七叶神安滴丸 1篇：
主治失眠等症的七叶神安滴丸及其制备方法
第一、技术领域
本发明涉及药品技术领域，具体地说是主治失眠等症的七叶神安滴丸及其制备方法。
第二、背景技术
现已上市的“七叶神安片”经多年临床验证，疗效确切，剂型稳定。但片剂在临床应用中溶出速率慢，生物利用度差。生产过程需湿热操作，影响某些不稳定主药药效;并需要熟练操作人员操作，而且由于人的技术素质和精力的变化，容易造成不同批次药物的质量较大波动;生产过程中粉尘飞扬，影响生产工人的身体健康。
第三、发明内容
本发明的目的是提供一种能适应现代药物制剂用量小、毒性小、副作用小，高效、长效、速效等的基本需求，易于进行质量控制的主治失眠等症的七叶神安滴丸及其制备方法。
本发明的技术方案为：按三七叶甙∶水溶性基质=1∶1～1∶5的比例进行原料配伍，经水浴、溶解、滴入冷凝剂中、成型等工艺制备而成。
上述的主治失眠等症的七叶神安滴丸的制备方法按以下步骤制备：
1)取三七叶甙研细，过180目筛于容器内，加蒸馏水适量，80～100℃水浴上搅拌均匀，备用;
2)取水溶性基质于容器内置80～100℃水浴中溶化，在不停搅拌下慢慢加入上述1)中的备用料，混合均匀后倒入已预热的滴丸机内，温度在75～90℃，以每分钟小于70滴的速度滴入冷却的脂溶性冷凝剂中，制成滴丸，选丸，包装即得。
其中：所述的水溶性基质为聚乙二醇类6000或聚乙二醇类4000，脂溶性冷凝剂为液体石腊、甲基硅油。
本发明的七叶神安滴丸具有益气安神，活血止痛，镇静、催眠的功效，主治失眠等症有很好的效果。与现有技术比较，本发明的七叶神安滴丸采用高科技手段和设备制造，新的配方使药物在水溶性基质中分散均匀，剂量准确，制备条件容易控制，丸重差异小，药物稳定性高，不易水解、氧化，不易受晶型影响，从而保证了药品质量。并且制备工艺简单，操作简便，工艺周期短，生产率高，在液态下操作，生产车间无粉尘，有利于劳动保护。本发明的七叶神安滴丸避免了传统中药的缺点，具有疗效迅速，用药方便等优势。与“七叶神安片”相比，具有体积小，溶出速率快，生物利用度高等优点。同时，也继承了传统中药的安全性好、副作用小、标本兼治的优点。
以下是七叶神安滴丸的主要药效学试验：
目的：七叶神安滴丸(以下简称本品)功能主治为益气安神、活血止痛、止血;临床主治失眠等症。本研究拟采用镇静、催眠、止痛的药理试验，以原制剂七叶神安片做对照，观察七叶神安滴丸的主要药理作用，为本品主治失眠等症提供药理实验依据。
材料：
1、动物：ICR小鼠，清洁级，雌雄兼用，18～22克，云南省天然药物重点实验室提供，合格证号：云动管第9806号。
2、药品：
受试药品：七叶神安滴丸。用法用量：口服，每次150～300mg，一日三次(相当于每次口服三七总皂甙50～100mg)。
阳性对照组：七叶神安片，云南金不换(集团)有限公司药业分公司提供，批号：20011201。规格：每片含三七叶总皂甙50mg，用法用量：口服每次1～2片，一日三次。
3、仪器：XZ-4小鼠自由活动计数器，中国医学科学院药物研究所生产。
方法与结果：
一、七叶神安滴丸对小鼠自主活动的影响(光电管法)
ICR小鼠，雌雄各半，分组及剂量见表1，给药组每日灌胃给药1次，连续三天，末次给药1小时后将小鼠置于活动计数器内记录10分钟内的活动次数，结果(表1表明)，本品1.0、0.5g/kg剂量及七叶神安片0.5g/kg剂量均匀能显著抑制小鼠自主活动(P<0.01)，本品级0.25g/kg剂量对小鼠自主活动无显著影响。
表1 七叶神安滴丸对小鼠自主活动的影响(光电管法)(n=12，x±s)
组 别 剂量(g/kg) 10min内活动次数(次)
空白对照组 - 516.2±84.4
七叶神安滴丸 1.0 349.1±60.3**
七叶神安滴丸 0.5 420.8±79.8**
七叶神安滴丸 0.25 486.8±75.9
七叶神安片 0.5 401.2±80.6**
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
二、七叶神安滴丸对小鼠自主活动的影响(洞板法)
ICR小鼠，雌雄各半，分组及剂量见表2，给药组每日灌胃给药1次，连续三天，末次给药1小时后将小鼠置于洞板上(洞板大小40cm×40cm，共青16个孔，等距排列，孔径3cm)，记录入分钟内各组动物的探洞次数，结果(表2)表明本品三个剂量组及七叶神安片均能显著减少小鼠探洞次数。
表2 七叶神安滴丸对小鼠自主活动的影响(洞板法)(n=12，x±s)
