99%，EE>99 %。
1H NMR(CDCl3,300MHz):3.61～3.43(m,4H),3.21(s,3H),2. 52(q,1H),2.3(s,3H),1.88(m,1H),1.70-1.64(m,2H),1.18(d,3 H);MS:m/z=171(M+H)+。
实施例10
将0.1mol的(3R,4R)-1-乙酰基-3-甲氨基-4-甲基-派啶和0.1mol的4-氯-7-乙酰 基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶(CAS:908810-51-5)加入到含0.2mol碳酸钾 的水溶液中，加热(110℃)回流反应8小时，检测反应完全，反应冷却，抽滤， 得粗品，重结晶一次，得到粗品纯度>98%的LC-MS:m/z =330(M+H)+。
粗品再用8倍质量的乙醇溶解，然后滴加到6倍体积的6mol/L的盐酸乙醇 溶液中，加热回流下反应12小时，TLC检测原料反应完全。冷却到室温，有白 色固体析出，抽滤，滤饼用乙醇洗涤两次，得到N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶- 3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(0.078mol)，结构式：两步 总收率为78%，化学纯度>99%，EE>99%。LC-MS:m/z=246(M+H)+。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本 发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员 来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分 技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同 替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
哌啶衍生物 篇4：
二苯亚甲基哌啶衍生物
本发明涉及二苯亚甲基哌啶衍生物，含有它的药物组合物，其生产方法，以及治疗和预防精神病的方法。
相关的二苯亚甲基哌啶衍生物是本领域中已知的。值得注意的是USP4,540,780及其分案USP4,666,905中公开的相关化合物，其中提到二苯亚甲基哌啶衍生物可用作止吐、抗组胺、肺、和镇痉剂。
本发明涉及下式的二苯亚甲基哌啶衍生物：其中n是1或2;或者其药学上可接受的盐。
更优选本发明的二苯亚甲基哌啶衍生物含有的两个氟原子与苯环对位相连。
优选的化合物是具有下式的二苯亚甲基哌啶衍生物及其药学上可接受的盐。
如体内阿朴吗啡攀登试验(ACT)所证实的那样，本发明的二苯亚甲基哌啶衍生物是具有很强抑制精神活性的多巴胺受体拮抗剂。多巴胺受体拮抗剂抑制由多巴胺激动剂如阿朴吗啡引起的啮齿动物行为效果的作用是一个已建立完善的预测这些药物在人体中的抗精神病功效的判断标准(参见例如W.C.Bowman和M.J.Rand，Text-book of Pharmacology，2nd ed.，1980，15，6)。在这方面一个特别相关的试验是ACT，它测定了多巴胺拮抗剂抑制由皮下注射阿朴吗啡引起的小鼠攀登行为的作用。在这项试验中的作用已被广泛用作抗精神病作用即抗精神分裂症作用的预测值(参见例如J.T.Strupczewski.等人，J.Med.Chem.，1995，38，1119)。
将本发明的化合物(表目1和2)与根据USP4,540,780的各种相关二苯亚甲基哌啶衍生物(表目3-15)相比，结果示于下表中：表I
Entry R1 m X Y n R2 ACT(sc) 本发明 1 F 3 O C 1 H 0.5 2 F 3 O C 2 H 0.5 根据US 4,540,780的化合物 3 H 3 O C 1 H 2.1 4 H 3 O C 2 H 1.1 5 F 4 O C 1 H 3.7 6 H 2 O C 2 H >22 7 H 4 O C 2 H 3.6 8 H 5 O C 2 H 7.4 9 H 3 O O 2 H 5 10 F 3 O C 2 OH 6.8 11 H 4 O C 2 (CH3)2 >22 12 H 3 O C 2 (CH3)2 >22 13 F 3 H2 C 2 H >22 14 H 3 H2 C 1 H >22 15 H 3 H2 C 2 H >22
皮下给药后活性最高的表I的五种化合物经口服给药进行了ACT试验。结果示于表II。表II
表目ACT(皮下)ACT(口服) 1 2 0.5 0.5 2.8 1.4 3 4 7 2.1 1.1 3.6 47 22 33.8
表II的结果表明，与根据USP4,540,780的二苯亚甲基哌啶衍生物相比本发明的化合物具有较好的口服活性。另外，随后所要求的化合物没有表现出强直性昏厥现象，这预示了它们没有不希望的锥体束外的副作用。
可以用本领域中已知的方法制备本发明的化合物，例如用与USP4,540,780公开的制备方法类似的方法。
适宜的生产方法是将4-双-(2-，3-，或4-氟苯基)亚甲基哌啶或其盐(例如盐酸盐)，USP4,540,780公开了其合成方法，与1-(4-卤-1-氧代丁基)吡咯烷(n=1)或1-(4-卤-1-氧代丁基)哌啶(n=2)相缩合，其中卤是适宜的卤素原子如氯、溴或碘，然后将获得的化合物选择性地转化为药学上可接受的盐。
可以从反应混合物中以药学上可接受的盐的形式分离本发明的新化合物。也可以通过用有机或无机酸处理式I的游离碱来获得药学上可接受的盐，例如用HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、丙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、和抗坏血酸。
本发明的化合物可以肠胃道或肠胃外给药，人体优选的每日剂量是每千克体重0.001-1毫克。与药用辅料混合，如标准文献中所述，Gennaro等人，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(18th.ed.，Mack Publishing Company，1990，特别参见Par8：PharmaceuticalPreparations and Their Manufacture)化合物可被压成固体剂型，例如丸剂、片剂，或者被加工成胶囊或栓剂。通过药用液体，化合物还可以溶液、悬浮液、乳浊液的形式用作注射剂，或者用作气雾剂，如鼻腔气雾剂。
