欢迎光临小豌豆知识网!
当前位置:首页 > 化学技术 > 晶体生长> 咖啡因杂质I的单晶制备方法独创技术8261字

咖啡因杂质I的单晶制备方法

2021-02-07 09:20:55

咖啡因杂质I的单晶制备方法

  技术领域

  本发明涉及咖啡因的一种新杂质,特别是7-氨基-1,3-二甲基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸(简称咖啡因杂质I)的单晶制备方法,属于药物合成技术领域

  背景技术

  咖啡因主要用于医药和食品行业,可消除疲劳、提高人的工作效率,临床上用十治疗神经衰弱和昏迷复苏,但过量服用或长期服用会对人体造成伤害,容易成瘾。咖啡因主要来源有天然咖啡因和工业咖啡因两种。天然咖啡因来源于茶叶、咖啡豆、可可等富含咖啡因的植物,有多种提取方法,传统工艺有升华和溶剂萃取2种主要方法,近些年关于超临界CO2萃取、树脂吸附提取咖啡因的方法研究较多;工业咖啡因是采用以氯乙酸或氰乙酸为原料,经多步反应合成制得。由十咖啡因在药物和饮食品添加剂等方面用量很大,被直接摄入人体,因此对市场上咖啡因的纯度、色泽要求很高,咖啡因的品质直接影响其市场前景。由天然植物中提取或土业合成的咖啡因色泽不好、纯度不高,需要进一步精制才能投放市场。目前对咖啡因的精制土艺主要有升华法、沉淀脱色法、氧化脱色法以及萃取脱色法。

  近期国内咖啡因生产工艺主要进展:氰乙酸与二甲脲合成路线是目前国际国内通常使用的合成生产咖啡因的主要路线,经过几十年的发展,已经较为成熟,近年来的发展主要集中在产品收率的提高、新规格的开发、质量的改进、母液的处理、设备设施的改进等方面。随着国家对环境保护控制力度的加强,新型环保技术的运用与实施也是各个厂家着重发展的内容之一。近年来陆续发表的文献也主要是从这些方面对产品生产所做的改进提高。如加氢还原技术的采用,提高了中间体质量从而使成品质量大幅度提高;萃取回收母液中的茶碱技术从原排放到下水道的废液中回收茶碱,再生产咖啡因,使咖啡因的总收率提高了近5%,而且降低了COD排放量,达到了清洁生产的效果;采用震动筛板塔代替静态提取咖啡因母液技术,减少了氯仿消耗,降低了动力成本;一些新型制粒、粉碎、过筛设备的使用,使近年来咖啡因产品的规格达到了几十种;含氰废水、含镍废水处理等技术的使用,使咖啡因生产造成的环境污染问题逐步得到控制。

  目前,我国已经成为世界上最大的咖啡因生产和出口国,产品质量在满足各国药典要求的同时,还能够满足不同客户的特殊需求,与世界主要咖啡因用户都建立了长期稳定的供需关系,出口量不断增长,世界每年咖啡因的总用量可达15000吨左右,而在我国每年的产量即可达10000吨左右,其中90%以上出口到世界各地,是我国重要的出口创汇原料药品种之一。

  本公司在进行咖啡因原料药备案工作时,发现在咖啡因成品中有两个极性相似的未知杂质,虽然含量都不到0.1%,但是由于要对咖啡因杂质谱进行研究,所以有必要对成品中未知杂质进行研究,由于无法与市面上已知咖啡因杂质进行定位分析,所以必须对其进行分离提纯,然后再去探究其生成原因。但是仅通过核磁氢谱,核磁碳谱,以及相关的二维谱,高分辨质谱等方法,并不能完全确定其绝对结构,对固体有机化合物而言,只有得到其单晶,然后再根据单晶结构去跟结构确证谱图去对应,完全吻合后,才能完全确定其结构。本发明就是公开了其中一个咖啡因杂质7-氨基-1,3-二甲基-2,4二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸的单晶制备方法。

  发明内容

  本发明提供了咖啡因杂质I,即7-氨基-1,3-二甲基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸的单晶制备方法,包括以下步骤:

  (1)首先将7-氨基-1,3-二甲基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸样品用溶剂溶解;