组 别 剂量(g/kg) 5min内探洞次数(次)
空白对照组 - 64.4±12.9
七叶神安滴丸 1.0 45.2±7.7**
七叶神安滴丸 0.5 48.4±8.2**
七叶神安滴丸 0.25 51.2±9.2*
七叶神安片 0.5 52.7±10.0*
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
三、七叶神安滴丸对戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响
雄性小鼠，分组及剂量见表3，给药组每日灌胃给药1次，连续三天，末次给药1小时后各组动物腹腔注射戊巴比妥钠35mg/kg，观察记录各组动物睡眠持续时间，结果(表3)表明本品1.0、1.5g/kg剂量均能显著延长戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间(P<0.01)，等剂量(0.5g/kg)的滴丸剂催眠作用较片剂显著(P<0.01)。
表3 七叶神安滴丸对戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间的影响(n=12，x±s)
组 别 剂量(g/kg) 睡眠时间(min)
空白对照组 — 30.6±6.8
七叶神安滴丸 1.0 54.3±16.9**
七叶神安滴丸 0.5 43.2±11.2**ΔΔ
七叶神安滴丸 0.25 34.2±19.2
七叶神安片 0.5 28.2±13.5
注：与空白对照组比较，**P<0.01;与七叶神安片组比较，ΔΔP<0.01
四、七叶神安滴丸对小鼠“失望”行为的影响
ICR小鼠，雌雄各半，分组及剂量见表4，给药组每日灌胃给药1次，连续五天，第三次给药1小时后，将小鼠尾部用胶布固定于台架上，使其头向下悬吊，记录6分钟内安静不动时间，第五次给药1小时后，将小鼠放入水深16cm，水温25℃的水箱内，记录6分钟内小鼠漂浮不动时间，结果(表4)表明本品1.0、0.5g/kg剂量均能显著延长小鼠悬吊不动及游泳不动时间(P<0.05，P<0.01)。七叶神安片也能显著延长悬吊不动时间，但对游泳不动时间无显著影响。
表4 七叶神安滴丸对小鼠“失望”行为的影响(n=12，x±s)
组 别 剂量 悬吊不动时间 游泳不动时间
(g/kg) (s) (s)
空白对照组 - 41.8±29.7 118.3±53.3
七叶神安滴丸 1.0 111.8±33.9** 200.4±48.6**
七叶神安滴丸 0.5 77.8±41.7* 195.4±47.5**
七叶神安滴丸 0.25 64.8±31.3 153.0±48.7
七叶神安片 0.5 72.8±18.5** 155.2±52.3
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
五、七叶神安滴丸的镇痛作用(扭体法)
ICR小鼠，雌雄各半，分组及剂量见表5，给药组每日灌胃给药1次，连续三天，末次给药0.5小时后各鼠腹腔注射0.6%醋酸10ml/kg，立即观察记录20分钟内扭体次数，结果(表5)表明，本品1.0、0.5g/kg剂量及0.5g/kg的七叶神安片均能显著抑制醋酸致小鼠疼痛反应。
表5 七叶神安滴丸对醋酸致小鼠疼痛反应的影响(n=12，x±s)
组 别 剂量(g/kg) 20min内扭体次数(次)
空白对照组 — 54.4±9.2
七叶神安滴丸 1.0 36.9±10.5**
七叶神安滴丸 0.5 43.9±9.4*
七叶神安滴丸 0.25 49.2±11.4
七叶神安片 0.5 45.1±10.9*
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
六、七叶神安滴丸对咖啡因致小鼠光奋作用的影响ICR小鼠，雌雄各半，分组及剂量见表6，给药组每日灌胃给药1次，连续三天，末次给药1小时后将小鼠置于活动计数器内记录12分钟内的活动次数。
表6 七叶神安滴丸对咖啡因致兴奋小鼠自主活动的影响(n=12，x±s)
组 别 剂量(g/kg) 12min内活动次数(次)
空白对照组 — 666.5±87.9
七叶神安滴丸 1.0 553.8±103.0**
七叶神安滴丸 0.50 595.7±53.2*
七叶神安滴丸 0.25 647.5±77.8
七叶神安片 0.50 592.6±101.0