为了制成剂型，如片剂，考虑使用通常的添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等等。通常可以使用不干扰活性化合物功效的任何药学上可接受的添加剂。可以与组合物一起给药的适宜载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，或者是它们的混合物，以适当数量使用。
通过下面的实施例进一步阐述本发明。实施例11-(三苯甲基)-4-哌啶羧酸乙酯的制备
将异哌啶甲酸乙酯(25g;0.165mol)在二氯甲烷(250ml)和三乙胺(50ml)中的溶液于水浴中冷却并分批加入三苯甲基氯(48.7g;0.175mol)。加入完毕后立即产生沉淀。将混合物在室温搅拌24小时，然后用水洗涤混合物，在硫酸钠上干燥并蒸发至干，得到黄色油状物(74.0g)。用甲醇研制该油状物，得到乳色结晶状产物，产率97%(61.9g);m.p.164℃。α，α-双-(4-氯苯基-1-(三苯甲基)-4-哌啶甲醇的制备
将1-溴-4-氟代苯(154ml;1.402mol)的无水乙醚(640ml)溶液加入镁旋屑(34.1g;1.404mol)的无水乙醚(250ml)悬浮液中，在使得和缓回流的速率下在氮气中搅拌混合物。使溶液冷却，室温下搅拌45分钟，然后在冰浴中冷却。用40分钟以上的时间，向该溶液中逐滴加入1-(三苯甲基)-4-哌啶羧酸乙酯(90g，0.225mol)于无水四氢呋喃(1.2升)中的溶液。1小时后除去冷浴，使反应在室温放置过夜。然后回流加热反应混合物30分钟，倾入冰水中并将产物萃取到乙酸乙酯中。过滤萃取液除去不溶物，用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发生成油状物，将其用热的正己烷研制得到结晶产物(68.0g);m.p.243℃。4-[双-(4-氟苯基)-亚甲基]哌啶盐酸盐的制备
将α，α-双-(4-氟苯基)-1-(三苯甲基)-4-哌啶甲醇(67g;0.123mol)溶于盐酸(1升;2mol/升)中，并将溶液回流加热2小时。将溶液冷却，过滤收集沉淀的固体并悬浮于无水乙醚中。搅拌混合物1小时，过滤并从甲醇/乙醚中结晶固体得到的白色结晶状产物(28.3g);m.p.83℃。1-[4-[4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基-1-氧代丁基]-吡咯烷盐酸盐的制备
将4-氯丁酰氯(0.68ml;6.07mmol)于无水二氯甲烷(10ml)中的溶液逐滴加入吡咯烷(0.57ml;6.83mmol)和三乙胺(1ml)于无水二氯甲烷(10ml)中的冰冷及搅拌下的溶液中。1小时后加入水，分离二氯甲烷溶液，用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发至干，得到1-(4-氯-1-氧丁基)-吡咯烷，将其与4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-哌啶盐酸盐(2.0g;6.2mmol)和碳酸钾(2.15g;15.55mmol)一起溶于二甲基甲酰胺中，将混合物于100℃加热2小时。将溶液倾入水中并用乙醚萃取产物。用水洗涤有机萃取物，在硫酸钠上干燥并蒸发至干，得到桔黄色胶状1-[4-[4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶-1-氧代丁基]-吡咯烷(2.33g)。将该产物溶于甲醇中，加入草酸(0.73g)，使溶液结晶，得到1-[4-[4-[双-(4-氟苯基)-亚甲基]-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-吡咯烷乙二酸盐。使该物质从甲醇/乙醚中重结晶得到物质(0.85g)，其再转化为游离碱并在硅胶上层析。用二氯甲烷/甲醇洗脱得到纯物质，将其溶于乙醚中并用氯化氢气体处理。从甲醇/乙醚中结晶沉淀物，得到1-[4-[4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶-1-氧代丁基]-吡咯烷盐酸盐(0.40g);m.p.107℃。
与此类似，将纯化的游离碱溶于乙醚/甲醇(55/3，体积/体积)中，用甲磺酸(1.05摩尔当量)的乙醚溶液处理搅拌的溶液。产物沉淀为胶状物，其在搅拌下结晶。加入更多的乙醚后过滤固体并干燥，得到1-[4-[4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基-1-氧代丁基]-吡咯烷甲磺酸盐;m.p.157-158℃。实施例21-[4-[4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基-1-氧代丁基]哌啶(E)-2-丁二酸(1∶1)盐
在氮气氛下将4-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液加入冰冷的哌啶(1.8m1;17.6mmol)与三乙胺(2.5ml)于二氯甲烷(40ml)的溶液中，在冷却下将混合物搅拌5分钟，然后在室温搅拌3小时。将溶液用水洗涤。在硫酸钠上干燥并蒸发得到浅黄色油状1-(4-氯-1-氧代丁基)哌啶(2.1g)。
将按照前面的实施例制备的4-[双(4-氟苯基)-亚甲基]哌啶盐酸盐(3.5g;11mmol)、上面的1-(4-氟-1-氧代丁基)-哌啶(2.1g;11mmol)和碳酸钾(3.3g;24mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物在80℃加热6小时并将反应混合物倾入水中。用乙醚萃取产物并将萃取液用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发得到胶状物，将其在硅胶上层析。用二氯甲烷/甲醇/氨水洗脱，得到游离碱型的产物，将其溶于乙酸乙酯中，并加入富马酸(0.25g)的甲醇溶液。将溶液在5℃下放置直至产生结晶，收集形成的晶体得到产物(0.88g);m.p.145℃。实施例3小鼠阿朴吗啡攀登试验
经盐酸阿朴吗啡处理后的小鼠倾向于沿丝网筒壁采取竖直位置，站立或攀登。攀登行为被认为是由阿朴吗啡介导的多巴胺受体的激动引起的。许多药物影响攀登行为，但多巴胺拮抗剂通常在剂量上对其抑制而不干扰小鼠的自发运动活动和/或运动协调，调节这一攀登行为的测试化合物可具有抗精神病作用。