  (2)然后在合适温度下,让溶剂自然挥发,直至得到能够上机检测的晶型。

  所述的溶剂为吡啶,甲醇,纯化水,甲醇纯化水混合溶剂,吡咯烷酮,DMSO,吡咯中的一种;

  所述的溶剂是甲醇纯化水混合溶剂;

  所述的甲醇纯化水混合溶剂的体积比例为5:1,8:1,10:1中的一种;

  所述的甲醇纯化水混合溶剂的体积比例为8:1;

  所述的单晶生长温度为15℃,20℃,25℃中的一种;

  所述的单晶生长温度为20℃。

  单晶

  (3.1)单晶图,见说明书附图图1

  (3.2)单晶数据

  Table 1 Crystal data and structure refinement for ZIBO2_2_0m.

  

  

  Table 2 Fractional Atomic Coordinates(×104)and Equivalent IsotropicDisplacement Parametersfor ZIBO2_2_0m.Ueq is defined as 1/3 of of thetrace of the orthogonalised UIJ tensor.

  

  

  Table 3 Anisotropic Displacement Parametersfor ZIBO2_2_0m.TheAnisotropic displacement factor exponent takes the form:-2π2[h2a*2U11+2hka*b*U12+…].

  

  Table 4 Bond Lengths for ZIBO2_2_0m.

  

  

  Table 5 Bond Angles for ZIBO2_2_0m.

  

  

  Table 6 Hydrogen Atom Coordinatesand Isotropic DisplacementParametersfor ZIBO2_2_0m.

  

  

  (3.3)单晶解析

  通过单晶图,我们可以确定此咖啡因杂质结构为:

  

  同时可以看到,在单晶图中有金属钾络合物,因为此杂质本身有羧基基团,在咖啡因生产过程中有与碳酸钾中和的步骤,所以碳酸钾与此杂质在羧基位点进行了反应,得到了钾盐,同时此晶型又结合了一分子水,使得此晶型在水中的溶解度较大。而车间在生产咖啡因成品时,也是用水作为反应溶剂,此杂质的水溶性与车间证实的此未知杂质在水中有一定的溶解度是对应的。

  附图说明

  图1是7-氨基-1,3-二甲基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸的单晶图。

  具体实施方式

  以下的实施例仅用于进一步描述本发明,而非限制本发明。

  实施例1

  称取5mg纯品杂质,然后加入10ml吡啶,超声使其全部溶解。静置,但是生长出来的晶型是细毛状的,不满足上机测试条件。

  实施例2

  称取5mg纯品杂质,然后加入10ml甲醇,超声使其全部溶解。静置,但是生长出来的晶型颗粒状,同样不满足上机测试条件。

  实施例3

  称取5mg纯品杂质,然后加入10ml纯化水,超声使其全部溶解。静置,挥发太慢,没有得到结晶,不满足上机测试条件。

  实施例4

  称取5mg纯品杂质,然后加入10ml的体积比5:1的甲醇纯化水溶液,超声使其全部溶解。静置,然后在15℃下自然挥发。最终得到细棒状结晶,但是数据收集不好,晶型还是不够大,此条件还是失败。

  实施例5

  称取5mg纯品杂质,然后加入10ml的体积比8:1的甲醇纯化水溶液,超声使其全部溶解。静置,然后在20℃下自然挥发。最终得到小块状结晶,数据收集较好。

  实施例6

  称取5mg纯品杂质,然后加入10ml的体积比10:1的甲醇纯化水溶液,超声使其全部溶解。静置,然后在25℃下自然挥发。挥发太慢,收集到的样品有非晶形的固体颗粒,有块状结晶。

  实施例7

  称取5mg纯品杂质,然后加入10ml吡咯烷酮,超声使其全部溶解。静置,但是生长出来的晶型仍是细毛状的,不满足上机测试条件。

  实施例8

  称取5mg纯品杂质,然后加入10ml DMSO,超声使其全部溶解。静置,挥发困难,最终没有长出单晶,不满足上机测试条件。

  实施例9

  称取5mg纯品杂质,然后加入10ml吡咯,超声使其全部溶解。静置,但是生长出来的晶型仍是细毛状的,不满足上机测试条件。

《咖啡因杂质I的单晶制备方法.doc》
将本文的Word文档下载到电脑,方便收藏和打印
推荐度:
点击下载文档

文档为doc格式(或pdf格式)