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
结果表明：七叶神安滴丸能显著减少小鼠自主活动(光电管法和洞板法);延长戊巴比妥钠所致的小鼠睡眠时间，且滴丸剂作用强于片剂;滴丸1.0、0.5g/kg剂量及片剂0.5g/kg均能显著延长悬吊及游泳应激所致的小鼠安静不动时间、显著减少醋酸致小鼠扭体次数，并能抑制咖啡因所致的小鼠活动增加。
第四、具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详述，但本发明不限于实施例。
实施例1：
用三七叶甙∶水溶性基质聚乙二醇6000=1∶2的比例选取原料，并按以下步骤制备：
1)取三七叶甙研细，过180目筛于容器内，加蒸馏水适量，80℃水浴上搅拌均匀，备用;
2)取水溶性基质聚乙二醇6000于容器内置80℃水浴中溶化，在不停搅拌下慢慢加入上述1)中的备用料，混合均匀后倒入已预热的滴丸机内，温度在80℃，以每分钟50滴的速度滴入冷却的脂溶性冷凝剂液体石腊中，制成滴丸，选丸，包装即得。
实施例2：
用三七叶甙∶水溶性基质聚乙二醇类4000=1∶1的比例选取原料，并按以下步骤制备：
1)取三七叶甙研细，过180目筛于容器内，加蒸馏水适量，90℃水浴上搅拌均匀，备用;
2)取水溶性基质聚乙二醇类4000于容器内置90℃水浴中溶化，在不停搅拌下慢慢加入上述1)中的备用料，混合均匀后倒入已预热的滴丸机内，温度在75℃，以每分钟60滴的速度滴入冷却的脂溶性冷凝剂甲基硅油中，制成滴丸，选丸，包装即得。
实施例3：
用三七叶甙∶水溶性基质聚乙二醇6000=1∶5的比例选取原料，并按以下步骤制备：
1)取三七叶甙研细，过180目筛于容器内，加蒸馏水适量，100℃水浴上搅拌均匀，备用;
2)取水溶性基质聚乙二醇6000于容器内置100℃水浴中溶化，在不停搅拌下慢慢加入上述1)中的备用料，混合均匀后倒入已预热的滴丸机内，温度在90℃，以每分钟70滴的速度滴入冷却的脂溶性冷凝剂液体石腊中，制成滴丸，选丸，包装即得。
七叶神安滴丸 2篇：
一种人参皂苷Rb3化合物及含有该化合物的七叶神安分散片和七叶神安片
第一、技术领域
本发明涉及制药领域，具体讲，涉及一种含有人参皂苷Rb3化合物及含有该化合物的七 叶神安分散片和七叶神安片。
第二、背景技术
七叶神安片是以三七叶提取精制的三七叶总皂苷用现代制剂技术研制开发的新药，经药 理、毒性及临床试验等证明有益气安神，活血止痛，止血等作用，且毒性较小，无药物的耐 受性和成瘾性，用于心气不足所致的心悸、失眠。
目前，已公开很多关于七叶神安片的多种制剂，例如：
ZL02134076.5公开了一种主治失眠等症的七叶神安滴丸，其制备方法为：按三七叶甙： 水溶性基质=1∶1～1∶5的比例进行原料配伍，经水浴、溶解、滴入冷凝剂中、成型等工艺制 备而成。
ZL200610010680.0公开了一种七叶神安口腔崩解片，以七叶神安(三七叶总皂甙)为原料， 填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂、囊材或 包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备而得。
而为了进一步提高七叶神安制剂的吸收速率和临床效果，特提出本发明。
第三、发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种人参皂苷Rb3化合物。
本发明的第二发明目的在于提供一种含有人参皂苷Rb3化合物的七叶神安分散片和七叶 神安片。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种人参皂苷Rb3化合物，所述的人参皂苷Rb3化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X- 射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：
其中，该化合物的制备方法为：
(1)将三七叶总皂苷原料与柱色谱硅胶重量比为1：40加样，经硅胶柱层析，体积比为6：4 ：1的氯仿-甲醇-水的洗脱液洗脱;每流分500mL，所得流分进行TLC检查后合并151～173 流分;
(2)所述流分再经硅胶柱层析，采用体积比为4：l：2正丁醇-乙酸乙酯-水的洗脱液洗脱，每 流分500mL，所得流分进行TLC检查后合并8～18流分，经制备色谱制备得到人参皂苷Rb3粗品;