将小鼠随机分配进行各种处理。每个试验包括1+n个处理组：
1是对照组，12个小鼠经皮下接受阿朴吗啡和赋形剂，或者对照组的12个小鼠经皮下接受阿朴吗啡而经口腔接受赋形剂;n是(通常为4)化合物组，12个小鼠经皮下接受阿朴吗啡和测试化合物，或者化合物组的12个小鼠经皮下接受阿朴吗啡而经口腔接受测试化合物。
实验分三次进行，每次20只小鼠。
标记小鼠并称重，皮下注射测试化合物或赋形剂并将小鼠放在17×11×13cm的小Macrolon笼中。每笼5只小鼠;或者将测试化合物或赋形剂口腔给药并将小鼠放在29×11×13cm的Macrolon笼中。30分钟后，经已皮下注射赋形剂或测试化合物的小鼠皮下注射0.75mg/kg盐酸阿朴吗啡，或者经口腔给予赋形剂或测试化合物的小鼠皮下注射0.75mg/kg盐酸阿朴吗啡，并将小鼠分别放在丝网筒(直径12cm，高14cm)中。用阿朴吗啡处理后第10分钟观察每只小鼠的攀登行为，并按下列等级评分表示：
4只爪在地上 0分
1或2只爪抓壁 1分
3或4只爪抓壁 2分
用阿朴吗啡处理后第20分钟再次观察攀登行为并评分。
测定每个试验组的每只小鼠平均分数。对照组的分数应至少为1.0;否则，试验作废。每组的最后结果表示为对对照组的百分比。
对本发明测试化合物的试验结果示于表I(皮下注射测试化合物)和表II(口腔给予测试化合物)。
哌啶衍生物 篇5：
氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
第一、技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种氘代噻吩并哌啶衍生物;本发明还涉及该一种氘代噻吩并哌啶衍生物的可药用酸加成盐、它们的制备方法，以及它们在制备治疗和预防心脑血管疾病药物中的应用。
第二、背景技术
氯吡格雷(Clopidogrel)是一种噻吩吡啶类药物，能高效地抑制血小板活性，是目前广泛应用于急性冠脉综合征及行经皮冠状动脉介入治疗患者的抗血小板药物。其结构式如下：
氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需要经过肝脏细胞色素P450(CYP450)酶转化形成活性代谢物，其代谢过程如下：
该代谢物与血小板膜表面二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体P2Y12结合，发挥阻断ADP与血小板受体结合以及继发ADP介导的糖蛋白GPIIbPIIIa复合物活化的作用，从而抑制血小板聚集(Arterio-sclerThromb Vase Biol，1999，19(8):2002-2011)。氯吡咯雷可以明显降低支架内亚急性血栓形成的发生率，减少死亡、再发心梗等心血管事件的发生。但近来研究发现，大约有11%～44%(AmHeart J，2009，157(2):375-382.)患者对氯吡咯雷表现为低反应甚至无反应，这种现象也称为“氯吡格雷抵抗”。
中国专利申请201310428052.4公开了下列结构的氯吡格雷代谢物2-氧氯吡格雷前药噻吩并哌啶衍生物，用以改善“氯吡格雷抵抗”。
然而该系列化合物仍然存在血小板聚集抑制率低、水解速率快等缺陷。为解决上述缺陷，开发临床起效快，疗效高，可避免氯吡格雷抵抗的抗血小板聚集新药，同时寻找对制成制剂有利的化合物，以提高生物利用度，减少副作用，有利于溶解，吸收，服用，本发明在中国专利申请201310428052.4基础上开发了一系列新型的氘代噻吩并哌啶衍生物、其制备方法及应用。中国专利申请201310428052.4全文并入本发明中，作为本发明的现有技术。
第三、发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足，设计、合成新型的光学活性氘代噻吩并吡啶衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗血小板凝集药物。
具体而言，本发明一个目的在于提供一种光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物。
本发明的另一个目的在于提供以所述光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供以所述光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于提供以所述光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。
本发明的还有一个目的在于提供以所述光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
本发明提供一种具有式(I)结构的光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其可药用盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物：
其中，CD3中的D为氘，其为氢的一种稳定形态同位素，也被称为重氢;
X为P或S;m为0或1;n为0或1;R1选自氢、C1-C4直链或支链被卤素取代或未取代的烷烃基、苯基或取代苯基;R2选自无取代、氢、C1-C4直链或支链被卤素取代或未取代的烷烃基、苯基或取代苯基，其中当R2为无取代时，X与O形成双键。
优选的，其中，X为P，m为0，n为0，R1选自氢、CH3-、CH3CH2-、异丙基、CCl3CH2-，苯基;R2选自氢、CH3-、CH3CH2-、异丙基、CCl3CH2-，苯基。
或，其中，X为P，m为1，n为1，R1选自氢、CH3-、CH3CH2-、异丙基、CCl3CH2-，叔丁基，苯基;R2选自氢、CH3-、CH3CH2-、异丙基、CCl3CH2-，叔丁基，苯基。
或，其中，X为S，m为0，n为0，R1选自氢、CH3-、CH3CH2-、异丙基、CCl3CH2-，叔丁基，苯基;R2为无取代，且X与O形成双键。
本发明所述氘代噻吩并哌啶衍生物，优选以下化合物：
本发明还包括所述氘代噻吩并哌啶衍生物的可药用盐，其中，所述盐可以是氘代噻吩并哌啶衍生物与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的盐。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含本发明所述的氘代噻吩并哌啶衍生物或其可药用盐。所述药物组合物根据需要还可含有药学上可接受的载体。所述药学上可接受的惰性载体可为固态或液态。可制备粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊剂、栓剂和胶膏形式的固体或半固体药物制剂，在此情况下通常使用固态载体。可使用的固体载体优选为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5%-70%的微粒化活性成分。适宜的固体载体的具体实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄嗜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药,片剂、粉剂、胶囊剂代表最有利吸收的口服固体制剂。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。例如非肠胃道给药的可注射制剂可为水或水与丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等适于活体的生理条件。液体制剂还可制成聚乙二醇水溶液中形式。可通过将活性成分溶溶解在水中，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和 增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲基纤维素、酸甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备使用于口服的水悬浮液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1-1000mg范围内。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。
本发明所述的氘代噻吩并哌啶衍生物或其可药用盐在制备治疗和预防心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病药物中的应用。特别是在制备抗血小板凝集药物中的应用。
另一方面，本发明还提供本发明氘代噻吩并哌啶衍生物或其可药用盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物的制备方法，所述制备方法包括如下反应步骤：
其中取代基如前所述。
根据本发明的具体实施方式，本发明的化合物TSD-9可以通过下述方式制备：
其中，R为氯或羟基。
第四、附图说明
图1 TSD-8和氯吡格雷外酯酶水解速率图。
图2 TSD-6和氯吡格雷外酯酶水解速率图。
第五、具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
(R)-邻氯扁桃酸氘代甲酯
将(R)-邻氯扁桃酸9.4g溶解于36mL氘代甲醇中，加入4M氯化氢/二氧六环溶液1mL，加热回流5小时，冷却后减压蒸干溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，依次用5%碳酸钾水溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液，过滤除去干燥剂后蒸干，得无色透明油状物(R)-邻氯扁桃酸氘代甲酯9.2g，收率89.7%。
实施例2
(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸氘代甲酯(Ⅱ-1)
将(R)-邻氯扁桃酸氘代甲酯10.2g溶于50mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺65.6g和催化量DMAP，搅拌，降温至0℃，同温下滴加12.2g对硝基苯磺酰氯的50mL无水二氯甲烷溶液，然后保温反应4小时。向反应液中加入100mL水，搅拌，静置，分液，水相再用150mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相后无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压蒸干二氯甲烷得暗红色油状粗品20.9g，经甲醇重结晶得固体产品(Ⅱ-1)15.8g，收率81.3%。
实施例3
(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯(V-1)
将(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸氘代甲酯(Ⅱ-1)58.1g(0.15mol)、5，6， 7，7a-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐(Ⅳ-1)32.3g(0.17mol)和37.8g(0.38mol)碳酸氢钾加入到500mL乙腈中，反应体系用氮气保护，室温搅拌26小时。反应液静置后过滤不溶物，得暗红色母液。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯=4：1)得油状产品35.4g，收率70%。
实施例4
将2-氧氘代氯吡格雷中间体II(200mg，0.6mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，降温至零下20℃，加入二异丙胺锂(2.0M，0.5mL，1mmol)搅拌20分钟，将化合物IIIa(104mg，0.72mmol)加入到反应液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层析(PE:EA=4:1)纯化，得到化合物TSD-1(245mg，收率92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67-7.65(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.31-7.26(m,2H),6.25(d,1H),4.91(s,1H),3.87(s,3H),3.64-3.60(m,1H),3.51-3.48(m,1H),2.89-2.87(m,2H),2.75-2.73(m,2H),MS:m/z 449[M+1]+。
实施例5