(3)取人参皂苷Rb3粗品加入90～100%的乙醇溶液中搅拌溶解，搅拌速度为120～180转/分钟 ;待人参皂苷Rb3粗品完全溶解后，向人参皂苷Rb3乙醇溶液中加入0～5℃环己烷和乙醚的 混合溶液，边加边搅拌，搅拌速度为60～120转/分钟;混合溶液加完后，静置养晶1～4小时 ;得到晶体后过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥1～4小时，得到人参皂苷Rb3晶体。
其中，在步骤(3)中，所述的环己烷和乙醚的混合溶液的体积比为1：1～5;优选1：2～ 5;所述的环己烷和乙醚的混合溶液的体积与人参皂苷Rb3乙醇溶液的体积比为1～5：1;优 选2～4：1。
本发明还涉及含有人参皂苷Rb3化合物的药物组合物，所述药物组合物由含有人参皂苷Rb3化合物的三七叶总皂苷和药物辅料组成;所述的三七叶总皂苷的精制方法包括以下步骤：
(1)将三七叶总皂苷原料与柱色谱硅胶重量比为1：40加样，经硅胶柱层析，体积比为6：4 ：1的氯仿-甲醇-水的洗脱液洗脱;每流分500mL，所得流分进行TLC检查后合并151～173 流分;
(2)所述流分再经硅胶柱层析，采用体积比为4：l：2正丁醇-乙酸乙酯-水的洗脱液洗脱，每 流分500mL，所得流分进行TLC检查后合并8～18流分，经制备色谱制备得到人参皂苷Rb3 粗品;取人参皂苷Rb3粗品加入90～100%的乙醇溶液中搅拌溶解，搅拌速度为120～180转/ 分钟;待人参皂苷Rb3粗品完全溶解后，向人参皂苷Rb3乙醇溶液中加入0～5℃环己烷和乙 醚的混合溶液，边加边搅拌，搅拌速度为60～120转/分钟;混合溶液加完后，静置养晶1～4 小时;得到晶体后过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥1～4小时，得到人参皂苷Rb3晶体;
(3)分离人参皂苷Rb3后的馏分减压浓缩，真空干燥，粉碎得到细粉;
(4)将步骤(2)中制备得到的人参皂苷Rb3晶体与步骤(3)中的细粉混合，得到含有人参 皂苷Rb3化合物三七叶总皂苷。
本发明药物组合物的制剂包括七叶神安分散片或七叶神安片。其中，七叶神安分散片中 含有三七叶总皂苷30～50重量份、预胶化淀粉20～40重量份、羧甲基淀粉钠30～60重量份， 二氧化硅35～70重量份、交联羧甲基纤维素钠7～14重量份、微晶纤维素20～38重量份， 硬脂酸镁1～2重量份;优选的，七叶神安分散片中含有三七叶总皂苷40～50重量份、预胶 化淀粉30～40重量份、羧甲基淀粉钠50～60重量份，二氧化硅60～70重量份、交联羧甲基 纤维素钠10～14重量份、微晶纤维素32～38重量份，硬脂酸镁1～2重量份。七叶神安片中 含有三七叶总皂苷30～50重量份、预胶化淀粉30～50重量份、微晶纤维素60～100重量份、 羧甲淀粉钠10～20重量份、硬酯酸镁1～2重量份。优选的，含有三七叶总皂苷40～50重量 份、预胶化淀粉40～50重量份、微晶纤维素80～100重量份，羧甲淀粉钠15～20重量份， 硬酯酸镁1.5～2重量份。
下面对本发明做进一步的解释和说明。
本发明多年研究的基础上，对三七叶总皂苷进行了进一步的纯化和结晶，惊喜的得到了 一种人参皂苷Rb3的新晶型，该晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示。其结构经核磁共振氢谱和碳谱确证。其性状为白色结晶性粉末。其晶型结构与直 接提纯后的人参皂苷Rb3的晶型结构发生了变化，且经水或有机溶剂溶解后，晶型不发生改 变。
本发明在进行药效学试验中发现，采用人参皂苷Rb3晶体与三七叶总皂苷中其他有效成 分组成的药物组合物，其药效好于采用三七叶总皂苷直接制备的制剂。这可能是由于，在制 备人参皂苷Rb3晶体的过程中去除了杂质，或者去除了与药性无关或拮抗的物质，并提高了纯 度;或者是通过结晶，改变了人参皂苷Rb3的溶解性或解离度，从而使其在体内更容易被吸收 ，从而使药效提高。
本发明还涉及一种含有人参皂苷Rb3化合物的七叶神安分散片和七叶神安片。本发明通过 对三七叶总皂苷有效成分的进一步研究，制备得到了一种稳定性和药效均得到提高的含有三 七叶总皂苷的制剂。本发明制备得到的七叶神安分散片和七叶神安片，其镇痛、镇静和催眠 作用好于普通制剂。同时，本发明通过对辅料进一步的筛选，制备出了稳定性、溶出度等效 果更好的制剂。