将2-氧氘代氯吡格雷中间体II(500mg，1.5mmol)溶于10mL无水四氢呋喃，降温至零下20℃，加入二异丙胺锂(2.0M，1.25mL，2.5mmol)搅拌30分钟，将化合物IIIb(311mg，1.8mmol)加入到反应液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层析(PE:EA=4:1)纯化，得到化合物TSD-2(660mg，收率93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.66(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.33-7.28(m,2H),6.27(d,1H),4.91(s,1H),4.27-4.18(m,4H),3.65-3.61(m,1H),3.52-3.49(m,1H),2.90-2.87(m, 2H),2.76-2.74(m,2H),1.39-1.36(dt,6H).MS:m/z 477[M+1]+。
实施例6
将2-氧氘代氯吡格雷中间体II(100mg，0.3mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，降温至零下20℃，加入二异丙胺锂(2.0M，0.25mL，0.5mmol)搅拌20分钟，将化合物IIId(97mg，0.36mmol)加入到反应液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层析(PE:EA=2:1)纯化，得到化合物TSD-4(162mg，收率95%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.68(m,1H),7.47-7.42(m,5H),7.35-7.24(m,10H),6.28(d,1H),4.92(s,1H),2.89-2.87(m,2H),2.75-2.73(m,2H),MS:m/z 573[M+1]+。
实施例7
将TSD-2(500mg，1.04mmol)溶于10mL干燥二氯甲烷中，加入TMSBr(1.7mL，13mmol)，室温反应12h，停止反应，减压抽干溶剂，再加入10mL甲醇搅拌1h。反应液直接浓缩，经硅胶柱层析(正丁醇：甲酸：水=5：5：1)纯化，得到化合物TSD-6(390mg，收率90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.60(d,1H),7.53(d,1H),7.41-7.40(m,2H),6.24(s,1H),4.91(s,1H),3.56(s,2H),2.85(brs,2H),2.66(brs,2H),MS:m/z 421[M+1]+。
实施例8
将2-氧氘代氯吡格雷中间体II(500mg，1.5mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，降温至零下20℃，加入二异丙胺锂(2.0M，1.25mL，2.5mmol)搅拌20分钟，将化合物IIIe(466mg，1.8mmol)加入到反应液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层析(PE:EA=2:1)纯化，得到化合物TSD-7(269mg，收率32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.65(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.31-7.24(m,2H),6.17(s,1H),5.46(s,1H),5.43(s,1H),4.91(s,1H),3.64-3.60(m,1H),3.50-3.47(m,1H),2.91-2.88(m,2H),2.75-2.72(m,2H),1.50(s,18H).MS:m/z 560[M+1]+。
实施例9
将TSD-6(500mg，0.89mmol)，溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌1h，减压浓缩，经硅胶柱层析(正丁醇：甲酸：水=5：5：1)纯化，得到化合物TSD-8(140mg，收率35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.62-7.60(m,1H),7.54-7.41(m,3H),6.18(s,1H),5.84(s,1H),5.37-5.32(d,2H),4.26-3.98(m,2H),3.74-3.66(m,2H),3.15-3.00(m,2H),MS:m/z 451[M+1]+。
实施例10
将2-氧氘代氯吡格雷中间体II(150mg，0.45mmol)溶于5ml无水四氢呋喃，降温至 零下20℃，加入二异丙胺锂(2.0M，0.4mL，0.8mmol)搅拌20分钟，将化合物IIIc(108mg，0.54mmol)加入到反应液中，自然升至室温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层析(PE:EA=2:1)纯化，得到化合物TSD-3(192mg，收率85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.67(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.34-7.28(m,2H),6.28(d,1H),4.92(s,1H),4.74(m,2H),4.26-4.17(m,4H),3.64-3.61(m,1H),3.53-3.49(m,1H),1.28(d,12H).MS:m/z 505[M+1]+。
实施例11
将2-氧氘代氯吡格雷中间体II(500mg，1.5mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，降温至零下20℃，加入二异丙胺锂(2.0M，1.25mL，2.5mmol)搅拌20分钟，将化合物IV加入到反应液中，自然升温反应12小时，用4%盐酸淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯，分别用碳酸氢钠和饱和食盐洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经硅胶柱层析(PE:EA=2:1)纯化，得到化合物TSD-9(269mg，收率32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.65(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.31-7.24(m,2H),6.17(s,1H),5.46(s,1H),5.43(s,1H),4.91(s,1H),3.64-3.60(m,1H),3.50-3.47(m,1H),2.91-2.88(m,2H),2.75-2.72(m,2H),1.50(s,18H).MS:m/z 563[M+1]+。
实施例12本发明化合物药效研究
实验方法：
在血小板悬液中加入小量ADP(浓度在0.9μmol/L以下)，能迅速引起血小板聚集，但很快又解聚;若加入中等剂量的ADP(1.0μmol/L左右)，则在第一聚集时相结束和解聚后不久，又出现第二个不可逆的聚集时相。不可逆聚集时相的最大聚集率可以用于评价受试品对凝血功能的影响。本实验采用普利生公司NJ4型半自动血小板聚集仪，观察天士力集团提供受试品对血小板凝集的抑制作用。
实验材料：
动物：Wistar大鼠雄性，230-250g，购自维通利华。
试剂：ADP，Sigma公司。
受试品：16个受试品由天士力集团提供，其中TSC-1～4、TSC-6～9的制备方法参照中国专利申请201310428052.4。
给药剂量：受试品以0.25%CMC混悬，3mg/kg体重给药，给药体积2mL。
实验步骤：
大鼠给药后2小时，戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，以柠檬酸钠1：9抗凝，离心取富血小板血浆和贫血小板血浆，两者混合比例为贫：富=3：1。
实验结果：
表1本发明化合物对ADP诱导血小板聚集的最大聚集率影响
*P<0.001与正常组相比。
ADP诱导血小板凝集实验中，各受试品均有显著抑制大鼠血小板聚集作用，并且可以逆转血小板第二时相聚集，引起解聚。且本发明的氘代噻吩并哌啶系列衍生物(TSD-1～4、6～9)的抑制血小板聚集的作用，明显优于非氘代的噻吩并哌啶系列衍生物(TSC-1～TSC-4、TSC-6～TSC-9)。
实施例13
式TSD-8化合物与氯吡格雷外酯酶水解速度对比试验
采用体外孵育的方法测定式TSD-8和氯吡格雷硫酸氢盐在大鼠全血中的水解速率。
取大鼠新鲜全血3mL，置于玻璃试管中。加入30μg/mL的式TSD-8和氯吡格雷硫酸氢盐(生理盐水配制)，每组平行实验3个。试管37℃恒温震荡，于固定时间点10min，20min，30min，40min，50min，60min，70min，80min，90min，100min，110min，120min取出100μL，加入900μL甲醇立即终止反应，再依次加入100μL甲醇水(1:1，v/v)，100μL内标(安定，100ng/mL)。低温13000rpm离心10min，上清转移至另一EP管中，取20μL进样。
表2 TSD-8与氯吡格雷硫酸氢盐外酯酶水解速度对比试验
TSD-8测样结果
氯吡格雷硫酸氢盐测样结果
N/A表示数据缺失，下同。
由图1可以看出，TSD-8各时间点浓度均大于氯吡格雷，故其在大鼠全血中的水解速率要慢于氯吡格雷，全血中的氯吡格雷硫酸氢盐在50min左右时，浓度已低于定量下线，而式TSD-8化合物仍可测出。
实施例14
式TSD-6化合物与氯吡格雷外酯酶水解速度对比试验
采用体外孵育的方法测定式TSD-6和氯吡格雷硫酸氢盐在大鼠全血中的水解速率。
取大鼠新鲜全血3mL，置于玻璃试管中。加入30μg/mL的式TSD-6和氯吡格雷硫酸氢盐(生理盐水配制)，每组平行实验3个。试管37℃恒温震荡，于固定时间点10min，20min，30min，40min，50min，60min，70min，80min，90min，100min，110min，120min取出100μL，加入900μL甲醇立即终止反应，再依次加入100μL甲醇水(1:1，v/v)，100μL内标(安定，100ng/mL)。低温13000rpm离心10min，上清转移至另一EP管中，取20μL进样。
表3 TSD-6与氯吡格雷硫酸氢盐外酯酶水解速度对比试验
TSD-6测样结果
氯吡格雷硫酸氢盐测样结果
由图2可以看出，TSD-6各时间点浓度也均大于氯吡格雷，其在大鼠全血中的水解速率要明显慢于氯吡格雷，全血中的氯吡格雷硫酸氢盐在50min左右时，浓度已低于定量下线，而式TSD-6化合物仍可测出。
实施例15
式TSD-6，TSC-6，I-1和氯吡格雷大鼠体内代谢为2-oxo-clopidogrel药代动力学对比，化合物结构如下式所示：
试验动物：雄性SD大鼠24只，6-7周龄，动物体重240～290g，购自上海斯莱克实验动物有限公司，动物合格证号为2015000514648。试验前，动物应至少饲养3天以适应环境。静脉注射(IV)组动物不禁食;口服灌胃(PO)组动物给药前禁食过夜，给药后4hr喂食，整个试验中，动物自由饮水。
受试药物：氯吡格雷硫酸氢盐(Clopidogrel)、TSC-6、I-1和TSD-6，由天士力提供。
动物分组和采样时间点：24只SD大鼠，分为8组，每组3只，静脉注射组动物通过足背 静脉给予3mg/kg受试药物，灌胃组动物通过强饲法给予15mg/kg受试药物。给药方案见表4。
表4.动物给药和采血方案
样品采集与储存：根据预定时间点，固定相应动物，尾静脉采血约80μL，血液样品用肝素钠抗凝，置于湿冰上。立即取60μL血样加入到600μL内标溶液(40ng/mL双氯芬酸乙腈溶液，含0.1%甲酸)，涡旋0.5min，以12000rpm在4℃下离心5min，获得上层清液。上层清液样品先置于干冰中冻存，然后转移至-70℃冰箱长期保存直至样品分析。
试验结果：
通过关键代谢产物2-oxo-clopidogrel的药代动力学对比研究可以看出，我们开发的氘代化合物TSD-6关键代谢中间体的暴露量无论是口服还是静脉注射给药，都要明显高于非氘代化合物TSC-6和同类类似化合物I-1。药代数据显示出TSD-6更好的独特代谢性质，这将有利于提高药效，并克服现有化合物不足。
实施例16
式TSC-6，I-1，TSD-6和氯吡格雷大鼠尾出血模型中的药效对比研究
动物及饲养：种属、品系：SD大鼠，
提供：斯莱克
体重：250-350g
性别：雄
动物数：30
饲养条件：清洁级动物房饲养，温度20.5-22.5℃，湿度50-65%，光照150-250Lx，12小时昼夜交替(6:00-18:00为昼.)