第四、附图说明
图1为实施例1制备得到的人参皂苷Rb3晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
本发明的实施例仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构 成限制。
第五、具体实施方式
实施例1
1.将三七叶总皂苷原料30g与柱色谱硅胶(200～300目)按重量比为1：40加样，经硅胶柱层 析，体积比为6：4：1的氯仿-甲醇-水的洗脱液洗脱;每流分500mL，共收集198流分，所得 流分将TLC检查后合并151～173流分;
2.所述流分再经硅胶柱(200～300目)层析，采用体积比为4：l：2的正丁醇-乙酸乙酯-水的 洗脱液洗脱，每流分500mL，共收集32流分;所得流分将TLC检查后合并8～18流分，经制 备色谱分离制备得到人参皂苷Rb3粗品;色谱分离后经薄层层析和核磁共振氢谱、碳谱鉴定 为人参皂苷Rb3化合物;其中，制备色谱的条件为：
色谱柱：SinoChrom ODS-BP5μm，直径10mm×250mm;
流动相：乙腈(A)-水(B)：0～180min，31%A等度，180～300min，45%A等度;体积 流量：0.8ml/min;
样品质量浓度：100mg/ml，进样量：500μl，柱温：室温，检测波长：203nm;
3.重结晶：取人参皂苷Rb3粗品加入90%的乙醇溶液中搅拌溶解，搅拌速度为120转/分钟;待 人参皂苷Rb3粗品完全溶解后，向人参皂苷Rb3乙醇溶液中加入0℃环己烷和乙醚的混合溶液 ，边加边搅拌，搅拌速度为60转/分钟;环己烷和乙醚的混合溶液的体积比为1：2，环己烷 和乙醚的混合溶液的体积与人参皂苷Rb3乙醇溶液的体积比为4：1;混合溶液加完后，静置 养晶3小时;得到晶体后过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥4小时，得到人参皂苷Rb3晶体。制备 得到的人参皂苷Rb3晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射如图1所示，其纯度为 99.93%，溶剂含量微量(<0.001%)，其结构经核磁共振氢谱确证。
4.分离人参皂苷Rb3后的馏分减压浓缩，真空干燥，粉碎得到细粉;
5.将步骤3中制备得到的人参皂苷Rb3晶体与步骤4中的细粉混合，得到三七叶总皂苷有效成 分混合物，制备七叶神安分散片或七叶神安片。
实施例2
1.将三七叶总皂苷原料30g与柱色谱硅胶(200～300目)按重量比为1：40加样，经硅胶柱层 析，体积比为6：4：1的氯仿-甲醇-水的洗脱液洗脱;每流分500mL，共收集198流分，所得 流分将TLC检查后合并151～173流分;
2.所述流分再经硅胶柱(200～300目)层析，按重量比为1：40加样，采用体积比为4：l：2 的正丁醇-乙酸乙酯-水的洗脱液洗脱，每流分500mL，共收集32流分;所得流分将TLC检查 后合并8～18流分，经制备色谱分离制备得到人参皂苷Rb3晶体;色谱分离后经薄层层析和 核磁共振氢谱、碳谱鉴定为人参皂苷Rb3;其中，制备色谱的条件为：
色谱柱：SinoChrom ODS-BP5μm，直径10mm×250mm;
流动相：乙腈(A)-水(B);0～180min，31%A等度，180～300min，45%A等度;
体积流量：0.8ml/min;
样品质量浓度：100mg/ml，进样量：500μl，柱温：室温，检测波长：203nm;
3.重结晶：取人参皂苷Rb3粗品加入100%的乙醇溶液中搅拌溶解，搅拌速度为180转/分钟; 待人参皂苷粗品Rb3完全溶解后，向人参皂苷Rb3乙醇溶液中加入5℃环己烷和乙醚的混合溶 液，边加边搅拌，搅拌速度为120转/分钟;环己烷和乙醚的混合溶液的体积比为1：5;环己 烷和乙醚的混合溶液的体积与人参皂苷Rb3乙醇溶液的体积比为5：1;混合溶液加完后，静 置养晶4小时;得到晶体后过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥4小时，得到人参皂苷Rb3晶体。制 备得到的人参皂苷Rb3晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射如图1所示，其纯度 为99.92%，溶剂含量微量(<0.001%)，其结构经核磁共振氢谱确证。