受试物、对照药物及配制方法：将化合物TSC-6，I-1，TSD-6和氯吡格雷溶于5mL0.25%CMC，37度超声20min，搅拌子搅拌至悬浮液。
剂量设置及依据：受试化合物剂量TSC-6，I-1，TSD-6为1mg/kg。阳性化合物氯吡格雷给药剂量为10mg/kg，依据参考文献及本实验室实验结果设定。
给药方式：口服灌胃。
实验方法：
1.动物到达后适应环境一周，实验前禁食16个小时。
2.测试化合物口服给药2h，氯吡格雷口服给药4h后，开始尾出血时间记录。
3.尾出血时间记录前10min用戊巴比妥钠(50mg/kg，ip)将麻醉大鼠，待大鼠完全麻醉后，到达检测时间时，从距离鼠尾尖1.3mm处用剪刀剪断并垂直浸入37℃的生理盐水中，出现血流时，开始计时。
4.当血流中断血时间超过20秒时，计时停止。最大的血流观察时间设置为40分钟，超过40分钟时则停止计时，按40分钟计算。
试验结果：
Entry Compound Dose(mg/kg) Tail Bleeding Time(s)1 Vehicle — 158 2 TSC-6 1.0 635 3 I-1 1.0 950 4 TSD-6 1.0 1331* 5 Clopidogrel 10 1896***
*P<0.05,***P<0.001vs Vehicle
通过对比TSC-6，I-1，TSD-6和氯吡格雷在大鼠尾出血模型中的尾出血时间来评价化合 物的抗凝效果。可以看出我们开发的氘代化合物TSD-6抗凝效果要显著优于非氘代的化合物TSC-6和同类类似物I-1，显示出TSD-6独特的抗凝活性。
实施例17
式TSC-6，I-1，TSD-6和氯吡格雷大鼠动静脉血栓回路模型药效对比研究
动物及饲养：种属、品系：SD大鼠，
提供：斯莱克
体重：250-350g
性别：雄
动物数：30
饲养条件：清洁级动物房饲养，温度20.5-22.5℃，湿度50-65%，光照150-250Lx，12小时昼夜交替(6:00-18:00为昼.)
受试物、对照药物及配制方法：将化合物TSC-6，I-1，TSD-6和氯吡格雷溶于5mL0.25%CMC，37度超声20min，搅拌子搅拌至悬浮液。
剂量设置及依据：受试化合物剂量TSC-6，I-1，TSD-6为1mg/kg。阳性化合物氯吡格雷给药剂量为10mg/kg，依据参考文献及本实验室实验结果设定。
给药方式：口服灌胃。
器械与材料
●棉棒，干棉球，酒精棉，安尔碘棉球。
●手术剪，眼科镊，止血钳，显微剪，显微镊，动脉夹。
●3-0手术缝合丝线，粗PE管(I.D.*O.D.=1.14mm*1.63mm，8cm长)，细PE管(I.D.*O.D.=0.72mm*1.22mm，6cm长)。
●手术板，绑定绳，计时器，精密电子天平，称量纸。
●注射器，生理盐水。
7.实验方法
5.动物到达后适应环境一周，实验前禁食16个小时。
6.测试化物口服给药2h，氯吡格雷口服给药4h后，开始动静脉血液回路循环。
7.动静脉血液回路循环开启前约15min用戊巴比妥钠(50mg/kg，ip)将麻醉大鼠。
8.分离左侧颈外静脉，右侧颈动脉并分别插管细PE管。
9.两根PE管用另一根8cm长的粗PE管连接，形成一个循环通路。粗PE管中包含一条6cm长的手术缝合线(3-0)。
10.循环通路打开15min后，阻断血流，线栓取出，吸附血液后称重，减去线本身重量既得血栓重量。
试验结果：
Entry Compound Dose(mg/kg) Thrombus(mg) 1 Vehicle — 52.2 2 TSC-6 1.0 31.4* 3 I-1 1.0 25.6 4 TSD-6 1.0 18.4* 5 Clopidogrel 10 20.1**
*P<0.01,**P<0.01vs Vehicle
通过对比TSC-6，I-1，TSD-6和氯吡格雷在大鼠动静脉血栓回路模型中形成的血栓重量来评价化合物的抗凝效果。可以看出我们开发的氘代化合物TSD-6形成的血栓重量要显著低于于非氘代的化合物TSC-6和同类类似物I-1，显示出TSD-6独特的抗凝活性。
哌啶衍生物 篇6：
4-硝基-哌啶衍生物的制备方法
第一、技术领域
本发明涉及4-硝基-哌啶衍生物新的合成方法。
第二、背景技术
螺环化合物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，而4-硝基-哌啶衍生物是合成螺环类化合物的重要起始原料，研究其制备方法和工艺具有重要意义。目前此化合物的合成方法报道文献较少，主要是以哌啶酮为起始原料，通过UHP氧化的方法得到硝基化合物。在此方法中，反应收率低、纯化困难，且反应易发生爆炸，实现工艺放大较为困难。其反应式如下：
因此，需要开发一个更加简单，反应条件和收率较为稳定，能够进行工艺放大的方法。
第三、发明内容
本发明的目的在于开发一种用于制备4-硝基-哌啶衍生物的新方法，主要解决目前合成工艺存在的收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等技术问题。