4.分离人参皂苷Rb3后的滤液减压浓缩，真空干燥，粉碎得到细粉;
5.将步骤3中制备得到的人参皂苷Rb3晶体与步骤4中的细粉混合，得到三七叶总皂苷有效成 分混合物，制备七叶神安分散片或七叶神安片。
实施例3～5：七叶神安分散片的制备
其配方如表1所示，取实施例1制备得到的三七叶总皂苷有效成分混合物，加入预胶化 淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素充分混匀，用5%聚维酮 K30水溶溶液制粒，于50～60℃下干燥，整粒，加入硬酯酸镁，混匀，压制成1000片，每 粒含有三七叶总皂苷50mg。
表1：单位(g)
表2：实施例5的3个批次质量检测结果为：
实施例6～8：七叶神安片的制备
其配方如表3所示，取实施例2制备得到的三七叶总皂苷有效成分混合物，加入微晶纤 维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠充分混匀，用80%乙醇溶液制粒，于70～80℃下干燥，整粒， 加入硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，采用卡乐康公司的欧巴代系列胃溶防潮型包衣粉进行 包衣，即得。
其中，包衣工艺操作步骤为：先将压制好的素片置包衣锅内，转动预热5分钟，调整适 宜转速，进行喷雾包衣，控制流量(0.10～0.15kg/min)，包衣至片芯增重3%左右为止，继续 用热风干燥10～15分钟，即得产品，经包装，检验合格后即得成品。包衣液浓度为14%， 流量为0.10～0.15kg/min，颗粒水分为3～5%，素片硬度为3～4kg/mm2。
表3：单位(g)
三七叶总皂苷有效成分混合物 预胶化淀粉 微晶纤维素 羧甲淀粉钠 硬酯酸镁 实施例6 50 50 100 20 2 实施例7 50 40 80 15 1.5 实施例8 50 30 60 10 1
经检测，该片剂的各项指标符合规定。
实验例1：动物实验
1.仪器与试剂：CJ-I光电记数器(天津医疗器械修配厂)，消炎痛片(江苏省金坛市制药厂)， 安定片(5mg/片，江苏济川制药厂产品);对比制剂(采用市售三七叶总皂苷原料，按照实施 例5的配方和方法制备分散片)
1.2动物：ICR小鼠，体重18～20g;
2方法与结果
2.1方法
2.1.1扭体试验
取小鼠50只，随机均分为5组，雌雄各半。
空白对照组：给水;
实验组：实施例5制备得到的七叶神安分散片50mg有效成分/kg;
对比组：对比制剂50mg有效成分/kg;
阳性对照组：消炎痛片药液20mg/kg;
给药后40min，各组动物均腹腔注射0.6%醋酸10ml/kg致痛，记录注射致痛剂后20min 内每只动物扭体次数。
2.1.2镇静试验
取小鼠50只，随机均分为5组，雌雄各半。
空白对照组：给水;
实验组：实施例5制备得到的七叶神安分散片50mg有效成分/kg;
对比组：对比制剂50mg有效成分/kg;
阳性对照组：安定片：4mg/kg。
给药后40min，每次将一只小鼠放人光电计数盒中，先适应5min，再记录10min内小鼠 活动次数。
2.1.3催眠试验
取雄性小鼠50只随机均分为5组;
空白对照组：给水;
实验组：实施例5制备得到的七叶神安分散片50mg有效成分/kg;
对比组：对比制剂50mg有效成分/kg;
阳性对照组：安定片4mg/kg。
给药后40min，腹腔注射阈剂量戊巴比妥钠溶液20ml/kg，以翻正反射消失为入睡，以 翻正反射消失至恢复时间为睡眠持续时间。
2.2实验结果
表4：对小鼠扭体反应的影响n=10X±SD
组别 剂量(mg/kg) 扭体次数(次) 抑制率(%) P 空白对照 — 19.3±4.1 — — 实验组 50 5.9±3.8 69.4 <0.001 对比组 50 13.9±3.7 28.0 0.05 阳性对照 20 4.6±2.8 76.2 <0.001
表5：对小鼠自发活动的影响n=10X±SD
组别 剂量(mg/kg) 活动次数(次) 抑制率(%) P 空白对照 — 1026±108 — — 实验组 50 425±35 58.6 <0.001 对比组 50 819±142 20.2 <0.01 安定组 4 74±2 92.8 <0.001
表6：对小鼠睡眠的影响n=10X±SD
组别 剂量(mg/kg) 睡眠时间(min) P 空白对照 — 8.6±3.2 — 实验组 50 25.5±3.5 <0.001 对比组 50 13.7±4.2 <0.01
安定组 4 48.2±12.6 <0.001
通过本试验例可知，本发明制备得到的七叶神安分散片，其镇痛、镇静和催眠作用好于 普通的分散片。
本发明对滴丸进行同样的实验，得到的实验结果与本发明类似，证实本发明制备得到的 七叶神安滴丸的药效作用好于普通滴丸。
实验例4：溶出度测定
1.材料
取实施例5制备得到的七叶神安分散片和实验例3中制备得到的对比制剂(采用市售三 七叶总皂苷原料，按照实施例5的配方和方法制备分散片)人参皂苷Rb3对照品由中国药 品生物制品检定所提供。乙腈为色谱纯;水为双蒸水(自制)，其余试剂均为分析纯。
2.方法与结果
2.1色谱条件：Aichrom C18柱(250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱;乙腈-水-冰乙酸(32： 68：0.08)为流动相;体积流量：1.0mL/min;柱温:30℃;检测波长：203nm。
2.2溶液的制备
2.2.1对照品溶液的制备：取人参皂苷Rb3对照品适量，精密称定，加甲醇制成242Lg/mL 溶液，作为对照品溶液。
2.2.2供试品溶液的制备：
取各组制剂6片以脱气的水250mL为溶出介质,温度控制在(37±0.5)℃，转速100r/min， 样品进入释放池瞬间开始记时，至30min时，在规定取样点吸取溶液适量，立即滤过，续滤 液高速离心后，取上清液作为供试品溶液。
2.2.3阴性溶液的制备：
按处方比例称取除三七总皂苷以外的辅料如微粉硅胶、预胶化淀粉等，照制剂工艺制成 阴性样品，并按供试品的溶液制备方法制备阴性对照溶液。
2.3溶出度的测定
2.3.1溶出介质及体积的选择：因本品中人参皂苷Rb3的量有限，为保证检出量在限度范围 内，选择中国药典2005年版二部附录XIIIC溶出度第三法即小杯法(溶液体积为250mL，桨 板法，转速为100r/min，介质为水)。
2.3.2溶出度测定方法的确定：取各组制剂6片以脱气的水250mL为溶出介质，温度控制在 (37±0.5)℃，转速100r/min，样品进入释放池瞬间开始记时，分别在0、3、5、10、15、20、 30min时取样2mL(同时补充等体积相同温度的溶出介质)，立即滤过，续滤液高速离心后， 取上清液进样。同时取20μL人参皂苷Rb3对照品溶液进样，计算人参皂苷Rb3的质量浓 度和累积溶出率。
2.3.3溶出度测定：取2组样品，每组6片，按照以上条件操作，分别在0、3、5、10、15、 20、30min时取样2mL(同时补充等体积相同温度的溶出介质)，立即滤过，续滤液高速离心 后，取上清液进样，记录色谱图，计算人参皂苷Rb3累积溶出率，如表7所示：
表7：
时间(分钟) 3 5 10 15 20 30 对比制剂 38.25 65.13 73.13 78.58 86.67 95.15 实施例5 48.76 80.67 88.32 92.68 97.67 100.12
经实验证实，采用本发明的三七叶总皂苷活性成分制备得到的分散片的溶出度高于普通 三七叶总皂苷原料制备得到的分散片，这可能是由于在处理活性成分的过程中，对活性成分 进行了减压浓缩、干燥、提纯晶体等处理步骤，从而增进了活性成分从分散片中溶出的速度。
七叶神安滴丸 3篇：
纳米七叶神安制剂药物及其制备方法
本发明涉及一种益气安神、活血止痛、止血，主治心气不足、失眠、心悸、胸痹心痛、或肿痛、痈肿疮毒及出血症的纳米七叶神安制剂药物，本发明还涉及该药物制备的方法。
七叶神安片是一种经典中成药，主要有益气安神、活血止痛、止血等作用，用于心气不足、失眠、心悸、胸痹心痛、或肿痛、痈肿疮毒及出血症。但是传统的七叶神安片崩解较慢，吸收不完全，生物利用度不高，疗效缓慢。
本发明的目的在于提供一种生物利用度高，固体分散好，吸收完全，疗效显著增加的纳米七叶神安制剂药物。
本发明的另一目的提供该纳米七叶神安制剂药物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
本发明药物是由下列组分制成(用量为重量份)：
三七叶提取的总皂甙100份
本发明的技术方案是基于现代材料技术。现代材料技术的发展趋势之一是向尺度越来越小的方向发展。从前组成材料的颗粒，其尺寸都是在微米或毫米量级以上，而现在出现了向纳米尺度发展的材料。由于颗粒极度细化，晶界所占体积百分数增加，使得材料的某些性能发生突出的变化。