本发明的技术方案：本发明以4-Boc-哌啶酮为起始原料，用臭氧氧化的方法得到硝基化合物。第一步：用碳酸钾做碱(2.0当量)，乙醇作溶剂，在50℃条件下，经过与盐酸羟胺(2.5当量)反应(0.5小时)得到4-肟基-哌啶衍生物;第二步，上一步产品在甲醇溶液中，室温下(20-30℃)，缓慢加入氰基硼氢化钠(1.2当量)，并用盐酸(1N)，保持pH=3，反应3小时，将肟还原为羟基胺;第三步，将上一步产品与对硝基苯甲醛(1.0当量)和氯化钙(催化量)在氯仿中回流18小时，生成中间体，然后用甲醇和二氯甲烷做溶剂(体积比=1:1)，中间体溶液浓度为：15g/L-55g/L，在-78℃下通臭氧3-6小时，至反应结束，得到硝基化合物。反应式如下：
。
本发明的有益效果：本发明解决了目前合成工艺存在的收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等技术问题。以4-哌啶酮衍生物为起始原料，用臭氧氧化的方法，解决了目前合成工艺收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等缺点，可以实现 4-硝基-哌啶衍生物实验室快速制备及工业上的规模化生产。
第四、具体实施方式
步骤1
实例1：室温下，将4-Boc-哌啶酮(200 g, 1.0 mol)和碳酸钾(276.4 g, 2.0 mol)3溶于乙醇(2000 mL)中，缓慢加入盐酸羟胺(174.4 g, 2.5 mol)，并于50℃下反应0.5小时。反应结束后，冷却，过滤，将滤液旋干，然后将固体溶于水中(1000 mL)，乙酸乙酯(600 mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、旋干，得到白色固体产物2(195 g, 90.6 %)。
步骤2
实例1：25℃下，将氰基硼氢化钠 (16.5 g，0.263 mol)缓慢加入到化合物2 (50 g, 0.233 mol)的无水甲醇(700 mL)溶液中，滴加同时，用盐酸(1N) pH保持在3。滴加完毕后室温下反应3小时至反应结束。将反应液用饱和碳酸氢钠调pH=10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得白色固体产物3 (48.25g, 96.5%)。
步骤3
实例1：将化合物3(48.25 g, 0.225 mol)，对硝基苯甲醛(34 g, 0.225 mol)和氯化钙 (7.86 g)溶于氯仿 (492 mL)，回流下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，加入乙醇(196 mL)，过滤，滤液旋干，得中间体，直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的中间体溶于甲醇(1100mL) 和二氯甲烷(1100 mL)，反应液浓度为(15 g/L)，冷却至-78 °C，向反应液中通入臭氧至黄色反应液变成蓝色，大约1小时。在反应液中加入饱和亚硫酸氢钠，浓缩后溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，浓缩和柱层析得到硝基化合物产品(40 g, 75 %)。
实例2：将化合物3(48.25 g, 0.225 mol)，对硝基苯甲醛(34 g, 0.225 mol)和氯化钙 (7.86 g)溶于氯仿 (492 mL)，回流下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，加入乙醇(196 mL)，过滤，滤液旋干，得中间体，直接用于下一步反应。将上一步反应得到的中间体溶于甲醇(1100mL) 和二氯甲烷(1100 mL)，反应液浓度为(35 g/L)，冷却至-78 °C，向反应液中通入臭氧至黄色反应液变成蓝色，大约3小时。在反应液中加入饱和亚硫酸氢钠，浓缩后溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，浓缩和柱层析得到硝基化合物产品(46 g, 86 %)。
实例3：将化合物3(48.25 g, 0.225 mol)，对硝基苯甲醛(34 g, 0.225 mol)和氯化钙 (7.86 g)溶于氯仿 (492 mL)，回流下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，加入乙醇(196 mL)，过滤，滤液旋干，得中间体，直接用于下一步反应。将上一步反应得到的中间体溶于甲醇(1100mL) 和二氯甲烷(1100 mL)，反应液浓度为(55 g/L)，冷却至-78 °C，向反应液中通入臭氧至黄色反应液变成蓝色，大约6小时。在反应液中加入饱和亚硫酸氢钠，浓缩后溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，浓缩和柱层析得到硝基化合物产品(42 g, 80 %)。