纳米材料的特殊性能是由于纳米材料的特殊结构----物质颗粒尺寸小于100nm的超微粉末，它的体表面积很大，晶界处的原子数比率高达15--50%，使之产生四大效应：即小尺寸效应、量子效应(含宏观量子隧道效应)、表面效应和界面效应。从而具有传统材料所不具备的物理化学性能。纳米技术将带来中药领域的一次技术革命。
将上述各组份制成本发明药物的方法之一是：
1.分取各味中药材，依中国药典2000年版一部炮制加工成普通中药饮片。
2.分取各味普通中药饮片，加工成纳米中药饮片，其方法包括下列步骤：
①将普通中药饮片置于提取罐中，加溶剂并导入微波萃取，使其以20--30亿次/秒的速度作极性变化运动，其微波萃取的温度为30℃--60℃，时间1-10小时：
②将上述萃取液进行减压浓缩，温度为30℃--60℃，时间为3-72小时，同时另收取中药中可挥发性物质;
③将减压浓缩液与可挥发性物质合并置于喷雾干燥塔，用超音速射流技术，射流速度330米--990米/秒，在30℃--60℃温度，0至0.05MPa压力下，以超音速速度瞬时干燥，即制成纳米中药饮片。
3.将纳米中药饮片(粉剂)按所述比例配好混合，依中国药典2000年版二部制剂标准，制成丸剂、散剂、片剂、栓剂、颗粒剂、膜剂、胶囊剂、微囊剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂。
本发明药物制成方法之二是：
1.按配比比例配备全部普通中药饮片，置于提取罐中，加溶剂并导入微波萃取，使其以20--30亿次/秒的速度作极性变化运动，其微波萃取的温度为30℃-60℃，时间1-10小时;
2.将上述萃取液进行减压浓缩，温度为30℃--60℃，时间为3-72小时，同时另收取中药中可挥发性物质;
3.将减压浓缩液与可挥发性物质合并置于喷雾干燥塔，用超音速射流技术，射流速度330米-990米/秒，在30℃--60℃温度，0至0.05MPa压力下，以超音速速度射流瞬时干燥，得七叶神安制剂纳米粉;
4.将其纳米粉依中国药典2000年版制剂标准制成前述各种制剂。
上述两种方法制成纳米七叶神安制剂药物的药理效果相同。
本发明的一种重要特点是：本发明所制成的药品材料达到了纳米级，普通七叶神安片制剂材料均为微米或毫米以上粒径，只能过80-120目筛，本发明所制成的药品材料，粒径在0.1--200nm，绝大部分小于100nm，可过1200--1500目筛。
本发明的另一个重要特点是：本发明固体制剂能迅速崩解，在水中固体分散好，吸收完全，生物利用度高，主要有效成份的药理作用效果显著高于传统制剂。
本发明所制成的药物制剂，不需要添加任何辅料，对人体更加有利。
本发明还创造了纳米七叶神安制剂药物的丸剂、散剂、栓剂、颗粒剂、膜剂、胶囊剂、微囊剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂等过去从未有过的新剂型药物。
本发明药物制剂可用于心气不足、失眠、心悸、胸痹心痛、或肿痛、痈肿疮毒及出血症等病症的治疗，临床疗效显著优于传统的七叶神安片。
本发明在微波萃取中所加的溶剂是水或乙醇。
本发明在萃取液进行减压浓缩步骤中，其减压浓缩为常规的方案。
实施例1：
按前述方法制备纳米原料：
三七叶提取的总皂甙100份
生产方法如下：
在GMP净化车间，将上述纳米中药饮片或粉剂按所述比例配好混合后，依中国药典2000年版二部制剂胶囊剂标准，不添加辅料，不制粒，直接用全自动胶囊分装机分装胶囊，制成胶囊剂，每粒胶囊含药量为0.1--0.6克，患者每次服用1-5粒，每日服用1-4次。
实施例2：
按前述方法制备纳米原料：
三七叶提取的总皂甙100份
生产方法如下：
在GMP净化车间，将上述纳米中药饮片或粉剂所述比例混合好后，依中国药典2000版二部制剂粉针注射剂标准，不添加任何辅料，制成纳米七叶神安粉针注射剂、每支注射剂含量为5-20毫克，每次用量为1-2支，每日使用1-3次。
实施例3：
按前述方法制备纳米原料：
三七叶提取的总皂甙100份
生产方法如下：
在GMP净化车间，将上述纳米中药饮片或粉剂按所述比例混合好后，依中国药典2000版二部制剂膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成纳米七叶神安膜剂，每片膜面积大小为2-100平方厘米，含药量为1-50克，每片药膜贴1-7天，贴药部位：腹部、背部、胸部。
